WO2000037076A1 - Combinaisons des inhibiteurs de farnesyle transferase et irinotecan ou camptothecine pour le traitement de cancers - Google Patents

Combinaisons des inhibiteurs de farnesyle transferase et irinotecan ou camptothecine pour le traitement de cancers Download PDF

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WO2000037076A1
WO2000037076A1 PCT/FR1999/003207 FR9903207W WO0037076A1 WO 2000037076 A1 WO2000037076 A1 WO 2000037076A1 FR 9903207 W FR9903207 W FR 9903207W WO 0037076 A1 WO0037076 A1 WO 0037076A1
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WO
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radical
methoxyphenyl
9ars
3ars
propenoyl
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Application number
PCT/FR1999/003207
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English (en)
Inventor
Jean-François RIOU
Patrick Mailliet
Patricia Vrignaud
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to combinations containing at least one farnesyl transferase inhibitor compound and at least one topoisomerase inhibitor.
  • the farnesyl transferase protein is an enzyme which catalyzes the transfer of the farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the CAAX tetrapeptide sequence of a number of proteins and in particular the p21Ras protein, expressing the oncogene. flush.
  • the ras oncogene H-, N- or K-ras is known to play a key role in the pathways of
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancer: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • Topoisomerases are enzymes that control the topology of DNA during replication, transcription and recombination. Two main classes of topoisomerases are known: type I topoisomerases, monomeric enzymes, catalyzing the opening / closing of a single strand of DNA; type II topoisomerases, multimeric enzymes, catalyzing these reactions on both strands of DNA. Type III topoisomerases are also known.
  • Topoisomerase inhibitors work by stabilizing the cleavage complex formed by the enzyme attached to the DNA strand. This leads to the production of irreversible DNA cuts, triggering a cellular program of apoptosis.
  • camptotecin and its derivatives in particular, topotecan and irinotecan (CPT-11).
  • CPT-11 topotecan and irinotecan
  • epipodophyllotoxin derivatives such as etoposide and anthracyclines.
  • the term “combination” is intended to mean the physical association or the juxtaposition of at least one farnesyl transferase inhibitor compound and of at least one topoisomerase inhibitor in which the compounds may optionally be in separate form.
  • combination for the purposes of the invention means combinations which, in addition to at least one farnesyl transferase inhibitor compound and at least one topoisomerase inhibitor, optionally contain one or more substances therapeutically useful in the treatment of diseases neoplastics chosen from: alkylating agents such as cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, rhexamethylmelamine, thiotepa or dacarbazine, antimetabolites such as pyrimidine analogs such as 5-fluorouracil and cytarabine or its analogs such as 2-fluoro deoxycytidine or folic acid analogs such as methotrexate, idatrexate or trimetrexate, spindle poisons including vinca alkaloids such as vinblastine or vincristine or their synthetic analogs such as navelbine, or estramustine or taxoids, epidophyllotoxins such as etoposide or teniposide, antibiotics such as daunor
  • the present invention relates to combinations containing at least one farnesyl transferase inhibitor compound and at least one topoisomerase I inhibitor;
  • the present invention relates to combinations containing at least one farnesyl transferase inhibitor compound and at least one IL topoisomerase inhibitor.
  • a polycyclic aromatic radical such as 1 - or 2-naphthyl or 5-indanyl, or l, 2,3,4-tetrahydronapht-6-yl - a heterocyclic aromatic radical of 5 to 12 members incorporating one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, linked to the condensed ring by a carbon-carbon bond, said radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from atoms of halogen and the alkyl, alkenyl radicals containing 2 to 4 carbon atoms, hydroxy, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, mercapto, alkylthio, alkylsulfonyl or alkylsulfinyl, amino, alkylamino or dialkoylamino, formyl, alkylcarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or dialco
  • - Xi represents a single bond or an oxygen or sulfur atom
  • - m represents an integer equal to 0 or 1
  • - n represents an integer equal to 0, 1 or 2
  • - one or more methylene radicals may be substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialcoylcarbamoyl, amino, alkyllamino, dialkoylamino radical with, for all of these radicals, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, - Z represents
  • a COOR ⁇ radical in which Ro represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, or
  • R 7 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms and
  • - a hydroxy radical - an arylsulfonyl radical, such as phenylsulfonyl, optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals, alkyloxy, with, for these alkyl radicals containing 1 to 4
  • heterocycle incorporating one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, said heterocycle possibly being linked by a heteroatom
  • aryl such as phenyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl and alkyloxy radicals, for these radicals,
  • arylcarbonyl such as benzoyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl radicals, alkyloxy with, for these radicals, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms,
  • alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms such as methyl, optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkoylamino, hydroxy, alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, mercapto, alkylthio, alkyloxycarbonyl, carboxy, cyano, a mono- or polycyclic aromatic radical and
  • R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, or
  • T represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by an amino, carboxy, alkyloxycarbonyl, hydroxy, alkyloxy, mercapto or alkylthio radical , or
  • Ri and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical, an alkyloxy radical, such as methoxy, each optionally substituted by a dialkoylamino radical in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or forms with the nitrogen atom a saturated heterocycle containing 5 or 6 members, an alkylthio radical, an alkyloxycarbonyl radical, or alternatively located ortho to one another, Ri and R 2 form a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms chosen from nitrogen and oxygen, optionally substituted by a halogen atom or by an alkyl or alkyloxy radical, preferably one of the symbols Ri or R 2 represents an atom of hydrogen and the other of the symbols represents a methoxy radical, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring, with for all the radicals having an alkyl group, proposed in the defined tion of Ri and R 2 , alkyl containing
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, hydroxy, alkyloxy, alkylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfonyl or alkylsulfinyl, amino, alkylamino or dialkoylamino, alkyloxycarbonoxyamino alkyloxycarbonyl, carbamoyl alkylcarbamoyl or dialcoylcarbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, cyano or trifluoromethyl,
  • R 3 and Ri each represent a hydrogen atom, or one of the symbols R or i represents a hydrogen atom and the other of the symbols R or i represents a methoxy radical, and more advantageously in position 5 of the benzoperhydroisoindole nucleus;
  • R and R each represent a hydrogen atom; with for all of the radicals having an alkyl group, proposed in the definition of R 3 and R, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms.
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, an alkylthio radical, with, for the definition of R 5 , an alkyl containing 1 to 4 carbon atoms;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • - X represents an oxygen or sulfur atom or a group -NH-, -CO-, methylene, alken- 1, 1 -diyl such as vinyldiyl or cycloalkan- 1, 1 -diyl containing 3 to 6 carbon atoms,
  • X represents a methylene or vinyldiyl group
  • X represents the vinyldiyl group
  • Y represents an oxygen or sulfur atom, preferably, Y represents an oxygen atom, in racemic form or their optical isomers, preferably the dextrorotatory enantiomer, as well as the salts of the product of general formula (I).
  • famesyl transferase inhibitor compounds the compounds of general formula (I) for which: Ar represents a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl or 2 radical , 3- dihydrobenzofuran-5-yl, or a phenyl radical substituted in position 4, preferably by a methyl, trifluoromethyl, methoxy radical,
  • R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or else a -CON (R 7 ) (R 8 ) radical for which when R 7 represents a hydrogen atom, R 8 represents a methyl radical substituted by the radical 3 - pyridyle, one of the symbols Ri or R 2 represents a hydrogen atom and the other of the symbols represents a methoxy radical, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring, or else R and R each represent a hydrogen atom, either one of the symbols R 3 or * represents a hydrogen atom and the other of the symbols R or R 4 represents a methoxy radical, and more advantageously in position 5 of the benzoperhydroisoindole ring,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • X represents a methylene or vinyldiyl group
  • Y represents an oxygen atom; in racemic form or their optical isomers, preferably the dextrorotatory enantiomer as well as their salts.
  • 9SR, 9aRS 4,9-ethano-2 [2- (2-methoxyphenyl) -2-propenoyl] -4-methyl-9- (4-methoxyphenyl) -2,3,3a, 4,9, 9a-hexahydro-1H-benzo [f] isoindole-3a-carboxylic- (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS)
  • the present invention relates to combinations containing at least one famesyl transferase inhibitor compound described in application WO 98/2930, incorporated herein by reference, in particular such as those described above, with a topoisomerase I inhibitor;
  • a topoisomerase I inhibitor irinotecan (CPT-1) or camptothecin is preferred; more particularly, irinotecan (CPT-11) is cited.
  • a composition is active if it makes it possible to limit the growth of the tumor after its administration.
  • a particularly advantageous characteristic of the combinations according to the present invention relates to toxicity: in fact, the combinations according to the invention are well tolerated; in combination with the topoisomerase inhibitor, the famesyl transferase inhibitor does not increase the toxicity of the topoisomerase inhibitor; in particular, in combination with irinotecan, product A does not increase the toxicity of irinotecan.
  • the combinations according to the present invention have the advantage of prolonging or maintaining the anticancer activity of the topoisomerase inhibitor, in comparison with the activities obtained with each of its constituents considered in isolation; thus, an advantageous characteristic of the combinations according to the invention relates to the increase in the time of tumor growth.
  • a combination manifests therapeutic synergism if its therapeutic activity is greater than that of one or other of the constituents used at its optimal dose [THCORBETT et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1 187 (1982)]. To demonstrate the effectiveness of a combination, it may be necessary to compare the maximum tolerated dose of the combination with the maximum tolerated dose of each of the constituents isolated in the study under consideration.
  • T - C represents the tumor growth delay which is the median time, in days, for the tumors of the treated group (T) and the tumors of the control group (C) to reach a predetermined value (1 g per example) and Tj represents the time, in days, necessary for doubling the tumor volume in control animals [TH CORBETT et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M.
  • An active cytostatic product is a product that helps prevent tumor growth for the duration of treatments. This results in a net log of killed cells having a positive value.
  • the combination, used at its own maximum tolerated dose, in which each of the constituents will be present at a dose generally less than or equal to its maximum tolerated dose, will manifest a therapeutic synergy when the net logio of the cells killed will be greater than the value of the net logio killed cells of the best constituent when administered alone.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combinations according to the invention containing at least one famesyl transferase inhibitor and at least one topoisomerase inhibitor.
  • the products which constitute the combination can be administered simultaneously, separately or sequenced over time. This frequency can be adapted so as to obtain the maximum effectiveness of the combination; each administration may have a variable duration ranging from rapid total administration to a continuous infusion.
  • the products that make up the combination can be administered at different frequencies. They can be administered independently according to schedules chosen from continuous, intermittent, repeated, alternating or sequential schedules.
  • the administrations can be repeated several times a day.
  • the famesyl transferase inhibitor having cytostatic activity can be administered according to a continuous schedule; advantageously, this scheme makes it possible to maintain high plasma levels or equal to the concentration required to inhibit 50% of cell growth (IC 5 o) in the in vitro test.
  • the topoisomerase inhibitor can be administered according to a schedule depending on the type of tumor model; preferably on an intermittent schedule.
  • the combinations are not only limited to those which are obtained by physical association of the constituents, but also to those which allow a separate administration which can be simultaneous or spread over time; in particular, the constituents can be administered independently according to distinct modes, chosen from the oral route, the intraperitoneal route, the parenteral route, the intravenous or topical or rectal route.
  • the famesyl transferase inhibitor constituents of the combinations according to the invention can preferably be administered orally; in particular, the famesyl transferase inhibitor constituents of the combinations according to the invention are bioavailable by the oral route.
  • the topoisomerase inhibitor constituents of the combinations according to the invention can preferably be administered intravenously or orally in the case of irinotecan.
  • Products for intravenous injection are generally sterile pharmaceutically acceptable solutions or suspensions which may optionally be prepared extemporaneously at the time of use.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the aqueous sterile solutions can consist of a solution of the product in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example with a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • the combinations can also be in the form of liposomes or in the form of association with supports such as cyclodextrins or polyethylene glycols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product (s), excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally understood
  • famesyle transferase inhibitor between 10 000 mg and 2000 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 50 mg to 1000 mg of active substance.
  • topoisomerase inhibitor between 100 mg and 700 mg of active substance per day intravenously for an adult.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the treatment can be repeated several times a day or a week until stabilization, partial or total remission or healing.
  • the application of the constituents of which may be simultaneous, separate or spread over time, it is particularly advantageous for the amount of the famesyl transferase inhibitor to represent from 10 to 90% by weight of the combination, this content may vary depending on the nature of the associated substance, the desired efficacy and the nature of the cancer to be treated.
  • the combinations according to the invention are useful for the treatment of diseases linked to cellular, malignant or benign proliferation, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs , the sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the colon, the pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, various types of sarcomas such as Kaposi's sarcoma, head and neck, pancreas, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach cancer , bladder, kidney, prostate or testis, Wilms tumor teratocarcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, melanomas, brain tumors such as neuroblastoma, gliomas, multiple myelomas, leukemias and lymphomas such as chronic lymphocytic leukemias, acute
  • the combinations according to the invention are particularly useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, of the bladder or testes, and more advantageously cancer of the colon and of the pancreas, in particular of the colon.
  • cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, of the bladder or testes, and more advantageously cancer of the colon and of the pancreas, in particular of the colon.
  • the present invention also relates to the use of combinations containing at least one famesyl transferase inhibitor and at least one topoisomerase inhibitor for the preparation of medicaments useful for the treatment of the abovementioned pathologies; cancers in particular.
  • the present invention relates to the use of combinations containing at least one famesyl transferase inhibitor and at least one topoisomerase inhibitor for the preparation of medicaments for simultaneous, separate or sequenced administration over time.
  • mice The animals subjected to the experiment, generally mice, are grafted bilaterally by subcutaneous route with 30 to 60 mg of a tumor fragment on day 0.
  • the tumors are allowed to grow to the desired size, animals with underdeveloped tumors being eliminated.
  • the animals selected are distributed according to their tumor weight homogeneously between the treated and control groups, before the start of the treatments.
  • Chemotherapy usually begins 12-14 days after implantation of the tumor and the animals are observed daily.
  • the different groups of animals are weighed daily until the maximum weight loss is reached and then the groups are weighed at least once a week until the end of the test.
  • Tumors are measured 2 to 3 times a week, using a caliper, according to two measurements in mm which are then converted into tumor weight according to the following formula:
  • Tumor weight (mg) Length (mm) x width 2 (mm 2 )
  • Tumors are measured two or three times a week until the tumor reaches about 2g or until the animal dies if it occurs before the tumor reaches 2g. The animals are autopsied during the sacrifice.
  • the antitumor activity is determined according to the different parameters recorded.
  • the animals are grafted with a determined number of cells and the antitumor activity is determined by the increase in the survival time of the treated mice compared to the controls.
  • a product is considered to be active if the time to increase survival is greater than 27% and it is considered to be very active if it is greater than 75% in the case of P388 leukemia.
  • Size of tumor at the start of treatment 75-260 mg, with a median tumor weight per group of 148-158 mg.
  • Size of tumor at the start of treatment 104-208 mg, with a median tumor weight per group of 150 mg.
  • the efficacy of the combinations on tumors can also be determined experimentally as follows: The effectiveness of the product A / camptothecin combination is tested sequentially, on cell line;
  • a cell line HCT-116 of human colonic carcinoma (supplied by ATCC) are cultivated in a monolayer in a culture medium, Dubelco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 ⁇ g of streptomycin supplemented per 10% by volume of heat-inactivated fetal calf serum.
  • the cells in exponential growth are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 20,000 cells / ml in a complete culture medium.
  • the cells are distributed in 25 cm 2 culture flasks (1 ml / vial) and the test compound (camptothecin at final concentrations of 0.001, 0.01, 0.1 ⁇ g / ml) or a volume is added 6 hours after seeding. equivalent of solvent.
  • the treated or untreated HCT-116 cells are incubated at 37 ° C. under a CO 2 atmosphere for 24 hours, then the medium is removed, the cells washed with PBS and trypsinized. The number of viable cells is counted by the trypan blue exclusion method and the cells are diluted in complete culture medium to a final concentration of 60,000 cells per ml.
  • the cells are seeded on a 96-well microculture plate at the rate of 60,000 cells / ml (0.2 ml / well) in the presence of product A at different concentrations: 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 and 0.01 ⁇ g / ml (in quadruple each) then cultivated for 72 hours. 16 hours before the end of the treatment, neutral red 0.04% is added to each well. At the end of the treatment, the cells are washed and lysed with 1% SDS.
  • the incorporation of the dye which reflects cell growth and viability is evaluated by measuring the optical density at 540 nm with a multi-well spectrophotometer. The percentage of growth inhibition is calculated from the optical density obtained for the untreated wells resulting from untreated HCT-116 cells.
  • Suspensions of 5 to 80 mg / ml of product A in water containing 0.5% methyl cellulose and 0.5% polysorbate 80 are prepared according to the usual technique for oral administration.
  • 5 ml ampoules containing 250 mg of irinotecan diluted for use in water containing 5% glucose are prepared according to the usual technique for intravenous administration.
  • compositions are administered separately; preferably, irinotecan is administered twice a day 3 days apart and then, 3 days later, product A is administered, twice a day, for 12 consecutive days.

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Abstract

Combinaisons contenant au moins un inhibiteur de la farnésyle transférase et au moins un inhibiteur de topoisomérases.

Description

COMBINAISONS DES INHIBITEURS DE FARNESYLE TRANSFERASE ET IRINOTECAN OU CAMPTOTHECINE POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
La présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases.
5 La protéine farnésyle transferase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidu cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de
10 signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
15 L'inhibition de la farnésyle transferase et par conséquent de la famésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transferase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou
20 surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp- Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la protéine Farnésyle transferase sont des inhibiteurs de la
25 prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques. En particulier, les composés décrits dans la demande internationale WO 98/2930 et incorporés ici par référence sont des inhibiteurs de farnésyle transferase d'un intérêt tout particulier. Les topoisomérases sont des enzymes qui contrôlent la topologie de l'ADN au cours de la réplication, la transcription et la recombinaison. Deux grandes classes de topoisomérases sont connues : les topoisomérases de type I, enzymes monomériques, catalysant l 'ouverture/fermeture d'un seul brin d'ADN; les topoisomérases de type II, enzymes multimériques, catalysant ces réactions sur les deux brins d'ADN. Des topoisomérases de type III sont également connues.
Les inhibiteurs de topoisomérases agissent par stabilisation du complexe de clivage formé par l'enzyme fixée au brin d'ADN. Ceci conduit à la production de coupures irréversibles de l'ADN, déclenchant un programme cellulaire d'apoptose. Parmi les inhibiteurs de topoisomérase I, on peut citer notamment la camptotécine et ses dérivés; en particulier, le topotécan et l'irinotécan (CPT-11). Parmi les inhibiteurs de topoisomérases II, on peut citer les dérivés de l'épipodophyllotoxine comme l'étoposide et les anthracyclines.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'efficacité des composés inhibiteurs de farnésyle transferase peut être améliorée lorsqu'ils sont adrninistrés en combinaison avec au moins une substance thérapeutiquement utile dans les traitements anticancéreux.
Notamment, il a été trouvé selon la présente invention que l'efficacité des composés inhibiteurs de farnésyle transferase peut être améliorée lorsqu'ils sont administrés avec au moins un composé inhibiteur de topoisomérases.
Au sens de l'invention, on entend par combinaison l'association physique ou la juxtaposition d'au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et d'au moins un inhibiteur de topoisomérases dans laquelle les composés peuvent éventuellement se présenter sous forme séparée.
On entend par combinaison au sens de l'invention les combinaisons qui, en plus d'au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et d'au moins un inhibiteur de topoisomérases, contiennent éventuellement une ou plusieurs substance thérapeutiquement utile dans le traitement des maladies néoplastiques choisie parmi : les agents alkylants tels que le cyclophosphamide, ifosfamide, le melphalan, rhexaméthylmélamine, le thiotépa ou la dacarbazine, des antimétabolites tels que les analogues de pyrimidine comme le 5-fluorouracil et la cytarabine ou ses analogues tels que la 2-fluoro désoxycytidine ou les analogues d'acide folique tels que le méthotrexate, l'idatrexate ou le trimétrexate, des poisons du fuseau dont les alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine ou la vincristine ou leurs analogues de synthèse tels que la navelbine, ou l'estramustine ou les taxoïdes, des épidophyllotoxines tels que l'étoposide ou le teniposide, des antibiotiques tels que la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine ou la mitomycine, des enzymes tels que la L-asparaginase, ou des dérivés du pyridobenzoindole et des agents divers tels que la procarbazine, la mitoxantrone, les complexes de coordination du platine comme le cisplatine ou le carboplatine, des modificateurs de la réponse biologique ou des inhibiteurs de facteurs de croissance tels que les interférons ou les interleukines, ou encore les facteurs de croissance de type hématopoïétique tels que le G-CSF ou le GM-CSF, ou la radiothérapie. Un objet de l'invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases; préférentiellement les combinaisons contenant un inhibiteur de farnésyle transferase avec un inhibiteur de topoisomérases.
En particulier, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérase I ;
Egalement, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de la farnésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérase IL
Selon un objet préféré de l'invention, parmi les composés inhibiteurs de farnésyle transferase peuvent être cités les composés décrits dans la demande internationale WO 98/2930, incorporés dans la présente demande par référence, de formule générale
(I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle: - Ar représente
- un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou
- un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3- dihydrobenzofuran-5-yl ou le 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle ou
- un radical aromatique polycyclique, tel que le 1 - ou 2-naphtyle ou le 5- indanyle, ou le l,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle - un radical aromatique hétérocyclique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, préférentiellement, Ar représente un radical 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3- dihydrobenzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué en position 4, de préférence par un radical méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy ; en particulier, le radical 2,3- dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yle ; très avantageusement, Ar représente un radical phényle substitué en position 4 par un radical méthyle. avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- R représente un radical de formule générale
-(CH2)m-Xl-(CH2)n-Z dans laquelle
- Xi représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre,
- m représente un nombre entier égal à 0 ou 1, - n représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2,
- un ou plusieurs radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, - Z représente
- un radical carboxy,
- un radical COORÔ, dans lequel Ro représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, tel que le méthyle,ou
- un radical de formule CON(R7)(R8) dans lequel - R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et
- R8 représente
- un atome d'hydrogène,
- un radical hydroxy, - un radical arylsulfonyle, tel que phénylsulfonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, avec, pour ces radicaux alcoyl contenant 1 à 4
5 atomes de carbone,
- un hétérocycle de 5 à 7 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ledit hétérocycle pouvant être lié par un hétéroatome,
- un radical amino éventuellement substitué par un ou deux 10 radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux
- alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux,
15 alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre,
- arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué 20 par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle,
25 - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et
30 ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3 -pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le N-oxyde de pyridine, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, ou trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle est en Cl à C8 , formyle ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , préférentiellement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle; très avantageusement, R représente un radical carboxy; d'un intérêt tout particulier, R représente un radical -CON(R7)(R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle; - Z représente
- un radical PO(OR )2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical -NH-CO-T dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien
Figure imgf000009_0001
ayant pour contre-ion un anion, tel que le trifluorométhanesulfonate, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Z, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy, tel que méthoxy, chacun éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, Ri et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, préférentiellement, l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Ri et R2, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle,
préférentiellement, ou bien R3 et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R ou i représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R ou i représente un radical méthoxy, et plus avantageusement en position 5 du noyau benzoperhydroisoindole;
très avantageusement, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène; avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de R3 et R , alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio, avec pour la définition de R5, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone;
préférentiellement, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
très avantageusement, R5 représente un atome d'hydrogène;
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement -NH-, -CO-, méthylène, alcèn- 1 , 1 -diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan- 1 , 1 -diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
préférentiellement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle,
de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle, et
- Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, préférentiellement, Y représente un atome d'oxygène, sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
A titre avantageux selon la présente invention, peuvent être cités pour les composés inhibiteurs de famésyle transferase les composés de formule générale (I) pour lesquels : Ar représente un radical 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3- dihydrobenzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué en position 4, de préférence par un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy,
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3 -pyridyle, l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, ou bien R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R3 ou * représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R ou R4 représente un radical méthoxy, et plus avantageusement en position 5 du noyau benzoperhydroisoindole,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, Y représente un atome d'oxygène; sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre ainsi que leurs sels.
A titre tout particulièrement avantageux de la présente invention, on préfère pour les composés inhibiteurs de famésyle tamsférase, les composés de formule générale (I) sélectionnés individuellement parmi :
acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1 H-benzo[fjisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS)
4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)-carboxamide-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS)
9-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-[N-(3-pyridylméthyl) carboxamide-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-trifluorométhyl-phényl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS) 9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[fjisoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)carboxamide- (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9-éthano-9-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-5-méthoxy-2-[2-(2-méthoxyphényl)-propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,
9SR,9aRS) acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)-2-propènoyl]-4-méthyl-9-(4-méthoxy- phényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,9SR,9aRS)
sous forme racémique ou leurs isomères optiques, de préférence l'énantiomère dextrogyre ainsi que leurs sels.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne les combinaisons contenant au moins un composé inhibiteur de famésyle transferase décrits dans la demande WO 98/2930, incorporés ici par référence, notamment tels que ceux décrits ci- avant, avec un inhibiteur de topoisomérase I; Parmi les inhibiteurs de topoisomérase I, on préfère l'irinotécan (CPT-l l)ou la camptothécine; on citera plus particulièrement l 'irinotécan (CPT- 11 ).
En particulier, on peut notamment citer selon l'invention les combinaisons contenant l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9- (4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[fJisoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR, 9SR,9aRS) avec la camptothécine, ainsi que les combinaisons contenant l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH- benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS) avec l'irinotécan. De par leur mécanisme d'action, les composés inhibiteurs de famésyle transferase notamment les composés précédemment cités ont en général une activité de type cytostatique.
En mettant en oeuvre les combinaisons selon l'invention contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases, il est désormais possible d'obtenir une activité anti-cancéreuse accrue, comme par exemple une stabilisation prolongée de la taille de la tumeur, ou encore une régression tumorale ; on obtient de façon statistiquement plus significative une stabilisation prolongée de la taille de la tumeur.
Selon la présente invention, une composition est active si elle permet de limiter la croissance de la tumeur après son administration.
D'autre part, une caractéristique particulièrement avantageuse des combinaisons selon la présente invention concerne la toxicité : en effet, les combinaisons selon l'invention sont bien tolérées; en combinaison avec l'inhibiteur de topoisomérases, l'inhibiteur de famésyle transferase n'augmente pas la toxicité de l'inhibiteur de topoisomérases ; en particulier, en combinaison avec l'irinotécan, le produit A n'augmente pas la toxicité de l'irinotécan.
Les combinaisons selon la présente invention présentent l'avantage de prolonger ou maintenir l'activité anticancéreuse de l'inhibiteur de topoisomérases, en comparaison des activités obtenues avec chacun de ses constituants considérés isolément ; ainsi, une caractéristique avantageuse des combinaisons selon l'invention concerne l'augmentation du délai de croissance tumorale.
L'efficacité améliorée d'une combinaison peut également être mise en évidence par la détermination du synergisme thérapeutique.
Une combinaison manifeste un synergisme thérapeutique si son activité thérapeutique est supérieure à celle de l'un ou l'autre des constituants utilisé à sa dose optimale [T.H.CORBETT et coll., Cancer Treatment Reports, 66, 1 187 (1982)]. Pour mettre en évidence l'efficacité d'une combinaison, il peut être nécessaire de comparer la dose maximale tolérée de la combinaison à la dose maximale tolérée de chacun des constituants isolés dans l'étude considérée.
Cette efficacité peut être quantifiée, par exemple par le logio net des cellules tuées qui est déterminé selon la formule suivante : logio net des cellules tuées = [T-C (jours) - durée du traitement jours)]/[3.32 . Tj] dans laquelle T - C représente le délai de croissance tumorale qui est le temps médian, en jours, pour que les tumeurs du groupe traité (T) et les tumeurs du groupe témoin (C) aient atteint une valeur prédéterminée (1 g par exemple) et Tj représente le temps, en jours, nécessaire au doublement du volume de la tumeur chez les animaux témoins [T.H. CORBETT et coll., Cancer, 40, 2660.2680 (1977) ; F.M. SCHABEL et col, Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, I 3-51, New- York, Académie Press Inc. (1979)]. Un produit est considéré comme très actif si logjo net des cellules tuées est supérieur ou égal à 2,8.
Un produit cytostatique actif est un produit qui permet d'empêcher la croissance de la tumeur pendant la durée des traitements. Cela se traduit par un logio net de cellules tuées ayant une valeur positive.
La combinaison, utilisée à sa dose maximale tolérée propre, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement inférieure ou égale à sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le logio net des cellules tuées sera supérieur à la valeur du logio net des cellules tuées du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant les combinaisons selon l'invention contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases. Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés simultanément, séparément ou séquences dans le temps. Cette fréquence pouvant être adaptée de façon à obtenir le maximum d'efficacité de la combinaison ; chaque administration pouvant avoir une durée variable allant d'une administration totale rapide à une perfusion continue.
Les produits qui constituent la combinaison peuvent être administrés à des fréquences différentes. Ils peuvent être administrés indépendamment selon des schémas choisis parmi les schémas continus, intermittents, répétés, alternés ou séquentiels.
Les administrations peuvent être répétées plusieurs fois par jour.
Avantageusement, l'inhibiteur de famésyle transferase ayant une activité cytostatique peut être administré selon un schéma continu; avantageusement, ce schéma permet de maintenir des taux plasmatiques supérieurs ou égaux à la concentration nécessaire pour inhiber 50 % de la croissance des cellules (IC5o) dans le test in vitro. Avantageusement, l'inhibiteur de topoisomérase peut être administré selon un schéma dépendant du type de modèle tumoral; de préférence selon un schéma intermittent.
Il en résulte que, au sens de la présente invention, les combinaisons ne sont pas uniquement limitées à celles qui sont obtenues par association physique des constituants, mais aussi à celles qui permettent une administration séparée qui peut être simultanée ou étalée dans le temps; en particulier, les constituants peuvent être administrés indépendamment selon des modes distincts, choisis parmi la voie orale, la voie intrapéritonéale, la voie parentérale, la voie intraveineuse ou topique ou rectale.
Avantageusement, les constituants inhibiteurs de famésyle transferase des combinaisons selon l'invention sont de préférence adrninistrables par voie orale; en particulier, les constituants inhibiteurs de famésyle transferase des combinaisons selon l'invention sont biodisponibles par voie orale.
Avantageusement, les constituants inhibiteurs de topoisomérases des combinaisons selon l'invention sont de préférence adrninistrables par voie intraveineuse ou par voie orale dans le cas de l'irinotécan.
Les produits pour injection intraveineuse sont généralement des solutions ou des suspensions stériles pharmaceutiquement acceptables qui peuvent éventuellement être préparées extemporanément au moment de l'emploi. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisées des huiles végétales naturelles telles que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution du produit dans l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. Les combinaisons peuvent aussi se présenter sous forme de liposomes ou sous forme d'association avec des supports tels que les cyclodextrines ou les polyéthylèneglycols.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou lnuile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le(s) produit(s) actifs), des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises
- en ce qui concerne l'inhibiteur de famésyle transferase : entre 1 OOmg et 2000 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 1000 mg de substance active.
- en ce qui concerne l'inhibiteur de topoisomérase : entre lOOmg et 700 mg de substance active par jour par voie intraveineuse pour un adulte.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Le traitement peut être répété plusieurs fois par jour ou par semaine jusqu'à une stabilisation, une rémission partielle ou totale ou une guérison.
Dans les combinaisons selon l'invention dont l'application des constituants peut être simultanée, séparée ou étalée dans le temps, il est particulièrement avantageux que la quantité de l'inhibiteur de famésyle transferase représente de 10 à 90 % en poids de la combinaison, cette teneur pouvant varier en fonction de la nature de la substance associée, de l'efficacité recherchée et de la nature du cancer à traiter. Les combinaisons selon l'invention sont utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, différents types de sarcomes tels que le sarcome de Kaposi, les cancers de la tête et du cou, du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie, du rein, de la prostate ou des testicules, la tumeur de Wilms les tératocarcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, les mélanomes, les tumeurs cérébrales telles que le neuroblastome, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies et lymphomes tels que les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et la maladie de Hodgkin.
Les combinaisons selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
En particulier, elles peuvent présenter l'avantage de pouvoir mettre en oeuvre les constituants à des doses nettement plus faibles que celles auxquelles ils sont utilisés seuls. La présente invention concerne également l'utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des pathologies précédemment citéees; les cancers en particulier.
Notamment, la présenet invention concerne l'utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments pour administration simultanée, séparée ou séquencée dans le temps.
EXEMPLES
L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante :
Les animaux soumis à l'expérience, généralement des souris, sont greffés bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur au jour 0. Dans le cas de traitement sur des tumeurs avancées, on laisse les tumeurs se développer jusqu'à la taille désirée, les animaux ayant des tumeurs insuffisamment développées étant éliminés. Les animaux sélectionnés sont répartis en fonction de leur poids tumoral de façon homogène entre les groupes traités et contrôles, avant le démarrage des traitements. La chimiothérapie commence généralement de 12 à 14 jours après l'implantation de la tumeur et les animaux sont observés tous les jours. Les différents groupes d'animaux sont pesés tous les jours jusqu'à ce que la perte maximale de poids soit atteinte puis les groupes sont pesés au moins une fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai.
Les tumeurs sont mesurées 2 à 3 fois par semaine, à l'aide d'un pied à coulisse, selon deux mesures en mm qui sont ensuite converties en poids tumoral selon la formule suivante :
Poids tumoral (mg) = Longueur (mm) x largeur2 (mm2)
2
Les tumeurs sont mesurées deux ou trois fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne environ 2 g ou jusqu'à la mort de l'animal si celle-ci survient avant que la tumeur atteigne 2g. Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice.
L'activité antitumorale est déterminée en fonction des différents paramètres enregistrés.
Pour l'étude des combinaisons sur des leucémies, les animaux sont greffés avec un nombre déterminé de cellules et l'activité antitumorale est déterminée par l'augmentation du temps de survie des souris traitées par rapport aux témoins. Un produit est considéré comme actif si le temps d'augmentation de survie est supérieur à 27 % et il est considéré comme très actif s'il est supérieur à 75 % dans le cas de la leucémie P388.
A titre d'exemples, sont donnés, dans les tableaux suivants, les résultats obtenus avec des combinaisons de l'inhibiteur de famésyle transferase suivant :
acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[fJisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) (énantiomère dextrogyre),
ci-après nommé produit « A »,
avec les inhibiteurs de topoisomérases irinotécan et/ou camptothécine. TABLEAU 1
Activité de la combinaison A + irinotécan sur la tumeur colique HCT116 greffée par voie sous-cutanée sur des souris Swiss nu/nu femelles
Temps de doublement de la tumeur = 3,4 jours
Taille de la tumeur au début des traitements = 75-260 mg, avec un poids tumoral médian par groupe de 148-158 mg.
Durée de traitement : A = 12 jours, irinotécan = 9 jours, A + irinotécan = 23 jours.
Figure imgf000021_0001
TABLEAU 2
Activité de la combinaison A + irinotécan sur la tumeur colique humaine HCT116 greffée par voie sous-cutanée sur des souris Swiss nu/nu femelles.
Temps de doublement de la tumeur = 4,5 jours
Taille de la tumeur au début des traitements = 104-208 mg, avec un poids tumoral médian par groupe de 150 mg.
Durée de traitement : A = 12 jours, irinotécan = 9 jours, A + irinotécan = 23 jours.
Figure imgf000022_0001
L'efficacité des combinaisons sur les tumeurs peut également être déterminée expérimentalement de la manière suivante : L'efficacité de la combinaison produit A/camptothécine est testée de façon séquentielle, sur lignée cellulaire;
Une lignée cellulaire HCT-116 de carcinome colique humain (fourni par ATCC) sont cultivées en monocouche dans un milieu de culture, Dubelco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg de streptomycine complémenté par 10 % en volume de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 20 000 cellules /ml dans un milieu de culture complet. Les cellules sont réparties dans des flacons de culture de 25 cm2 ( 1 Oml/flacon) et on ajoute 6 heures après l'ensemencement le composé à tester (camptothécine aux concentrations finales de 0.001, 0.01, 0.1 μg/ml) ou un volume équivalent de solvant. Les cellules HCT-116 traitées ou non traitées sont incubées à 37°C sous atmosphère de CO2 pendant 24 heures, puis le milieu est enlevé, les cellules lavées au PBS et trypsinisées. Le nombre de cellules viables est compté par la méthode d'exclusion au bleu trypan et les cellules sont diluées dans du milieu de culture complet jusqu'à une concentration finale de 60000 cellules par ml.
Pour chacun des flacons de culture pré-traités (non-traités, contrôle-solvant ou traité avec la camptothécine), les cellules sont ensemencées sur plaque de microculture à 96 puits à raison de 60,000 cellules/ml (0.2 ml/puits) en présence du produit A à différentes concentrations : 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 and 0.01 μg/ml (en quadruple chacun) puis cultivées pendant 72 heures. 16 heures avant la fin du traitement, du rouge neutre à 0.04 % est ajouté à chaque puits. A la fin du traitement, les cellules sont lavées et lysées avec du SDS à 1 %. L'incorporation du colorant qui reflète la croissance cellulaire et la viabilité est évaluée par la mesure de la densité optique à 540 nm avec un spectrophotomètre multi-puits. Le pourcentage d'inhibition de croissance est calculé à partir de la densité optique obtenue pour les puits non-traités résultant de cellules HCT-116 non-traitées.
Une activité de la combinaison produit A/camptothécine supérieure aux activités respectives de chacun de ses constituants est mise en évidence.
L'exemple suivant illustre une combinaison selon l'invention.
On prépare selon la technique habituelle pour administration orale des suspensions de 5 à 80 mg/ml de produit A dans de l'eau contenant 0,5 % de méthyl-cellulose et 0,5 % de polysorbate 80. On prépare selon la technique habituelle, pour l'administration intraveineuse, des ampoules de 5 ml contenant contenant 250 mg d'irinotécan dilué pour utilisation dans de l'eau contenant 5 % de glucose.
Dans les groupes recevant la combinaison des 2 produits, ces compositions sont administrées séparément; préférentiellement, l'irinotécan est administré 2 fois par jour à 3 jours d'intervalle puis ensuite, 3 jours plus tard, le produit A est administré, 2 fois par jour, pour 12 jours consécutifs.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Combinaisons contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase et au moins un inhibiteur de topoisomérases, caractérisées en ce que l'inhibiteur de famésyle transferase est choisi parmi les composés de formule générale (I) :
Figure imgf000025_0001
2 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de famésyle transferase est choisi parmi les composés de formule générale (I) pour laquelle :
Ar représente un radical 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydro- benzofuran-5-yl, ou un radical phényle substitué
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R7)(R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3-pyridyle, l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy;
R3 et i représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R3 ou ^ représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles R ou * représente un radical méthoxy,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle,
Y représente un atome d'oxygène; sous forme racémique ou leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 3 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de famésyle transferase est choisi parmi les composés
acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro- 1 H-benzo[fjisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS)
4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)-carboxamide-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS)
9-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-[N-(3-pyridylméthyl) carboxamide-(3aRS,4SR,9SR,9aRS)
acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-trifîuorométhyl-phényl)-
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[fjisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,
9SR,9aRS)
9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-N-(3-pyridylméthyl)carboxamide- (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS)
acide 4,9-éthano-9-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro- 1 H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS)
acide 4,9-éthano-5-méthoxy-2-[2-(2-méthoxyphényl)-propènoyl]-9-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[fJisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS)
acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)-2-propènoyl]-4-méthyl-9-(4-méthoxy- phényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme racémique ou leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 4 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de famésyle transferase est l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-lH-benzo[f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS).
5 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de topoisomérases est choisi parmi les inhibiteurs de topoisomérases I.
6 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de topoisomérases est l'irinotécan.
7 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS) et l'irinotécan.
8 - Combinaisons selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles contiennent l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,9-éthano-2[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-9-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR, 9SR,9aRS) et la camptothécine.
9 - Utilisation de combinaisons contenant au moins un inhibiteur de famésyle transferase répondant à la formule (I) de la revendication 1 et au moins un inhibiteur de topoisomérases pour la préparation de médicaments pour administration simultanée, séparée ou séquencée dans le temps.
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