KR20050075435A - (＋)-３-(３,４-디메톡시-페닐)-３-(１-옥소-１,３-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 그의 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예컨대, 수화물) 및 포접화합물을 개시한다. 또한, 본 발명은 예를 들어 TNF-α 수준 감소 또는 PDE4 억제에 의해 개선되는 다양한 질환 및 질병의 치료 및(또는) 예방 방법을 개시한다.

Description

(＋)-３-(３,４-디메톡시-페닐)-３-(１-옥소-１,３-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를 포함하는 조성물 {METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING (+)-3-(3,4-DIMETHOXY-PHENYL)-3-(1-OXO-1,3-DIHYDRO-ISOINDOL-2-YL)-PROPIONAMIDE}
1. 발명의 분야
본 발명은 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 사용 방법 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 투여에 의한 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 생성 및(또는) 제4형 포스포디에스테라제 (PDE4) 활성의 억제에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 화합물은 암, 염증 및 자가면역성 질환 및 질병을 치료 또는 예방할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 암, 염증 또는 자가면역성 질환 또는 질병의 예방 또는 치료하기 위한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 제2 활성제의 병용 사용에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)는 면역자극제에 반응하는 단핵 포식세포에 의해 주로 유리되는 시토킨이다. TNF-α는 대부분의 세포 프로세스, 예컨대 분화, 점증, 증식, 및 단백질용해성 분해를 강화할 수 있다. 낮은 수준에서, TNF-α는 감염인자, 종양, 및 조직 손상에 대한 보호를 부여한다. 그러나, TNF-α는 또한 다수의 질환에서 역할을 수행한다. 포유동물, 예컨대 인간에 투여되는 경우에, TNF-α는 염증, 열병, 심장혈관 영향, 출혈, 응고, 및 급성 감염 및 쇼크 상태 동안 관찰되는 것과 유사한 급성기 반응을 유발시키거나 악화시킨다. 강화되거나 또는 제어되지 않은 TNF-α 생성은 다수의 질환 및 의학적 상태, 예를 들어, 암, 예컨대 고형 종양 및 혈액 매개 종양; 심장 질환, 예컨대 울혈성 심부전증; 및 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환에 관련되어 있다.
T-세포는 면역 반응에서 중요한 역할을 수행하고, 바이러스 및 박테리아 감염으로부터 신체 보호를 돕는 백혈구의 부류이다. 감소된 T-세포 수준은 HIV 환자를 감염과 싸움에서 무능력하게 하는데 강력하게 기여하고, 비정상적으로 낮은 T-세포 수준은 디죠지 증후군을 비롯한 다수의 기타 면역 결핍 증후군에서 및 특정 형태의 암, 예컨대 T-세포 림프종에서 두드러진다.
암은 특히 파괴적 질환이고, 혈중 TNF-α 수준의 증가는 암의 위험 및 전이와 관련된다. 정상적으로, 건강한 대상체에서, 암 세포는 순환계에서 생존할 수 없으며, 그 이유 중 하나는 혈관의 내층이 종양-세포 유출에 대한 장벽으로서 작용하기 때문이다. 그러나, 시토킨의 증가된 수준은 내피에 대한 암 세포의 시험관내 부착을 실질적으로 증가시키는 것으로 보여지고 있다. 하나의 설명은 시토킨, 예컨대 TNF-α가 ELAM-1 (내피 백혈구 부착 분자)이라는 세포 표면 수용체의 생합성 및 발현을 자극시키는 것이다. ELAM-1은 LECAM-1 및 GMP-140을 포함하는, LEC-CAM으로 알려진 칼슘-의존 세포 부착 수용체의 패밀리의 일원이다. 염증 반응 동안, 내피 세포 상의 ELAM-1은 백혈구에 대한 "귀소 수용체"로서 기능한다. 내피 세포 상의 ELAM-1은 시토킨으로 처리된 내피에 대한 결장 암 세포의 증가된 부착을 매개하는 것으로 나타났다 [Rice et al., 1989, Science 246: 1303-1306].
염증성 질환, 예컨대 관절염, 관련된 관절염 증상 (예컨대, 골관절염 및 류마티스성 관절염), 염증성 장 질환, 패혈증, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 염증성 폐 질환은 또한 일반적으로 유행하고, 문제시 되는 병이다. TNF-α 및 PDE4는 염증 반응에서 중심적인 역할을 수행하고, 그의 안타고니스트의 투여는 염증성 질환의 동물 모델에서 만성 및 급성 반응을 차단한다.
강화되거나 또는 제어되지 않은 TNF-α 생성은 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성, 및 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 상기 질환의 예에는 HIV; 간염; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈 후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식 거부; 자가면역성 질환; 류마티스성 척추염; 관절염 증상, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 염증-장 질환; 크론병; 궤양성 결장염; 다발성 경화증; 전신성 홍반성 루프스; 나병 (예컨대, ENL); 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다 [Tracey et al., 1987, Nature 330: 662-664 and Hinshaw et al., 1990, Cire. Shock 30: 279-292] (내독소성 쇼크); [Dezube et al., 1990, Lancet, 335: 662] (악액질); [Millar et al., 1989, Lancet 2: 712-714 and Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124: 1400-1405] (성인 호흡 곤란 증후군); [Bertolini et al., 1986, Nature 319: 516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124: 1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75: 1011-1016, and Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320: 1586-1591] (골 흡수 질환); [Pignet et al., 1990, Nature, 344: 245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13: 329-339 and Baughmanetal., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115: 36-42] (만성 폐 염증성 질환); [Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17: 141-145] (류마티스성 관절염); [von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109: 129-135] (크론병); [Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 782-785, Monto et al., 1990, Blood 79: 2670, Clouse et al., 1989, J Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al. 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86: 2365-2368] (HIV 및 HIV로부터 발생하는 기회 감염).
아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)도 다수의 질환 및 상태, 예컨대 호흡기 질환, 천식 및 염증 (이에 제한되지 않음)에서 역할을 수행한다 [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]. 염증 백혈구에서 cAMP의 상승은 그의 활성화 및 TNF-α 및 핵 인자 κB (NF-κB)를 비롯한 염증 매개체의 추후 유리를 억제하는 것으로 나타나고 있다. cAMP의 증가된 수준도 또한 기도 평활근의 이완을 유도한다.
cAMP의 불활성화에 대한 1차 세포 메카니즘이 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로서 칭하는 동종효소의 패밀리에 의한 cAMP의 파괴로 여겨진다 [Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]. PDE의 패밀리에는 11개의 공지된 구성원이 있다. 제IV형 PDE (PDE4)의 억제가 염증 매개 유리의 억제 및 기도 평활근의 이완 모두에 특히 유효한 것으로 인정된다 [Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995; and Torphy, Amer. J. Resp. Crit. Care Med., 157,351-70, 1998]. 따라서, PDE4를 특이적으로 억제하는 화합물은 최소의 원치않는 역효과, 예컨대 심장혈관 또는 항혈소판 효과와 함께 염증을 억제하고, 기도 평활근의 이완을 돕는다.
따라서, 활성을 차단할 수 있거나 또는 TNF-α를 포함하는 특정 시토킨의 생성을 억제할 수 있는 화합물은 각종 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다 (예컨대, [Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8: 1309-1332] 참조). 이러한 화합물 중 하나는 미국 특허 제5,698,579호; 동 제5,877,200호; 동 제6,075,041호; 동 제6,200,987호, 뿐만 아니라 문헌 [Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39 (17), 3238-3240, 1996], 및 문헌 [Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8,2669-2674, 1998]에 개시된 화합물의 부류 중 하나인 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드이며, 상기 특허 및 문헌 각각은 본원에 참고로 인용된다. 이 라세미체가 다수의 이점을 제공함에도 불구하고, 더욱 효능이 있고 더욱 선택적이고 아마 원치않거나 독성 영향이 없는 상기 바람직한 약리학상 특징을 나타내는 화합물에 대한 발견 및 발전이 지속된다.
3. 발명의 개요
본 발명은 본원에서 "(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드"로 지칭되는 거울상이성질체상 순수한 형태의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 그의 제약상 허용가능한 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물을 이용하여 질환 및 질병을 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 전구약물 및 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 활성 대사물질, 및 본원에 개시된 방법 및 조성물에서의 상기 전구약물 및 활성 대사물질의 용도를 포함한다. 본 발명의 방법은 TNF-α를 조절하거나 또는 PDE4를 억제하는 공지된 화합물과 관련된 역효과를 감소시키거나 회피하면서 그의 질환, 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
본 발명의 실시양태는 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 투여에 의해 포유동물에서 시토킨 및 그의 전구체의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 방법은 포유동물의 TNF-α 생성을 억제하여 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 또는 질병으로는 골수형성이상 증후군; 골수증식 증후군; 통증 증후군; 황반 변성; 암, 예를 들어 유방 종양, 결장 종양, 직장 종양, 결장직장 종양, 전립선 종양, 부신 종양 또는 신경아교종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 고형 종양, 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병 (예, 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병) 등이 있지만 이에 한정되지 않는 혈액 및 골수의 암; 류마티스성 관절염, 크론병, 아프타성 궤양, 나병 결절 홍반 (ENL), 악액질, 패혈성 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 천식, 염증성 장 질환 (IBD), AIDS, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부염 및 건선이 포함되지만 이에 한정되지 않는 염증성 및 자가면역성 질환 또는 질병이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물은 울혈성 심부전, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개된 패혈성 쇼크, 급성 바이러스 심근염, 심장 동종이식 거부 및 심근 경색증이 있지만 이에 한정되지 않는 심장 질환의 치료 및 예방에도 유용하다.
다른 실시양태는 PDE4 억제에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 있어서 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 사용하여 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 질환의 예로는 HIV; 간염; 호흡기 질환; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 흡수 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증성 질환; 피부염; 낭성 섬유증; 패혈성 쇼크; 패혈증; 내독소성 쇼크; 혈류역학성 쇼크; 패혈증 증후군; 허혈 후 재관류 손상; 수막염; 건선; 섬유성 질환; 악액질; 이식편 대 숙주 질환을 비롯한 이식 거부; 자가면역성 질환; 류마티스성 척추염; 관절염 증상, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염; 골다공증; 염증성 장 질환; 크론병; 궤양성 결장염; 다발성 경화증; 전신성 홍반성 루프스; ENL; 방사선 손상; 천식; 및 고산소성 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물은 말라리아, 미코박테리아 감염, 및 HIV로부터 발생하는 기회 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 박테리아 감염 또는 박테리아 감염 증상을 치료 또는 예방하는 방법에도 사용된다.
하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명은 치료될 질환 또는 질병에 따라 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물을 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태를 추가로 포함한다. 또한, 본 발명은 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물의 단위 투여 형태를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명은 특히 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 (+) 거울상이성질체에 관한 것이다. 이 화합물은 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 비해 상이한 약리학적 특성 (예, 효능 및 역효과) 및 다른 이점을 갖는 것으로 생각된다. 특히, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌- 2-일)-프로피온아미드에 비해 환자에서 역효과를 더 적거나 덜 심각하게 유도하는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명은 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트와 키랄 아미노산을 접촉시키는 단계; (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 또는 그의 염을 단리하기에 충분한 조건하에 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트의 키랄 아미노산 염과 염화메틸렌 및 테트라히드로푸란 또는 기타 적절한 용매를 접촉시키는 단계; (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산과 프탈산 디카르복스알데히드를 접촉시키는 단계; 및 (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산을 활성화제에 이어서 수성 NH3과 접촉시키는 단계를 포함하는, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-9-일)-프로피온아미드의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트의 키랄 염을 추가로 포함한다.
3.1 정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화합물 A"는 HPLC 컬럼 (150 mm x 4.6 mm 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD 컬럼; 용출제: IPA:헥산(20:80); 및 관찰 파장: 240 nm)에서 약 18.5 분의 속도로 배출되는 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 의미한다. (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 1H NMR 스펙트럼은 실질적으로 다음과 같다:
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 13C NMR 스펙트럼은 실질적으로 다음과 같다:
메탄올 중에 용해된 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 평면 편광판을 (+) 방향으로 회전한다.
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 구조를 갖는 (S)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드인 것으로 생각된다:
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물에 적합한 제약상 허용가능한 염기 부가 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염 또는 리신, N,N*-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함된다. 적합한 비독성 산으로는 무기산 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술포산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 비독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 특정 염의 예로는 염산염 및 메실레이트 염이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "전구약물"은 가수분해되거나, 산화되거나 또는 생물학적 조건하에 (시험관내 또는 생체내) 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 유도체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 전구약물은 전형적으로 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985]에 기재된 것과 같은 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다. (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 전구약물은 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "생가수분해성 아미드," "생가수분해성 에스테르," "생가수분해성 카르바메이트," "생가수분해성 카르보네이트," "생가수분해성 우레이드," "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으면서 예를 들어 흡수, 작용 지속 또는 작용 개시와 같은 이로운 생체내 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 아민 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체상 순수한"은 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하며 이 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체상 순수한 조성물은 이 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체상 순수한 조성물은 이 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체상 순수한 화합물은 바람직하게는 이 화합물의 한가지 입체이성질체 약 80 중량％ 초과 및 이 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 이 화합물의 한가지 입체이성질체 약 90 중량％ 초과 및 이 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 이 화합물의 한가지 입체이성질체 약 95 중량％ 초과 및 이 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량％ 미만, 가장 바람직하게는 이 화합물의 한가지 입체이성질체 약 97 중량％ 초과 및 이 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량％ 미만을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 용어 "(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 대사물질"은 입체 중심이 없는 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 상기 용어는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상이성질체상 순수한 대사물질만을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "거울상이성질체상 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체상 순수한 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, "TNF-α 생성을 억제하는데 사용되는 화합물과 관련된 역효과"로는 위장, 부신 및 간 독성, 백혈구감소증, 예를 들어 저혈소판증으로 인한 출혈 시간 증가, 임신기간 연장, 오심, 구토, 기면, 무력증, 현기증, 추체외 증상, 정좌불능증, 심혈관 장애, 남성 성기능 장애, 및 혈청내 간 효소 수준 증가가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "위장 독성"은 위 및 장의 궤양형성 및 미란을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "부신 독성"은 유두 괴사 및 만성 간질성 신염과 같은 증상을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, "PDE4 억제제로서 사용된 화합물과 관련된 역효과"로는 오심, 구토, 위장 불쾌감, 설사 및 혈관염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, "라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드와 관련된 역효과"로는 복부 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "역효과를 감소시키거나 회피하다" 및 "역효과를 감소시키거나 회피하는"은 본원에 정의된 하나 이상의 역효과의 심각도를 감소시키는 것을 의미한다.
도시된 구조 및 이 구조에 부여된 명칭이 일치하지 않는다면 도시된 구조가 더 정확한 것임을 유의해야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는다면, 상기 구조 또는 이 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 비해 증가된 효능 및(또는) 전체적으로 우수한 치료 프로필을 갖는 것으로 생각되는 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 사용하는 신규 방법 및 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 포함하는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 시험관내 및 생체내 사용, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 제약 조성물로의 혼입, 및 다양한 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용한 단일 단위 투여 형태를 포함한다. 특정 질환 및 질병이 TNF-α 수준 감소 및(또는) PDE4 억제에 의해 개선된다. 본 발명의 특정 방법은 TNF-α 생성을 억제하는데 사용되는 화합물과 관련된 역효과를 감소시키거나 회피한다. 본 발명의 다른 특정 방법은 PDE4 억제제로 사용되는 화합물과 관련된 역효과를 감소시키거나 회피한다. 또 다른 특정 방법은 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드와 관련된 역효과를 감소시키거나 회피한다.
본 발명의 방법은 고형 종양 암, 혈액 매개 암, 염증성 질환 및 자가면역성 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 및 질병의 치료 및 예방 방법을 포함한다.
거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 포함하는 본 발명의 제약 및 투여 형태는 본 발명에 포함되며, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 포유동물 세포에서 TNF-α 생성을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제1 실시양태는 비정상적인 TNF-α 생성을 나타내는 세포와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 및 포접화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, TNF-α 생성 억제 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적인 TNF-α 생성을 나타내는 포유동물 세포와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, TNF-α 생성 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 TNF-α 수준 감소에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. TNF-α 수준 감소에 의해 개선되는 질환 또는 질병으로는 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 건성 익상편 각막염, 쇼그렌병, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 각질박리증, 류마티스성 관절염, 전신성 루프스, 다발성 동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨병, 유사천포창 방사상 각막절개, 겸상 적혈구성 빈혈, 사르코이드증, 탄성섬유가황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리증, 과다점도 증후군, 톡소플라즈마증, 경화성 담관염, 피부홍조, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학 질병, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 발작, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시양태는 고형 종양, 혈액 매개 종양 및 다발성 골수종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암의 치료 또는 예방을 요하는 환자, 특히 포유동물에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태, 본 발명은 PDE4와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, PDE4 활성 억제 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 세포와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 cAMP 수준의 조절 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "cAMP 수준을 조절하는"에는 세포내 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 방지하거나 상기 분해 속도를 감소시키는 것 또는 세포, 바람직하게는 포유동물 세포, 보다 바람직하게는 인간 세포에 존재하는 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 방법에서, cAMP 분해 속도는 본 발명의 화합물과 접촉하지 않은 비교 세포에서의 속도에 비해 약 10％, 25％, 50％ 또는 100％ 감소된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 PDE4 억제에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. PDE4 억제에 의해 개선되는 질환으로는 호흡기 질환, 천식, 염증 (예, 재관류로 인한 염증), 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병, 또는 결장염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 염증 (예, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 피부 질환, 재관류로 인한 염증), 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병 및 결장염의 치료 또는 예방을 요하는 환자, 특히 포유동물에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료, 관리 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골수형성이상 증후군의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 화합물을, MDS의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 통상의 요법, 예를 들어 조혈 성장 인자, 시토킨, 암 화학치료제, 줄기 세포 이식 및 기타 이식과 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 골수증식성 질환(MPD)의 치료, 관리 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 질환의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시양태는 상기 화합물을, MPD의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 통상의 요법, 예를 들어 히드록시우레아, 아나그렐리드, 인터페론, 키나제 억제제, 암 화학치료제, 줄기 세포 이식 및 기타 이식 등이 있지만 이에 한정되지 않는 것들과 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 복합 국소 통증 증후군 및 섬유근통을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통증의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다. 다른 실시양태에서, 환자의 복합 국소 통증 증후군 및 섬유근통을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통증의 증상을 감소시키거나 회피하는 것에 관한 수술 또는 물리 치료에 앞서, 상기 수술 또는 치료 동안, 또는 상기 수술 또는 치료 후에 상기 화합물을 투여한다.
또한, 본 발명은 황반 변성 (예, 노화-관련 황반 변성)의 치료, 예방 또는 관리를 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 황반 변성의 치료 또는 관리를 요하는 환자에게 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을, 황반 변성의 치료 또는 관리에 현재 사용되는 것으로 예를 들어 수술적 개입 (예, 레이저 광응고 요법 및 광역학 요법)이 있지만 이에 한정되지 않는 통상의 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료 또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 방법에서, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예, 수화물) 또는 포접화합물을 보조적으로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여한다. 추가의 치료제의 예로는 항암 약물, 항염증제, 생물제제, IMiDs (상표명), 항히스타민제, 항생제, 항바이러스제, GM-CSF, IL-2, NSAID, 스테로이드 및 충혈완화제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기에 보다 상세히 논의된 바와 같이 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 탈리도미드, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온(악티미드 (Actimid (상표명))), 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(Revimid (상표명))) 또는 JNK 억제제와 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
4.1 합성 및 제조
라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,698,579호의 방법에 따라 쉽게 제조된다.
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 당업계에 공지된 기술에 의해 라세미 화합물로부터 단리할 수 있다. 이러한 기술의 예로는 키랄 염의 형성, 키랄 또는 고성능 액체 크로마토그래피 "HPLC"의 사용 및 키랄 염의 형성 및 결정화가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다 (예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolvittg Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), 및 Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY] 참조).
또한, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)- 프로피온아미드는 예를 들어 아세트산 중의 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 및 프탈산 디카르복스알데히드로부터 얻어지는 (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산으로부터 제조할 수도 있다 (예를 들어, 본원의 실시예 2 참조).
4.2 치료 및 예방 방법
본 발명은 환자에서 TNF-α 수준을 감소시킴으로써 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예컨대, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TNF-α 수준을 감소시킴으로써 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. TNF-α 수준을 감소시킴으로써 개선되는 질환 또는 질병에는
골수형성이상 증후군, 골수증식 증후군, 통증 (예컨대, 복합 국소동통증 증후군 및 섬유근통) 및 황반 변성;
심장 질환, 예컨대 울혈성 심부전증, 심근병증, 폐 부종, 내독소-매개 패혈성 쇼크, 급성 바이러스 심근염, 심장 동종이식 거부, 및 심근 경색증;
육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방 암, 난소 암, 전립선 암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부 암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 카포시 육종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 종양;
급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈 백혈병, 급성 거대모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어, 림프모구성, 골수성, 림프구성, 및 골수구성 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈액 매개 종양; 및
당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 건성 익상편 각막염, 쇼그렌, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 각질박리증, 류마티스성 관절염, 전신성 루프스, 다발성 동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐스 존슨병, 유사천포창 방사상 각막절개, 겸상 적혈구성 빈혈, 사르코이드증, 탄성섬유가황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 목동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리증, 과다점도 증후군, 톡소플라즈마증, 경화성 담관염, 피부홍조, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학 질병, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 발작, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 방법은 추가 치료제 (즉, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 이외의 치료제)의 투여를 추가로 포함한다. 추가 치료제의 예에는 항암 약물, 예컨대 알킬화제, 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 트리아젠, 폴산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 토포이소메라제 억제제, JNK (C-Jun 키나제) 억제제, IMiDs (상표명) (미국 뉴저지주 소재의 셀진 코포레이션 (Celgene Corporation)), 및 항암 백신 (이에 제한되지 않음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 JNK 억제제는 미국 특허 출원 제09/642,557호, 동 제09/910,950호, 동 제10/414,839호, 동 제10/004,645호 및 동 제10/071,390에 개시되어 있으며, 이들은 그의 전체로서 본원에 참고로 인용된다. 특정 IMiDs (상표명)는 2003년 5월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/438,213호 및 미국 특허 제6,281,230호, 동 제5,635,517호, 동 제5,798,368호, 동 제6,395,754호, 동 제5,955,476호, 동 제6,403,613호, 동 제6,380,239호 및 동 제6,458,810호에 개시되어 있으며, 이들은 그의 전체로서 본원에 참고로 인용된다.
특정 추가 치료제에는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 악티미드 (상표명) (4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온); 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에르비툭스 (Erbitux (상표명)); 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 레비미드 (상표명) (3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온); 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도미드; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈레우로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
기타 항암 약물로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 안타고니스트; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 항체를 비롯한 혈관신생 억제제; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타렐릭스; 항-등쪽 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포프토시스 유전자 조정자; 아포프토시스 조절자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 안타고니스트; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카르틸리지 유도된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세타셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 안타고니스트; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클론 항체, 인간 융모막 생식선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 복합 약물 내성 유전자 억제제; 복합 종양 억제제 1-기재 치료법; 무스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 니루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 시토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트레심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조정자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 안타고니스트; 랄티트레세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 감각 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정자; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부조산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 안타고니스트; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 만능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 안타고니스트; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 환자에서 PDE4를 억제함으로써 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예컨대, 수화물) 또는 포접화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PDE4를 억제함으로써 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법을 추가로 포함한다.
PDE4의 억제에 의해 개선되는 질병에는 천식, 염증, 만성 또는 급성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 베체트병, HSP, 및 재관류에 의한 염증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 방법은 추가 치료제, 예컨대 항염증 약물, 항히스타민 및 충혈제거제 (이에 제한되지 않음)의 투여를 포함할 수 있다. 상기 추가 치료제의 예에는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 피페라진, 및 페노티아진을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항히스타민; 항염증 약물; 살리실레이트, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 페나메이트, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 피라졸론 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDS); 셀레콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 시클로옥시게나제-2 억제제; 메토트렉세이트, 술파살라신, 및 주사용 금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환 조절 항류마티스 약물; 레플루노미드, 피메크롤리무스, 아자티오프린, 시클로스포린, 페니실아민, 및 6-메르캅토퓨린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역억제제; 타자로텐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 레티노이드; 칼시포트리엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비타민 D 유사체; 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아나킨라, 에팔리주마브, 및 오말리주마브를 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물학적 항염증제; 알부테롤 및 살메테롤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트; 이프라트로피움을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항콜린제; 피질 스테로이드 및 부신피질 스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니손, 히드로코르티손, 부데소니드, 베타메타손, 및 덱사메타손을 포함하지만 이에 제한되지 않는 스테로이드; 및 베타-2 아드레날린 아고니스트 및 스테로이드 또는 베타-2 아드레날린 아고니스트 및 항콜린제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이들의 조합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 활성 화합물 (예컨대, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드)은 광범위한 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그러나, 급성 또는 만성 질환 또는 상태 관리에서 본 발명의 특정 활성제의 예방 또는 치료 투여량의 크기는 질환 또는 상태의 특성 및 중증도, 및 활성제가 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 투여량, 및 아마 투여 회수는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서도 달라질 것이다. 적합한 투여 처방법은 이러한 인자를 올바르게 고려하여 당업자에 의해 용이하게 선별될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 상태에 대한 추천되는 일일 투여량 범위는 단일 1일 1회 투여로서, 또는 바람직하게는 1일 전체에 걸쳐 분할된 투여로서 약 1 mg 내지 약 10,000 mg/일이다. 일일 투여량은 동일하게 분할된 투여량으로 1일 2회 투여될 수 있다. 특정 일일 투여량 범위는 약 1 mg 내지 약 5,000 mg/일, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg/일, 약 100 mg 내지 약 800 mg/일, 약 100 mg 내지 약 1,200 mg/일, 또는 약 25 mg 내지 약 2,500 mg/일이다. 환자의 관리에서, 치료법은 더 낮은 투여량, 아마 약 1 mg 내지 약 25 mg에서 시작하고, 환자의 전체적인 반응에 따라 단일 투여 또는 분할된 투여로서 필요에 따라 약 200 mg 내지 약 1,200 mg/일 이하까지 증가되어야 한다.
일부 경우에 본원에 개시된 범위 이외의 활성제의 투여량 사용도 요구될 수 있으며, 이와 같은 것은 당업자에게 명백할 것이다. 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련된 개입, 조절 또는 종결 요법의 사용법 및 시기를 인지할 것이다.
본원에 사용되는 어구 "치료 유효량", "예방 유효량" 및 "치료 또는 예방 유효량"은 상기 투여량 및 투여 회수 스케줄을 포함한다. 상이한 치료 유효량은 상이한 질환 및 상태에 적용가능하며, 이와 같은 것은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 유사하게는, 상기 질병의 치료 또는 예방에 충분하지만, 통상적인 요법과 관련된 부작용을 유발하기에 불충분하거나 또는 감소시키기에 충분한 양은 또한 상기 투여량 및 투여 회수 스케줄에 의해 포함된다.
4.3 제약 조성물
거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 대사물질, 다형체, 전구약물, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 포접화합물을 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 각 투여 형태는 경구, 점막 (직장, 비측 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 설하, 경피, 협측 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 포접화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 특정 제약 조성물은 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 대사물질, 다형체, 전구약물, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 포접화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 추가의 치료제의 예로는 상기한 4.2 단락에 나열한 것 등을 포함하지만 그에 제한되지 않는 항암 약물 및 항염증 치료제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비측, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 기타 안구용 용액제) 또는 경피 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플렛제; 캡슐제, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로케제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 점안제; 연고제; 찜질약 (습포); 페이스트제; 산제; 드레싱제; 크림제; 고약; 용액제; 패치제; 에어로졸제 (예를 들어, 비측 분무제 또는 흡입제); 겔제; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 예를 들어 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제), 용액제 및 엘릭시르제; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 염증 또는 관련 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는, 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 동일 질환 또는 동일 질병의 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 달라질 수 있는 이러한 방식 및 기타 방식이 당업자에게는 매우 명백할 것이다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 조제 업계의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 예는 본원에 기재된 것으로 제한되지 않는다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로의 혼입에 적합한지 여부는 해당 투여 형태가 환자에게 투여되는 방법 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 각종 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에는 적합하지 않는 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 투여 형태 중의 특정 활성제에 따라서도 달라질 수 있다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP, U.S.Pharmocopia) SP(XXI)/NF(XVI)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성제, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용가능하며 제약상 허용가능한 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성제, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성제를 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 제제의 안정성 또는 보관 수명과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 자극하는 수단으로서 물 (예를 들어, 5％)을 첨가하는 방법이 제약 업계에 널리 받아들여지고 있다. 예를 들어 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 통상적으로 수분 및(또는) 습기가 생성되기 때문에, 제제에 대한 물의 효과는 매우 유의할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 작용제 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 그의 제조, 포장 및(또는) 저장 동안에 수분 및(또는) 습기와 실질적으로 접촉될 것이 예상된다면, 상기 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에 노출되는 것을 방지한다고 알려진 재료들을 이용하여 포장함으로써 적합한 방식으로 키트에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적합한 포장재의 예로는 용접 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성제가 분해되는 속도를 저하시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 이러한 화합물들을 본원에서는 "안정화제"라고 지칭하며, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충액 또는 염 완충액 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 중의 활성제의 양 및 특정 유형은 환자로의 투여 경로 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인자들에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 활성제인 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 포접화합물을 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 750 mg 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 고체 경구 투여 형태를 이러한 단위 투여량으로 포함한다. 이와 마찬가지로, 유사한 단위 투여량의 주사가능한 고체 (임의로는 동결건조된) 투여 형태도 본 발명에 포함된다.
4.3.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플렛제, 캡슐제 및 액제 (예를 들어, 향미 시럽) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성제를 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성제(들)을 1종 이상의 부형제와의 치밀한 혼합물로 조합하여 제조된다. 부형제는 투여에 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 캐플렛제)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐제는 투여가 용이하기 때문에, 고체 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 필요에 따라, 표준 수성 또는 비수성 기술로 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성제를 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 치밀하게 혼합한 후에 필요에 따라서는 원하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 임의로는 부형제와 혼합된 활성제를 적합한 기계에서 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분류, 젤라틴, 천연 고무 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910번), 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물 중 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로 시판되는 물질 (미국 펜실베니아주에 소재하는 FMC 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비전(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales), 마커스 훅(Marcus Hook)으로부터 구입 가능함) 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 한 특정 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제로는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타크(Starch) 1500 LM 등이 있다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시에 붕해되는 정제를 제공한다. 지나치게 과량의 붕해제를 함유하는 정제는 저장 동안에 붕해될 수 있지만, 지나치게 적은 양을 함유하는 정제는 원하는 속도로 붕해되지 않거나 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데에는, 활성제의 방출을 불리하게 변경시킬 만큼 지나치게 많은 양도 아니고 지나치게 적은 양도 아닌 충분한 양의 붕해제가 사용되어야 한다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자라면 이를 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 구체적으로는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 기타 전분류, 점토, 기타 알긴류, 기타 셀룰로스류, 고무류 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가의 윤활제의 예로는 실로이드 실리카겔 (에어로질 200(AEROSIL 200) (미국 메릴랜드주 발티모어에 소재하는 더블유.아르. 그레이스 코포레이션(W.R. Grace Co.) 제품), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노에 소재하는 데구사 코포레이션(Degussa Co.) 시판), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴에 소재하는 캐보트 코포레이션(Cabot Co.)이 시판하는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물 등이 있다. 윤활제가 사용되는 경우, 윤활제는 전형적으로 혼입될 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
4.3.2 제어 방출/지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성제는 제어 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치를 통해 투여될 수 있다. 이의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호에 기재된 된 것 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 인용된다. 이러한 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과가능한 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미립자, 리포솜, 미소구 또는 이들의 조합 등을 이용하여 1종 이상의 활성제의 방출을 지연시키거나 제어함으로써 여러가지 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본 발명의 활성제와 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함하며, 예를 들어 제어 방출용으로 조절된 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 캐플렛제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
모든 제어 방출 제약 제품은 제어되지 않는 대응물에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 요법을 제공한다는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의료 처치에 최적으로 고안된 제어 방출 제제의 사용은 최단 시간에 상태를 치유하거나 제어하는데 사용되는 약물 물질이 최소량이라는 점을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자의 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출 제제를 사용함으로써 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도 등과 같은 기타 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속하게 나타내는 양의 약물 (활성제)이 초기에 방출되고, 나머지 양의 약물은 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과가 연장된 기간에 걸쳐서 유지되도록 점진적이고도 지속적으로 방출되도록 고안된다. 체내에서 약물을 이와 같이 일정한 수준으로 유지하기 위해서는, 체내로부터 대사되고 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성제의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
4.3.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연 방어의 대상이 되지 않기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균되거나 환자로의 투여 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용 용액제, 제약상 허용가능한 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 무수 형태 제품, 주사용 현탁액제 및 에멀젼제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 이의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 비수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비수성 비히클 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성제의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
4.3.4 경피, 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 경피, 국소 및 점막 투여 형태로는 안구용 용액제, 분무제, 에어로졸제, 크림제, 로션제, 연고제, 겔제, 용액제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 당업자에게 공지된 기타 형태 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980＆1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점막 조직 치료에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔제로 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태로는 피부에 도포하고 특정 시간 기간 동안 착용하여 원하는 양의 활성제가 침투될 수 있게 하는 "저류형" 또는 "매트릭스형" 패치 등이 있다.
본 발명에 포함되는 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 당업자에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려할 때, 전형적인 부형제로는 무독성이고 제약상 허용가능한 로션제, 팅크제, 크림제, 에멀젼제, 겔제 또는 연고제를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라, 보습제 또는 습윤제를 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이러한 추가 작용제의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980＆1990)]을 참조한다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가의 성분은 본 발명의 활성제를 처치하기 이전 또는 본 발명의 활성제 처치와 동시에 또는 본 발명의 활성제 처치 후에 사용할 수 있다. 예를 들어, 침투 증진제를 사용하여 조직으로의 활성제 전달을 보조할 수 있다. 적합한 침투 증진제로는 아세톤; 각종 알콜, 예를 들어 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈류, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급류 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르류, 예를 들어 트윈 80(Tween 80) (폴리소르베이트 80) 및 스판 60(Span 60) (소르비탄 모노스테아레이트) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 조직의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성제의 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 1종 이상의 활성제의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시켜 전달이 개선되도록 하기 위해서 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 증진제 또는 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 활성제의 여러가지 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하면, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
4.3.5 키트
전형적으로, 본 발명의 활성제는 환자에게 동시에 투여된다거나 동일한 투여 경로로 투여되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료 전문인이 사용할 때 환자에게 활성제의 적절량 투여를 간략화시킬 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 포접화합물, 다형체 또는 전구약물의 단위 투여 형태 및 제2 활성제의 단위 투여 형태를 포함한다. 제2 활성제의 예로는 상기한 4.2 단락에 나열한 것 등이 있으나 그에 제한되지 않는다.
본 발명의 키트는 활성제를 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립 백, 패치 및 흡입기 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 키트는 1종 이상의 활성제를 투여하는데 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어 어떤 활성제가 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된 경우, 상기 키트는 활성제가 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 비히클의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 비수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비수성 비히클 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
5. 실시예
5.1 실시예 1: 라세미 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 합성
질소 하에, 테트라히드로푸란 15 mL 중 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산 (917 mg, 2.70 mmol) 교반 용액에 카르보닐디이미다졸 (438 mg, 2.70 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 [DMAP] 소량 결정을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 15N 수산화암모늄 0.25 mL를 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물 중에 슬러리화하였다. 생성된 고상물을 여과하여 단리하고 진공 하에 건조하여 회백색 분말로서 조 생성물 0.58 g (80％)을 수득하였다. 조 생성물은 물로부터 즉시 침전되지 않았다. 생성물은 에테르로 세척한 후 수일 동안 정착시 수용액으로부터 결정화되어 백색 바늘상으로서 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드 0.26 g (22％)이 수득되었다.
C19H2ON2O4 이론치: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. 실측치: C, 66.74; H, 5.88; N, 8.02.
5.2 실시예 2: (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 합성
3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산의 제조
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (194.5 g, 1.17 mol), 아세트산암모늄 (180.4 g, 2.34 mol) 및 95％ 수성 에탄올 600 mL를 충전하였다. 교반 슬러리를 45 ℃로 가열하여 갈색 용액을 산출하고, 이 용액에 말론산 (121.8 g, 1.17 mol)을 첨가하였다. 생성된 진한 슬러리를 환류 가열하고, 16시간 동안 환류 하에 유지하였다. 이어서, 교반 혼합물을 주변 온도로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 차가운 (~5 ℃) 에탄올 300 mL로 세척하였다. 일정 중량까지 고상물을 60 ℃에서 진공 하에 건조하여, 백색 분말로서 생성물 147.6 g (수율 56％)을 수득하였다.
메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 염산염의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 (129.8 g, 0.576 mol) 및 메탄올 780 mL를 충전하였다. 이 교반 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 0 ℃ 내지 4 ℃로 유지시키면서 20분 동안 아세틸 클로라이드를 충전하였다. 0 ℃에서 20분 동안 계속 교반하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약 2 용적으로 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 520 mL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 MTBE (260 mL)로 세척하였다. 일정 중량까지 고상물을 55 ℃에서 진공 하에 건조하여, 백색 결정성 고상물로서 생성물 145.8 g (수율 92％)을 수득하였다. HPLC (10/90 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 워터스 노바-팩 (Waters Nova-Pak) C18 컬럼, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛, 1.0 mL/분, 210 nm): RT 4.63 분 (> 99.0％ (면적)).
메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트 N-아세틸-L-류신/유리 아민 혼합물 (전 단계로부터의 모액, 56％ ee S-이성질체), 메틸렌 클로라이드 (820 mL) 및 수도물 (410 mL)을 충전하였다. 이 혼합물을 교반하고, 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 약 0 ℃로 유지시키면서 1시간 동안 5％ 수성 NaOH를 충전하였다 (pH 11-12까지, 100 mL). 수성 NaOH 첨가를 완료한 후, 5분 동안 교반을 계속 하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드 (220 mL x 2)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 부분을 합하고, 물 (210 mL x 2)로 세척하였다. 욕조 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키면서 메틸렌 클로라이드 용액을 회전 증발기 상에서 농축하여 무색 오일로서 57％ ee의 조 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 74.2 g (수율 98％)을 생성하였다. 조 유리 염기는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 키랄 HPLC (10/90 MeOH/수성 HClO4 (pH 1.0), 다이셀 크라운팩 (Daicel Crownpak) CR (+) 컬럼, 4 x 150 mm, 5 ㎛, 0.7 mL/분, 240 nm): 22.27 분 (R-이성질체, 21.7％ (면적)), 27.80 분 (S-이성질체, 78.3％ (면적)).
(S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 N-아세틸-D-페닐알라닌 염의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 S-풍부 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트 (70.9 g, 0.296 mol), N-아세틸-D-페닐알라닌 (47.9, 0.231 mol) 및 메탄올 (1,060 mL)을 충전하였다. 교반 슬러리를 환류 가열하고, 1시간 동안 환류 하에 유지하였다. 교반 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 주변 온도에서 3시간 동안 더 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (290 mL)로 헹구었다. 고상물을 대기 건조한 후, 일정 중량까지 55 ℃에서 진공 하에 건조하여, (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 N-아세틸-D-페닐알라닌 염 (90.7％ ee) 85.0 g (수율 82％)을 수득하였다. 키랄 HPLC (10/90 MeOH/수성 HClO4 (pH 1.0), 다이셀 크라운팩 CR (+) 컬럼, 4 x 150 mm, 5 ㎛, 0.7 mL/분, 240 nm): 22.5 분 (R-이성질체, 4.5％ (면적)), 27.15 분 (S-이성질체, 92.7％ (면적)).
(S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트의 생성
기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트 N-아세틸-D-페닐알라닌 염 (84.8 g, 0.190 mol), 메틸렌 클로라이드 (510 mL), 및 수도물 (250 mL)을 충전하였다. 이 교반 슬러리를 0 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 ~0 ℃로 유지시키면서 5％ 수성 NaOH를 2.5시간 동안 충전하였다 (154 mL, pH 11-12까지). 수성 NaOH 첨가 완료 후, 5분 동안 더 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드 (130 mL x 2)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 부분을 합하고, 물 (130 mL x 2)로 세척하였다. 욕 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키면서 메틸렌 클로라이드 용액을 회전 증발기 상에서 농축하여, 무색 오일로서 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 (91.9％ ee) 45.6 g (정량적 수율)을 생성하였다. 키랄 HPLC (10/90 MeOH/수성 HClO4 (pH 1.0), 다이셀 크라운팩 CR (+) 컬럼, 4 x 150 mm, 5 ㎛, 0.7 mL/분, 240 nm): 23.06 분 (R-이성질체, 3.8％ (면적)), 28.14 분 (S-이성질체, 90.2％ (면적)). HPLC (10/90 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛, 1.0 mL/분, 210 nm): RT 4.68 분 (> 99.0％ (면적)).
(S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산의 합성
기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 전 단계로부터의 조 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 (45.4 g, 0.190 mol) 및 메탄올 (230 mL)을 충전하였다. 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키면서 상기 교반 용액에 30％ 수성 NaOH (38 mL)를 15분 동안 충전하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 더 교반하였다. 이어서, 욕 온도를 30 ℃ 미만으로 제어하면서 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하여 진한 오일을 산출하였다. 약 110 mL 증류액을 수집하였다. 상기 오일을 THF (450 mL)로 희석하고 교반하였다. 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키면서 교반 용액에 아세트산 (45 mL)을 적가하였다. 생성된 슬러리를 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 THF (180 mL)로 세척하였다. 고상물을 밤새 55 ℃에서 진공 하에 건조하여, 조 백색 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 60.5 g (수율 140％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. HPLC (10/90 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛, 1.0 mL/분, 210 nm): RT 2.22 분 (> 99.0％ (면적)).
(S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온산의 합성
기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 (60.5 g, 0.190 mol, 상기 단계로부터 수득된 것), 프탈릭 디카르복스알데히드 (25.5 g, 0.190 mol) 및 아세트산 (450 mL)으로부터의 조 생성물을 충전하였다. 슬러리를 2시간 동안 주변 온도에서 교반하여, 연갈색 용액을 생성하였다. 교반 용액을 환류 가열하고, 45분 동안 환류 하에 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 오일로 농축하였다. 증류액 약 360 mL를 수집하였다. 생성된 혼합물을 수도물 (100 mL)로 희석한 후, MTBE (220 mL) 및 또다른 수도물 (350 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 수도물 (90 mL) 및 MTBE (90 mL x 2)로 세척하였다. 고상물을 대기 건조한 후, 일정 중량까지 55 ℃에서 진공 하에 건조하여, 회백색 (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온산 54.5 g을 수득하였다 [(S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 N-아세틸-D-페닐알라닌 염으로부터의 전반적인 수율 84％]. HPLC (45/55 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛, 1.0 mL/분, 210 nm): RT 1.86 분 (> 99.0％ (면적)).
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 제조
이론에 얽메임 없이, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드가 (S)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드라 가정하여, 본 단계는 하기와 같이 나타내진다.
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (36.2 g, 0.106 mol), THF (250 mL) 및 CDI (19.0 g, 117 mmol)를 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 온도를 15 ℃ 내지 25 ℃ 사이로 유지시키면서 반응 혼합물에 진한 수성 NH3을 15분 동안 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 주변 온도로 되게 하고, 1시간 동안 주변 온도에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 (110 mL)로 희석하고, 회전 증발기 상에서 농축하여, 증류액 약 250 mL를 생성하였다. 생성된 혼합물에 또다른 증류수 (250 mL)를 충전하고, 농축하여 증류액 약 70 mL를 생성하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 증류수 (110 mL x 3)으로 세척하였다. 고상물을 대기 건조한 후, 일정 중량까지 55 ℃에서 진공 하에 건조하여, 회백색 (R)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온아미드 (> 99.5％ ee, m.p. 191-193 ℃) 33.4 g (수율 92％)을 수득하였다. 키랄 HPLC (20/80 IPA/헥산, 다이셀 키랄팍 AD 컬럼, 4.6 x 150 mm, 1.0 mL/분, 240 nm): 18.71 분 (R-이성질체, 0.1％ (면적)), 24.04 분 (S-이성질체, 99.3％ (면적)). HPLC (25/75 CH3CN/0.1％ 수성 H3PO4, 워터스 노바-팩 C18 컬럼, 3.9 x 150 mm, 4 ㎛, 1.0 mL/분): RT 4.02 분 (> 99.0％ (210 내지 240 nm에서의 면적)).
C19H20N2O4 이론치: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. 실측치: C, 66.85; H, 5.76; N, 8.05.
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드가 (S)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드라 가정하여, (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 제조하기 위한 전형적인 반응식은 다음과 같이 예시된다.
5.3 실시예 3: (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 TNF-α 억제
LPS-유도 TNF-α 생성
지질다당질 (LPS)은 TNF-α를 포함하는 다수의 전-염증 시토킨의 생성을 유도하는 그람 음성 박테라아, 예컨대 이. 콜라이 (E. coli)에 의해 생산되는 내독소이다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서, LPS에 대한 반응에서 생성된 TNF-α는 총 PBMC의 대략 5 내지 20％를 포함하는 단핵구로부터 유도되었다. 화합물을 문헌 [Muller et al. 1996, J. Med Chem. 39: 3238]에 이미 기재된 바와 같이 인간 PBMC로부터의 LPS-유도 TNF-α 생성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 정상 기증자로부터의 PBMC를 피콜 하이페크 (Ficoll Hypaque) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 (Pharmacia)) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10％±AB 인간 혈청 (미국 캘리포니아주 우드랜드 소재의 게미니 바이오-프로덕츠 (Gemini Bio-products)), 2 mM L-글루타민, 페니실린 100 U/ml, 및 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지즈 (Life Technologies)) 100 ㎍/ml를 보충한 RPMI (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지즈)에서 배양하였다.
PBMC (2 x 105 세포)를 3벌로 96-웰 평저 코스타 (Costar) 조직 배양 플레이트 (미국 뉴욕주 소재의 코닝 (Corning))에 플레이팅하였다. 세포를 100 ng/ml에서의 화합물의 부재 또는 존재하에 LPS (미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 (Sigma))로 자극시켰다. 화합물 (미국 뉴저지주 와렌 소재의 셀진 코포레이션)을 DMSO (시그마)에 용해하고, 사용하기 직전에 배양 배지에 추가로 희석하였다. 모든 샘플 중의 최종 DMSO 농도는 0.25％이었다. LPS 자극 1 시간 전에 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 5％ CO2 중에 37 ℃에서 18-20 시간 동안 인큐베이션하고, 상청액을 이어서 수집하고, 배양 배지로 희석하고, ELISA (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 엔도겐 (Endogen))에 의해 TNF-α 수준에 대해 분석하였다.
IL-1β-유도 TNF-α 생성
염증성 질환 동안, TNF-α 생성은 박테리아 유도 LPS에 의한 것보다 오히려 시토킨 IL-1β에 의해 종종 유도된다. PBMC를 피콜-페크 플러스 (Ficoll-Paque Plus) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 (Amersham Pharmacia) 상에서 원심분리에 의해 백혈구원 단위 (미국 뉴저지주 노쓰 브룬스위크 소재의 세라-텍 바이올로지칼즈 (Sera-Tec Biologicals))로부터 단리하고, 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (히클론 (Hyclone)), 2 mM L-글루타민, 페니실린 100 U/ml, 및 스트렙토마이신 (완전 배지) 100 mg/ml를 함유한 RPMI-1640 배지 (미국 메릴랜드주 왈커스빌 소재의 바이오화이타커 (BioWhittaker)) 중에서 96-웰 조직 배양 플레이트에 3 x 105 세포/웰로 플레이팅하고, 5％ CO2의 가습된 인큐베이터 내에서 1 시간 동안 2벌로 최종 DMSO 농도 0.1％ 및 37 ℃에서 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM의 화합물로 예비처리하고, 이어서 재조합 인간 IL-1β (엔도겐) 50 ng/ml로 18 시간 동안 자극시키는 것을 제외하고는 LPS-유도 TNF-α 생성에 대해 상기한 바와 같이 화합물을 인간 PBMC로부터의 IL-1β-유도 TNF-α 생성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다.
5.4 실시예 4: PDE4 억제
PDE4 효소를 문헌 [Muller et al. 1998, Bioorg. & Med Chem Lett 8: 2669-2674]에 이미 기재된 바와 같이 겔 여과 크로마토그래피에 의해 U937 인간 단핵구 세포로부터 정제하였다. 포스포디에스테라제 반응을 30 ℃에서 30 분 동안 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 M cAMP, 10 nM [311)-cAMP에서 수행하고, 비등시킴으로써 중지시키고, 뱀독 1 mg/ml로 처리하고, 문헌 [Muller et al. 1998, Bioorg. & Med Cliem Lett 8: 2669-2674]에 기재된 바와 같이 AG-1XS 이온 교환 수지 (바이라드 (BioRad))를 사용하여 분리하였다. 이용가능한 기질이 15％ 미만으로 반응이 약화되었다.
5.5 실시예 5: (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 PDE 선택성
특정 PDE에 대한 화합물의 특이성을 소 PDE1, 인간 혈소판으로부터의 인간 PDE2, PDE3, 및 PDE5에 대해 단일 농도 (100 μM)에서 시험함으로써 평가하였다 [Hidaka and Asano 1976, Biochem. Biophys. Acta 429: 485, and Nicholsen et al. 1991, Trends Pharmaco. Sci. 12: 19].
5.6 실시예 6: 약동학 데이타
암컷 래트에서 단일 화합물 투여로서 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 80 mg/kg을 경구 투여후에 24 시간 동안 평균 (±SD) 혈장 농도-시간 프로필을 관찰하였다.
5.7 실시예 7: (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 투여 캡슐 200 mg
하기 표 I는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 단일 투여 단위 200 mg, 즉, 예를 들어, 크기 #0 캡슐 중의 약 40 중량％에 대한 배치 제제 및 단일 투여 제제를 설명한다.
캡슐 200 mg에 대한 제형
물질 중량％ 양 (mg/정제) 양 (kg/배치)
화합물 A* 40.0％ 200 mg 16.80 kg
전호화 옥수수 전분, NF5 9.5％ 297.5 mg 24.99 kg
마그네슘 스테아레이트 0.5％ 2.5 mg 0.21 kg
총 100.0％ 500 mg 42.00 kg
*화합물 A는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드임.
전호화 옥수수 전분 (SPRESS B-820) 및 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 성분을 710 ㎛ 스크린을 통해 통과시키고, 이어서 배플 삽입물을 갖는 디퓨젼 믹서 (Diffusion Mixer)에 적하하고, 15 분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 210 ㎛ 스크린을 통해 통과시키고, 디퓨젼 믹서에 첨가하였다. 도세이터 (Dosator) 타입 캡슐 충전기를 사용하여 블렌드를 이어서 크기 #0 캡슐에 1 캡슐 당 500 mg (8400 캡슐 배치 크기)으로 캡슐화하였다.
5.8 실시예 8: 경구 투여형 100 mg
하기 표 II는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 100 mg을 포함하는 배치 제제 및 단일 투여 단위 제제를 설명한다.
정제 100 mg에 대한 제형
물질 중량％ 양 (mg/정제) 양 (kg/배치)
화합물 A* 40％ 100.00 20.00
미세결정질 셀룰로스, NF 53.5％ 133.75 26.75
플루로닉 (Pluronic) 계면활성제 F-68 4.0％ 10.00 2.00
크로스카르멜로스 나트륨 타입 A, NF 2.0％ 5.00 1.00
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5％ 1.25 0.25
총 100.0％ 250.00 mg 50.00 kg
*화합물 A는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드임.
미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 성분을 #30 메쉬 스크린 (약 430 ㎛ 내지 약 655 ㎛)을 통해 통과시켰다. 플루로닉 F-680 (등록상표) (미국 켄자스주 레넥사 소재의 JRH 바이오사이언스, 인크. (JRH Biosciences, Inc.)에 의해 제조됨) 계면활성제를 #20 메쉬 스크린 (약 457 ㎛ 내지 약 1041 ㎛)를 통해 통과시켰다. 플루로닉 F-68 (등록상표) 계면활성제 및 크로스카르멜로스 나트륨 0.5 kg을 16 qt. 쌍축 덤블 블렌더 내로 적하하고, 약 5 분 동안 혼합하였다. 이어서, 미세결정질 셀룰로스를 첨가한 3 평방 피트 쌍축 덤블 블렌더로 혼합물을 옮기고, 약 5 분 동안 블렌딩하였다. (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 첨가하고, 추가 25 분 동안 블렌딩하였다. 이 예비-블렌드를 롤러 압축기의 배출부에 부착된 해머 밀을 갖는 롤러 압축기를 통해 통과시키고, 덤블 블렌더로 역으로 이동시켰다. 잔존한 크로스카르멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 덤블 블렌더에 첨가하고, 약 3 분 동안 블렌딩하였다. 최종 혼합물을 1 정제 당 250 mg (200,000 정제 배치 크기)으로 로터리 정제 프레스 상에서 압축하였다.
5.9 실시예 9: 에어로졸 투여형
(+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 및 12.6 kg 부분의 트리클로로모노플루오로메탄을 고 전단 믹서가 장착된 봉합된 스테인레스 스틸 용기 내에서 합함으로써 농축물을 제조하였다. 혼합을 약 20 분 동안 수행하였다. 온도를 21 ℃ 내지 27 ℃로 조절하고, 압력을 2.8 내지 4.0 바아로 조절하는 벌크 생성물 탱크 내에서 농축물을 추진체의 밸런스와 함께 합함으로써 벌크 현탁액을 이어서 봉합된 용기에서 제조하였다. 17 ml 에어로졸 컨테이너에 본 발명의 조성물의 100 개의 흡입물을 제공하기 위해 디자인된 계량 밸브를 장착하였다. 각각의 컨테이너에 하기 물질을 제공하였다:
이프라트로피움 브로마이드 0.0021 kg
화합물 A* 0.0120 kg
트리클로로모노플루오로메탄 1.6939 g
디클로로디플루오로메탄 3.7028 g
디클로로테트라플루오로에탄 1.5766 g
총 7.0000 g
*화합물 A는 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드임.
본 발명은 특정 실시양태에 관하여 기술되었지만, 당업자는 각종 변화 및 변경이 청구의 범위에 정의된 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 변경은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원은 2002년 11월 18일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/427,379호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체를 본원에 참조로 인용한다.

Claims (46)

  1. TNF-α 생성 세포와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 접촉시키는 것을 포함하는, TNF-α 생성 억제 방법.
  2. PDE4와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 접촉시키는 것을 포함하는, PDE4 활성 억제 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세포가 포유동물 세포인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 세포가 인간 세포인 방법.
  5. TNF-α 수준 감소에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  6. 암의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 알킬화제, 질소 머스터드, JNK 억제제, 항생제, 항종양제, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 트리아젠, 폴산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 빈카 알카로이드, 에피포도필로톡신, 스테로이드, 토포이소메라제 억제제 또는 항암 백신을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 증식성 유리체망막병증, 트라코마, 근시, 시와, 유행성 각막결막염, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 건성 익상편 각막염, 쇼그렌병, 주사성 여드름, 소수포증, 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 각질박리증, 류마티스성 관절염, 전신성 루프스, 다발성 동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 공막염, 스티븐 존슨병, 유사천포창 방사상 각막절개, 겸상 적혈구성 빈혈, 사르코이드증, 탄성섬유가황색종, 파제트병, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정 눈히스토플라스마증, 베스트병, 스타가르트병, 주변 포도막염, 만성 망막 박리증, 과다점도 증후군, 톡소플라즈마증, 경화성 담관염, 피부홍조, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유도 섬유증, 석면-유도 섬유증, 수의학 질병, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 발작, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 또는 5q-증후군인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액 매개 종양인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 급성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병 또는 골수구성 백혈병인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 고형 종양이 유방 종양, 결장 종양, 직장 종양, 결장직장 종양, 신장 종양 또는 신경아교종인 방법.
  12. 제5항 또는 제6항에 있어서, 환자가 포유동물인 방법.
  13. 제5항 또는 제6항에 있어서, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 비경구, 경피, 점막, 비측, 구강, 설하, 국소 또는 경구 투여하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 1 mg/일 내지 약 5,000 mg/일인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 10 mg/일 내지 약 2,500 mg/일인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 100 mg/일 내지 약 1,200 mg/일인 방법.
  17. PDE4 억제에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  18. 세포와 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포내 cAMP 수준의 조절 방법.
  19. 우울증, 천식, 염증, 염증성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 폐 염증성 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 베체트병, 결장염, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, 관절염, 관절 염증, 궤양성 결장염, 아토피성 습진, 발작, 골 흡수 질환, 다발성 경화증, 두드러기, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈 염증, 눈의 알레르기 반응, 호산구 육아종, 통풍 관절염, 관절염 증상, 성인 호흡 곤란 증후군, 요붕증, 각화증, 뇌 노화증, 다발 경색성 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 기억 장애, 심장 정지, 간헐성 파행, 류마티스성 척추염, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 규폐증, 폐 사르코이드증, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 감염-관련 열병, 근육통, 말라리아, HIV, AIDS, ARC, 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 열, 전신성 홍반성 루프스, 제1형 당뇨병, 아나필락시스 자반병 신장염, 만성 사구체신염, 백혈병, 지연 운동이상증, 효모 감염, 진균 감염, 위보호가 필요한 증상, 또는 자극 또는 통증과 관련된 신경 염증성 질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  20. 골수형성이상 증후군의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 골수형성이상 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  21. 골수증식성 질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  22. 통증의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 또는 예방 방법.
  23. 황반 변성의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 항히스타민, 항염증 약물, 비-스테로이드 항염증 약물, 스테로이드, 항암제, 조혈 성장 인자, 시토킨, 줄기 세포 이식 또는 키나제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 질환 또는 질병이 호흡기 질환, 천식, 알레르기성 비염, 염증 또는 만성 폐 염증성 질환인 방법.
  26. 제17항에 있어서, 질환 또는 질병이 만성 폐쇄성 폐 질환인 방법.
  27. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 포유동물인 방법.
  28. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 비경구, 경피, 점막, 비측, 구강, 설하, 국소 또는 경구 투여하는 방법.
  29. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 1 mg/일 내지 약 5,000 mg/일인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 10 mg/일 내지 약 2,500 mg/일인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 약 100 mg/일 내지 약 1,200 mg/일인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 1일 2회 투여하는 방법.
  33. 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 환자에게 비경구, 경피, 점막, 비측, 구강, 설하, 국소 또는 경구 투여하기에 적합한 제약 조성물.
  35. (-) 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서, 키랄 아미노산 염인 거울상이성질체상 순수한 염.
  37. 제36항에 있어서, 키랄 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 오르니틴, 4-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, N-아세틸-페닐알라닌 또는 N-아세틸-류신의 D 이성질체인 거울상이성질체상 순수한 염.
  38. (a) (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온산을 형성시키기에 적합한 조건하에 (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산과 프탈산 디카르복스알데히드를 접촉시키는 단계; 및
    (b) (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 형성시키기에 충분한 조건하에 (S)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온산을 환원시키는 단계
    를 포함하는, 거울상이성질체상 순수한 (+)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, (S)-3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 형성시키기에 충분한 조건하에 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트의 키랄 아미노산 염과 염화메틸렌 및 테트라히드로푸란을 접촉시키는 방법.
  40. 제39항에 있어서, (S)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트의 키랄 아미노산 염을 형성시키기에 충분한 조건하에 메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오네이트와 키랄 아미노산을 접촉시키는 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 키랄 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 오르니틴, 4-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, N-아세틸-페닐알라닌 또는 N-아세틸-류신의 D 이성질체인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 키랄 아미노산 염이 N-아세틸-D-페닐알라닌인 방법.
  43. (+)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트의 거울상이성질체상 순수한 염.
  44. 제43항에 있어서, 키랄 아미노산 염인 거울상이성질체상 순수한 염.
  45. 제44항에 있어서, 키랄 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 오르니틴, 4-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, N-아세틸-페닐알라닌 또는 N-아세틸-류신의 D 이성질체인 거울상이성질체상 순수한 염.
  46. (+)-메틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 N-아세틸-D-페닐알라닌 염.
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