JP2010510215A - 有糸分裂進行を阻害するための化合物 - Google Patents
有糸分裂進行を阻害するための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010510215A JP2010510215A JP2009537199A JP2009537199A JP2010510215A JP 2010510215 A JP2010510215 A JP 2010510215A JP 2009537199 A JP2009537199 A JP 2009537199A JP 2009537199 A JP2009537199 A JP 2009537199A JP 2010510215 A JP2010510215 A JP 2010510215A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- cancer
- aliphatic
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(優先権主張)
本願は、2006年11月16日に出願した米国仮特許出願第60/859,340号に基づく優先権を主張しており、上記出願の全体が、本明細書に参考として援用される。
本発明は、癌の処置のための化合物および方法に関する。本発明は、特に、オーロラキナーゼ酵素を阻害する化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、および癌の処置のために上記化合物を使用する方法を提供する。
米国癌学会によると、2004年に新たに癌と診断された米国人は、140万人と推定され、約560,000人の罹病者がこの疾患で亡くなった。医学の進歩により癌生存率は改善したが、新たなより効果的な処置が、継続的に必要とされている。
Claiborne et al.による国際特許公開第05/111039号は、オーロラキナーゼ阻害活性を有するピリミドベンズアゼピン化合物を開示している。本発明者らは、オーロラAキナーゼに対して予期せぬほど優れた効力を有するピリミドベンズアゼピン化合物を新たに発見した。本願化合物は、インビトロおよびインビボにおいてオーロラAキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、特に、種々の細胞増殖性疾患の処置に有用である。
Raは、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2および−T−R2からなる群より選択され;
Tは、フルオロで必要に応じて置換されているC1〜3アルキレン鎖であり;
R1は、必要に応じて置換されている、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり;
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2および−OR5からなる群より選択され;
R3は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
R4は、各々独立して、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同じ窒素原子上の2つのR4が、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えてN、OおよびSより選択される0個〜2個の環ヘテロ原子を有し、必要に応じて置換されている、5員〜6員のヘテロアリール環または4員〜8員のヘテロシクリル環を形成し;
R5は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;そして
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3および−OCH2CF3からなる群より選択される。
8−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5H−2−ベンズアゼピン−5−オン(iv)は、Claiborneらによる米国特許公開第2005−256102号に記載される通りに調製され得る。4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸・HCl(v)は、Sugikiらによる国際特許公開第01/042199号に記載される方法と類似の方法で調製され得る。
エタノール(2.0L)中の4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(98.0g、190mmol)の攪拌懸濁液に、水(199mL)中の1.044M水酸化ナトリウムを加えた。結果として生じた均質な溶液を1時間攪拌し、その間に濃い沈殿物が形成された。この生成物を濾過により回収し、エタノール(0.5L)およびジエチルエーテル(1.0L)で洗浄した。結果として生じた固体を60℃〜70℃にて真空内で4日間乾燥させて、融点225℃(分解)の88.6g(86.8%)の4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウムを薄黄褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,1H),7.79(dd,1H),7.60(br s,1H),7.40(dd,1H),7.29(d,1H),7.25−7.15(m,2H),6.9(br s,2H),4.9(br s,1H),3.8(br s,1H),3.70(s,3H),3.35(br s,3H);MS m/z 519(M+−Na+H,100%);CHN分析計算値C27H19ClFN4NaO4 .0.33EtOH.1.3H2O:C,57.33;H,4.10;N,9.67.実測値:C,57.14;H,3.99;N,9.65。
4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム多形形態1(100mg)を、水(0.2mL)およびエタノール(2mL)中に懸濁させ、この混合物を、70℃に加熱しながら6時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、薄黄色の固体をフリット漏斗上に回収し、70℃にて真空内で3日間乾燥させて、融点265℃の70mgの結晶性多形形態2を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,1H),7.79(dd,1H),7.60(br s,1H),7.40(dd,1H),7.29(d,1H),7.25−7.15(m,2H),6.9(br s,2H),4.9(br s,1H),3.8(br s,1H),3.70(s,3H),3.35(br s,3H).MS m/z 519(M+−Na+H,100%)。
(オーロラA酵素の発現および精製)
アミノ末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換えマウスオーロラA(His−オーロラA)を、標準的なバキュロウイルスベクターおよび昆虫細胞発現システム(Bac−to−Bac(登録商標)、Invitrogen)を用いて発現させた。
アミノ末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換えマウスオーロラB(His−オーロラB)を、標準的なバキュロウイルスベクターおよび昆虫細胞発現システム(Bac−to−Bac(登録商標)、Invitrogen)を用いて発現させた。
(オーロラA DELFIA(登録商標)キナーゼアッセイ)
マウスオーロラA酵素反応物は合計すると25μLになり、25mMのTris−HCl(pH8.5)、2.5mMのMgCl2、0.05%Surfact−AMPS−20、5mMのフッ化ナトリウム、5mMのDTT、1mMのATP、3μMのペプチド基質(ビオチン−β−Ala−QTRRKSTGGKAPR−NH2)および0.5nMの組み換えマウスオーロラA酵素を含んでいた。この酵素反応混合物を試験化合物と共に、および、この酵素反応混合物を試験化合物なしで、室温にて10分間インキュベートし、その後、100μLの停止緩衝液(1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20および100mMのEDTA)を用いて終了した。合計して100μLのこの酵素反応混合物を、ニュートラビジン(Neutravidin)でコーティングした96ウェルプレート(Pierce)のウェルに移し、30分間室温にてインキュベートした。これらのウェルを、洗浄緩衝液(25mMのTris、150mMの塩化ナトリウムおよび0.1%Tween20)で洗浄し、1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20、抗ホスホ−PKAウサギポリクローナル抗体(1:2000、New England Biolabs)およびユーロピウム標識抗ウサギIgG(1:2000、Perkin Elmer)を含む100μLの抗体反応混合物と共に1時間インキュベートした。これらのウェルを洗浄し、次いで、100μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer)を用い、結合しているユーロピウムを遊離させた。ユーロピウムの定量を、WallacTMEnVision(Perkin Elmer)を用いて行った。
合計25μLになるマウスオーロラB酵素反応物は、25mMのTris−HCl(pH8.5)、2.5mMのMgCl2、0.025%Surfact−AMPS−20(Pierce)、1%グリセロール、1mMのDTT、1mMのATP、3μMのペプチド基質(ビオチン−β−Ala−QTRRKSTGGKAPR−NH2)および20nMの組み換えマウスオーロラB酵素を含んでいた。この酵素反応混合物を試験化合物と共に、またはこの酵素反応混合物を試験化合物なしで、室温にて3時間インキュベートし、その後、100μLの停止緩衝液(1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20および100mMのEDTA)を用いて終了した。合計して100μLのこの酵素反応混合物を、ニュートラビジンでコーティングした96ウェルプレート(Pierce)のウェルに移し、30分間室温にてインキュベートした。これらのウェルを、洗浄緩衝液(25mMのTris、150mMの塩化ナトリウムおよび0.1%Tween20)で洗浄し、1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20、抗ホスホ−PKAウサギポリクローナル抗体(1:2000、New England Biolabs)およびユーロピウム標識抗ウサギIgG(1:2000、Perkin Elmer)を含む100μLの抗体反応混合物と共に1時間インキュベートした。これらのウェルを洗浄し、次いで、100μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer)を用い、結合しているユーロピウムを遊離させた。ユーロピウムの定量を、WallacTMEnVision(Perkin Elmer)を用いて行った。
(pT288オーロラA自己リン酸化アッセイ)
ヒト腫瘍細胞(HCT−116、ATCCから入手)を、10%仔牛血清および200nMのL−グルタミンを補充したMcCoyの5A培地中で96ウェルの皿において増殖させた。インキュベーション後、この増殖培地を75μLの新しい培地と取り換え、25μLの試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に2倍段階希釈液して細胞に添加して、5μM〜0.010μMの範囲の最終濃度を達成した。各希釈の試験化合物を、皿の横4列に、重複物(replicate)として添加し、DMSO(20nM)を、未処理のコントロールについての縦2列の各ウェルに添加した。これらの細胞を、加湿した細胞培養チャンバにおいて、37℃にて60分間、試験化合物またはDMSOで処理した。次いで、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4%パラホルムアルデヒドで10分間固定し、PBS中の0.5%Triton X−100を10分間浸透させ、PBSで2回洗浄した。
細胞増殖酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)、5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)比色キットを製造業者の推奨に従って用い、各細胞株の細胞増殖を測定した。このアッセイは、複製中のデオキシリボ核酸(DNA)へのBrdUの取り込みを定量することにより、細胞増殖を測定する。簡潔に述べると、各ウェルを、加湿した細胞培養チャンバにおいて、10μLのBrdU標識試薬と共に、37℃にて2時間インキュベートした。標識媒体の吸引後、200μLのエタノールを各ウェルに添加することによりこれらの細胞を固定し、変性させ、室温にて30分間インキュベートした。このエタノールを吸引し、100μLのペルオキシダーゼ結合抗BrdU抗体(抗BrdU−POD;抗体希釈緩衝液中1:100)をこれらの細胞に添加した。これらの細胞を、室温にて90分間、上記抗体と共にインキュベートした。次いで、これらの細胞を、1ウェル当たり250μLの洗浄緩衝液で3回洗浄し、100μLのテトラメチル−ベンジジンを、各ウェルに添加した。これらの細胞を、分光光度分析の前に、室温にて15分〜30分間インキュベートした。
(インビボ腫瘍有効性モデル)
McCoyの5A培地中のHCT−116(1×106)細胞を、23ゲージ針を用い、雌CD−1ヌードマウス(8週齢、Charles River)の右背面脇腹の皮下腔に無菌で注射した。腫瘍体積を、標準的な手順(0.5×(長さ×幅2))を用いて計算した。腫瘍が約200mm3の体積に達したときに、10%HPbCD+1%NaHCO3のビヒクル中の種々の用量の化合物1または化合物iiiを、経口によりマウスに投薬した。用量(0.1mL)を、22ゲージの経口胃管栄養補給針を介して投与した。コントロール動物には、ビヒクルのみを与えた。動物に21日間、1日1回投薬し、各グループ10匹の動物とした。腫瘍の大きさおよび体重を、週に2回測定した。化合物1および化合物iiiは、本研究における全ての用量において、十分に許容された。各用量において、化合物1は、化合物iiiよりも長い腫瘍増殖遅延[TGD=(処置動物が1000mm3の平均腫瘍体積に達するための時間)−(コントロール動物が1000mm3の平均腫瘍体積に達するための時間)]を生じ、化合物iiiよりも大きな腫瘍増殖阻害[TGI=(コントロール動物の平均腫瘍体積−処置動物の平均腫瘍体積)*100/(コントロール動物の平均腫瘍体積)]を生じた。
Claims (15)
- 式(I):
の化合物、または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで:
Raは、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2および−T−R2からなる群より選択され;
Tは、フルオロで必要に応じて置換されているC1〜3アルキレン鎖であり;
R1は、必要に応じて置換されている、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり;
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2および−OR5からなる群より選択され;
R3は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
R4は、各々独立して、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同じ窒素原子上の2つのR4が、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてN、OおよびSより選択される0個〜2個の環ヘテロ原子を有し、必要に応じて置換されている、5員〜6員のヘテロアリール環または4員〜8員のヘテロシクリル環を形成し;
R5は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;そして
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3および−OCH2CF3からなる群より選択される、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1が、ハロ、C1〜3脂肪族およびC1〜3フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Raが、ハロ、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−OH、−O(C1〜3脂肪族)、−O(C1〜3フルオロ脂肪族)、−C≡C−R3または−CH=CH−R3であり、ここで、R3は、水素、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族または−CH2−OCH3であるか;あるいは、Raが、ハロ、C1〜3脂肪族およびC1〜3フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル環、フリル環、ピロリジニル環またはチエニル環である、化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、Raが、クロロ、フルオロ、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−OCH3、−OCF3、−C≡C−H、−C≡C−CH3、−C≡C−CH2OCH3、−CH=CH2、−CH=CHCH3、N−メチルピロリジニル、チエニル、メチルチエニル、フリル、メチルフリル、フェニル、フルオロフェニルおよびトリルからなる群より選択される、化合物。
- 化合物4−{[9−エチニル−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
- 化合物4−{[7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−9−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
- 化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
- 化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 細胞におけるオーロラキナーゼ活性を阻害するための方法であって、オーロラキナーゼの阻害が所望される細胞を、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記オーロラキナーゼが、オーロラAキナーゼである、方法。
- オーロラキナーゼ媒介性障害の処置を必要とする患者におけるオーロラキナーゼ媒介性障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記オーロラキナーゼ媒介性障害が、癌である、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵臓癌からなる群より選択される、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記癌が、乳癌、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群より選択される、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85934006P | 2006-11-16 | 2006-11-16 | |
US60/859,340 | 2006-11-16 | ||
PCT/US2007/023948 WO2008063525A1 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-14 | Compounds for inhibiting mitotic progression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011187930A Division JP5452811B2 (ja) | 2006-11-16 | 2011-08-30 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010510215A true JP2010510215A (ja) | 2010-04-02 |
JP2010510215A5 JP2010510215A5 (ja) | 2011-10-20 |
JP5102839B2 JP5102839B2 (ja) | 2012-12-19 |
Family
ID=39315133
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009537199A Active JP5102839B2 (ja) | 2006-11-16 | 2007-11-14 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
JP2011187930A Active JP5452811B2 (ja) | 2006-11-16 | 2011-08-30 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
JP2013236439A Pending JP2014055166A (ja) | 2006-11-16 | 2013-11-15 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011187930A Active JP5452811B2 (ja) | 2006-11-16 | 2011-08-30 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
JP2013236439A Pending JP2014055166A (ja) | 2006-11-16 | 2013-11-15 | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8026246B2 (ja) |
EP (4) | EP2497773B1 (ja) |
JP (3) | JP5102839B2 (ja) |
KR (2) | KR101110458B1 (ja) |
CN (2) | CN103483343B (ja) |
AR (1) | AR064246A1 (ja) |
AT (1) | ATE556076T1 (ja) |
AU (1) | AU2007322046B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0718803B8 (ja) |
CA (1) | CA2669680C (ja) |
CL (1) | CL2007003244A1 (ja) |
CR (3) | CR10782A (ja) |
CY (1) | CY1112828T1 (ja) |
DK (2) | DK2086981T3 (ja) |
EA (1) | EA015779B1 (ja) |
ES (3) | ES2384123T3 (ja) |
GE (1) | GEP20125459B (ja) |
HK (4) | HK1134672A1 (ja) |
HR (2) | HRP20120490T1 (ja) |
IL (1) | IL198690A0 (ja) |
MA (1) | MA30988B1 (ja) |
MX (3) | MX343391B (ja) |
MY (1) | MY153243A (ja) |
NO (1) | NO343338B1 (ja) |
NZ (3) | NZ577042A (ja) |
PH (1) | PH12012502057A1 (ja) |
PL (2) | PL2497772T3 (ja) |
PT (2) | PT2086981E (ja) |
RS (2) | RS53788B1 (ja) |
SG (2) | SG176443A1 (ja) |
SI (2) | SI2086981T1 (ja) |
TW (1) | TWI401255B (ja) |
UA (1) | UA94129C2 (ja) |
WO (1) | WO2008063525A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200903279B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012510990A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Plk阻害剤としての5,7−ジヒドロ−6h−ピリミド[5、−4d][1]ベンゾアゼピン−6−チオン |
JP2013529611A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-07-22 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤 |
JP2014516992A (ja) * | 2011-06-03 | 2014-07-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mek阻害剤およびオーロラaキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ |
JP2018502089A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-01-25 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | Raf阻害剤及びauroraキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4467616B2 (ja) | 2004-05-14 | 2010-05-26 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Auroraキナーゼの阻害により有糸分裂の進行を阻止するための化合物および方法 |
CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
RU2535032C2 (ru) * | 2008-12-22 | 2014-12-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
JO3434B1 (ar) | 2009-07-31 | 2019-10-20 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري |
JP2013520424A (ja) * | 2010-02-19 | 2013-06-06 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエートの結晶形 |
US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
US20130303519A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
CN103772391A (zh) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
CN105209042B (zh) * | 2013-03-22 | 2019-03-08 | 米伦纽姆医药公司 | 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合 |
US10335494B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies |
JP6955485B2 (ja) | 2015-09-09 | 2021-10-27 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイIcahn School of Medicine at Mt. Sinai | 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド |
CA2997769A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents |
JP6591036B2 (ja) | 2016-02-26 | 2019-10-16 | 公益財団法人がん研究会 | Hp1の機能に着目した抗癌剤のスクリーニング方法及び評価系 |
CA3017411A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
JP6188986B1 (ja) * | 2017-03-23 | 2017-08-30 | 株式会社ノエビア | 時計遺伝子発現量調整剤及びエラスチン産生促進剤 |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
WO2020049208A1 (es) | 2018-09-09 | 2020-03-12 | Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa | Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
WO2023196959A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for making a kras g12c inhibitor |
WO2023196887A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors |
US20240108618A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-04-04 | Eli Lilly And Company | Kras g12c inhibitor dosing regimens |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005111039A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4099012A (en) | 1975-08-28 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | 2-pyrazolyl-benzophenones |
US4481142A (en) | 1979-02-07 | 1984-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido-2-benzazepines |
IL59316A (en) | 1979-02-07 | 1983-07-31 | Sparamedica Ag | Phenylpyrimidobenzazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4469633A (en) | 1980-05-16 | 1984-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines |
EP0273697A3 (en) | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
US5166151A (en) | 1988-03-25 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof |
US5210082A (en) | 1991-05-16 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CN1084747C (zh) * | 1996-03-08 | 2002-05-15 | 曾尼卡有限公司 | 作为神经活性剂的吡咯并苯并氮杂䓬衍生物 |
JP2001507349A (ja) * | 1996-12-23 | 2001-06-05 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 縮合多環式2−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 |
GB9713087D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CN1155599C (zh) | 1997-09-29 | 2004-06-30 | 明治制果株式会社 | 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂 |
US6277844B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
ATE403644T1 (de) | 1999-12-06 | 2008-08-15 | Ajinomoto Kk | Amidinophenylbrenztraubensäure-derivat |
MXPA03005610A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
US6686352B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
DE10135457A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | Adc Automotive Dist Control | Optische Sensoranordnung |
MXPA04001252A (es) | 2001-08-09 | 2004-05-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos heterociclos benzo-fusionados como antagonistas de endotelina. |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
KR20070086188A (ko) | 2004-11-17 | 2007-08-27 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 키나제 억제제 |
WO2006070198A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
CN101389324A (zh) | 2005-12-23 | 2009-03-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂 |
US7718648B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-05-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
CL2007003244A1 (es) * | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
JO3635B1 (ar) * | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
-
2007
- 2007-11-09 CL CL200703244A patent/CL2007003244A1/es unknown
- 2007-11-14 RS RS20150047A patent/RS53788B1/en unknown
- 2007-11-14 EP EP12153134.7A patent/EP2497773B1/en active Active
- 2007-11-14 EP EP12153131.3A patent/EP2497772B1/en active Active
- 2007-11-14 US US11/985,277 patent/US8026246B2/en active Active
- 2007-11-14 GE GEAP200711309A patent/GEP20125459B/en unknown
- 2007-11-14 NZ NZ577042A patent/NZ577042A/en unknown
- 2007-11-14 KR KR1020097012501A patent/KR101110458B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-14 PT PT07867449T patent/PT2086981E/pt unknown
- 2007-11-14 RS RS20120247A patent/RS52313B/en unknown
- 2007-11-14 CN CN201310367332.9A patent/CN103483343B/zh active Active
- 2007-11-14 SG SG2011080652A patent/SG176443A1/en unknown
- 2007-11-14 MX MX2012011398A patent/MX343391B/es unknown
- 2007-11-14 DK DK07867449.6T patent/DK2086981T3/da active
- 2007-11-14 MY MYPI20091846A patent/MY153243A/en unknown
- 2007-11-14 JP JP2009537199A patent/JP5102839B2/ja active Active
- 2007-11-14 SG SG10201503350TA patent/SG10201503350TA/en unknown
- 2007-11-14 CA CA2669680A patent/CA2669680C/en active Active
- 2007-11-14 PT PT121531313T patent/PT2497772E/pt unknown
- 2007-11-14 SI SI200730975T patent/SI2086981T1/sl unknown
- 2007-11-14 PL PL12153131T patent/PL2497772T3/pl unknown
- 2007-11-14 NZ NZ597252A patent/NZ597252A/xx unknown
- 2007-11-14 WO PCT/US2007/023948 patent/WO2008063525A1/en active Application Filing
- 2007-11-14 SI SI200731591T patent/SI2497772T1/sl unknown
- 2007-11-14 BR BRPI0718803A patent/BRPI0718803B8/pt active IP Right Grant
- 2007-11-14 PL PL07867449T patent/PL2086981T3/pl unknown
- 2007-11-14 NZ NZ611898A patent/NZ611898A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-14 ES ES07867449T patent/ES2384123T3/es active Active
- 2007-11-14 AU AU2007322046A patent/AU2007322046B2/en active Active
- 2007-11-14 MX MX2012011396A patent/MX348568B/es unknown
- 2007-11-14 ES ES12153131.3T patent/ES2528793T3/es active Active
- 2007-11-14 DK DK12153131.3T patent/DK2497772T3/en active
- 2007-11-14 MX MX2009004670A patent/MX2009004670A/es active IP Right Grant
- 2007-11-14 AT AT07867449T patent/ATE556076T1/de active
- 2007-11-14 CN CN2007800423837A patent/CN101547924B/zh active Active
- 2007-11-14 EP EP15155821.0A patent/EP2944639B1/en active Active
- 2007-11-14 EA EA200970486A patent/EA015779B1/ru unknown
- 2007-11-14 UA UAA200906211A patent/UA94129C2/ru unknown
- 2007-11-14 KR KR1020117022355A patent/KR101342014B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-14 ZA ZA200903279A patent/ZA200903279B/xx unknown
- 2007-11-14 ES ES12153134.7T patent/ES2537451T3/es active Active
- 2007-11-14 EP EP07867449A patent/EP2086981B1/en active Active
- 2007-11-14 TW TW096143087A patent/TWI401255B/zh active
- 2007-11-16 AR ARP070105104A patent/AR064246A1/es unknown
-
2009
- 2009-05-08 CR CR10782A patent/CR10782A/es unknown
- 2009-05-11 IL IL198690A patent/IL198690A0/en active IP Right Grant
- 2009-05-13 NO NO20091864A patent/NO343338B1/no unknown
- 2009-06-12 MA MA31985A patent/MA30988B1/fr unknown
-
2010
- 2010-02-11 HK HK10101590.0A patent/HK1134672A1/xx unknown
-
2011
- 2011-08-25 US US13/217,659 patent/US20110312942A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-25 US US13/217,729 patent/US9988384B2/en active Active
- 2011-08-30 JP JP2011187930A patent/JP5452811B2/ja active Active
-
2012
- 2012-06-06 CY CY20121100518T patent/CY1112828T1/el unknown
- 2012-06-12 HR HRP20120490TT patent/HRP20120490T1/hr unknown
- 2012-10-12 PH PH12012502057A patent/PH12012502057A1/en unknown
-
2013
- 2013-03-08 HK HK13102944.8A patent/HK1175777A1/xx unknown
- 2013-03-11 HK HK13102986.7A patent/HK1175778A1/xx unknown
- 2013-11-15 JP JP2013236439A patent/JP2014055166A/ja active Pending
-
2014
- 2014-04-04 CR CR20140154A patent/CR20140154A/es unknown
- 2014-10-15 US US14/514,687 patent/US9765076B2/en active Active
- 2014-11-27 CR CR20140544A patent/CR20140544A/es unknown
-
2015
- 2015-01-13 HR HRP20150047TT patent/HRP20150047T1/hr unknown
-
2016
- 2016-05-17 HK HK16105677.1A patent/HK1217699A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-01 US US15/996,166 patent/US10836766B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-16 US US17/099,266 patent/US11958855B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005111039A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012510990A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Plk阻害剤としての5,7−ジヒドロ−6h−ピリミド[5、−4d][1]ベンゾアゼピン−6−チオン |
JP2013529611A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-07-22 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤 |
JP2014516992A (ja) * | 2011-06-03 | 2014-07-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mek阻害剤およびオーロラaキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ |
US9629850B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of MEK inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase |
JP2018502089A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-01-25 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | Raf阻害剤及びauroraキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5452811B2 (ja) | 有糸分裂進行を阻害するための化合物 | |
JP2022507514A (ja) | Erkインヒビター及びその使用 | |
AU2014280932B2 (en) | Compounds for inhibiting mitotic progression | |
AU2012203952B2 (en) | Compounds for inhibiting mitotic progression | |
WO2019049891A1 (ja) | Trk阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110830 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20110830 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20110922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110928 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111226 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120130 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120621 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120814 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120906 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120928 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5102839 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |