JP2014516992A - Mek阻害剤およびオーロラaキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ - Google Patents
Mek阻害剤およびオーロラaキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2011年6月3日に出願された米国仮特許出願第61,493,217号、および2012年3月20日に出願された米国仮特許出願第61,613,207号からの優先権を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
X1およびX2は、各々独立して、CR6R7、CO、CSおよびNR8からなる群から選択され、
X3およびX4は、各々独立して、CR7およびNからなる群から選択され、
X5は、CR6R7、CSおよびNR8からなる群から選択され、
R1は、各々が置換されているか、または置換されていない、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
R2は、水素であるか、または体内で水素に変換可能な置換基であり、
R3は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、R3が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
R4は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、(C1−10)アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、アミド(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アザアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、R4が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
R5は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR5およびR4は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成するが、但し、R5が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
R6およびR7は、各々独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはR7およびR5は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成するが、但し、R7が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
R8は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、(C1−10)アルコキシ、(C4−12)アリールオキシ、ヘテロ(C1−10)アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、ヒドロキシ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−10)アルキル、チオカルボニル(C1−10)アルキル、スルホニル(C1−10)アルキル、スルフィニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アザアルキル、イミノ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロ(C1−10)アリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、R8が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とする。
X1は、CR6であり、
X5は、CR6であり、
R1は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルキル自体;任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ(C1−10)アルキル自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−10)アルキル自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C4−12)アリールであり、
R3は、水素;ヒドロキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−10)アルコキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ(C1−10)アルコキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ハロ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、アミノ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル;ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキルであって、前記ヘテロ(C3−12)シクロアルキルが、ピペリジル、4−モルホリニル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、l,3−ジオキサニル、および1,4−ジオキサニルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;
(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、アリール(C1−10)アルキル;ヘテロアリール(C1−5)アルキルであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;ならびに(C1−10)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C3−12)シクロアルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルキル自体;任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ(C1−10)アルキル自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−10)アルキル自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C4−12)アリール;ヘテロ(Cl−10)アリールであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール;からなる群から選択され、
R5は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−6)アルキルであり、
R6は、各々独立して、水素;ハロ;置換されていないか、または1つ以上の(C1−10)アルキルで置換されるアミノ;ならびに置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−5)アルキルからなる群から選択される。
R14a、R14b、R14c、R14d、およびR14eは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−3)アルキル自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−3)アルキル自体からなる群から選択される。
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
mは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、
R11は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
各R12およびR13は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
各R14は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR14が、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する。
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Aは、置換もしくは非置換の5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Bは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Cは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Reは、水素、−OR5、−N(R4)2、−SR5、またはR3もしくはR7で任意に置換されるC1−3脂肪族であり、
RxおよびRyの各々は、独立して、水素、フルオロ、または任意に置換されるC1−6脂肪族であるか、あるいはRxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される3〜6員の脂環式環を形成し、
各R3は、独立して、−ハロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1−3アルキル)からなる群から選択され、
各R4は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される5〜6員のヘテロアリール、または4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R7は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Reは、任意に、水素、またはR3もしくはR7で置換されるC1−3脂肪族であり、
環Aは、0〜3つのRbで置換され、
各Rbは、独立して、C1−6脂肪族、R2b、R7b、−T1−R2b、および−T1−R7bからなる群から選択され、
各R2bは、独立して、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7bは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
環Bは、0〜2つの独立して選択されるRc、および0〜2つの独立して選択されるR2cまたはC1−6脂肪族基で置換され、
各Rcは、独立して、C1−6脂肪族、R2c、R7c、−T1−R2c、および−T1−R7cからなる群から選択され、
各R2cは、独立して、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7cは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
T1は、任意に、R3またはR3bで置換されるC1−6アルキレン鎖であり、T1またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
環Cは、0〜2つの独立して選択されるRd、および0〜3つの独立して選択されるR2dまたはC1−6脂肪族基で置換され、
各Rdは、独立して、C1−6脂肪族、R2d、R7d、−T2−R2d、−T2−R7d、−V−T3−R2d、および−V−T3−R7dからなる群から選択され、
T2は、R3またはR3bで任意に置換されるC1−6アルキレン鎖であり、そのアルキレン鎖は、任意に、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断され、T2またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
T3は、R3またはR3bで任意に置換されるC1−6アルキレン鎖であり、そのアルキレン鎖は、任意に、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断され、T3またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
Vは、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−C(NR4)=N−、−C(OR5)=N−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−P(O)(R5)−、−P(O)(OR5)−O−、−P(O)−O−、または−P(O)(NR5)−N(R5)−であり、
R2dは、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7dは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
各R3は、独立して、−ハロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1−3アルキル)からなる群から選択され、
各R3bは、独立して、R3もしくはR7で任意に置換されるC1−3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2つの置換基であるR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し、
各R4は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される5〜8員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R5は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R6は、独立して、任意に置換される脂肪族基またはアリール基であり、
各R7は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Raは、C1−3脂肪族、C1−3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2、および−T−R2からなる群から選択され、
Tは、任意にフルオロで置換されるC1−3アルキレン鎖であり、
R1は、任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2、および−OR5からなる群から選択され、
R3は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R4は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環、または4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
R5は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、および−OCH2CF3からなる群から選択される。
a.増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、本明細書に定義されるMEK阻害剤を、本明細書に定義されるオーロラAキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて、投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
b.増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,7(3H,8H)−ジオン、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に定義されるオーロラAキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
c.増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、本明細書に定義されるMEK阻害剤を、ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
d.増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸塩を、3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,7(3H,8H)−ジオン、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
細胞培養および化合物処理
統計的分析
実験1:ビデオ顕微鏡法
実験2:カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)アッセイ
実験3:BrdU増殖アッセイ
実験4:フローサイトメトリーによる二倍体未満(sub−diploid)の細胞の定量化
実験5:NCI−H23非小細胞肺癌異種移植片を担持するメスヌードマウスに経口投与された、単一薬剤としての、または組み合わせた、またはスケジュールで投薬された、TAK−733およびMLN8237の抗腫瘍活性
結果および考察
結論
実験6:Panc−1ヒト膵臓癌異種移植片を担持するメスヌードマウスに、単一薬剤としてまたは組み合わせて経口投与されたTAK−733またはMLN8237の抗腫瘍活性
結果および考察
結論
Claims (11)
- 増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、前記患者に、MEK阻害剤を、オーロラAキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。
- 前記増殖性障害は、癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤は、式(IA):
X1は、CR6であり、
X5は、CR6であり、
R1は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルキル自体;任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ(C1−10)アルキル自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−10)アルキル自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体;からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C4−12)アリールであり、
R3は、水素;ヒドロキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−10)アルコキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ(C1−10)アルコキシ;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ハロ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、アミノ(C1−10)アルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル;ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキルであって、前記ヘテロ(C3−12)シクロアルキルが、ピペリジル、4−モルホリニル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、l,3−ジオキサニル、および1,4−ジオキサニルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;
任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、アリール(C1−10)アルキル;ヘテロアリール(C1−5)アルキルであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;ならびに(C1−10)アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C3−12)シクロアルキル;置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル;(C1−10)アルキルおよび(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルキル自体;任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ(C1−10)アルキル自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−10)アルキル自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C4−12)アリール;ヘテロ(Cl−10)アリールであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;(C3−12)シクロアルキル;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール;からなる群から選択され、
R5は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体;からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−6)アルキルであり、
R6は、各々独立して、水素;ハロ;置換されていないか、または1つ以上の(C1−10)アルキルで置換されるアミノ;ならびに置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ;ニトロ;シアノ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ;ヒドロキシ;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;(C4−12)アリールオキシ;水素および(C1−10)アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノカルボニル自体;任意に(C1−10)アルキルを有するアミノ自体;任意に(C1−10)アルキルを有する(C1−10)アルキルアミノ自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ、および(C3−12)シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する(C4−12)アリール自体からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、(C1−5)アルキル;からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - R1は、
R14a、R14b、R14c、R14d、およびR14eは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−10)アルコキシ自体;任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有する(C1−3)アルキル自体;ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、(C1−10)アルコキシ、アミノ(C3−12)シクロアルキル、および(C4−12)アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ(C1−3)アルキル自体からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。 - 前記MEK阻害剤は、式(II):
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
mは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、
nは、1、2、3、4、5、および6からなる群から選択され、R11は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
各R12およびR13は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、
各R14は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、ヘテロ(C8−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、(C4−12)アリール、ヘテロ(C1−10)アリール、(C9−12)ビシクロアリール、およびヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または2つのR14が、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する、請求項4に記載の方法。 - 前記MEK阻害剤は、3−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−フルオロ−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−8−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4,7(3H,8H)−ジオン(TAK−733)、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- オーロラAキナーゼの前記選択的阻害剤は、式(III):
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Aは、置換もしくは非置換の5員もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Bは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Cは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Reは、水素、−OR5、−N(R4)2、−SR5、またはR3もしくはR7で任意に置換されるC1−3脂肪族であり、
RxおよびRyの各々は、独立して、水素、フルオロ、もしくは任意に置換されるC1−6脂肪族であるか、またはRxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される3〜6員の脂環式環を形成し、
各R3は、独立して、−ハロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1−3アルキル)からなる群から選択され、
各R4は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される5〜6員のヘテロアリール、または4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、
各R5は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R7は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、請求項1に記載の方法。 - オーロラAキナーゼの前記選択的阻害剤は、式(IV):
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Reは、水素であるか、またはR3もしくはR7で任意に置換されるC1−3脂肪族であり、
環Aは、0〜3つのRbで置換され、
各Rbは、独立して、C1−6脂肪族、R2b、R7b、−T1−R2b、および−T1−R7bからなる群から選択され、
各R2bは、独立して、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7bは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
環Bは、0〜2つの独立して選択されるRc、および0〜2つの独立して選択されるR2cまたはC1−6脂肪族基で置換され、
各Rcは、独立して、C1−6脂肪族、R2c、R7c、−T1−R2c、および−T1−R7cからなる群から選択され、
各R2cは、独立して、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7cは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
T1は、R3またはR3bで任意に置換されるC1−6アルキレン鎖であり、T1またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
環Cは、0〜2つの独立して選択されるRd、および0〜3つの独立して選択されるR2dまたはC1−6脂肪族基で置換され、
各Rdは、独立して、C1−6脂肪族、R2d、R7d、−T2−R2d、−T2−R7d、−V−T3−R2d、および−V−T3−R7dからなる群から選択され、
T2は、R3またはR3bで任意に置換されるC1−6アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断され、T2またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
T3は、R3またはR3bで任意に置換されるC1−6アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断され、T3またはその一部分は、任意に、3〜7員環の一部を形成し、
Vは、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−C(NR4)=N−、−C(OR5)=N−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−P(O)(R5)−、−P(O)(OR5)−O−、−P(O)−O−、または−P(O)(NR5)−N(R5)−であり、
R2dは、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり、
各R7dは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
各R3は、独立して、−ハロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、および−C(O)NH(C1−3アルキル)からなる群から選択され、
各R3bは、独立して、R3もしくはR7で任意に置換されるC1−3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2つの置換基であるR3bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し、
各R4は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される5〜8員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R5は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各R6は、独立して、任意に置換される脂肪族基またはアリール基であり、
各R7は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、請求項8に記載の方法。 - オーロラAキナーゼの前記選択的阻害剤は、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(アリセルチブ(MLN8237))、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩は、ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸塩である、請求項10に記載の方法。
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