JP2002532550A - がん治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびイリノテカンもしくはカンプトテカンの組み合わせ物。 - Google Patents

がん治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびイリノテカンもしくはカンプトテカンの組み合わせ物。

Info

Publication number
JP2002532550A
JP2002532550A JP2000589187A JP2000589187A JP2002532550A JP 2002532550 A JP2002532550 A JP 2002532550A JP 2000589187 A JP2000589187 A JP 2000589187A JP 2000589187 A JP2000589187 A JP 2000589187A JP 2002532550 A JP2002532550 A JP 2002532550A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
combination
group
methoxyphenyl
9ars
3ars
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000589187A
Other languages
English (en)
Inventor
リウー，ジヤン−フランソワ
マイリエ，パトリク
ブリグノド，パトリシア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of JP2002532550A publication Critical patent/JP2002532550A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み合わせ物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物お
よび少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み合わせ物に関する
。 タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼは、ある数のタンパク質、特に、
ｒａｓがん遺伝子を発現するｐ２１Ｒａｓタンパク質のＣＡＡＸテトラペプチド
配列の末端システイン残基に対して、ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）からの
ファルネシル基の転移を触媒する酵素である。 ｒａｓがん遺伝子（Ｈ−，Ｎ−もしくはＫ−ｒａｓ）は、細胞伝達（ｃｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎ）の経路および細胞分割の過程において重要な役割を演じる
ことが知られている。ｒａｓがん遺伝子の突然変異もしくはその過剰発現は、し
ばしば、ヒトのがんに関係している：変異ｐ２１Ｒａｓタンパク質は、多数のヒ
トのがん、特に、結腸のがんの５０％および膵臓のがんの９０％以上において見
いだされる（Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１８３４−１
８３７，１９９３）。ファルネシルトランスフェラーゼと、続くｐ２１Ｒａｓタ
ンパク質のファルネシル化の阻害は、細胞増殖を誘導し、そして正常細胞をがん
性細胞に転換させる変異ｐ２１Ｒａｓタンパク質の能力を阻止する。
【０００２】 他方では、変異もしくは過剰発現ｒａｓを発現しないが、がん遺伝子の変異を
有するか、または正常ｒａｓのように、伝達経路がタンパク質のファルネシル化
を使用するがんタンパク質の過剰発現を有する腫瘍細胞系において、ファルネシ
ルトランスフェラーゼの阻害剤が同様に作用することが、例証されている（Ｎａ
ｇａｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５，５３１０−
５３１４，１９９５；Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５，５３０２−５３０９，１９９５）。
【０００３】 ファルネシルトランスフェラーゼタンパク質の阻害剤は、細胞増殖の阻害剤で
あり、その結果として抗腫瘍および抗白血病薬剤である。
【０００４】 特に、国際出願ＷＯ９８／２９３０において記述され、そして引用によって本
明細書に組み入れられる化合物は、非常に特別の興味があるファルネシルトラン
スフェラーゼの阻害剤である。
【０００５】 トポイソメラーゼは、複製、転写および組み換えの過程において、ＤＮＡのト
ポロジーを制御する酵素である。トポイソメラーゼ２つの大きな種類が知られて
いる：トポイソメラーゼＩ型、ＤＮＡの一本鎖の開裂／結合（ｏｐｅｎｉｎｇ／
ｃｌｏｓｉｎｇ）を触媒する単量体酵素；トポイソメラーゼＩＩ型、ＤＮＡの二
本鎖においてこれらの反応を触媒する多量体酵素。トポイソメラーゼＩＩＩ型も
、同じく知られている。
【０００６】 トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ鎖に結合された酵素によって形成される切
断複合体の安定化に作用する。これは、細胞アポトーシス・プログラムの引き金
になるＤＮＡの不可逆的切断の生成をもたらす。
【０００７】 トポイソメラーゼＩ阻害剤の中では、特に、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔ
ｈｅｃｉｎ）およびその誘導体；特にトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）および
イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（ＣＰＴ−ＩＩ）を挙げることができる
。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の中では、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏ
ｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ
）およびアントラサイクリン類を挙げることができる。
【０００８】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物の効能は、それらが、抗がん療
法において治療的に有用である少なくとも１種の物質と組み合わせて投与される
場合に、改善できることが、ここに見いだされ、そしてこれが本発明の主題であ
る。
【０００９】 特に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物の効能は、それらが、少
なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤化合物とともに投与される場合に、改善
できることが、本発明により見いだされた。
【００１０】 本発明の意味において、組み合わせは、化合物が、場合によっては分離形態に
おいて存在してもよい、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤化合物と少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤の物理的結合もしくは併置
を意味すると理解される。
【００１１】 本発明の意味における組み合わせ物は、少なくとも１種のファルネシルトラン
スフェラーゼ阻害剤化合物と少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤に加えて
、場合によっては、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミ
ド、メルファラン、ヘキサメチル−メラミン、チオテパもしくはダカルバジン、
代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルのようなピリジン類似体およびシタラ
ビンまたは２−フルオロデオキシシチジンのようなその類似体またはメトトレキ
サート、イダトレキサートもしくはトリメトレキサートのような葉酸類似体、ビ
ンブラスチンもしくはビンクリスチンのようなビンカ・アルカロイドまたはナベ
ルビンのようなそれらの合成類似体を含む紡錘毒物、またはエストラムスチンも
しくはタキソイド、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドもしくはテニポ
シド、抗生物質、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンもし
くはマイトマイシン、酵素類、例えばＬ−アスパラギナーゼ、またはピリドベン
ゾインドール誘導体および種々の薬剤、例えばプロカルバジン、ミトキサントロ
ン、白金配位錯体、例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、生物応答改変
剤もしくは成長因子阻害剤、例えばインターフェロンもしくはインターロイキン
、または他に造血型の成長因子、例えばＧ−ＣＳＦもしくはＧＭ−ＣＳＦ、また
は放射線療法：から選ばれる新生物疾患の処置において治療的に有用である１種
以上の物質を含有する組み合わせ物を意味すると理解される。
【００１２】 本発明の主題は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化
合物および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み合わせ物；
好ましくは、トポイソメラーゼ阻害剤とともにファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤を含有する組み合わせ物に関する。
【００１３】 特に、本発明は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化
合物および少なくとも１種のトポイソメラーゼＩ阻害剤を含有する組み合わせ物
に関し；同様に、本発明は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤化合物および少なくとも１種のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含有する組
み合わせ物に関する。
【００１４】 本発明の好適な主題によれば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物
の中でも、引用によって本明細書に組み入れられる、国際出願ＷＯ９８／２９３
０において記述される一般式（Ｉ）の化合物、ラセミ型もしくはそれらの光学異
性体、好ましくは右旋性鏡像異性体、ならびに一般式（Ｉ）の塩生成物を挙げる
ことができる。
【００１５】
【化２】
【００１６】 式中： Ａｒは、 −ハロゲン原子および炭素原子１〜４個を含有するアルキル基、例えばメチル、
炭素原子２〜４個を含有するアルケニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキル
チオ、アルキルスルホニルもしくはアルキルスルフィニル、アミノ、アルキルア
ミノもしくはジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル
、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルもしくはジアル
キルカルバモイル、シアノもしくはトリフルオロメチル、炭素原子１〜４個を含
有するアルコキシ、例えばメトキシで、そのアルキル部分がペルハロゲン化され
ていてもよい、例えばトリフルオロメトキシ、から選ばれる１種以上の同じか異
なる原子もしくは基によって置換されているフェニル基、または −酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する鎖メ
ンバー４〜７個の複素環に縮合されているフェニル基であって、かくして形成さ
れる二環式系では、特に、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−
イルもしくは２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは２，３−ジヒド
ロベンゾピラン−６−イル基から選ばれることが可能であり、または −多環式芳香族基、例えば１−もしくは２−ナフチルもしくは５−インダニル、
もしくは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル、 −酸素、窒素および硫黄原子から選ばれる１種以上のヘテロ原子を組み入れてい
る鎖メンバー５〜１２個の複素環式芳香族基であって、炭素−炭素結合によって
縮合環に結合されていて、該基は、必要ならば、ハロゲン原子および炭素原子２
〜４個を含有するアルキルおよびアルケニル基、ヒドロキシル、炭素原子１〜４
個を含有するアルコキシ基、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニルも
しくはアルキルスルフィニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ
ノ、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、アルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイル、シアノも
しくはトリフルオロメチル基から選ばれる１種以上の同じか異なる原子もしくは
基によって置換されている、 であり、 より好ましくは、Ａｒは、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イルもしくは２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、または好ましくは
メチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基によって４位において置換され
ているフェニル基；特に２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イ
ル基であり；非常に有利には、Ａｒは、メチル基によって４位において置換され
ているフェニル基であり、 すべてのこれらの基では、炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有する、 Ｒは、 一般式 −（ＣＨ2）m−Ｘ1−（ＣＨ2）n−Ｚ ｛式中、 Ｘ1は、単結合か、または酸素もしくは硫黄原子であり、 ｍは、０もしくは１に等しい全数であり、 ｎは、０，１もしくは２に等しい全数であり、 １個以上のメチレン基は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル
、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、アルキルアミノも
しくはジアルキルアミノ基によって置換されていて、すべてのこれらの基では、
炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有する、 Ｚは、 カルボキシル基、 ＣＯＯＲ6基［式中、Ｒ6は、炭素原子１〜３個を含有する直鎖もしくは分枝アル
キル基、例えばメチル］、または 式ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ8） ［式中、Ｒ7は、水素原子か、または炭素原子１〜６個を含有する直鎖もしくは
分枝アルキル基であり、そして Ｒ8は、−水素原子、 −ヒドロキシル基、 −アリールスルホニル基、例えばフェニルスルホニルであって、ハロゲン原子、
およびアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１個以上の同じか異なる原子も
しくは基によって場合によっては置換されていてもよく、これらの基では炭素原
子１〜４個を含有するアルキルを有する、 −窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を組み入れて
いる鎖メンバー５〜７個の複素環であって、該複素環がヘテロ原子によって結合
されていてもよい、 −アミノ基であって、基 −炭素原子１〜４個を含有するアルキル、−アリール
、例えばフェニルであって、アルキルおよびアルコキシ基から選ばれる１個以上
の同じか異なる基によって場合によっては置換されていて、これらの基では、炭
素原子１〜４個を含有するアルキルを有する、−鎖メンバー５〜７個の複素環で
、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する、−
アリールカルボニル、例えばベンゾイルであって、アルキルおよびアルコキシ基
から選ばれる１個以上の同じか異なる基によって場合によっては置換されていて
、これらの基では炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有する、から選ばれる
１もしくは２個の同じか異なる基によって場合によっては置換されている、 −直鎖もしくは分枝鎖中に炭素原子１〜６個を含有するアルコキシ基であって、
フェニル基によって場合によっては置換されている、 −炭素原子１〜６個を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えばメチルであ
って、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはヒドロキシル基、炭
素原子１〜４個を含有するアルコキシ基、メルカプト、アルキルチオ、アルコキ
シカルボニル、カルボキシル、シアノ、鎖メンバー５〜１２個をもつ単環式もし
くは多環式芳香族基であって、酸素、窒素および場合によっては置換されている
硫黄原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を組み入れていてもいなくてもよく
、該芳香族基では、特に２−もしくは３−もしくは４−ピリジル基、好ましくは
３−ピリジルもしくは４−ピリジル、またはピリジンＮ−オキシドであってもよ
く、あるいはまた、１個以上のハロゲン原子によるかまたは１個以上のヒドロキ
シル、アミノもしくはトリフルオロメチル基によるかまたは１個以上のＣ２〜Ｃ
４アルキルもしくはアルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、
アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、アルキル部分がＣ１〜Ｃ
８であるカルバモイル、アルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイル
、ホルミルまたはその他１−もしくは２−ナフチル基によって場合によっては置
換されているフェニルであってもよい、 である］の基である｝ の基であり、あるいは より好ましくは、Ｒは、カルボキシル基または−ＣＯＯＭｅ基、またはその他
−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ8）基であり、これについて、Ｒ7が水素原子である場合、
Ｒ8は３−ピリジル基によって置換されているメチル基であり； 非常に有利には、Ｒは、カルボキシル基であり； 非常に特に興味あるには、Ｒは、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ8）基であり、これについ
て、Ｒ7が水素原子である場合、Ｒ8は３−ピリジル基によって置換されているメ
チル基であり； Ｚは、 −ＰＯ（ＯＲ9）2基［式中、Ｒ9は、水素原子か、または炭素原子１〜６個を含
有する直鎖もしくは分枝アルキル基である］、または −ＮＨ−ＣＯ−Ｔ基［式中、Ｔは、水素原子か、または、アミノ、カルボキシル
、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプトもしくはアル
キルチオ基によって場合はよっては置換されている炭素原子１〜６個を含有する
直鎖もしくは分枝アルキル基である］、またはその他
【００１７】
【化３】
【００１８】 基であって、対イオンとして陰イオン、例えばトリフルオロメタンスルホネート
をもち、 Ｚの定義において提示されているアルキル基をもつ基のすべてでは、炭素原子１
〜４個を含有するアルキルを有する。
【００１９】 Ｒ1およびＲ2は、同じか異なっていて、水素原子、ハロゲン、またはアルキル
基、アルコキシ基、例えばメトキシであって、各々は、各アルキル部分が、炭素
原子１〜４個を含有するかまたは窒素原子とともに鎖メンバー５もしくは６個を
含有する飽和複素環を形成するジアルキルアミノ基によって場合によっては置換
されていてもよい、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基であり、またはそ
の他 互いにオルトに位置している、Ｒ1およびＲ2は、窒素および酸素から選ばれるヘ
テロ原子１もしくは２個を含有する飽和もしくは不飽和複素環を形成して、ハロ
ゲン原子によるかまたはアルキルもしくはアルコキシ基によって場合によっては
置換されてもよく、 より好ましくは、記号Ｒ1もしくはＲ2の１つは、水素原子であり、そして記号の
その他はメトキシ基であり、そしてより有利には、フェニル環のオルト位に結合
されていて、 Ｒ1およびＲ2の定義において提示されているアルキル基をもつ基のすべてでは、
炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有する。
【００２０】 Ｒ3およびＲ4は、同じか異なっていて、水素もしくはハロゲン原子か、または
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、メルカプト
、アルキルチオ、アルキルスルホニルもしくはアルキルスルフィニル、アミノ、
アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルもしく
はジアルキルカルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、シアノもしくはト
リフルオロメチル基であり、 より好ましくは、またはその他、Ｒ3およびＲ4は、各々水素原子であるか、また
は他に、記号Ｒ3もしくはＲ4の１つは水素原子であり、そして記号Ｒ3もしくは
Ｒ4のその他はメトキシ基であり、そしてより有利には、ベンゾペルヒドロイソ
インドール核の５位に存在し； 非常に有利には、Ｒ3およびＲ4は、各々水素原子であり； Ｒ3およびＲ4の定義において提示されているアルキル基をもつ基のすべてでは、
炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有する。
【００２１】 Ｒ5は、水素原子またはアルキル基、アルキルチオ基を表し、Ｒ5の定義では、
炭素原子１〜４個を含有するアルキルを有し； より好ましくは、Ｒ5は水素原子もしくはメチル基であり； 非常に有利には、Ｒ5は水素原子であり； Ｘは、酸素もしくは硫黄原子か、または−ＮＨ−，−ＣＯ−，メチレン、炭素
原子３〜６個を含有するアルケン−１−ジイル基、例えばビニルジイルもしくは
シクロアルカン−１，１−ジイルであり、 より好ましくは、Ｘは、メチレンもしくはビニルジイル基であり、 特に有利には、Ｘはビニルジイル基であり、 そして Ｙは、酸素もしくは硫黄原子であり、 より好ましくは、Ｙは酸素原子である。
【００２２】 本発明によれば有利に挙げることができるファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤化合物は： Ａｒが、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルもしくは２
，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、または好ましくはメチルによって４
位において置換されているフェニル基、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基
であり、 Ｒが、カルボキシル基または−ＣＯＯＭｅ基か、またはその他、Ｒ7が水素原
子である場合、Ｒ8が３−ピリジル基によって置換されているメチル基である−
ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ8）基であり、 記号Ｒ1もしくはＲ2の１つが水素原子であり、そして記号のその他がメトキシ
基であり、そしてより有利には、フェニル環のオルト位に結合していて、 またはその他、各Ｒ3およびＲ4が水素原子を表すか、またはその他、記号Ｒ3
およびＲ4の１つが水素原子であり、そして記号Ｒ3およびＲ4のその他がメトキ
シ基であり、そしてより有利には、ベンゾペルヒドロイソインドール核の５位に
結合していて、 Ｒ5が水素原子もしくはメチル基であり、 Ｘがメチレンもしくはビニルジイル基であり、 Ｙが酸素原子である； ラセミ型もしくはそれらの光学異性体、好ましくは右旋性鏡像異性体における一
般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩である。
【００２３】 本発明によれぱ、非常に特に有利には、好適なファルネシルトランスフェラー
ゼ阻害剤化合物は、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−
メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３
ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−
カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−
メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３
ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−
Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−６−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシ
フェニル）プロペノイル）］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボ
キサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２−［２−（２
−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−トリフルオロメチルフェニル
）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイン
ドール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロ
ペノイル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］
イソインドール−３ａ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−９−（４−メト
キシフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−２，３
，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３
ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−５−メトキシ−
２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニ
ル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイ
ンドール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−
メトキシフェニル）−２−プロペノイル］−４−メチル−９−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイ
ンドール−３ａ−カルボン酸、 から個々に選ばれる、ラセミ型もしくはそれらの光学異性体、好ましくは右旋性
鏡像異性体における一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩である。
【００２４】 好適な態様によれば、本発明は、トポイソメラーゼ１阻害剤とともに、国際特
許出願ＷＯ９８／２９３０において記述され、引用によって本明細書に組み入れ
られている、特に上記化合物のような少なくとも１種のファルネシルトランスフ
ェラーゼ阻害剤化合物を含有する組み合わせ物に関する； トポイソメラーゼＩ阻害剤の中では、イリノテカン（ＣＰＴ−ＩＩ）もしくはカ
ンプトテシンが好適であり；イリノテカン（ＣＰＴ−ＩＩ）が、より特に挙げる
ことができる。
【００２５】 特に、カンプトテシンとともに、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−
４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４
−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体を含有する組み
合わせ物、 ならびに イリノテカンとともに、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エ
タノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフ
ェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イ
ソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体を含有する組み合わせ物を
、本発明により挙げることが特に可能である。
【００２６】 それらの作用機構の結果として、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合
物、特に上記化合物は、一般に、静細胞型活性をもつ。 少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および少なくとも１種
のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する本発明による組み合わせ物を用いることで
、増強された抗がん活性、例えば、腫瘍サイズの長期安定化または他に腫瘍退縮
を得ることが、将来において可能になるであろう： 腫瘍サイズの長期安定化は、統計的に、より有意な方式で得られる。
【００２７】 本発明によれば、組成物は、その投与後に腫瘍の成長が制限させられる場合に
は活性がある。
【００２８】 他方、本発明による組み合わせ物の特に有利な特徴は毒性に関する：事実、本
発明による組み合わせ物は十分に許容され；トポイソメラーゼ阻害剤との組み合
わせ物では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ阻害
剤の毒性を増大せず；特に、イリノテカンとの組み合わせ物では、製品Ａはイリ
ノテカンの毒性を増大しない。
【００２９】 本発明による組み合わせ物は、単離において考慮されるその成分の各々によっ
て得られる活性と較べて、トポイソメラーゼ阻害剤の抗がん活性を延長もしくは
維持するという利点を有し；かくして、本発明による組み合わせ物の有利な特徴
は、腫瘍成長の遅延における増強に関する。
【００３０】 組み合わせ物の改善された有効性は、治療的相乗作用の測定によって同様に例
証することができる。
【００３１】 組み合わせ物は、その治療活性が、それが最適用量において使用される時の成
分の１種もしくは他種の活性よりも高い場合に、治療的相乗作用を示す［Ｔ．Ｈ
．ＣＯＲＢＥＴＴ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ，６６，１１８７（１９８２）］。
【００３２】 組み合わせ物の有効性を例証するために、考えられる研究において、単離され
た成分の各々の最大許容用量において組み合わせ物の最大許容用量を比較するこ
とが必要であろう。
【００３３】 この有効性は、次の式にしたがって決定される傷害細胞のネットｌｏｇ１０に
よって定量することができる： 傷害細胞のネットｌｏｇ１０＝ ［Ｔ−Ｃ（日）−治療期間（日）］／［３．３２・Ｔｄ］ 式中、Ｔ−Ｃは、治療群（Ｔ）の腫瘍および対照群（Ｃ）の腫瘍が、予め決定さ
れた値（例えば１ｇ）に達するまでにかかった中央値時間（日）である腫瘍成長
における遅延を表し、そしてＴｄは、対照動物における腫瘍体積の倍加に必要な
時間（日）を表す［Ｔ．Ｈ．ＣＯＲＢＥＴＴ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，４ ０ ，２６６０−２６８０（１９７７）；Ｆ．Ｍ．ＳＣＨＡＢＥＬ ｅｔ ａｌ．
，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，３−１５，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．（１９７９）］。 傷害細胞のネットｌｏｇ１０が２．８より大きいか等しいならば、製品は非常に
活性があると見做される。
【００３４】 活性静細胞性製品は、治療期間中、腫瘍の成長を阻止させる製品である。これ
は、ポジティブな値をもつ傷害細胞のネットｌｏｇ１０によって説明される。
各成分が、一般に、その最大許容用量より低いか等しい用量において存在するで
あろう、それ自体の最大許容用量において使用される組み合わせ物は、傷害細胞
のネットｌｏｇ１０が、それが単独で投与される場合、より良好な成分の傷害細
胞のネットｌｏｇ１０の値よりも高い場合に治療的相乗作用を示すであろう。
同様に、本発明は、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤お
よび少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する本発明による組み合わ
せ物を含有する製薬組成物に関する。
【００３５】 組み合わせ物を形成する製品は、同時に、別々に、または期間中順に投与する
ことができ、この頻度に適合させて組み合わせ物の最大効力を得ることが可能で
あり；急速な全投与から連続注入までにわたる可変期間をもつことが、各投与に
ついて可能である。
【００３６】 組み合わせ物を形成する製品は、種々の比率で投与することができる。 それらは、絶え間なく、間欠的、反復、交互もしくは連続的なスキームから選ば
れるスキームにしたがって独立して投与することができる。 投与は、１日に数回繰り返すことができる。
【００３７】 有利には、細胞増殖抑制性の活性をもつファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤は、連続スキームにしたがって投与されてもよく；有利には、このスキームは
、イン・ビトロ試験において細胞の成長の５０％を阻害するのに必要な濃度（Ｉ
Ｃ50）より高いか等しく、血清レベルを維持させる。
【００３８】 有利には、トポイソメラーゼ阻害剤は、腫瘍モデルの種類に応じたスキームに
したがって投与されてもよく；好ましくは間欠スキームにしたがって投与される
。
【００３９】 このことから次のことが結論される、すなわち、本発明の意味において、組み
合わせ物は、成分の物理的結合によって得られるものに、唯一限定されることな
く、また、期間中同時か、または分散されることができる分離投与を可能にする
組み合わせ物であってもよく；特に、成分は、経口経路、腹腔内経路、非経口経
路または静脈内または局所もしくは肛門経路から選ばれる、別個の方法にしたが
って独立に投与することができる。
【００４０】 有利には、本発明による組み合わせ物のファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤成分は、好ましくは経口経路によって投与され；特に、本発明による組み合わ
せ物のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤成分は、経口経路によって生物利
用性である。
【００４１】 有利には、本発明による組み合わせ物のトポイソメラーゼ阻害剤成分は、好ま
しくは静脈内経路またはイリノテカンの場合には経口経路によって投与すること
ができる。
【００４２】 静脈内注射のための製品は、一般に、場合によっては使用時において即席に調
製されてもよい製薬的に許容しうる無菌液剤もしくは懸濁剤である。非水性液剤
もしくは懸濁剤の調製では、天然植物油、例えばオリーブ油、ゴマ油、またはパ
ラフィン油または注射しうる有機エステル、例えばオレイン酸エチルが使用でき
る。無菌水性液剤は、製品の水溶液から作成することができる。水性液剤は、ｐ
Ｈが適当に調整され、そして等張性が、例えば十分量の塩化ナトリウムもしくは
グルコースによって作成されるので、静脈内投与のために適している。殺菌は、
加熱によるか、または組成物に悪い影響を与えないいかなる他の手段によっても
実施できる。また、組み合わせ物は、リポソーム形態か、またはシクロデキスト
リンもしくはポリエチレングリコールのような担体との組み合わせ形態において
存在することができる。
【００４３】 経口投与のための固形組成物としては、圧縮錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプ
セル剤、カシェ剤）もしくは過粒剤が使用できる。これらの組成物では、本発明
による有効成分は、アルゴン気流下で、１種以上の不活性な賦形剤、例えば澱粉
、セルロース、蔗糖、乳糖もしくはシリカと混合される。これらの組成物は、同
様に、賦形剤以外の物質、例えば、１種以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはタルク、着色剤、コーティング剤（被覆錠剤）もしくはラッカ
ーを含有できる。
【００４４】 経口投与のための液状組成物としては、不活性な希釈剤、例えば水、エタノー
ル、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油を含有する製薬的に許容しうる
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を使用することが可能であ
る。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、粘稠化剤、
着香剤もしくは安定化産物を含有できる。
【００４５】 肛門投与のための組成物は、活性製品の他に、添加物、例えばココアバター、
半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコールを含有する坐剤もしくは肛門
カプセル剤である。
【００４６】 局所投与のための組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、眼ローショ
ン剤、口腔洗剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤であってもよい。
【００４７】 用量は、求められる効果、治療期間および使用される投与経路に依存し；それ
らは、一般に、 −ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関しては：活性物質５０ｍｇ〜１０
００ｍｇにわたる単位用量を用いて、成人１人について経口経路によって１日当
たり１００ｍｇ〜２０００ｍｇであり、 −トポイソメラーゼ阻害剤に関しては：成人１人について静脈内経路によって１
日当たり活性物質１００ｍｇ〜７００ｍｇである。
【００４８】 一般的に言えば、医者は、治療されるべき患者に固有の年令、体重およびすべ
ての他の因子に応じて適当な用量を決定するであろう。
【００４９】 治療は、安定化、部分的もしくは全体的寛解もしくは回復まで、１日当たりま
たは１週当たり数回反復することができる。
【００５０】 成分の投与が、同時に、別々に、または期間中分散させることができる本発明
による組み合わせ物では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の量が、組み
合わせ物の１０〜９０重量％であることが、特に有利であり、そしてこの含量に
ついて、組み合わされる物質の性質、求められる効能および治療されるべきがん
の性質に応じて変えることが可能である。
【００５１】 本発明による組み合わせ物は、筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、性
器、リンパもしくは腎系、乳房もしくは血液細胞、肝臓、消化機能器官、結腸、
膵臓および甲状腺もしくは副腎を含む、種々の組織および／または臓器の細胞の
悪性もしくは良性の細胞増殖に関連する疾病、 そして次の病変：乾癬、レステノシス（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、種々のタイプ
の肉腫、例えばカポジ肉腫、頭頚、膵臓、結腸、肺、卵巣、乳腺、脳、前立腺、
肝臓、胃、膀胱、腎臓、前立腺もしくは睾丸のがん、ウィルムス腫瘍、奇形がん
、胆管がん、繊毛膜がん、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経芽細胞腫、膠腫、多発性
骨髄腫、白血病およびリンパ腫、例えば慢性リンパ球白血病、急性もしくは慢性
顆粒球白血病、およびホジキン病を含む疾病の治療のために有用である。
【００５２】 本発明による組み合わせ物は、特に、がん、例えば膵臓、結腸、肺、卵巣、乳
腺、脳、前立腺、肝臓、胃、膀胱もしくは睾丸のがん、そしてより有利には、結
腸および膵臓のがん、特に結腸のがんの治療のために有用である。
【００５３】 特に、それらは、それらが単独で使用される場合の用量よりも明らかに低い用
量において、成分を用いることができるという利点をもつことができる。 本発明は、同様に、前記病変；特にがんの治療のために有用な薬物の製造のため
の、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および少なくとも
１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み合わせ物の使用に関する。 特に、本発明は、同時に、別々に、または期間中順に投与する薬物の製造のため
の、少なくとも１種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および少なくとも
１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み合わせ物の使用に関する。
【００５４】 実施例 固形腫瘍における組み合わせ物の有効性は、次の方法で実験的に決定すること
ができる： 実験にかけられる動物、一般にマウスは、０日目に腫瘍断片３０〜６０ｍｇを
用いて皮下経路によって両側に移植される。進行した腫瘍の治療の場合には、腫
瘍は、所望のサイズまで発達させられ、不十分に発達した腫瘍を有する動物は除
かれる。選ばれた動物は、治療の開始前に、それらの腫瘍重量に応じて治療群と
対照群に均質な方式で分けられる。化学療法は、一般に、腫瘍移植後１２〜１４
日目に始め、そして動物は毎日観察される。種々の群の動物は、体重の最大損失
が達成されるまで毎日秤量され、次いで、群は、試験終了まで１週毎に少なくと
も１回体重測定される。 腫瘍は、ノギスを用いて１週毎に２〜３回、２測定によりｍｍで測定され、次い
でこのｍｍが、次の式にしたがって腫瘍重量に変換される：
【００５５】
【数１】
【００５６】 腫瘍は、腫瘍が約２ｇに達するまで、または腫瘍が２ｇに達する前に動物の死
亡が起きた場合はその時まで、１週毎に２〜３回測定される。犠牲の時点での動
物において、解剖が実施される。
【００５７】 抗腫瘍活性は、記録された種々のパラメーターの関数として決定される。
【００５８】 白血病における組み合わせ物の研究では、動物は、一定数の細胞を移植され、
そして抗腫瘍活性は、対照に比較して、治療されたマウスの生存時間における増
加によって決定される。製品は、Ｐ３８８白血病の場合には、生存の増加時間が
２７％を超える場合に活性があると見做され、そして７５％を超える場合に非常
に活性があると見做される。
【００５９】 実施例によって、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンおよび／またはカンプ
トテシンとともに、次のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤： （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２−［２−（２−
メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３
ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−
カルボン酸（右旋性鏡像異性体）、以下製品「Ａ」と呼ばれる、 の組み合わせ物を用いて得られた結果が、次の表において示される。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】 腫瘍に及ぼす組み合わせ物の有効性は、同様に、次の方法で実験的に決定する
ことができる： 組み合わせ物製品Ａ／カンプトテシンの有効性が、次の細胞系において連続的に
試験される： ヒト結腸がん腫のＨＣＴ−１１６細胞系（ＡＴＣＣによって供与された）は、熱
不活化胎児ウシ血清１０容量％を補足された、培養培地、２ｍＭＬ−グルタミン
、ペニシリン２Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン２００μｇを含有するＤｕｌｂｅ
ｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ、においてモノレアーとして培養される。対数増殖期の
細胞がトリプシン処理され、ＰＢＳで洗浄され、そして完全培養培地において、
最終濃度２０，０００細胞／ｍｌに希釈される。細胞は、２５ｃｍ2培養フラス
コ中に分配（１０ｍｌ／フラスコ）され、そして接種後６時間に、試験されるべ
き化合物（カンプトテシン、最終濃度０．００１，０．０１，０．１μｇ／ｍｌ
）または等容量の溶媒が添加される。処理または無処理ＨＣＴ−１１６細胞が、
ＣＯ2雰囲気下で３７℃２４時間培養され、次いで、培地が除去され、そして細
胞がＰＢＳで洗浄され、トリプシン処理される。生存細胞数が、Ｔｒｙｐａｎ
Ｂｌｕｅ排除法によってカウントされ、そして細胞は、完全培養培地中、最終濃
度６０，０００細胞／ｍｌに希釈される。
【００６３】 前処理（無処理、対照溶媒またはカンプトテシンによる処理）される培養フラ
スコの各々のために、細胞は、種々の濃度：３，１，０．３，０．１，０．０３
および０．０１μｇ／ｍｌ（各４並列）における製品Ａの存在下、６０，０００
細胞／ｍｌ（０．２ｍｌ／ウェル）の割合で９６穴ミクロ培養プレートに接種さ
れ、次いで、７２時間培養される。処理の終了前１６時間に、０．０４％ニュー
トラルレッドが各ウェルに添加される。処理終了時点で、細胞は洗浄され、そし
て１％ＳＤＳにより溶解される。細胞増殖と生存率を反映する着色剤の取り込み
が、マルチウェル分光光度計を用いて５４０ｎｍにおける光学濃度の測定によっ
て評価される。増殖の阻害パーセントは、無処理ＨＣＴ−１１６細胞から得られ
る無処理ウェルについて得られた光学濃度から計算される。
【００６４】 成分の各々の相対的活性よりも高い組み合わせ物製品Ａ／カンプトテシンの活
性が例証される。
【００６５】 次の例は、本発明による組み合わせ物を具体的に説明している。
【００６６】 ０．５％メチルセルロースおよび０．５％ポリソルベート８０を含有する水中
、製品Ａの５〜８０ｍｇ／ｍｌ懸濁液は、経口投与のための慣用の技術にしたが
って調製される。
【００６７】 ５％グルコースを含有する水中に、使用のために希釈されたイリノテカン２５
０ｍｇを含有する５ｍｌアンプルは、静脈内投与のための慣用の技術にしたがっ
て調製される。
【００６８】 ２種の製品の組み合わせ物を受ける群では、これらの組成物は別々に投与され
；好ましくは、イリノテカンが、３日間隔で１日に２回投与され、次いで３日後
、製品Ａが、連続１２日間、１日に２回投与される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月２９日（２００１．１．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ａｒは、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルもしくは２， ３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、または置換フェニル基であり、 Ｒは、カルボキシル基、または−ＣＯＯＭｅ基、またはその他−ＣＯＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）基であり、これについて、Ｒ7が水素原子である場合、Ｒ8は３−ピリジ
ル基によって置換されているメチル基であり、 記号Ｒ1もしくはＲ2の１つは水素原子であり、そして記号のその他はメトキシ基 であり、 Ｒ3およびＲ4は、各々水素原子を表すか、または他に、記号Ｒ3もしくはＲ4の１ つは水素原子であり、そして記号Ｒ3もしくはＲ4のその他はメトキシ基であり、 Ｒ5は水素原子もしくはメチル基であり、 Ｘはメチレンもしくはビニルジイル基であり、 Ｙは酸素原子である］ の化合物ラセミ型もしくはそれらの光学異性体ならびにその塩から選ばれること
を特徴とする、治療的相乗作用を発揮する少なくとも１種のファルネシルトラン
スフェラーゼ阻害剤および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する
組み合わせ物。
【請求項２】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ラセミ型もしく
はその光学異性体における化合物 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
トキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ
，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カ
ルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
トキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ
，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−Ｎ
−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシフ
ェニル）プロペノイル）］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキ
サミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２−［２−（２−
メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインド
ール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペ
ノイル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イ
ソインドール−３ａ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−９−（４−メトキ
シフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−２，３，
３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ
−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−５−メトキシ−２
−［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル
）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイン
ドール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイル］−４−メチル−９−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイン
ドール−３ａ−カルボン酸、 ならびにそれらの塩から選ばれることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つ
に請求されている組み合わせ物。
【請求項３】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（３ａＲＳ，４
ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル
）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋
性鏡像異性体であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されて
いる組み合わせ物。
【請求項４】 トポイソメラーゼ阻害剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤から
選ばれることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されている組み合
わせ物。
【請求項５】 トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンであることを特徴と
する、先行請求項のいずれか１つに請求されている組み合わせ物。
【請求項６】 組み合わせ物が、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）
−４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（
４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体およびイリノ
テカンを含有することを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されてい
る組み合わせ物。
【請求項７】 組み合わせ物が、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）
−４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（
４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体およびカンプ
トテシンを含有することを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されて
いる組み合わせ物。
【請求項８】 同時に、別々に、または期間中順に投与する薬物の製造のた
めの、請求項１の式（Ｉ）に対応する少なくとも１種のファルネシルトランスフ
ェラーゼ阻害剤および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み
合わせ物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ブリグノド，パトリシア フランス・エフ−77380コーンブラビル・ リユドラクレイリエール27 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 NA14 ZA892 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC10 BC17 CB09 GA07 GA08 MA02 MA04 NA14 ZA89 ZB26 ZC20

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、一般式(Ｉ)： 【化１】 の化合物から選ばれることを特徴とする、少なくとも１種のファルネシルトラン
    スフェラーゼ阻害剤および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する
    組み合わせ物。
  2. 【請求項２】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、 Ａｒが、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルもしくは２，
    ３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、または置換フェニル基であり、 Ｒが、カルボキシル基、または−ＣＯＯＭｅ基、またはその他−ＣＯＮ（Ｒ7）
    （Ｒ8）基であり、これについて、Ｒ7が水素原子である場合、Ｒ8は３−ピリジ
    ル基によって置換されているメチル基であり、 記号Ｒ1もしくはＲ2の１つが水素原子であり、そして記号のその他がメトキシ基
    であり、 Ｒ3およびＲ4が、各々水素原子を表すか、または他に、記号Ｒ3もしくはＲ4の１
    つは水素原子であり、そして記号Ｒ3もしくはＲ4のその他はメトキシ基であり、
    Ｒ5が水素原子もしくはメチル基であり、 Ｘがメチレンもしくはビニルジイル基であり、 Ｙが酸素原子である； ラセミ型もしくはそれらの光学異性体における一般式（Ｉ）の化合物、ならびに
    その塩から選ばれることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されて
    いる組み合わせ物。
  3. 【請求項３】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ラセミ型もしく
    はその光学異性体における化合物 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
    トキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ
    ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カ
    ルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
    トキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ
    ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−Ｎ
    −（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロ−１，４−
    ベンゾジオキシン−６−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシフ
    ェニル）プロペノイル）］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
    −ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキ
    サミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２−［２−（２−
    メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    −２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインド
    ール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−９−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
    ン−５−イル）−４，９−エタノ−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペ
    ノイル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イ
    ソインドール−３ａ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−９−（４−メトキ
    シフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−２，３，
    ３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ
    −カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−５−メトキシ−２
    −［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル
    ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイン
    ドール−３ａ−カルボン酸、 （３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メ
    トキシフェニル）−２−プロペノイル］−４−メチル−９−（４−メトキシフェ
    ニル）−２，３，３ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソイン
    ドール−３ａ−カルボン酸、 ならびにそれらの塩から選ばれることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つ
    に請求されている組み合わせ物。
  4. 【請求項４】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（３ａＲＳ，４
    ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）−４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル
    ）プロペノイル］−９−（４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ
    −ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋
    性鏡像異性体であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されて
    いる組み合わせ物。
  5. 【請求項５】 トポイソメラーゼ阻害剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤から
    選ばれることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されている組み合
    わせ物。
  6. 【請求項６】 トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンであることを特徴と
    する、先行請求項のいずれか１つに請求されている組み合わせ物。
  7. 【請求項７】 組み合わせ物が、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）
    −４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（
    ４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
    ンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体およびイリノ
    テカンを含有することを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されてい
    る組み合わせ物。
  8. 【請求項８】 組み合わせ物が、（３ａＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ，９ａＲＳ）
    −４，９−エタノ−２［２−（２−メトキシフェニル）プロペノイル］−９−（
    ４−メチルフェニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ
    ンゾ［ｆ］イソインドール−３ａ−カルボン酸の右旋性鏡像異性体およびカンプ
    トテシンを含有することを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに請求されて
    いる組み合わせ物。
  9. 【請求項９】 同時に、別々に、または期間中順に投与する薬物の製造のた
    めの、請求項１の式（Ｉ）に対応する少なくとも１種のファルネシルトランスフ
    ェラーゼ阻害剤および少なくとも１種のトポイソメラーゼ阻害剤を含有する組み
    合わせ物の使用。
JP2000589187A 1998-12-21 1999-12-20 がん治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびイリノテカンもしくはカンプトテカンの組み合わせ物。 Pending JP2002532550A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR98/16125 1998-12-21
FR9816125A FR2787327B1 (fr) 1998-12-21 1998-12-21 Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase
PCT/FR1999/003207 WO2000037076A1 (fr) 1998-12-21 1999-12-20 Combinaisons des inhibiteurs de farnesyle transferase et irinotecan ou camptothecine pour le traitement de cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002532550A true JP2002532550A (ja) 2002-10-02

Family

ID=9534231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000589187A Pending JP2002532550A (ja) 1998-12-21 1999-12-20 がん治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびイリノテカンもしくはカンプトテカンの組み合わせ物。

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6342487B1 (ja)
EP (1) EP1140073A1 (ja)
JP (1) JP2002532550A (ja)
AU (1) AU1783800A (ja)
FR (1) FR2787327B1 (ja)
WO (1) WO2000037076A1 (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2298417C2 (ru) * 1999-11-09 2007-05-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Продукт, включающий ингибитор трансдукции сигналов гетеротримерных протеинов g в комбинации с другим цитостатическим средством, для терапевтического применения при лечении рака
CA2397240A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Peter Albert Palmer Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
US6977247B2 (en) 2002-02-21 2005-12-20 Supergen, Inc. Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and a pyrimidine base analog
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040265315A1 (en) * 2002-09-05 2004-12-30 Christine Dingivan Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists
CA2501464C (en) * 2002-10-18 2012-08-21 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Lmna gene and its involvement in hutchinson-gilford progeria syndrome (hgps) and arteriosclerosis
US7838531B2 (en) * 2002-10-18 2010-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Farnesyltransferase inhibitors for treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
CA2536238C (en) 2003-08-18 2015-04-07 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
MX2009002151A (es) 2006-08-28 2009-07-03 Kirin Pharma Kk Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas.
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
BRPI0818810A2 (pt) 2007-10-31 2014-10-29 Medimmune Llc Esqueletos d polipeptídeo recombinante e multimérico, molécula de ácido n ucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, biblioteca de exibição de polipeptídeo, coleção de moléculas de ácido nucleico isolado, métodos para obter um esqueleto de polipeptídeo e pelo menos dois esqueletos, para detectar um composto em uma amostra, para capturar um composto em uma amostra, para prevenir, tratar, controlar ou melhorar uma doença, para diagnose ou formação de imagem de uma doença para purificar e produzir um esqueleto, para ensaiar ou detectar a ligação de um esqueleto a um alvo, para usar o esqueleto e para prevenir, tratar, melhora ou controlar câncer, composição estéril, isenta de pirógeno, composição farmacêutica, e, processo escalável.
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
US10100123B2 (en) 2013-06-06 2018-10-16 Pierre Fabre Medicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
KR20160054501A (ko) 2013-08-26 2016-05-16 맵백스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015187811A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
ES2834739T3 (es) 2014-12-11 2021-06-18 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
PL3265123T3 (pl) 2015-03-03 2023-03-13 Kymab Limited Przeciwciała, zastosowania i sposoby
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5645988A (en) 1991-05-08 1997-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells
FR2736641B1 (fr) * 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757855B1 (fr) * 1996-12-30 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6013662A (en) * 1996-12-30 2000-01-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
GB9801231D0 (en) * 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
BR9814419A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Schering Corp "combinação de compostos de benzociclo-heptapiridina e drogas antineopláticas para tratamento de doenças proliferativas"
US6096757A (en) * 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
WO1999033834A1 (fr) * 1997-12-23 1999-07-08 Aventis Pharma S.A. Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP1140073A1 (fr) 2001-10-10
WO2000037076A1 (fr) 2000-06-29
US6342487B1 (en) 2002-01-29
FR2787327A1 (fr) 2000-06-23
AU1783800A (en) 2000-07-12
FR2787327B1 (fr) 2003-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002532550A (ja) がん治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびイリノテカンもしくはカンプトテカンの組み合わせ物。
KR100334051B1 (ko) 탁산유도체를함유하는항종양조성물
JP5452811B2 (ja) 有糸分裂進行を阻害するための化合物
RU2316326C2 (ru) Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
JP5201995B2 (ja) ジアザベンゾ［デ］アントラセン−３−オン化合物、及び、ｐａｒｐの阻害方法
EP2892904B1 (en) Highly selective c-met inhibitors as anticancer agents
CA2440160C (en) Antitumor compositions containing taxane derivatives
JP2003522163A5 (ja)
CN104119350A (zh) 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
AU2002244877A1 (en) Antitumor compositions containing taxane derivatives
EP1397355A1 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
CZ20002236A3 (cs) Použití benzocykloheptapyridinových sloučenin v kombinaci s antineoplastickými léčivy pro přípravu kombinovaného léčiva k léčení proliferačních onemocnění
JP6373252B2 (ja) オーロラキナーゼ阻害薬を使用する癌の治療方法
US20150087886A1 (en) Novel bifunctional metnase/intnase inhibitors and related compositions and methods of treatment of cancer
JP2003525236A (ja) ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
CN103319468B (zh) 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
US20120093917A1 (en) Metnase and intnase inhibitors and their use in treating cancer
EP4382511A1 (en) Pyrimidine or pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof in pharmacy
KR20140071448A (ko) 과호산구성 증후군을 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체
CN108601779B (zh) Cpap-微管蛋白模块
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds