JP2008163030A

JP2008163030A - 環状アミド誘導体、その製造法および抗血栓剤としての用途

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Publication number: JP2008163030A
Application number: JP2008006003A
Authority: JP
Inventors: Keiji Kubo; 惠司久保; Yasuhiro Imaeda; 泰宏今枝
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2008-01-15
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2025-05-20
Also published as: CA2567506A1; AU2005245298B2; NZ550985A; CN102093285B; PH12012501331A1; HK1100666A1; EP2208726A1; JP2008500385A; US20100160629A1; US20070244118A1; US7745623B2; WO2005113504A1; CN102093285A; BRPI0511186A; CN1989104B; EP1748985B1; PL1748985T3; CN1989104A; MY154461A; RS51925B

Abstract

【課題】薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）

〔式中、Ｒ^１は環状炭化水素基または複素環基、Ｗは結合手または２価の鎖状炭化水素基、ａは０，１または２、Ｘ^１は低級アルキレンまたは低級アルケニレン、Ｙ^１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-または-Ｓ(Ｏ)₂-、Ａはさらにピペラジン環またはさらにピペリジン環、Ｘ^２は結合手または低級アルキレン、Ｙ^２は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)₂-または-Ｃ(=ＮＲ^７)-、Ｘ^３はＣ_１−４アルキレンまたはＣ_２−４アルケニレン、Ｚ^３は-Ｎ(Ｒ^４)-、-Ｏ-または結合手、Ｚ^１は-Ｃ(Ｒ^２)(Ｒ^２’)-等、Ｚ^２は-Ｃ(Ｒ^３)(Ｒ^３’)-、-Ｎ(Ｒ^３)-等を示す。〕で表される、血栓症治療薬として有用な環状アミド誘導体またはその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸa）を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓作用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌などの予防および治療に有用な新規環状アミド誘導体、その製造方法および用途に関する。

心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要であり、血栓抑制剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々行われている。しかしながら、血小板凝集阻害剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用として出血傾向等を示し、その安全性に問題がある。一方、ＦＸa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、ＦＸa阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献１〜１８および非特許文献１等に開示されている。

特開平７−１１２９７０号公報特開平５−２０８９４６号公報国際公開第９６／１６９４０号パンフレット国際公開第９６／４０６７９号パンフレット国際公開第９６／１００２２号パンフレット国際公開第９７／２１４３７号パンフレット国際公開第９９／２６９１９号パンフレット国際公開第９９／３３８０５号パンフレット国際公開第００／０９４８０号パンフレット国際公開第０１／４４１７２号パンフレット国際公開第０２／０６２３４号パンフレット米国特許出願公開第２００２／００４５６１６号パンフレット国際公開第２００３／０１０１６０号パンフレット国際公開第２００３／０３９５４３号パンフレット国際公開第２００３／０２６６５２号パンフレット国際公開第２００４／００２４７７号パンフレット国際公開第２００４／００６０６２号パンフレット米国特許出願公開第２００４／００７７６３５号パンフレットジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，１９９８年，第４１巻，ｐ．３３５７

従来のＦＸa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。

本発明者らは、ＦＸａに対し選択性が高く強力な阻害作用を有する環状アミド誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、下記式（Ｉ）で表される新規環状アミド誘導体またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕が選択的で強力なＦＸａ阻害作用を有し、より安全性が高く、経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、
ａは０，１または２を示し、
Ｘ^１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Ｙ^１は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)₂- を示し、
Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
Ｘ^２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Ｙ^２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、-Ｓ(Ｏ)₂- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-（式中、Ｒ^７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示し、
Ｘ^３は置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、またＸ^３が２つのアルキル基で置換されたＣ_２−４アルケニレンである場合は、２つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Ｚ^３は -Ｎ(Ｒ^４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、

は一重結合または二重結合を示し、

が一重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２) (Ｒ^２’)- 、-Ｎ(Ｒ^２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ^２は -Ｃ(Ｒ^３) (Ｒ^３’)- 、-Ｎ(Ｒ^３)- 、-Ｏ- または結合手を示し（ただし、Ｚ^１が -Ｏ- である場合、Ｚ^２は -Ｏ- ではない）、

が二重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２)= または窒素原子を示し、Ｚ^２は =Ｃ(Ｒ^３)- または窒素原子を示し、
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ^２とＲ^３、Ｒ^２’とＲ^３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩；
（２）Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンである上記（１）記載の化合物；
（３）上記（１）または（２）記載の化合物のプロドラッグ；
（４）Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである上記（２）記載の化合物；
（５）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである上記（２）記載の化合物；
（６）Ｗが結合手である上記（２）記載の化合物；
（７）Ｙ^１が -Ｃ(Ｏ)- である上記（２）記載の化合物；
（８）−Ｘ^１−Ｙ^１−が式：

である上記（２）記載の化合物；
（９）Ａが式：

（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である上記（２）記載の化合物；
（１０）Ｘ^２が結合手である上記（２）記載の化合物；
（１１）Ｙ^２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-である上記（２）記載の化合物；
（１２）

が一重結合である上記（２）記載の化合物；
（１３）Ｚ^３が結合手である上記（２）記載の化合物；
（１４）基：

が式：

〔式中の各記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕である上記（２）記載の化合物；
（１５）基：

が式：

〔式中の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕である上記（２）記載の化合物；
（１６）ａが２である上記（２）記載の化合物；
（１７）Ｗが結合手であり、ａが２であり、−Ｘ^１−Ｙ^１−が式：

であり、およびＸ^２が結合手である上記（１）または（２）記載の化合物；
（１８）Ｒ^１が置換されていてもよいアリールであり、Ａが式：

（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である上記（１７）記載の化合物：
（１９）Ｒ^１が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール（好ましくは、Ｃ_６−１４アリール、より好ましくはナフチル）であり、Ｙ^２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-であり、

が一重結合であり、およびＺ^３が結合手である上記（１８）記載の化合物；
（２０）基：

が式：

〔式中の各記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕である上記（１９）記載の化合物；
（２１）基：

が式：

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、またはＣ_１−６アルカノイルアミノを、Ｒ^４は水素原子を、Ｒ^７は水素原子を、Ｘ^３はＣ_１−４アルキレンまたはＣ_２−４アルケニレンを示す〕である上記（１９）記載の化合物；
（２２）基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２２−ａ）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルであり、基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２２−ｂ）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルであり、基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２２−ｃ）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルであり、基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２２−ｄ）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルであり、基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２２−ｅ）Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルであり、基：

が式：

〔式中の各記号は上記（２１）記載と同意義を示す。〕である上記（２１）記載の化合物；
（２３）4-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン、1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル｝ピペリジン-2-オン、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
、1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル｝テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンおよび(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オールからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（２４）1'-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝-1,4'-ビピペリジン-2-オンおよび2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オンからなる群から選ばれる化合物；
（２５）上記（１）、（２）または（３）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物；
（２６）抗血液凝固剤である上記（２５）記載の医薬組成物；
（２７）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である上記（２５）記載の医薬組成物；
（２８）心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である上記（２５）記載の医薬組成物；
（２９）エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である上記（２５）記載の医薬組成物；
（３０）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための上記（１）、（２）または（３）記載の化合物の使用；
（３１）上記（１）、（２）または（３）記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療方法；
（３２）上記（１）、（２）または（３）記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療方法；および
（３３）式（ＩＩ）：

〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（III）：

〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および／または脱保護反応に付すことを特徴とする上記（１）記載の化合物の製造法；に関する。

上記式中、Ｒ^１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基）を示す。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられ、なかでもアリール基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ_３−９シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ_３−９シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ_４−６シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
また、環状の炭化水素基の例としては、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を構成する環から選ばれる同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル（例えば、2H-クロメン-3-イルなど）、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾピラニル）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族単環式複素環基）、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）が上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように上記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミドイル（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは塩素、臭素等）、シアノ基、ニトロ基、アシル等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。また、Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、オキソ基またはチオキソ基を有していてもよく、例えば、Ｒがベンゾピラニルである場合、Ｒはベンゾ−α−ピロニル、ベンゾ−γ−ピロニルなどを形成していてもよい。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等が挙げられる。ここで、アリールの置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１−６アルコキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（例、ピリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」としては、後述するＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」と同様の基などが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられる。ここで、アルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルケニル」における「アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等が挙げられる。ここで、アルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキニル」における「アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルが挙げられる。ここで、アルキニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル等が挙げられる。ここで、シクロアルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル」における「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３−６シクロアルケニル等が挙げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒ¹で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と同様の基などが挙げられる。
また、該「置換されていてもよい複素環基」における複素環基の置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミドイル」、「置換されていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、(2) Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、バレロイル、ピバロイル）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等のアシル；該アシルは、１）Ｃ_１−６低級アルキル（例、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、Ｃ_１−１０アシル（例、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル、パラクロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル等）およびメタンスルホニルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアミノ、２）2-オキソ-1-ピロリジニル、３）2-オキソ-1-ピペリジニル、４）1-アセチル-4-ピペリジニル、５）1-プロピオニル-4-ピペリジニルなどで置換されていてもよい（例、2-アミノプロピオニル、2-ベンゾイルアミノプロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピロリジニル) プロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピペリジニル) プロピオニル、2-(1-アセチル-4-ピペリジニル) プロピオニル等）、(3) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(4) 複素環基（Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基など）等が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよいアミノ」における「アミノ」は、置換されていてもよいイミドイル（例、Ｃ_１−６アルカノイルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシイミドイル、Ｃ_１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノなどで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノとしては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、遊離のカルボキシルのほか、例えば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
また、該「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１０アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」および「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、後述するＮ−モノ置換カルバモイルの置換基の例としてのアリールおよびアラルキルの置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニルおよび複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、置換されていてもよいアミノ［該アミノは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル等の１または２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。該低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」における置換基としては、上記した「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基と同様のものなどが挙げられる。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「アシル」としては、カルボン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシルおよびホスホン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニル（-Ｃ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ_２−５アルカノイルなどが好ましい。
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルフィニル（-Ｓ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニル（-Ｓ(Ｏ)_２-）とが結合したもの、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のアシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。

Ｒ^１としては、ハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましい。
なかでも、Ｒ^１としては、置換されていてもよいアリールが好ましく、なかでも、ハロゲン原子またはＣ_２−４アルケニル（好ましくは、ハロゲン原子）で置換されていてもよいアリール（好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１４アリール等）が好ましい。
また、Ｒ^１としては、置換されていてもよい複素環基が好ましく、なかでも、ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、2H-クロメン-3-イル等、さらに好ましくはインドリル）が好ましい。
とりわけ、Ｒ^１としては、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ましい。

上記式中、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、C_1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、C_2-6アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等）およびC_2-8アルキニレン（例えば、エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-ブチニレン等）等が挙げられる。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｗとしては、例えば、結合手またはC_1-6アルケニレンなどが好ましく、なかでも、結合手がより好ましい。

上記式中、Ｙ^１は-Ｃ(Ｏ)-, -Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)₂-（好ましくは-Ｃ(Ｏ)-）を示す。
上記式中、Ｘ^１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示す。
Ｘ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における「低級アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のC_1-6アルキレン等が挙げられる。
Ｘ^１で示される「置換されていてもよい低級アルケニレン」における「低級アルケニレン」としては、例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等のC_2-6アルケニレン等が挙げられる。
Ｘ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキレン」および「置換されていてもよい低級アルケニレン」における置換基としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘ^１としては、水酸基で置換されていてもよいＣ_１−6アルキレンなどが好ましく、なかでも水酸基で置換されていてもよいエチレン（例えば、式

で表される２価の基）などが特に好ましい。
上記式中、−Ｘ^１−Ｙ^１−は

などが特に好ましい。

上記式中、Ｘ^２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示す。
Ｘ^２で示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における「低級アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のC_1-6アルキレン等が挙げられる。
Ｘ^２で示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における「置換基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘ^２としては、結合手が好ましい。

上記式中、Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環（好ましくは、式

（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示す）または式

（式中、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される環）を示す。
Ａで示される二価の基が有していてもよい置換基（環Ａ’で示されるピペラジン環が有していてもよい置換基、環Ａ”で示されるピペリジン環が有していてもよい置換基）としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。なかでも、（C_1-6アルキルスルフィニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、水酸基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよい）C_1-6アルキル基、水酸基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基およびオキソ基などが好ましい。

上記式中、Ｙ^２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、 -Ｓ(Ｏ)₂- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-（Ｒ^７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示す。
Ｒ^７で示される「置換されていてもよい水酸基」における置換基としては、例えば、(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、(2) Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、バレロイル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等のアシル (3) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、などが挙げられる。
Ｒ^７で示される「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ^７で示される「アシル基」としては、例えば、Ｒ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシルと同様の基（好ましくは、ホルミル、またはアセチル、プロピオニル、バレロイル、ピバロイル等のＣ_２−６アルカノイル等）等が挙げられる。
Ｒ^７としては、水素原子が好ましい。
Ｙ^２としては、-Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＨ)- が好ましい。

上記式中、Ｘ^３は置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示す。
Ｘ³で示される「置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン」における「Ｃ_１−４アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられ、なかでもエチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のＣ_2−４アルキレンが好ましい。
Ｘ³で示される「置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレン」における「Ｃ_２−４アルケニレン」としては、例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等が挙げられる。
Ｘ³で示される「置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン」および「置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレン」における置換基としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘ^３が２個の低級アルキル基で置換されたＣ_２−４アルケニレンの場合、該２個の低級アルキル基は、その２個の低級アルキル基がそれぞれ結合しているＸ^３の隣接する炭素原子とともに互いに結合してＣ_６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル等）などのアリール基を形成してもよい。

上記式中、Ｚ^３は -Ｎ(Ｒ^４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示す。
Ｒ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキルなどが挙げられる。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルとしては、それぞれ、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルと同様の基などが挙げられる。
該アラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ_１−６アルキル基などのＣ_７−１６アラルキル基などが挙げられる。
Ｒ^４で示される「アシル基」としては、例えばＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシルと同様の基などが挙げられる。
Ｒ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられ、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｚ^３としては結合手が好ましい。

上記式中、

が一重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２) (Ｒ^２’)- 、-Ｎ(Ｒ^２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ^２は -Ｃ(Ｒ^３) (Ｒ^３’)- 、-Ｎ(Ｒ^３)- 、-Ｏ- または結合手を示す（ただし、Ｚ^１が -Ｏ- である場合、Ｚ^２は -Ｏ- ではない）。また、

が二重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２)= または窒素原子を示し、Ｚ^２は =Ｃ(Ｒ^３)- または窒素原子を示す。
ここで、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ^２とＲ^３、Ｒ^２’とＲ^３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばＲ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えばＲ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様の数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’で示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えばＲ^４で示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’としては、それぞれ、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）などが好ましい。

Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^２’とＲ^３’がそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」は同素環または複素環のいずれであってもよい。
該「同素環または複素環」には、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（ii)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など）などが挙げられる。
該「環状炭化水素（同素環）」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素などが挙げられ、例えば、ベンゼン、Ｃ_３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ_３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などが挙げられる。シクロアルケンとしては、Ｃ_５−６シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましく、シクロアルカンとしてはＣ_５−６シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）などが好ましい。
該「置換されていてもよい環」における置換基としては、例えばＲ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。

が二重結合であり、Ｚ^１が -Ｃ(Ｒ^２)= であり、Ｚ^２が =Ｃ(Ｒ^３)- である場合、Ｒ^２とＲ^３とが互いに結合して形成する「環」としては、例えば、ベンゼン環などが好ましい。

上記式中、基：

としては式：

（式中の各記号は上記と同意義を示す。）などが好ましく、なかでも、式：

（式中の各記号は上記と同意義を示す。）の基が好ましい（Ｒ^２としては水素原子が、Ｘ^３としてはＣ_2−４アルキレンがより好ましい。）。

上記式中、ａは０，１または２（好ましくは２）を示す。

本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、4-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン、1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル｝テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オール、1'-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝-1,4'-ビピペリジン-2-オン、2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オンなどがとりわけ好ましく用いられる。

式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。

化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、以下に示す方法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（I）の塩と同様なものなどが挙げられる。

即ち、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）：

〔式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基などで、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（II）（特に、Ｌが水酸基である化合物（II）を遊離酸(II')とする）と、式（III）：

〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（III）を反応させることにより製造することができる。
また、本法は化合物（III）またはその塩と、遊離酸（II'）またはその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることによっても行われる。化合物（III）の塩としては、上記した化合物（I）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物（II）に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が、有機塩としては例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例えば、メチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合酸無水物としてはモノＣ_１−４アルキル炭酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（II'）とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、Ｃ_１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（II）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合酸無水物）、Ｃ_７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（II'）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド（例えば、遊離酸（II'）とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ、チオキソ、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい）等が挙げられる。
活性エステルとしては、例えば、有機リン酸エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステル等が挙げられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物〔これらの複素環はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基または縮合剤（例、カルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl等）、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルフォリニウム（DMTMM：クニシマら、テトラヘドロン、１９９９、５５、１３１５９）等）の存在下に行われる。
溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のC_1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（II）に対して化合物（III）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量を用いる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（II）または（III）の種類、溶媒および塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。

上記各反応で用いる出発原料および中間体は、知られている方法、例えば実施例に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適合させることによって、または本発明による方法によって製造される。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）に無機酸または有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割、もしくは個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）またはその塩は水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。

本発明の化合物（I）またはその塩は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、ＦＸａを阻害し、抗凝固作用を有するので、人間および動物、とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、癌ならびに次のような疾患などの予防（二次的予防を含む）または治療に有用である。
中でも化合物（I）またはその塩は、虚血性脳梗塞（例、血栓塞栓性脳卒中、例えば、心房細動等による血栓塞栓性脳卒中；動脈硬化の進展または血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症、例えば、人工股関節全置換術（THA）または人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症の予防または治療；または心筋梗塞の二次的予防に好ましく用いられる。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動、心不全、弁膜症および心臓弁置換術に起因した血栓塞栓性脳卒中、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TIA）、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防・治療、脳梗塞の予後改善・二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防・治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うっ血性慢性心不全、弁膜症等の予防・治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善・二次発症予防、人工弁または人工心臓置換術後の血栓予防・治療、ステント留置またはＰＴＣＡ（経皮的冠動脈血管形成術）施行またはアテレクトミー等冠動脈インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャー病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防・治療、深部静脈血栓症の予後改善・二次発症予防、人工股関節全置換術（THA）・人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、脊椎手術を含む整形外科・形成外科・一般外科手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、末梢血管バイパス術または人工血管・大静脈フィルター留置後の血栓予防・治療、ステント留置またはＰＴＡ（経皮的血管形成術）施行またはアテレクトミー等末梢血管インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用または補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少・血液凝固系亢進・補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展・癌転移・全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または膵炎・癌・白血病・大手術・敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、阻血または虚血または血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショックまたはＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全（例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防・治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護または機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、ヘパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ワルファリンを含むクマリン系薬剤耐性または禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤または血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有する製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。

化合物（Ｉ）またはその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方記載の方法等）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）またはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤または顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤またはカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量添加することができる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含有する製剤は、安全かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、血栓症の患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし５００mg、さら好ましくは約１０ないし３５０mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与する。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助剤（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の製剤は、適宜、血栓溶解剤（例、ＴＰＡ、ウロキナーゼ等）、アルツハイマー治療薬（例えば、アバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴＧ低下薬（例、クロフィブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ACE阻害薬（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬（例、プロカインアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

本発明はさらに下記の実施例、製剤例および実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ_２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型またはMercurry ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＺＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：クワルテット（quartet）
dd ：ダブルダブレット（double doublet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
brs ：ブロードシングレット（broad singlet）
J ：カップリング定数（coupling constant）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N’-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＤＩ：N,N'-カルボニルジイミダゾール
ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール

参考例１

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸

1a) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液をTHF(25 mL)へ氷冷下で滴下した。この溶液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(5.0 g)のTHF(50 mL)溶液を０℃で滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この溶液へ(2R)-オキシラン-2-カルボン酸メチル(2.3 mL)のTHF(15 mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50 mL）を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(３：１)から再結晶して、題記化合物(5.9 g, 77%)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃)δ：3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
1b) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸
参考例1a)で得られた(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル(5.4 g)のエタノール(150 mL)けん濁液へ8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.8 mL)を加え、室温で3時間かき混ぜた。エタノールを減圧留去した後、析出物をろ取した。固体を水(100 mL)にけん濁し、1N塩酸によりpH3程度に調節した後、沈殿物をろ取して、題記化合物(5.0 g, 97%)を白色固体として得た。
NMR (CD₃OD)δ：3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).

1'-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝-1,4'-ビピペリジン-2-オン

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸(0.31 g)、1,4'-ビピペリジン-2-オン(特表2001524466)(0.18 g)およびHOBt(0.15 g)のDMF(15 mL)にWSC(0.19 g) を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝１０/１）で精製して題記化合物(0.26 g, 54%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.62-1.79 (9H, m), 2.41-2.45 (2H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.80-4.84 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₇ClN₂O₅S・H₂O・0.2CH₂Cl₂として
計算値（％）：C, 54.21； H, 5.77； N, 5.45
実測値（％）：C, 54.44； H, 5.56； N, 5.17

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

1-(4-ピペリジニル)-2-ピロリジノン(特表平08502511)(0.17g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.19 g, 41%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.62-1.87 (3H, m), 2.01-2.08 (3H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.66-2.81 (1H, m), 3.13-3.48 (5H, m), 3.75-4.24 (3H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 5.02-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₅ClN₂O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 55.75； H, 5.53； N, 5.91
実測値（％）：C, 55.63； H, 5.74； N, 5.71

1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

3-((6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル) プロピオン酸（0.30 g）、HOBt(0.23 g)およびWSC(0.29 g)をDMF(10 mL)に溶解した後、1-(ピペリジン-4-イル)-2-ピロリジノン(0.17g)およびトリエチルアミン(0.10 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分取、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製して題記化合物(0.17 g, 39%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.45-1.80 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 4.9), 2.53-2.62 (1H, m), 2.84-2.99 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.1), 3.47-3.63 (2H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.9), 7.89-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₅ClN₂O₄Sとして
計算値（％）：C, 58.85； H, 5.61； N, 6.24
実測値（％）：C, 58.89； H, 5.77； N, 6.25

3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン

3-(ピペリジン-4-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(特表平09501439) (0.17 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.19 g, 41%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.52-1.95 (4H, m), 2.67-2.82 (1H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.41-3.56 (4H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 8.0), 4.62-4.67 (1H, m), 4.96-5.06 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.91-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₃ClN₂O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.99； H, 5.08； N, 5.89
実測値（％）：C, 52.91； H, 5.06； N, 5.91

2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オン

2-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オン(特表平06038761)(0.22 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.13 g, 25%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.87 (3H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.33-4.36 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.68-4.76 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 7.46-7.61 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C₂₆H₂₅ClN₂O₅S・H₂Oとして
計算値（％）：C, 58.81； H, 5.12； N, 5.28
実測値（％）：C, 58.74； H, 5.17； N, 5.24

(R,S)-1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

(R,S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸（0.31 g）から実施例１と同様にして題記化合物(0.15 g, 32%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.55-1.87 (3H, m), 2.01-2.05 (3H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.13-3.48 (5H, m), 3.75-4.24 (3H, m), 4.59-4.66 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 7.60(1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₅ClN₂O₅S・1.5H₂O・0.4AcOEtとして
計算値（％）：C, 53.76； H, 5.96； N, 5.31
実測値（％）：C, 53.88； H, 5.57； N, 4.94

4-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン

7a) 4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル(7.0 g)、2-アミノエタノール(2.8 g)、酢酸(2.7 g)の1,2-ジクロロエタン(150 mL)-メタノール(10 mL)溶液を室温で３時間かき混ぜた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.7 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え水層のpHを12程度に調節した後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して題記化合物を無色油状物(9.0g, 定量的)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.33 (2H, m), 1.86-1.97 (4H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.2), 4.10 (2H, br), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
7b) 4-(3-オキソ-4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
実施例7a)で得た4-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル(7.5 g)およびトリエチルアミン(4.1 mL)をTHF(70 mL)に溶解し、0℃に冷却しながら塩化クロロアセチル(2.2 mL)を滴下して0℃で2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をDMF(60 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(60%油性; 1.2 g)を反応混合物に加えて0℃で1時間、室温で1時間、80℃で15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて、１N 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン＝2/1から酢酸エチル)で精製して題記化合物を無色油状物(3.8 g, 44%)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.56-1.69 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 5.1), 3.87 (2H, t, J=5.1), 4.19 (2H, s), 4.31 (2H, br), 4.60-4.71 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m).
7c) 4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン
実施例7b)で得た4-(3-オキソ-4-モルホリニル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル(3.8 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素（50％含水；0.38 g）を加えて水素雰囲気下室温で15時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して題記化合物を淡黄色油状物(2.2 g, 定量的)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.54-1.69 (5H, m), 2.75 (2H, dt, J = 3.0, 11.3), 3.13-3.17 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 5.1), 3.88 (2H, t, J = 5.1), 4.19 (2H, s), 4.52-4.63 (1H, m).
7d) 4-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン
実施例7c)で得た4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン(0.18 g)、(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸（0.31 g）、およびHOBt（0.23 g）をDMF(10 mL)に溶解し、WSC(0.29 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、5%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝5/1)で精製して題記化合物(0.20 g, 42%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.60-1.82 (4H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.62-4.80 (2H, m), 5.02 (1H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₅ClN₂O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.93； H, 5.35； N, 5.72
実測値（％）：C, 53.82； H, 5.22； N, 5.52

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン

8a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン
4-ベンジルピペラジン-1-アミン(3.0 g)のDMF(70 mL)溶液へ0℃で塩化5-ブロモバレリル(3.1 g)を滴下し、さらにその温度で2時間かき混ぜた。反応液に水素化ナトリウム(60%油性; 1.3 g)を加えて0℃で10分、室温で30分、80℃で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)で精製して題記化合物(3.0g, 70%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.81 (4H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.6), 2.53 (4H, br), 2.74 (2H, t, J = 4.9), 3.18 (2H, br), 3.37 (2H, t, J = 6.0), 3.52 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
8b) 1-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン
実施例8a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン(1.0 g)のメタノール(15 mL)溶液へ20％水酸化パラジウム炭素（50％含水；0.20 g）を加えて水素雰囲気下室温で15時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.65g, 97%)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.65-1.85 (4H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.66-3.81 (10H, m).
8c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン
実施例8b)で得た1-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン(0.44 g)、(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸（0.76 g）、HOBt（0.37 g）、およびトリエチルアミン(0.34 mL)をDMF(10 mL)に溶解し、WSC(0.46 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製し、酢酸エチルから再結晶して題記化合物(0.32 g, 28%)を無色粉末として得た。
融点198℃
NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.75 (2H, m), 1.79-2.05 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.4), 3.16-3.80 (13H, m), 4.99 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.05； H, 5.46； N, 8.75
実測値（％）：C, 54.78； H, 5.45； N, 8.81

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)アゼパン-2-オン

9a) 4-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.7 g)およびトリエチルアミン(1.1 mL)のTHF(40 mL)溶液へ0℃で塩化5-ブロモヘキサノイル(1.1 mL)を滴下し、0℃で2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をDMF(40 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(60%油性; 0.60 g)を加えて0℃で1時間、室温で1時間、80℃で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈し、1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン＝2/1から5/1)で精製して題記化合物(0.25 g, 10%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.52-1.69 (10H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 4.25 (2H, br), 4.63-4.72 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
9b) 1-(ピペリジン-4-イル)アゼパン-2-オン
実施例9a)で得た4-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.25 g)のエタノール(10 mL)溶液へ10％パラジウム炭素（50％含水；0.03 g）を加え、水素雰囲気下室温で15時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.15 g, 定量的)を灰色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.46-1.69 (11H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.71 (2H, dt, J = 2.9, 11.9), 3.09-3.13 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 4.53-4.63 (1H, m).
9c) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)アゼパン-2-オン
実施例9b)で得た1-(ピペリジン-4-イル)アゼパン-2-オン(0.15 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.10 g, 27%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.50-1.71 (10H, m), 2.55-2.57 (2H, m), 2.67-2.81 (1H, m), 3.12-3.24 (3H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 5.02 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₉ClN₂O₅Sとして
計算値（％）：C, 58.47； H, 5.93； N, 5.68
実測値（％）：C, 58.24； H, 5.75； N, 5.56

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン

1-(ピペリジン-4-イル)-2-イミダゾリジノン(特表昭57081483)(0.17 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.22 g, 46%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.55-1.64 (2H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.66-2.77 (1H, m), 3.11-3.24 (1H, m), 3.37-3.45 (6H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 4.40 (1H, s), 4.61-4.66 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.3, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₄ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.13； H, 5.19； N, 9.02
実測値（％）：C, 54.06； H, 5.16； N, 8.95

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸（47.2g）、1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(特開2002533451)（25.0g）、およびHOBｔ（23.0g）をDMF（450mｌ）に溶解し、WSC（28.8g）を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応溶液を減圧濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=10/1）で精製して粗題記化合物（70.3g、５４％）を無色非晶性物質として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.78 (4H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.56-4.66 (3H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.05； H, 5.46； N, 8.75
実測値（％）：C, 54.96； H, 5.57； N, 8.80
A晶
上述の無色非晶性物質を加熱酢酸エチルに溶解し、結晶化させて無色結晶のA晶を得た。融点173℃
B晶
加熱メタノールに上述の無色非晶性物質を溶解し、溶媒量を半分程度まで濃縮後、結晶化させて無色結晶のB晶を得た。融点185℃

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-4-メチルピペラジン-2-オン

12a) 4-(｛2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
(2-アミノエチル)カルバミン酸 tert-ブチル(8.5 g)から実施例7a)と同様にして題記化合物(20 g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.37 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.87 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 5.9), 2.85-2.93 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.89 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
12b) 4-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例12a)で得た4-(｛2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル｝アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(10 g)から実施例7b)と同様にして題記化合物(4.7 g, 43%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.3), 3.59 (2H, t, J = 5.3), 4.09 (2H, m), 4.30 (2H, br), 4.63-4.68 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.35-7.37 (5H, m).
12c) 4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例12b)で得た4-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.42 g)をトリフルオロ酢酸(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物へトルエンを加え、再度減圧濃縮した。残留物を1,2-ジクロロエタン(15 mL)に溶解し、ホルマリン(37%; 0.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.53 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.38 g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.62 (4H, br), 2.32 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.4), 2.88 (2H, m), 3.12 (2H, s), 3.22 (2H, t, J = 5.4), 4.30 (2H, br), 4.59-4.70 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
12d) 4-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-オン
実施例12c)で得た4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.33 g)から実施例7c)と同様にして題記化合物(0.20 g, 43%)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.56-1.66 (5H, m), 2.32 (3H, s), 2.61-2.64 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 3.12-3.16 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 5.4), 4.51-4.61 (1H, m).
12e) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-4-メチルピペラジン-2-オン
実施例12d)で得た4-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-オン(0.20 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.24 g, 49%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.79 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.62-2.77 (3H, m), 3.14 (2H, s), 3.19-3.27 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.62-4.74 (2H, m), 5.01 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.92； H, 5.81； N, 8.35
実測値（％）：C, 54.71； H, 5.81； N, 8.38

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン

13a) 4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(EP0000485)(0.30 g)のDMF(5 mL)溶液へ水素化ナトリウム(80 mg)を加えて室温で30分かき混ぜた後、ヨウ化メチル(0.25 mL)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.32 g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.51-1.71 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 3.20-3.31 (4H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 4.27 (2H, br), 5.12 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
13b) 1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン
実施例13a)で得た4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.32 g)から実施例7c)と同様にして題記化合物(0.18 g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.48-1.71 (5H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.78 (3H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.77-3.85 (1H, m).
13c) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例13b)で得た1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.18 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.22 g, 46%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.54-1.86 (4H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.11-3.33 (5H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 3.95-4.01 (2H, m),4.60-4.64 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-8.02 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅S・H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.06； H, 5.67； N, 8.44
実測値（％）：C, 53.14； H, 5.91； N, 8.62

1-ベンジル-3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン

1-ベンジル-3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(EP0000485)(0.26 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.23 g, 41%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.54-1.86 (4H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.20-3.24 (5H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 5.02-5.03 (1H, m), 7.28-7.34 (5H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₀ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 59.51； H, 5.53； N, 7.44
実測値（％）：C, 59.68； H, 5.80； N, 7.46

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン

15a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
塩化4-ブロモブチリル(11.7 g)から実施例8a)と同様にして題記化合物(5.10 g, 31%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 8.6), 2.61-2.64 (4H, m), 2.94-2.97 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.0), 3.53 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m).
15b) 1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
実施例15a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(5.1 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(3.2 g, 95%)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.07 (4H, m), 2.33-2.37 (2H, m), 2.93-2.99 (6H, m), 3.45-3.49 (2H, m).
15c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
実施例15b)で得た1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.34 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.28 g, 30%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.99-2.09 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 8.4), 3.04-3.14 (4H, m), 3.39-3.50 (4H, m), 3.64-3.85 (5H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₄ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.13； H, 5.19； N, 9.02
実測値（％）：C, 54.07； H, 5.21； N, 9,09

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン

16a) 4-(｛[(2,2-ジメトキシエチル)アミノ]カルボニル｝アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-イソシアナトピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.88 g)のアセトニトリル(15 mL)溶液へ2-アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.36 g)を加えて室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を0.01N塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物(1.24 g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 5.7), 3.40 (6H, s), 3.72-3.79 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.35 (1H, t, J = 5.1), 4.57-4.61 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.31-7.36 (5H, m).
16b) 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例16a)で得た4-(｛[(2,2-ジメトキシエチル)アミノ]カルボニル｝アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.37 g)を水(5 mL)およびメタノール(10 mL)に溶解し、１N塩酸(5 mL)を加えて室温で3日間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.27 g, 90%)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.63 (2H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.09-4.22 (1H, m), 4.34 (2H, br), 5.14 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 2.4), 6.30 (1H, t, J = 2.6), 7.26-7.38 (5H, m), 9.66 (1H, br).
16c) 1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
実施例16b)で得た4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.26 g)から実施例7c)と同様にして題記化合物(0.14 g, 定量的)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.03-2.07 (2H, m), 2.32-2.46 (4H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 3.0), 6.37 (1H, d, J=2.6).
16d) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
実施例16c)で得た1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(0.14 g)から実施例１と同様にして題記化合物(40 mg, 10%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.62-1.78 (2H, m), 2.05-2.34 (4H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 5.00-5.06 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J = 3.0, 12.4), 6.29-6.30 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.7), 7.95-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₂ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.33； H, 4.90； N, 8.88
実測値（％）：C, 53.56； H, 4.97； N, 8.62

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン

1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン (0.22 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.29 g, 55%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.93-2.02 (2H, m), 2.38-2.55 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.55-4.56 (1H, m), 4.75-4.79 (1H, m), 5.10-5.11 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.58-7.61(1H, m), 7.95-7.98 (4H, m), 8.53 (1H, s), 8.80-8.84 (1H, m).
元素分析値 C₂₅H₂₄ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 57.41； H, 4.82； N, 8.03
実測値（％）：C, 57.70； H, 5.04； N, 7.69

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン

3-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩 (WO9638471)(0.27 g)とトリエチルアミン(0.10 g)から実施例１と同様にして題記化合物(95 mg, 18%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.89-2.00 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.74-4.77 (1H, m), 5.05-5.10 (1H, m), 6.99-7.12 (4H, m), 7.60(1H, dd, J = 1.9, 8.7), 7.95-7.98 (4H, m), 8.53 (1H, s).
元素分析値 C₂₆H₂₆ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 58.15； H, 5.07； N, 7.82
実測値（％）：C, 58.21； H, 5.20； N, 7.60

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-オール

19a) 1-ベンジル-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン
塩化3-クロロプロピルスルホニル (3.5 mL)および4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(5.0 g)から実施例8a)と同様にして題記化合物(4.90 g, 63%)を黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.75-1.88 (4H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.6), 3.28 (2H, t, J = 6.6), 3.42-3.49 (1H, m), 3.49 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m).
19b) 4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン
実施例19a)で得た1-ベンジル-4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン(4.90 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(3.45 g, 定量的)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.59-1.92 (6H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 2.70 (2H, dt, J = 2.3, 12.1), 3.11-3.16 (3H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.8), 3.49-3.60 (1H, m).
19c) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-オール
実施例19b)で得た4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン(0.23 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.28 g, 51%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.63-1.84 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.72-2.94 (1H, m), 3.14-3.30 (5H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.64-3.81 (2H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 4.97-5.02 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₅ClN₂O₆S₂として
計算値（％）：C, 50.34； H, 5.03； N, 5.59
実測値（％）：C, 50.02； H, 5.04； N, 5.42

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(特開2002533451)(75 mg)から実施例１と同様にして題記化合物(60 mg, 32%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.52-1.84 (4H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.09-3.25 (5H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 2.2, 8.6), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈ClN₃O₅S・0.6H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.72； H, 5.83； N, 8.32
実測値（％）：C, 54.61； H, 5.82； N, 8.19

3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-1,3-オキサジナン-2-オン

3-(ピペリジン-4-イル)-1,3-オキサジナン-2-オン(特開2002533451)(0.37 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.39 g, 41%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.65-2.08 (6H, m), 2.66-2.80 (1H, m), 3.17-3.25 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.2), 4.38-4.45 (1H, m), 4.62-4.70 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₅ClN₂O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.93； H, 5.35； N, 5.72
実測値（％）：C, 54.23； H, 5.36； N, 5.50

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルピロリジン-2-オン

22a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルピロリジン-2-オン
3-メチルジヒドロフラン-2(3H)-オン (2.0 g)、塩化チオニル(1.5 mL)、および塩化亜鉛(10 mg)の混合物を80℃で15時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応混合物を4-ベンジルピペラジン-1-アミン(3.8g)のTHF溶液(50 mL)に0℃で滴下して0℃で2時間かき混ぜた。そこへ水素化ナトリウム(60％油性；2.4 g）を加えて室温で15時間かき混ぜた。氷を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル／ヘキサン＝1／5)で精製して題記化合物(2.0 g, 37%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2), 1.48-1.63 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 2.62 (4H, dd), 2.84-3.08 (4H, m), 3.26-3.47 (2H, m), 3.48-3.64 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
22b) 3-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
実施例22a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルピロリジン-2-オン(2.0 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(1.22 g, 91%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.51-1.68 (1H, m), 1.76-1.93 (1H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.32-2.48 (1H, m), 2.88-3.08 (8H, m), 3.31-3.48 (2H, m).
22c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルピロリジン-2-オン
22c) 22b)で得た3-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.18 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.25 g, 52%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.0), 1.58-1.71 (1H, m), 2.15-2.33 (1H, m), 2.33-2.51 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.31-3.49 (4H, m), 3.58-3.73 (3H, m), 3.72-3.88 (2H, m), 4.92-5.10 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.94-8.00 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.04； H, 5.57； N, 8.59
実測値（％）：C, 54.30； H, 5.63； N, 8,37

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン

23a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン
5-メチルジヒドロフラン-2(3H)-オン (1.6 g)から実施例22a)と同様にして題記化合物(2.7 g, 70%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.2), 1.45-1.63 (1H, m), 2.01-2.38 (3H, m), 2.48 (4H, s), 3.26 (4H, s), 3.51 (2H, s), 3.56-3.70 (1H, m), 7.18-7.40 (5H, m).
23b) 5-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
実施例23a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン(2.7 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(1.8 g, 99%)を灰色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.22-1.28 (3H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 2.89 (4H, t, J = 5.1), 3.12-3.32 (4H, m), 3.57-3.68 (1H, m).
23c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン
実施例23b)で得た5-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.18 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.20 g, 42%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.2), 1.48-1.68 (1H, m), 2.07-2.43 (3H, m), 3.18-3.73 (11H, m), 3.78 (1H, d, J = 6.8), 4.91-5.07 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.87-8.00 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.05； H, 5.46； N, 8.75
実測値（％）：C, 54.96； H, 5.48； N, 8,68

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン

24a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
3,3-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン (Tetrahedron Lett., 1996, 22, 285)(2.3 g)から実施例22a)と同様にして題記化合物(0.68 g, 12%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.26 (6H, m), 1.75-1.98 (2H, m), 2.49-2.68 (4H, m), 2.78-3.06 (4H, m), 3.29-4.32 (4H, m), 7.20-7.37 (5H, m).
24b) 3,3-ジメチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
実施例24a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン(0.68 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(0.48 g, 定量的)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.26 (6H, m), 1.66-1.99 (3H, m), 2.75-3.05 (8H, m), 3.32-4.31 (2H, m).
24c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
実施例24b)で得た3,3-ジメチル-1-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(0.20 g)から実施例１と同様にして題記化合物(65 mg, 13%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (6H, s), 1.85 (2H, t, J = 6.8), 2.98-3.23 (4H, m), 3.26-3.48 (4H, m), 3.55-3.72 (3H, m), 3.73-3.88 (2H, m), 4.90-5.07 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.90-8.04 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.92； H, 5.71； N, 8.51
実測値（％）：C, 55.75； H, 5.67； N, 8,22

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

25a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
(3-オキソプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル(4.2 g)と4-ベンジルピペラジン-1-アミン(4.6 g)のメタノール溶液(60 mL)を3時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール(60 mL)に溶解した後、酢酸(4.1 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.2 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後、１N水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムでアルカリ性にしてからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、４N塩化水素酢酸エチル溶液(100 mL)を0℃でゆっくり加えて室温で5時間かき混ぜた。析出物をろ取し、乾燥した後アセトニトリル(200 mL)にけん濁した。DBU(14.6 g)およびCDI(7.8 g)を加えて、15時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製し、ジエチルエーテルから再結晶して題記化合物(3.1 g, 46%)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.92-1.98 (2H, m), 2.55 (4 H, br), 3.10-3.20 (6 H, m), 3.40 (2 H, t, J = 6.1), 3.52 (2H, s), 4.48 (1H, br), 7.22-7.34 (5H, m).
25b) 1-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例25a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.82 g) のメタノール(20 mL)溶液へ20％水酸化パラジウム炭素（50％含水；0.20 g）を加えて水素雰囲気下室温で60時間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.56 g, 定量的)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (2H, br), 1.91-1.99 (2H, m), 2.92-3.22 (9H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8), 4.51 (1H, br).
25c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例25b)で得た1-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.55 g)、(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸（0.94 g）、およびHOBt（0.46 g）をDMF(20 mL)に溶解し、WSC(0.58 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝5/1)で精製し、酢酸エチル-メタノールから再結晶して題記化合物(0.88 g, 61%)を無色粉末として得た。
融点186℃
NMR (CDCl₃) δ: 1.93-2.01 (2H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 3.41-3.49 (10H, m), 3.91 (1H, d, J = 6.8), 4.55 (1H, br), 4.96-5.02 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 1.9), 7.93-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₅ClN₄O₅Sとして
計算値（％）：C, 52.44； H, 5.24； N, 11.65
実測値（％）：C, 52.31； H, 5.30； N, 11.40

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン

26a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン
(2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル (1.1 g) から実施例25a)と同様にして題記化合物(1.3 g, 80%)を淡褐色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (4H, s), 2.86-3.01 (4H, m), 3.29-3.43 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.48 (1H, s), 7.19-7.38 (5H, m).
26b) 1-(ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン
実施例25a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン(1.3 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(0.85 g, 定量的)を灰色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.82-2.95 (4H, m), 2.95-3.08 (4H, m), 3.30-3.56 (5H, m), 4.80 (1H, s).
26c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン
実施例26b)で得た1-(ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.51 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.37 g, 27%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.22-2.36 (1H, m), 2.87-3.10 (4H, m), 3.30-3.92 (11H, m), 4.99 (1H, dd, J = 6.7, 4.4), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.87-8.07 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₀H₂₃ClN₄O₅Sとして
計算値（％）：C, 51.44； H, 4.96； N, 12.00
実測値（％）：C, 51.55； H, 4.92； N, 11.90

3-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン

27a) 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ヒドロキシアセトアルデヒド(0.42 g)から実施例25a)と同様にして題記化合物(1.6 g, 88%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.63 (4H, d, J = 4.1), 2.93-3.06 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.58-3.72 (2H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 7.19-7.39 (5H, m).
27b) 3-(ピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例27a)で得た3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.6 g) から実施例8b)と同様にして題記化合物(1.1 g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.91-3.04 (8H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.60-3.69 (2H, m), 4.28-4.38 (2H, m).
27c) 3-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例27b)で得た3-(ピペラジン-1-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.34 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.56 g, 60%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 3.01-3.18 (4H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.59-3.89 (7H, m), 4.29-4.42 (2H, m), 4.93-5.08 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.87-8.00 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₀H₂₂ClN₃O₆Sとして
計算値（％）：C, 51.34； H, 4.74； N, 8.98
実測値（％）：C, 51.31； H, 4.78； N, 8.90

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン

28a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例26a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.39 g)から実施例13a)と同様にして題記化合物(0.17 g, 41%)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.52-2.66 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.92-3.03 (4H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.53 (2H, s), 7.23-7.38 (5H, m).
28b) 1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン
実施例28a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(0.17 g)から実施例8b)と同様にして題記化合物(0.12 g, 定量的)を灰色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.56-2.65 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.99 (8H, s), 3.18-3.31 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m).
28c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例28b)で得た1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)イミダゾリジン-2-オン(0.11 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.14 g, 46%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.77 (3H, s), 2.91-3.17 (4H, m), 3.19-3.49 (6H, m), 3.53-3.87 (5H, m), 4.99 (1H, dd, J = 7.1, 3.5), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.85-8.04 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₅ClN₄O₅S・0.2H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.05； H, 5.28； N, 11.56
実測値（％）：C, 52.18； H, 5.44； N, 11.29

2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリダジン-3(2H)-オン

29a) 2-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-3-オキソテトラヒドロピリダジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-[2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(特開2004099618)(1.1 g)および塩化4-ブロモブチリル (0.35 g)から実施例8a)と同様にして題記化合物(1.3 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.54-2.51 (8H, m), 2.75-3.04 (3H, m), 4.09-4.54 (4H, m), 5.06-5.18 (2H, m), 7.28-7.44 (5H, m).
29b) 2-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリダジン-3(2H)-オン
実施例29a)で得た2-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-3-オキソテトラヒドロピリダジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.84 g) をトリフルオロ酢酸(1 mL)およびジクロロメタン(1.5 mL)に溶解し、室温で2時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール(10 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(0.1 g)を加えて水素雰囲気下で15時間かき混ぜた。触媒をろ去した後、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.40 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.53-2.56 (13H, m), 2.57-2.78 (1H, m), 2.89-3.25 (2H, m), 4.18-4.50 (1H, m).
29c) 2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリダジン-3(2H)-オン
実施例29b)で得た2-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリダジン-3(2H)-オン(0.37 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.09 g, 9%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.63-2.07 (6H, m), 2.42-3.24 (6H, m), 3.26-4.04 (5H, m), 4.50-4.76 (2H, m), 5.01 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.86-8.05 (4H, m), 8.52 (1H, d, J = 3.0).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.05； H, 5.46； N, 8.75
実測値（％）：C, 54.91； H, 5.28； N, 8.45

1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

30a) 1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例25a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.27 g)のTHF(10 mL)溶液へ0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液; 1.5 mL)を加えて室温で1時間かき混ぜた後、ヨウ化メチル(0.09 mL)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.30 g, 定量的)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.83-2.05 (3H, m), 2.52 (4H, s), 2.90 (2H, s), 3.04-3.23 (4H, m), 3.33-3.46 (3H, m), 3.51 (3H, s), 7.21-7.40 (5H, m).
30b) 1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例30a)で得た1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.29 g)から実施例8b)と同様にして題記化合物(0.20 g, 定量的)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.87-2.05 (2H, m), 2.16-2.32 (2H, m), 2.53 (1H, s), 2.90 (6H, s), 3.06-3.23 (4H, m), 3.33-3.46 (3H, m).
30c) 1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-3-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例30b)で得た1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.20 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.28 g, 56%)を淡黄色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.89-2.05 (3H, m), 2.89 (3H, s), 3.09-3.23 (5H, m), 3.30-3.51 (7H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.8), 4.88-5.06 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.88-8.02 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 0.8).
元素分析値 C₂₂H₂₇ClN₄O₅S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.43； H, 5.60； N, 11.12
実測値（％）：C, 52.78； H, 5.86； N, 11.04

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-4-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

31a) 4-(4-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-ブロモブタン-2-アミン臭化水素酸塩(J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1985, 2201)(0.17 g)とトリエチルアミン(0.10 g)のアセトニトリル溶液(10 mL)に4-イソシアナトピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.26 g)のアセトニトリル溶液(10 mL)を加えて室温で1時間かき混ぜた後、tert-ブトキシカリウム(0.29 g)とTHF(20 mL)を加えて室温でさらに15時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製して題記化合物(0.15 g, 45%)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.2), 1.42-1.73 (5H, m), 1.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.1), 2.86 (2H, d, J = 5.3), 3.00-3.25 (2H, m), 3.48 (1H, s), 4.27 (2H, s), 4.37-4.58 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m).
31b) 4-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例31a)で得た4-(4-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.15 g)から実施例7c)と同様にして題記化合物(88 mg, 定量的)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, d, J =6.4), 1.41-1.74 (6H, m), 1.87-2.02 (1H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.04-3.19 (3H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.37-3.56 (1H, m), 4.27-4.48 (2H, m).
31c) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-4-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例31b)で得た4-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(85 mg)から実施例１と同様にして題記化合物(123 mg, 58%)を淡褐色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.23 (3H, m), 1.43-2.01 (5H, m), 2.72 (1H, s), 3.00-3.31 (3H, m), 3.33-3.61 (3H, m), 3.68-4.03 (2H, m), 4.39-4.71 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.7), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.86-8.06 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈ClN₃O₅Sとして
計算値（％）：C, 55.92； H, 5.71； N, 8.51
実測値（％）：C, 55.74； H, 5.87； N, 8.69

1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.18 g)、3-((6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル)プロピオン酸（0.30 g）、HOBt（0.23 g）、およびトリエチルアミン(0.42 mL)をDMF(10 mL)に溶解し、WSC(0.29 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製して題記化合物(0.35 g, 76%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.41-1.80 (4H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.49-2.67 (1H, m), 2.76-2.97 (2H, m), 3.04-3.19 (3H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 3.42-.66 (2H, m), 3.80-3.96 (1H, m), 4.45-4.71 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 1.9), 7.84-8.02 (4H, m), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆ClN₃O₄Sとして
計算値（％）：C, 56.95； H, 5.65； N, 9.06
実測値（％）：C, 56.65； H, 5.61； N, 9.00

1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

1-(ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.37 g)、3-((6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル)プロピオン酸（0.60 g）、HOBt（0.46 g）、およびトリエチルアミン(0.61 g)をDMF(10 mL)に溶解し、WSC(0.58 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製し、酢酸エチル-メタノールから再結晶して題記化合物 (0.83 g, 89%)を淡褐色粉末として得た。
融点：187℃
NMR (CDCl₃) δ1.88-2.01 (2H, m), 2.75-3.64 (16H, m), 4.46 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.84-8.01 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 0.9).
元素分析値 C₂₁H₂₅ClN₄O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.21； H, 5.53； N, 11.82
実測値（％）：C, 53.52； H, 5.78； N, 11.52

[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸エチル

34a) 4-[3-(エトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.1M THF溶液（3.63 mL）を氷冷下4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.2 g)のDMF(50 mL)溶液に滴下して40分間かき混ぜた。この溶液へブロモ酢酸エチル(0.55 mL)を氷冷下加えて、反応溶液を室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を飽和アンモニウム水溶液で希釈した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとTHFで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル-ヘキサン＝1/4から1/1)で精製し、題記化合物(0.3 g, 19%)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃)δ:1.27 (3H, t, J = 6.9), 1.47-1.67 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.0), 3.31 (2H, t, J = 6.0), 4.05 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9), 4.20-4.32 (2H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
34b) [2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸エチル
実施例34a)で得た4-[3-(エトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.30 g)および10% Pd炭素(60 mg)をメタノール(20 mL)にけん濁し、水素雰囲気下室温で8時間かき混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物(180 mg, 90%)を黄色油状として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2), 1.55-1.85 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 3.32 (2H, t, J = 6.0), 4.07 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2), 4.40-4.55 (1H, m).
34c) [3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸エチル
実施例34b)で得た[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸エチル(0.1g)から実施例１と同様にして題記化合物(70 mg, 18%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2), 1.46-1.79 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.61-2.81 (1H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.30-3.47 (5H, m), 3.73-3.98 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 7.2), 4.50-4.70 (2H, m), 4.95-5.06 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.8), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₆H₃₂N₃O₇SCl・0.7CH₂Cl₂として
計算値（％）：C, 51.27； H, 5.38； N, 6.72
実測値（％）：C, 51.42； H, 5.41； N, 6.70

[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル

35a) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.8 g)とブロモ酢酸tert-ブチル(4.17 g)から実施例34a)と同様にして題記化合物(7.0 g, 76%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.46 (9H, s), 1.48-1.80 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 5.6), 3.29 (2H, t, J = 5.8), 3.97 (2H, s), 4.14-4.29 (2H, m), 4.27-4.59 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m).
35b) [2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル
実施例35a) で得た4-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.45 g)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.30 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.46 (9H, s), 1.80-1.98 (4H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 11.1), 3.24-3.30 (4H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.58-4.66 (1H, m).
35c) [3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル
実施例35b)で得た[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル(0.35 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.38 g, 57%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.47 (9H, s), 1.53-1.82 (4H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.28-3.47 (4H, m), 3.76-2.97 (4H, m), 4.52-4.68 (2H, m), 4.93-5.04 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₆N₃O₇SCl・0.2H₂Oとして
計算値（％）：C, 56.26； H, 6.14； N, 7.03
実測値（％）：C, 51.27； H, 5.22； N, 6.87

2-[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]アセトアミド

36a) [3-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸
実施例35a)で得た4-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.7 g)のエタノール(20 mL)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、室温で終夜でかき混ぜた。エタノールを減圧留去し、残留物へ1N塩酸を加えてpH3にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して題記化合物(1.5 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.45-1.70 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 5.7), 3.34 (2H, t, J = 5.7), 4.02 (2H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 4.43-4.45 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
36b) 4-[3-(カルバモイルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例36a)で得た[3-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸(0.70 g)とHOBt-NH₃(0.31 g)のTHF/ジクロロメタン溶液(1/1、30 mL)へWSC(0.39 g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムで希釈した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄して、題記化合物(0.70 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.53-1.70 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.17(2H, t, J = 5.8), 3.35 (2H, t, J = 6.0), 3.93 (2H, s), 4.20-4.36 (2H, m), 4.40-4.56 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.58 (1H, brs), 6.52 (1H, brs), 7.27-7.38 (5H, m).
36c) 2-(2-オキソ-3-ピペリジン-4-イルテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセトアミド
実施例36b)で得た4-[3-(カルバモイルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.70 g)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.30 g, 67%)を白色粉末として得た。
NMR (DMSO-d₆)δ: 1.40-1.58 (4H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 12.0), 3.11 (2H, t, J = 6.0), 3.20 (2H, t, J = 6.0), 3.77 (2H, s), 4.10-4.21 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.19 (1H, brs).
36d) 2-[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]アセトアミド
実施例36c)で得た2-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]アセトアミド(0.30 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.21 g, 28%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.55-1.78 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 3.75-4.01 (4H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.92-5.05 (1H, m), 5.40 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₉N₄O₆SCl・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.79； H, 5.54； N, 10.26
実測値（％）：C, 53.09； H, 5.65； N, 10.03

2-[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]-N-メチルアセトアミド

37a) 4-[3-(メチルカルバモイルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例36a)で得た(3-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)酢酸(0.70 g)、メチルアミンのTHF溶液(1.85 mL)およびHOBt(0.31 g)のTHF/ジクロロメタン溶液（1/1、30 mL）にWSC(0.39 g)を加えて室温で終夜かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して、題記化合物(0.70 g, 97%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.53-1.70 (4H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.79 (3H, d, J = 5.2), 2.80-2.86 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.91 (2H, s), 4.25-4.31 (2H, m), 4.39-4.55 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.30-7.38 (5H, m).
37b) N-メチル-2-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]アセトアミド
実施例37a)で得た4-[3-(メチルカルバモイルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.70 g)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.35 g, 74%)を白色粉末として得た。
NMR (DMSO-d₆)δ: 1.85 (2H, d, J = 12.6), 1.97-2.05 (2H, m), 2.16-2.32 (2H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.2), 2.95-3.08 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.0), 3.36 (2H, t, J = 6.0), 3.54 (2H, d, J = 6.0), 3.93 (2H, s), 4.43-4.52 (1H, m).
37c) 2-[3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]-N-メチルアセトアミド
実施例37b)で得たN-メチル-2-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]アセトアミド(0.32 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.13 g, 19%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.55-1.88 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 2.81 (1.5H, s), 2.82 (1.5H, s), 3.11-3.24 (3H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 3.70-4.05 (4H, m), 4.53-4.70 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.47 (1H, brs), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₃₁N₄O₆SCl・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C, 53.64； H, 5.86； N, 9.70
実測値（％）：C, 53.94； H, 5.78； N, 9.58

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

38a) 4-｛3-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル｝ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例36a)で得た[3-｛1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル｝-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]酢酸(0.50 g)とモルホリン(0.11 mL)から実施例37a)と同様にして題記化合物(0.51 g, 86%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.52-1.68 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (2H, t, J = 5.7), 3.46-3.49 (2H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 3.66-3.69 (4H, m), 4.13 (2H, s), 4.18-4.30 (2H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m).
38b) 1-｛2-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-3-ピペリジン-4-イル｝テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例38a)で得た4-｛3-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル｝ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.49 g)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.45 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.82-1.91 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.86-3.03 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 5.4), 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.43-3.50 (2H, m), 3.50-3.63 (4H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.56-4.68 (1H, m).
38c) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例38b)で得た1-｛2-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-3-ピペリジン-4-イル｝テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.31 g)から実施例１と同様にして題記化合物(36 mg, 6%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.56-1.68 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.61-2.80 (1H, m), 3.09-3.24 (3H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.66-3.83 (5H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.05-4.22 (2H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.7), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₅N₄O₇SCl・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.58； H, 5.89； N, 9.09
実測値（％）：C, 54.62； H, 6.09； N, 9.13

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-(2-メトキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

39a) 4-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例35a)で得た4-[3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.60 g)と水素化ホウ素リチウム(0.091 g)のTHF(15 mL)溶液を5時間還流した。反応溶液を室温まで放冷し、氷冷下で飽和アンモニウム水溶液に注ぎ込んだ。有機層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール = 95/5)で精製し、題記化合物(0.50 g, 99%)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.47-1.66 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 5.7), 3.31 (2H, t, J = 6.0), 3.47 (2H, t, J = 4.5), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m).
39b) 4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例39a)で得た4-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（0.59 g）のTHF溶液(30 mL)に氷冷下水素化ナトリウム(60％油性；71 mg)を加えて室温で30分間かき混ぜた。反応溶液にヨウ化メチル(0.11 mL)を加えて室温で15時間かき混ぜた後、反応溶液を飽和アンモニウム水溶液で希釈して有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して題記化合物(0.60 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.52-1.66 (4H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.46-3.56 (4H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m).
39c) 1-(2-メトキシエチル)-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例39b)で得た4-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.60 g)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.36 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.62-1.73 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 3.10-3.21 (6H, m), 3.30-3.36 (5H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 4.38-4.49 (1H, m).
39d) 1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-(2-メトキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例39c)で得た1-(2-メトキシエチル)-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.36 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.32 g, 40%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.55-1.93(6H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 3.09-3.25 (3H, m), 3.30-3.40 (7H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.73-4.00 (2H, m), 4.53-4.70 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.8), 7.94 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.7), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₃₂N₃O₆SClとして
計算値（％）：C, 55.81； H, 5.99； N, 7.81
実測値（％）：C, 55.58； H, 6.14； N, 7.80

1-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

40a) 4-[3-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例39a)で得た4-[3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.60 g)とトリエチルアミン（0.28 mL）のジクロロメタン(20 mL)溶液に、塩化tert-ブチル(ジメチル)シラン(0.30 g)を加えて室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル = 1/1からヘキサン/酢酸エチル = 1/4)で精製し、題記化合物(0.78 g, 99%)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.54-1.68 (4H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 5.7), 3.34-3.51 (4H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.7), 4.15-4.30 (2H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 5.38 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m).
40b) 1-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例40a)で得た4-[3-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.78 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.55 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.50-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, t, J = 5.7), 3.05-3.20 (4H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.77 (2H, t, J = 5.7), 4.35-4.50 (1H, m).
40c) 1-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例40b)で得た1-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-3-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.55 g)から実施例1と同様にして題記化合物(0.45 g, 44%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 0.50 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.49-1.79 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.08-3.22 (3H, m), 3.37-3.46 (6H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.4), 3.83-3.95 (1H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 4.94-5.01 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.93 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₃₀H₄₄N₃O₆SClSiとして
計算値（％）：C, 56.45； H, 6.95； N, 6.58
実測値（％）：C, 56.30； H, 7.12； N, 6.64

1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

実施例40c)で得た1-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)-3-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン)0.25 g)のTHF(10 mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(0.12 g)を加えて室温で終夜かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。その溶液を5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール＝ 95/5から酢酸エチル/メタノール＝ 90/10)で精製し、題記化合物(0.11 g, 54%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.53-1.81 (4H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.12-3.24 (3H, m), 3.31-3.51 (6H, m), 3.73-3.86 (3H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.0), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₃₀N₃O₆SCl・0.3H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.45； H, 5.83； N, 7.94
実測値（％）：C, 54.45； H, 5.96； N, 7.75

(R,S)-1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(0.18 g)と(R,S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸(0.31 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.14 g,20%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.53-1.98 (6H, m), 2.66-2.77 (1H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.54-4.66 (2H, m), 4.75 (1H, brs), 4.94-5.05 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 2.1), 7.93 (3H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.8), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆N₃O₅SClとして
計算値（％）：C, 54.04； H, 5.57； N, 8.59
実測値（％）：C, 54.06； H, 5.80； N, 8.34

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オールトリフルオロ酢酸塩

43a) 2-チオキソ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル
2-オキソ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル(2.8 g)とローソン試薬(2.0 g)のトルエン(30 mL)溶液を一時間還流した。トルエンを減圧留去後、残留物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル＝2/1から1/2)で精製して題記化合物(1.9 g, 64%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.49(9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.88 (6H, m), 2.84 (2H, t, J = 12.6), 3.04 (2H, t, J = 6.6), 3.29 (2H, t, J = 6.0), 4.14-4.30 (2H, m), 5.70-5.81 (1H, m).
43b) 2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル
実施例43a)で得た2-チオキソ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル(0.7 g)とヨウ化メチル(0.4 g)のアセトン(10 mL)溶液を15時間室温でかき混ぜた。反応溶液を減圧濃縮して得られた残留物と酢酸アンモニウム(0.22 g)のエタノール(10 mL)溶液を3時間還流した。エタノールを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.66 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ:1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.3), 3.20-3.40 (4H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.64-4.75 (1H, m).
43c) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オールトリフルオロ酢酸塩
実施例43b)で得た2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル(0.66 g)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(10 mL)を加えて室温で8時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物、(2S)-3-[(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸(0.82 g)、HOBt(0.40 g)、トリエチルアミン(0.76 mL)をDMF(40 mL)に溶解し、WSC(0.47 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。DMFを減圧留去し、残留物をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(クロロホルムからクロロホルム/メタノール＝95/5)で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール＝9/1から7/3)で精製した。得られた粗生成物を逆相分取HPLCで精製し、題記化合物(28 mg, 2%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.50-1.96 (8H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.2), 2.70-2.90 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.18-3.46 (3H, m), 3.90-3.97 (2H, m), 4.50-4.84 (3H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.89 (3H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.8), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈N₃O₄SCl・CF₃COOH・1.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 48.50； H, 5.21； N, 6.79
実測値（％）：C, 48.42； H, 5.01； N, 6.92

1'-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-1,4'-ビピペリジン-2-イミントリフルオロ酢酸塩

実施例43b)で得た2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸 tert-ブチル(0.70 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル] プロピオン酸(0.82 g)から実施例１と同様にして題記化合物(0.11 g, 9%)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.57-1.93 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0), 2.78-3.04 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 5.8), 3.31-3.72 (3H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.93 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.4), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₈N₃O₃SCl・CF₃COOH・0.5H₂O・0.1EtOAcとして
計算値（％）：C, 51.37； H, 5.23； N, 7.08
実測値（％）：C, 51.65； H, 5.50； N, 6.94

1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン

45a) 4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(10 g)、β-アラニンメチルエステル一塩酸塩（5.99 g）、酢酸(4 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.9 g)のジクロロエタン溶液（400 mL）を室温で終夜かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して題記化合物(12.0 g, 87%)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.26-1.39(2H, m), 1.89 (2H, d, J = 11.5), 2.56 (2H, t, J = 6.6), 2.65-2.74 (1H, m), 2.85-2.96 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.86-3.92 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
45b) N-{1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニン
実施例45a)で得た4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(12.0 g)のエタノール溶液（200 mL）に二炭酸ジ-tert-ブチル（8.18 g）を室温で加えて15時間かき混ぜた後、減圧下でエタノールを留去した。残留物を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のエタノール溶液（100 mL）に１N水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えて15時間かき混ぜた後、減圧下でエタノールを留去した。得られた水溶液を１N塩酸でpH=3に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して題記化合物（8.81 g, 58%）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.4), 2.70-2.90 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.4 ), 3.70-3.90 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 13.5), 5.07 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m), 12.2 (1H, brs).
45c) 4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例45b)で得たN-{1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニン(4.06 g)、WSC (1.92 g)およびHOBt・NH₃ (1.52 g)のDMF溶液（40 mL）を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下でDMFを留去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリガゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１から酢酸エチル）で精製し、題記化合物（3.38 g, 83%）を白色非晶質粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 1.60-1.75 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2), 2.70-2.85 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.48-5.84 (1H, m), 7.28-7.35 (5H, m).
45d) 4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例45c)で得た4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（3.38 g）の酢酸エチル溶液（16 mL）に4N塩化水素/酢酸エチル(4 mL)を加えて室温で15時間かき混ぜた後、生じた白色固体（2.73g）をろ取した。得られた白色固体（1.0 g）、CDI(0.47 g)およびDBU(0.89 g)のジクロロエタン溶液（30 mL）を15時間還流した。反応液を5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、題記化合物（0.21 g, 21%）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.50-1.63 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.6), 2.80-2.95 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 6.6), 4.09 (2H, d, J = 12.6), 4.20-4.25 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 10.1 (1H, s).
45e) 1-ピペリジン-4-イルジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例45d)で得た4-(2,4-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.18 g)と20%パラジウム炭素（50%含水：36 mg）のDMF溶液（10 mL）を水素雰囲気下室温で3時間かき混ぜた後、触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮して題記化合物（0.11 g, 定量的）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.45-1.63 (4H, m), 2.41-2.55 (4H, m), 2.98 (2H, d, J = 12.0), 3.26 (2h, t, J = 6.6), 4.01-4.18 (1H, m), 10.0 (1H, brs).
45f) 1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例45e)で得た1-ピペリジン-4-イルジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（105 mg）、HOBt（83 mg）および(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸（170 mg）のDMF溶液（10 mL）にWSC（105 mg）を室温で加えた。混合物を室温で3日間かき混ぜた後、減圧下でDMFを留去した。残留物をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、エタノールから再結晶して題記化合物（24 mg, 9%）を白色粉末として得た。
NMR (DMSO) δ: 1.31-1.63 (3H, m), 2.43-2.56 (3H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.6), 3.25-3.39 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.77-3.86 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 14.7), 4.20-4.35 (2H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 5.72 (1H, t, J = 9.0), 7.72 (1H, d, J = 8.7), 7.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.7), 8.15 (1H, d, J = 9.0), 8.25 (1H, d, J = 4.2), 8.29 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.1 (1H, d, J = 4.2).
元素分析値 C₂₂H₂₄ClN₃O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.54； H, 5.01； N, 8.35
実測値（％）：C, 52.85； H, 4.95； N, 8.49

1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン

46a) N-(3,3-ジエトキシプロピル)-N-ピペリジン-4-イル尿素
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(11.2 g)、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン(7.0 g)、酢酸（3 mL）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.7 g)のジクロロエタン溶液（300 mL）を室温で終夜かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物、イソシアン酸カリウム（3.4 g）のメタノール／酢酸混合溶液（190 mL/10mL）を3時間還流した後、イソシアン酸カリウム（3.4 g）を追加してさらに1時間還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン＝4／1から酢酸エチル）で精製して、4-[(アミノカルボニル)(3,3-ジエトキシプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（12.1 g, 62%）を白色粉末として得た。得られた4-[(アミノカルボニル)(3,3-ジエトキシプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（12.1 g）と20%パラジウム炭素（50%含水：0.24 g）のメタノール溶液（300 mL）を水素雰囲気下室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮して題記化合物（7.79 g, 96%）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.12 (6H, t, J = 6.9), 1.39-1.47 (4H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.93 (2H, d, J = 12.3), 3.03 (2H, t, J = 7.8), 3.37-3.64 (4H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.4), 5.72 (2H, brs).
46b) N-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)-N-(3,3-ジエトキシプロピル)尿素
実施例46a)で得たN-(3,3-ジエトキシプロピル)-N-ピペリジン-4-イル尿素（7.79 g）、HOBt（4.81 g）および(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロピオン酸（9.88 g）のDMF溶液（200 mL）にWSC（6.02 g）を室温で加えた。混合物を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下でDMFを留去した。残留物をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム（酢酸エチルから酢酸エチル／エタノール＝９７／３）で精製して題記化合物（9.41 g, 52%）を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (6H, t, J = 8.7), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-1.91 (4H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 3.10-3.17 (3H, m), 3.35-3.56 (4H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.37-4.61 (3H, m), 4.98-5.08 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.93 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.7), 8.51 (1H, s).
46c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
実施例46b)で得られたN-(1-{(2S)-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)-N-(3,3-ジエトキシプロピル)尿素(0.38 g)を逆相分取HPLCに注入し、主生成物を含むフラクションを分取した。分取したフラクションを炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、減圧下でアセトニトリルを留去した。水溶液を酢酸エチルで抽出して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して題記化合物（0.33 g, 99%）を白色粉末として得た。
NMR (DMSO) δ: 1.20-1.73 (6H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 2.94-3.23 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.76-4.00 (2H, m), 4.23-4.38 (2H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 5.66-5.77 (1H, m), 6.80 (1H, brs), 7.72 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.97 (1H, dd, J = 1.8 and 8.7), 8.15 (1H, d, J = 8.7), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.0), 8.62 (1H, s).

製剤例１

本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例11で得られた化合物１２０ｍｇ
（２）ラクトース２１０ｍｇ
（３）微結晶セルロース２７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
１カプセル３６０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例25で得られた化合物１２０ｍｇ
（２）ラクトース２１０ｍｇ
（３）微結晶セルロース２７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
１カプセル３６０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）実施例11で得られた化合物１２０ｍｇ
（２）ラクトース１７４ｍｇ
（３）コーンスターチ５４ｍｇ
（４）微結晶セルロース１０．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇ
１錠３６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例25で得られた化合物１２０ｍｇ
（２）ラクトース１７４ｍｇ
（３）コーンスターチ５４ｍｇ
（４）微結晶セルロース１０．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇ
１錠３６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

製剤例２

日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例11で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。

製剤例３

日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例43で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。

実験例１

（１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用
実験方法：96穴マイクロプレートに０.１４５Ｍ食塩および２ｍＭ塩化カルシウム含有０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８.３）２２５μｌ、試料（試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解）５μｌおよびヒトＦＸａ（０.３ｕｎｉｔ／ｍｌ）１０μｌを加えて３７℃で約１０分間反応させた後、基質（３ｍＭ，Ｓ−２７６５）１０μｌを添加して３７℃で１０分間反応させた。次いで、５０％酢酸水２５μｌを加えて反応を停止させた後、分光光度計（microplate reader）により４０５ｎｍの吸光度の変化を測定し、ＦＸａ作用を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を算出した。

（２）In vitro凝固時間測定法
（２−１）外因系凝固時間（PT）測定法：
PT試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μｌに薬物3μlを添加し、37℃で4分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。
（２−２）内因系凝固時間（APTT）測定法：
STA-APTT（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。ヒト正常血漿97μlに薬物3μlを添加した。血漿50μlに対し活性部分トロンボプラスチン溶液を50μl添加し、37℃で4分間予備加温した。25 mmol/l のCaCl₂溶液50μlを添加して、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。
（２−３）トロンビン凝固時間（TT）測定法：
フィブリノーゲン試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。フィブリノーゲン試薬（トロンビン含有）を5mLの蒸留水にて溶解した後、0.5％ウシ血清アルブミン添加生理食塩水で20倍希釈して調整した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で3分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、トロンボプラスチン溶液100μl添加し、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。

（３）ex vivo 抗FXa作用およびin vivo 抗血栓ならびに出血時間延長作用の測定
（３−１）サルにおけるex vivo 血漿抗Xa因子（FXa）活性
雄性カニクイザル（3.6-5.5 kg, ケアリー）を用いた。薬物（試験化合物）は0.5%メチルセルロースに懸濁して、絶食もしくは摂食条件下に経口投与した。投与前および投与から１，２，４．８ならびに２４時間後に血液を採取した。血漿サンプルは４℃で１０分間遠心分離（20,600 x g）して調製した。抗FXa活性は、96穴マイクロプレートを用いて臨床測定キット（Testzym ヘパリン S）で測定した。緩衝液80μlと血漿10μlを1U/ml抗トロンビンIII（10μl）に加え、37℃で5分間混合した。7.1 nkat/ml FXa液（50μl）を加えてた後、0.75mg/mlの色素産生基質（100μl）を加えて反応を開始した。反応開始から３分後に50%酢酸水（50μl）を加え、分光光度計（microplate reader：Multiskan Ascent、大日本製薬）により４０５ｎｍの吸光度（O.D.)を測定した。抗FXa活性（阻害％）は次式で計算した：
阻害％＝（１−血漿サンプルO.D.／サル正常血漿O.D.）x １００
（３−２）ラット静脈血栓症モデル
雄性ＳＤ系ラット（７週齢、日本クレア）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を行った。左腎静脈が始まる末梢領域から下大静脈１０ｍｍを取り出して全ての分岐を結紮した。左大腿静脈から下大静脈にバルーンカテーテルを挿入して内皮を傷害した。膨らませたバルーンカテーテル（200μl）を３回通して内皮の裸出を行った。損傷領域で血栓形成を引き起こさせるため、平滑な針（26G、テルモ）と一緒に左腎静脈下方の大静脈の周りを絹糸で結んだ後、針を取り除いた。部分結紮の開始から３０分後、大静脈に生成した血栓を取り除き、その湿重量を測定した。次いで、プロトロンビン時間（PT）および活性部分トロンボプラスチン時間（APTT）を測定するため、3.8％クエン酸ナトリウム含有のプラスチックシリンジで血液サンプルを採集た（１：９クエン酸塩／血液、ｖ／ｖ）。薬物は0.5%メチルセルロースに懸濁して、血栓形成開始の３０分前に経口投与した。
（３−３）ラット尾部切除モデル
雄性ＳＤ系ラット（７週齢、日本クレア）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を行った。尻尾を先端部から２−３ｍｍの場所で切除した。出血が止まるかまたは1800秒が経過するまで血液をろ紙で３０秒毎に吸い取った。測定中に出血が止まらない場合、ＢＴは1800秒とした。薬物は0.5%メチルセルロースに懸濁して、出血時間測定開始の３０分前に経口投与した。
（３−４）ウサギ静脈血栓症モデル
雄性日本白ウサギ（2.3-3.0kg、北山ラベス）をケタミンおよびキシラジンで麻酔を行った。上顎静脈から始まる基部から右頚静脈１５ｍｍを取り出し、取り出した上顎静脈中に排出しながら全ての分岐を結紮した。血液のサンプリングのために左大腿静脈にカニューレを挿入した。右外頚静脈から右頚静脈にバルーンカテーテル（3F, Edwards Lifesciences）を挿入して内皮を傷害した。膨らませたバルーンカテーテルを５回通して内皮の裸出を行った。損傷領域で血栓形成を引き起こさせるため、平滑な針（24G、テルモ）と一緒に上顎静脈が始まる基部から１５ｍｍのところで頚静脈の周りを絹糸で結んだ後、針を取り除いた。部分結紮の開始から３０分後、頚静脈に形成された血栓を取り除き、その湿重量を測定した。血栓症が始まる前に薬物をボーラス（1 ml/kg）として与え、次いで１時間一定量の点滴静注をした（1 ml/kg/hr）。投与開始から３０分後、上記の内皮障害とうっ血が合わさって血栓形成が始まった。血液凝固パラメータ測定のため、処置開始前および処置から５，３０および６０分後に、3.8％クエン酸ナトリウム含有のプラスチックシリンジで血液サンプルを採集た（１：９クエン酸塩／血液、ｖ／ｖ）。
（３−５）Ex vivo 凝固時間測定法（マウス）
（１）静脈内投与：
雄性ICRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、尾静脈より薬物を5 ml/kgの容量で単回投与した。投与5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より3.8％クエン酸ナトリウム（チトラール，山之内製薬）1/10容にて0.8 ml採血し、3000rpmで15分間遠心し血漿を得た。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。凝固時間はPT試薬（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact）により測定した。薬物はジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸の混合溶液に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりにジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸の混合溶液を投与した。薬物の活性は、対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比（％）で示した。
（２）経口投与：
雄性ICRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。12時間以上絶食したマウスに薬物を5 ml/kgの容量にて強制経口投与した。投与1時間後にペントバルビタール（50mg／kg，i.p.）麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。その他は（１）と同様に行った。

（３−６）In vivo抗血栓作用測定法
（１）ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法（Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)）に準じた。雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用い、ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、左頚静脈と右頚静脈との間に、絹糸を装着したポリエチレンチューブの体外循環路を作成した。血液凝固を防ぐため、予めチューブ内にヘパリン（50U/ml）を含む生理食塩水を満たした。血液を15分間循環させ、その間に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して絶食下で投与(2ml/kg)し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より1ml/kgの容量で投与し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比（％）で算出した。
（２）ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性SD系ラット（200-400g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mg／kg,i.p.）麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその1cm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすべて結紮した。左大腿静脈よりバルーンカテーテル（Fogarty 2F, Baxter）を挿入し、2本の糸の間を200-300mlの空気で膨らませたバルーンで3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけた糸を26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部分結紮を作成した。30分後、もう1本の糸を結び、2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿重量を風防付き分析天秤（BP110S，Satorius）により測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（１）と同様に行った。薬物の活性は（１）と同様にして算出した。
（３）ラット深部静脈血栓症（DVT）モデル
雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用いた。ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ5cm）を挿入し、血液凝固を防ぐため、ヘパリン（50U/ml）を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、ガイドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。30分間静置後、尾静脈よりヘパリン（200U/kg）を静脈内投与した。上腕動脈切断により放血した後、腹部を開腹して絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量（絹糸の重量を含む）を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（１）と同様に行った。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付着した血栓の湿重量）−（ヘパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量）の計算式より求めた。薬物の活性は（１）と同様にして算出した。

実験結果
表１に実験例１（１）で求めたＩＣ_５０値を示す。これより、本発明の化合物は優れたＦＸａ阻害作用を示すことが明らかである。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、医薬としてより安全性が高く、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いられる。

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、
ａは０，１または２を示し、
Ｘ^１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Ｙ^１は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)₂- を示し、
Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
Ｘ^２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Ｙ^２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、-Ｓ(Ｏ)₂- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-（式中、Ｒ^７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示し、
Ｘ^３は置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、またＸ^３が２つのアルキル基で置換されたＣ_２−４アルケニレンである場合は、２つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Ｚ^３は -Ｎ(Ｒ^４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、

は一重結合または二重結合を示し、

が一重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２) (Ｒ^２’)- 、-Ｎ(Ｒ^２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ^２は -Ｃ(Ｒ^３) (Ｒ^３’)- 、-Ｎ(Ｒ^３)- 、-Ｏ- または結合手を示し（ただし、Ｚ^１が -Ｏ- である場合、Ｚ^２は -Ｏ- ではない）、

が二重結合の場合、Ｚ^１は -Ｃ(Ｒ^２)= または窒素原子を示し、
Ｚ^２は =Ｃ(Ｒ^３)- または窒素原子を示し、
Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３およびＲ^３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ^２とＲ^３、Ｒ^２’とＲ^３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンである請求項１記載の化合物。
請求項１または２記載の化合物のプロドラッグ。
Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物。
Ｒ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項２記載の化合物。
Ｗが結合手である請求項２記載の化合物。
Ｙ^１が -Ｃ(Ｏ)- である請求項２記載の化合物。
−Ｘ^１−Ｙ^１−が式：

である請求項２記載の化合物。
Ａが式：

（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項２記載の化合物。
Ｘ^２が結合手である請求項２記載の化合物。
Ｙ^２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-である請求項２記載の化合物。
が一重結合である請求項２記載の化合物。
Ｚ^３が結合手である請求項２記載の化合物。
式：

が式：

〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
基：

が式：

〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
ａが２である請求項２記載の化合物。
Ｗが結合手であり、
ａが２であり、
−Ｘ^１−Ｙ^１−が式：

であり、および
Ｘ^２が結合手である請求項１または２記載の化合物。
Ｒ^１が置換されていてもよいアリールであり、
Ａが式：

（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項１７記載の化合物。
Ｒ^１が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり、
Ｙ^２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ^７)-であり、

が一重結合であり、および
Ｚ^３が結合手である請求項１８記載の化合物。
基：

が式

〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
基：

が式：

〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
請求項１、２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
抗血液凝固剤である請求項２２記載の医薬組成物。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２２記載の医薬組成物。
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための請求項１、２または３記載の化合物の使用。
式（ＩＩ）：

〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（III）：

〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および／または脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。