PL184824B1 - Pochodne amidynonaftylowe oraz ich sole oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidynonaftylową lub jej sól - Google Patents

Abstract

1 . Pochodne amidynonaftylowe o ogólnym wzorze (I) w którym B oznacza CH 2, CO, R 1 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -A-W-R4, w której R4 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa karboksylowa, nizsza grupa aikoksykarbonylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa di-alkiloaminowa, fenylem, atomem halogenu, grupa karbamoilowa, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoilowa, atomem halogenu, grupa nitrowa, nizsza grupa aikoksykarbonylowa, grupa karboksylowa, grupa aminowa, grupe naftylowa, tienylowa, pirydylowa, nizsza grupe cykloalkilowa, W oznacza pojedyncze wiazanie lub grupe o wzorze -NR5 pod warunkiem, ze jesli W oznacza grupe o wzorze -NR5-, R4 moze dodatko- wo oznaczac atom wodoru ale nie moze oznaczac grupy hydroksylowej lub nizszej grupy alkoksylowej, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa karboksylowa, nizsza grupa aikoksykarbonylowa lub grupa karbamoilowa, A oznacza grupe -C(X)-, C (O)-C(O)-, SO 2, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe aikoksykarbonylowa, a n oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne amidynonaftylowe oraz ich sole, oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidynonaftylową lub jej sól, które to związki można stosować jako środki lecznicze, a szczególnie jako inhibitor aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi.

Wraz ze zmianami stylu życia w Europie i Ameryce oraz wzrostem populacji starych ludzi w ostatnich latach, zwiększa się z roku na rok liczba osób z zakrzepowymi chorobami naczyń, włączając zawał mięśnia sercowego, nadmierne krzepnięcie w centralnym układzie nerwowym i zakrzepica tętnic obwodowych. Wzrasta również coraz bardziej znaczenie społeczne odnośnie leczenia tych chorób. Zarówno leczenie fibrynolityczne jak i leczenie przeciwpłytkowe jest częścią terapii medycznej związanej z leczeniem i zapobieganiem zakrzepicy (Sogo Rinsyo, 41: 2141-^E^:^, 1989). W szczególności, sprawa zapewnienia bezpiecznego długotrwałego podawania leku oraz dokładne i właściwe określenie aktywności przeciwkrzepliwej są istotne w zapobieganiu zakrzepicy.

Doustnym środkiem przeciwkrzepliwym często stosowanymj ako jedynyj est sól potasowa warfaryny. Lek ten jest jednakże niezwykle trudny w stosowaniu klinicznym, ponieważ trudno jest regulować zdolność przeciwkrzepliwą leku wywołaną jego własnościami opierając się na mechanizmie jego działania (J. Clinical Pharmacology, 32,196-209,1992, i N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875,1991). W związku z tym podejmowane są liczne badania nad otrzymaniem bardziej użytecznego i łatwiejszego w stosowaniu środka przeciw krzepliwości krwi.

Ponieważ trombina reguluje przemianę fibrynogenu w fibrynę, która jest końcowym etapem krzepnięcia, i jest silnie związana z aktywacjąi agregacjąpłytek (T-PA and Pro-UK, pod redakcjjąO. Matsuo, wydawca Gakusai Kikaku, str. 5-40 Blood Coagulation, 1986), dlatego też jej inhibitor jest głównym przedmiotem badań nad zapobieganiem krzepliwości, mających na celu opracowanie odpowiedniego leku. Inhibitory trombiny do podawania doustnego nie były dotychczas publikowane z powodu ich niskiej biodostępności przy podawaniu doustnym oraz niebezpieczeństwa związanego z ich podawaniem (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).

Aktywny czynnik krzepnięcia krwi jest kluczowym enzymem, który działa w punkcie przejścia protrombiny w trombinę w zewnątrzpochodnej i wewnątrzpochodnej w kaskadzie reakcji krzepnięcia, tak że istnieje możliwość, że zahamowanie tego czynnika jest bardziej skuteczna niż zahamowanie trombiny i taki inhibitor może hamować układ krzepnięcia w specyficzny sposób (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349,1980).

Związek wykazujący inhibitujące działanie wobec aktywnego czynnika X krzepnięcie krwi ujawniono w niebadanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kokai) nr 5-208946, w którym opisano pochodną amidynonaftylobenzenową określoną ogólnym wzorem, lub jej sól:

R¹ R²

X-(CH₂)n-Y

184 824 (we wzorze, pominięto A, które oznacza grupę alkilen o wązawierającą 1do 4 atomów węgla, która może być podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksyloalkilowymi, karboksylowymi, alkoksykarbonylowymi, karboksyalkilowymi lub alkoksykarbonyloalkilowymi, Y oznacza nasyconą lub nie^^^^<^i^^5 do 6-członowągrupę heterocykliczną lub cykliczną grupę węglowodorową albo tym podobną, które mogą mieć grupę podstawnikową, reszta pominięta).

Związek według obecnego wynalazku jest nowym związkiem, wyraźnie różniącym się od wyżej wspomnianego związku jeśli chodzi o budowę strukturalną, ponieważ grupa amidynonaftyloalkilowa lub grupa amidynonaftylokarbonylowa są połączone z podstawioną grupą fenylowąprzez atom azotu. Poza tym, jak będzie dalej opisane, związek według obecnego wynalazku ma doskonałe, hamujące działanie wobec aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi, wyraźnie lepsze w porównaniu z wyżej wspomnianym związkiem.

Opis wynalazku

W celu otrzymania związku doskonale hamującego aktywny czynnik X krzepnięcia krwi, autorzy obecnego wynalazku podjęto obszerne badania. Wynikiem tych prac było nieoczekiwane stwierdzenie, że związek w którym grupa amidynonaftyloalkilowa lub grupa amidynonaftylokarbonylowa są połączone z podstawioną grupą fenylową przez atom azotu, w szczególności związek w którym grupa określona wzorem -A-W-R⁴jest podstawiona na atomie azotu, wykazuje wyraźne, doskonałe hamowanie aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi. Rezultatem tych prac jest obecny wynalazek.

Zgodnie z tym, przedmiotem obecnego wynalazku jest amidynonaftylowa pochodna określona ogólnym wzorem (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

w którym

B oznacza CH2, CO,

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -A-W-R4, w której

R4 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą di-alkiloaminową, fenylem, atomem halogenu lub grupą karbamoilową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkanoilową, atomem halogenu, grupą nitrową, niższą grupą aikoksykarbonylową, grupą karboksylową, grupą aminową, grupę naftylową, tienylową, pirydylową, niższą grupę cykloalkilową,

W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -NR⁵pod warunkiem, że jeśli W oznacza grupę o wzorze -NR5-, R4 może dodatkowo oznaczać atom wodoru ale nie może oznaczać grupy hydroksylowej lub niższej grupy alkoksylowej,

R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą, aikoksykarbonylową lub grupą karbamoilową,

A oznacza grupę -C(X)-, C(O)-C(O)-, SO2, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki,

R2 oznacza niższą grupę alkilową,

R³ oznacza atom wodoru lub niższą grupę aikoksykarbonylową, a n oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.

184 824

Związek (I) według obecnego wynalazku stanowi korzystnie pochodną amidynonaftylową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której niższa grupa alkilowa, która może być podstawiona, określona jako R⁴ i R⁵, oznacza niższą grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą należącą do podanej niżej grupy C, a ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, określone jako R4 oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawionągrupąnależącą do podanej niżej grupy D, grupa C obejmuje atom halogenu, grupę karboksylową, grupę karbamoilową, niższą grupę alkoksylową, niższągrupę aikoksykarbonylową, niższągrupę di-alkiloaminową, grupę fenylową, grupa D obejmuje atom halogenu, grupę karboksylową, grupę aminową, grupę nitrową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę aikoksykarbonylową, niższą grupę alkanoilową, korzystniej oznacza pochodną amidynonaftylową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w której R4 oznacza grupę hydroksylową, niższągrupę alkoksylową, niższągrupę alkilową, która może być podstawiona atomem halogenu, grupą karboksylową, grupą karbamoilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową, niższą grupą. di- alkiloaminową lub grupą fenylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem halogenu, grupą aminową, grupą nitrową, grupą karboksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową lub niższą grupą alkoksylową,

R5 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą karbamoilową lub niższą grupą aikoksykarbonylową,

R³ oznacza atom wodoru, lub niższą grupę aikoksykarbonylową.

Najkorzystniejsząjest pochodna amidynonaftylowa lubjej dopuszczalna farmaceutycznie sól, w której grupa określona wzorem -A-W-R4 oznacza grupę wybraną z grupy w skład której wchodzi niższa grupa alkanoilowa, ewentualnie podstawiona niższą grupą alkoksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową lub niższą grupą mono- lub di-alkiloaminową, grupą aminokarbonylową, ewentualnie podstawiona niższągrupąalkoksykarbonylową, niższa grupa alkilosulfonylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą karboksylową, grupą karbamoilową, niższągrupąalkoksykarbonylową lub grupą fenylową, a R3 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkoksykarbonylową.

Korzystna jest także pochodna amidynonaftylowa lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, w której A oznacza grupę określoną wzorem -C(O)-C(O)- lub grupę -SO₂-.

Innym przedmiotem wynalazku jest związek określony ogólnym wzorem (I') lub jego sól, który jest użytecznym półproduktem dla wytworzenia związku (I) według wynalazku.

CCH₂)n w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.

Jeszcze innym przedmiotem wynalazkujest kompozycja farmaceutyczna stanowiąca inhibitor aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi, która zawiera jako czynny składnik pochodną amidynonaftylobenzenu określoną ogólnym wzorem (I) lub jej sól.

Szczegółowy opis wynalazku podany jest dalej.

Przy definiowaniu grup we wzorze ogólnym w opisie patentowym, pod określeniem “niższa” rozumie się prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od 1do 6 atomów węgla, o ile nie podano inaczej.

I tak, do przykładów ilustrujących “niższągrupę alkilową” należą grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa secbutylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa 1-mety!obutylowa, grupa 2-metylobutylowa, grupa 1,2-dimetylopropylowa, grupa heksylowa, grupa izoheksylowa, grupa 1-metylopentylowa, grupa 2-metylopentylowa,

184 824 grupa 3-metylopentylowa, grupa 1,1 -dimetylobutylowa, grupa 1,2-dimetylobutylowa, grupa 2,2-dimetylobutylowa, grupa 1,3-dimetylobutylowa, grupa 2,3-dimetylobutylowa, grupa 3,3-dimetylobutylowa, grupa 1-etylobutylowa, grupa 2-etylobutylowa, grupa 1,1,2-trimetylopropylowa grupa 1,2,2-trimetylopropylowa, grupa 1-etylo-1-metylopropylowa i grupa 1-etylo-2-metylopropylowa, z których korzystne są grupy zawierające 1 do 3 atomów węgla a szczególnie korzystne są grupa metylowa i grupa etylowa.

Do przykładów ilustrujących “niższą grupę alkoksylową” należą grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentyloksylowa (amyloksylowa), grupa izopentyloksylowa, grupa tert-pentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa 2-metylobutoksylowa, grupa 1,2-dimetylopropoksylowa, grupa 1-etylopropoksylowa, grupa heksyloksylowa i tym podobne, z których korzystne są grupy zawierające 1do 3 atomów węgla, a szczególnie korzystne są grupa metoksylowa i grupa etoksylowa.

Do “niższej grupy cykloalkilowej” należą grupy zawierające 3 do 8 atomów węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, grupa cykloheptylowa, grupa cyklooktylowa i tym podobne, z których grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa i tym podobne są korzystne.

Pod określeniem “niższa grupa alkoksykarbonylowa” należy rozumieć grupę utworzoną z alkoholu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającego 1 do 6 atomów węgla i grupy karboksylowej w reakcji estryfikacji. Są to takie grupy jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutoksykarbonylowa, grupa secbutoksykarbonylowa, grupa tertbutoksykarbonylowa, grupa pentyloksykarbonylowa, grupa izopentyloksykarbonylowa, grupa neopentyloksykarbonylowa, grupa tert-pentyloksykarbonylowa, grupa heksyloksykarbonylowa i tym podobne, z których korzystne są grupy zawierające 1do 3 atomów węgla, a szczególnie korzystne są grupa metoksykarbonylowa i grupa etoksykarbonylowa.

Pod określeniem “niższa grupa di-alkiloaminokarbonylowa” należy rozumieć grupę, w której jeden lub dwa atomy wodoru w grupie aminowej podstawione są wyżej podaną “niższą grupą alkilową”. Przykładami ilustrującymi grupę dialkiloaminokarbonykową są symetryczne grupy dialkiloaminokarbonylowe, które są di-podstawione grupami alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa dimetyloaminokarbonylowa, grupa dietyloaminokarbonylowa grupa dipropyloaminoka:rbonylowa, grupa diizopropyloaminokarbonylowa, grupa dibutyloaminokarbonylowa grupa dipentyloaminokarbonylowa i tym podobne, oraz asymetryczne grupy dialkiloaminokarbonylowe, które są di-podstawione różnymi grupami alkilowymi o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa etyloIm^t/ll^rumii^ol<£u·łx3n^/llOΛwa, grupa metylopropyloaminokarbonylowa, grupa etylopropyloaminokarbonylowa, grupa butyometżloaminokarbonylowa, grupa butyfoetykoamnokaabonylowa grupa butylopropyloaminokarbonylowa i tym podobne.

Przykładami ilustrującymi “niższą grupę alkanoilową” są grupa formylowa, grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa walerylowa, grupa izowalerylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa i tym podobne, z których korzystne są grupa acetylowa, grupa propionylowa i grupa butyrylowa, a szczególnie korzystne są grupa acetylowa i grupa propionylowa.

Odnośnie podstawnika w “niższej grupie alkilowej, ewentualnie podstawionej dwoma podstawnikami”, to może to być dowolna grupa podstawiona do niższej grupy alkilowej, ale korzystnie może to być grupa należąca do niżej podanej grupy C. Także, odnośnie podstawnika w “ewentualnie podstawionej grupie fenylowej”, to może to być dowolna grupa podstawiona do “grupy fenylowej”, ale korzystnie może to być grupa należąca do niżej podanej grupy D. Grupy określone jako “niższa grupa alkilowa” lub “grupa fenylowa” mogąbyć podstawione jednym lub wieloma,, korzystnie 1 do 3, podstawnikami.

184 824

Grupa C obejmuje atom halogenu, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę fenylową, grupę karbamoilową.

Grupa D obejmuje atom halogenu, grupę karboksylową, grupę aminową, grupę nitrową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę alkanoilową.

Przykładami “atomu halogenu” są atom fluoru, atom chloru, atom jodu, atom bromu i tym podobne, a przykładami “niższej grupy di-alkiloaminowej” są niższe grupy di-alkiloaminowe symetryczne lub niesymetryczne, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mające 1do 6 atomów węgla, takie jak grupa dimetyloaminowa, grupa metyloetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa dipropyloaminowa, grupa etylopropyloaminowa, grupa dibutyloaminowa, grupa dipentyloaminowa i tym podobne.

Przykładami szczególnie korzystnego związku spośród związków będących przedmiotem wynalazku jest pochodna amidynonaftylowa, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, która jest wybrana z grupy obejmującej N-[4-[(1-acetoimidoilO“4-piperydylo)oksy]-fenylo]- N[(7-amidyno-2-naftylo)metylo-N'-metylosulfamid, N-[N-4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl) oksy] fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]karbaminian etylu, kwas 4-[N-4- [(1-acetoimldoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naf!.ylo)meeylo]sullamoilo]benzoesowy, kwas [N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydylo)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)-metylo] sulfamoilo]octowy, N-[N-[4-[(1-acetoimidoilo-4-p iperydyl)oksy]fenylo]-N -[(7-amidyno -2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-glicynian etylu, N-[N-4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-N-etoksykarbonyloglicyna i N- [N-4-[( 1 -acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy] fenyloj-N - [(7-amidyno-2-naftylo)metylo] sulfamoilo]glicyna.

Ponieważ związki według wynalazku zawierają w pewnych przypadkach atomy węgla asymetrycznego, obejmują one również ich izomery, takie jak izomery geometryczne, tautomery, izomery optyczne i tym podobne zarówno jako mieszaniny lub w formie wyodrębnionej.

Związek (i) według wynalazku tworzy w pewnych przypadkach sól addycyjną z kwasem. Może on także tworzyć sól z zasadą w zależności od rodzaju podstawnika. Przykładami takich soli są sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy i tym podobne, oraz sole z zasadami nieorganicznymi takimi jak zasada sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa, glinowa i tym podobne lub z zasadami organicznymi takimi jak metyloamina, etyloamina, etanoloamina, lizyna, omityna i tym podobne, jak również sole amonowe i tym podobne.

Wynalazek obejmuje ponadto wodziany, dopuszczalne farmaceutycznie różne solwaty oraz odmiany polimeryczne związku (I). Jest samo przez się zrozumiałe, że wynalazek nie ogranicza się do związków opisanych w podanych przykładach, lecz obejmuje wszystkie pochodne amidynonaftylowe określone ogólnym wzorem (I) oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Niżej podane sposoby wytwarzania związków według wynalazku przedstawiono w celach informacyjnych.

Ponieważ wynalazek obejmuje także nowy związek pośredni określony ogólnym wzorem (1), dlatego sposób jego wytwarzania opisano w pierwszym etapie wytwarzania związku (I).

Pierwszy etap

184 824

(We wzorze, P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową).

Jako grupę P zabezpieczającą grupę aminową można stosować, bez żadnych ograniczeń, grupy powszechnie stosowane do zabezpieczania grupy aminowej, takie jak grupa niższa alkiloksykarbonylowa, grupa aryloalkiloksykarbonylowa, grupa acylowa, grupa niższa alkilowa, grupa aryloalkilowa, grupa sulfonylowa i tym podobne.

Związek (Γ) według wynalazku można wytworzyć następującymi sposobami (i), (ii) lub (iii).

(i) Sposób w którym nitryl zostaje przekształcony w imidan, który następnie poddaje się reakcji kondensacji z aminą:

nitryl (II) poddaje się reakcji z alkoholem, takim jak metanol, etanol lub tym podobne w temperaturze od -40°C do 0°C w obecności gazowego chlorowodoru i następnie utworzony w ten sposób imidan poddaje się reakcji z amoniakiem, węglanem amonu, chlorkiem amonu, octanem amonu lub inną aminą albo solą aminy. Jako rozpuszczalnik można stosować metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran i tym podobne.

(ii) Sposób w którym nitryl zostaje przekształcony w tioamid a następnie w tioimidan, który z kolei poddaje się reakcji kondensacji z aminą:

nitryl (II) poddaje się reakcji z siarkowodorem w obecności zasady organicznej, takiej jak metyloamina, trietyloamina, pirydyna, pikolina lub tym podobne i otrzymuje tioamid. Tioamid można także otrzymać w reakcji pomiędzy nitrylem (II) i ditiofosforanem o,o-dietylu w obecności chlorowodoru.

Otrzymany tioamid w reakcji z halogenkiem niższego alkilu, takimjakjodek metylu, jodek etylu lub tym podobne zostaje przekształcony w tioimidan, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem, węglanem amonu, chlorkiem amonu, octanem amonu lub inną aminą albo solą aminy. Jako rozpuszczalnik można stosować metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, octan etylu i tym podobne.

(iii) Sposób w którym aminę, sól aminy, amid metalu lub odczynnik Grignard'a dodaje się bezpośrednio do nitrylu.

Syntezę można prowadzić w ten sposób, że reagent taki jak amoniak, chlorek amonu i amoniak, tiocyjanian amonu, tiocyjanian alkiloamonu, MeAl(Cl)NH2, NaNH2, (CH₂)₂NMgBr lub tym podobne dodaje się do nitrylu (II) w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik można stosować chloroform, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, toluen, dimetyloformamid i tym podobne. W pewnych przypadkach, reakcję znacznie przyspiesza dodanie zasady (na przykład, wodorku sodowego), chlorku glinu lub kwasu (na przykład, kwasu p-toluenosulfonowego) jako katalizatora. Reakcję można prowadzić stosując chłodzenie do temperatury pokojowej lub ogrzewanie.

184 824

Reakcję zamiany grupy nitrylowej w grupę amidynowąmożna prowadzić po usunięciu lub nie usuwając grupy zabezpieczającej P w nitrylu (II). Jeśli grupa zabezpieczająca P nie była usunięta, to związek (I') według wynalazku można otrzymać przez eliminację grupy zabezpieczającej P odpowiednim sposobem, na przykład, działając kwasem chlorowodorowym, kwasem octowym, kwasem triiluorooctowym lub tym podobnym.

Możliwejest również przekształcenie grupy alkoksykarbonylowej w grupę karbamoilową, jeśli grupa alkoksykarbonylowajest przyłączona do związku (II), bezpośrednio w reakcji wytwarzania grupy amidynowej.

Drugi etap

Związek (I) według wynalazku można otrzymać w reakcji pomiędzy związkiem (Γ*), który ma drugorzędową grupę aminową i który jest utworzony w pierwszym etapie, i związkiem imidanowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze od niskiej aż do wysokiej (od chłodzenia do ogrzewania).

Jako rozpuszczalniki stosowane są, na przykład, woda, alkohole mające 1 do 4 atomów węgla, takie jak etanol, propanol i tym podobne, alifatyczne etery takie jak eter etylowy i tym podobne, chlorowcowane węglowodory takie jak chloroform i tym podobne, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.

Przykładami stosowanych zasad są N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tym podobne.

Jeśli związek (I) ma grupę aikoksykarbonylową, to hydrolizę można prowadzić zwykłym sposobem w warunkach zasadowych, kwaśnych lub obojętnych, gdy jest to konieczne.

Przykładami zasad stosowanych w warunkach zasadowych są wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek baru i tym podobne. Przykładami kwasów stosowanych w warunkach kwaśnych są kwasy Lewisa takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, trichlorek boru, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy lub tym podobne. Przykładami reagenta stosowanego w środowisku obojętnym są związki zawierające jony chlorowca, takie jak jodek litu, bromek litu i tym podobne, sole metalu alkalicznego tiolu i cenolalu, jodotrimetylosilan i enzym, taki jak esteraza. Przykładami stosowanego w reakcji rozpuszczalnika są woda, alkohol (na przykład, metanol i etanol), aceton, dioksan, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, kwas mrówkowy, octan pirydyny, lutydyna, kolidyna i tym podobne. Rozpuszczalniki te można stosować w postaci mieszanin z wodą.

Chociaż reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze pokojowej, to w niektórych przypadkach konieczne może być prowadzenie reakcji w łaźni z lodem lub stosując ogrzewanie. Optymalną temperaturę reakcji dobiera się w zwykły sposób.

184 824

Związek określony wzorem ogólnym (I) może być wytwarzany w dowolnej kombinacji etapów znanych specjalistom, takich jak alkilowanie, acylowanie, utlenianie, redukcja, hydroliza i tym podobne.

(Sposób wytwarzania związku wyjściowego)

Związki wyjściowe (związki następujące: (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) i (VII)) dla związku (I) według wynalazku, w którym R1 oznacza grupę określoną wzorem -A-W-R4 można wytwarzać następującymi sposobami oznaczonymi od (a) do (f).

(a) Sposób wytwarzania związku amidowego (IVa)

[We wzorze, R^a oznacza grupę określoną przez R’_a lub wzorem]

O

II _r

R\ (R*a oznacza ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstawioną grupę arylowąlub niższągrupę alkoksylową). Związek (IVa), będący amidem, można wytwarzać poddając reakcji amidowania aminę (III) i aktywną pochodną kwasu karboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku.

Przykładami stosowanej aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego jest aktywny ester wytworzony w reakcji ze związkiem fenolowym (np. p-nitrofenolem) lub związkiem N-hydroksyaminowym (np. 1-hydroksybursztynoimidem i 1-hydroksybenzotriazolem), węglan monoalkilowy lub mieszanina bezwodnika kwasowego wytworzonego w reakcji z kwasem organicznym lub mieszanina bezwodnika kwasu fosforowego wytworzona w reakcji pomiędzy chlorkiem difenylofosforylu i N-metylomorfoliną, azydek kwasowy wytworzony w reakcji pomiędzy estrem i hydrazyną lub azotynem alkilowym, halogenek kwasowy (np. chlorek kwasowy i bromek kwasowy), symetryczny bezwodnik kwasowy i tym podobne.

Alternatywnie, związek amidowy (IVa) można także wytwarzać wykorzystując reakcję amidowania kwasu karboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności środka kondensującego. Jako środek kondensujący stosuje się N,N-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-(3-(N,N-dimetylo-amino)propylo)-karbodiimid, karbonylodiimidazol, azydek difenylofosforyl (DPPA), cyjanek dietylofosforylu i tym podobne.

Reakcję prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku, w temperaturze od niskiej do pokojowej. Przykładami stosowanych rozpuszczalników są rozpuszczalniki organiczne, które nie biorą udziału w reakcji, takie jak dimetyloformamid, dimetyloamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz ich mieszaniny. Spośród tych

184 824 rozpuszczalników wybiera się dowolne w zależności od stosowanej metody. W zależności od typu acylaaji może być konieczne prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych.

Także, w zależności od stosowanego sposobu, może być czasami pożądane dla łagodnego przebiegu reakcji stosowanie zasady, takiej jak N-metzlomorfolinc, trietyloamina, trimetzlocmina, pirydyna, wodorek sodu, tert-butcnclan potasu, butyldit, amidek sodu lub stosowanie tych zasad jako rozpuszazalnikc.

(b) Sposób wytwarzania związku mocznikowego (IVb)

Związek mocznikowy (IVb) można wytwarzać w reakcji pomiędzy aminą (III) i pochodną izocyjanianow, w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do temperatury refluksu.

Alternatywnie, związek mocznikowy (IVb) można także wytwarzać w reakcji pomiędzy aminą (III) i fosgenem, difosgenem lub trifosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do temperatury refluksu, a następnie poddać otrzymany w ten sposób chlorek karbamoilu reakcji z pochodną aminy.

Jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który nie bierze udziału w reakcji. Przykładami takich rozpuszczalników są dimetyloformamid, dimetzloamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetcknymetan, Zimetoksyeten, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Spośród tych rozpuszczalników wybiera się dowolny w zależności od stosowanego sposobu.

W celu łagodnego przebiegu reakcji może być czasami pożądane stosowanie zasady, takiej jak Metyloamina, trimetyloamina, wodorek sodu, tert-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub tym podobne.

(c) Sposób wytwarzania związku ticmocznikowego (IVc)

184 824

Związek tiomocznikowy (IVc) można wytwarzać w reakcji pomiędzy aminą (III) i pochodną izotiocyjanianową w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od niskiej do temperatury refluksu. Jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który nie bierze udziału w reakcji. Przykładami takich rozpuszczalników są dimetyloformamid, dimetyloamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz ich mieszaniny. Spośród tych rozpuszczalników wybiera się dowolne w zależności od stosowanego sposobu.

W celu łagodnego przebiegu reakcji może być czasami pożądane stosowanie zasady, takiej jak trietyloamina, trimetyloamina, wodorek sodu, tert-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub tym podobne.

(d) Sposób wytwarzania związku uretanowego (IVd)

r

CCHz)n [We wzorze, R^d oznacza ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową].

Związek uretanowy (IVd) można wytwarzać w reakcji pomiędzy aminą (III) i chloromrówczanem alkilu, który może mieć podstawnik, azydomrówczanem alkilu, który może mieć podstawnik lub węglanem alilu, który może mieć podstawnik, w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od niskiej do temperatury refluksu.

Jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który nie bierze udziału w reakcji. Przykładami takich rozpuszczalników są dimetyloformamid, dimetyloamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetoksymetan,

184 824 dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz ich mieszaniny. Spośród tych rozpuszczalników wybiera się dowolny w zależności od stosowanego sposobu.

W celu łagodnego przebiegu reakcji można czasami używać zasady, takiej jak trietyloamina, trimetyloamina, wodorek sodu, tert-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub tym podobne.

Związek szczawianowy można wytwarzać w takich samych warunkach reakcji stosując tylko jako związek wyjściowy pochodną kwasu chlorowcoglioksylowego.

(e) Sposób wytwarzania związku sulfonamidowego (IVe)

Związek sulfonamidowy (IVe) można wytwarzać w reakcji pomiędzy aminą (III) i pochodnią halogenku sulfonylu oraz bezwodnikiem sulfonowym na ogół w obecności zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do temperatury wrzenia.

Jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który nie bierze udziału w reakcji. Przykładami takich rozpuszczalników są dimetyloformamid, dimetyloamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter etylowy, dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i tym podobne oraz ich mieszaniny. Spośród tych rozpuszczalników organicznych wybiera się dowolny w zależności od stosowanego sposobu.

W celu łagodnego przebiegu reakcji może być czasami pożądane stosowanie zasady, takiej jak N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, tert-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub tym podobne. W pewnych przypadkach możliwejest stosowanie tych zasad jako rozpuszczalnika.

(f) Alkilacja

Reakcja alkilacji jest dobrze znaną reakcją. Chociaż jest ona dobrze objaśniona na podanym niżej przykładzie, to można także stosując podobne warunki prowadzić inne reakcje alkilacji niż opisana w tym przykładzie.

184 824

(VII) [We wzorze, Y oznacza grupę aktywującą alkil, taką jak atom chlorowca, grupa metylosulfonyloksylowa, grupa trifluorometylosulfonyloksylowa, grupa para-toluenosulfonyloksylowa lub podobne].

Pochodną alkiloaminową określoną ogólnym wzorem (VII) można wytwarzać w reakcji alkilacji pochodnej aminowej określonej ogólnym wzorem (V) za pomocą środka alkilującego określonego ogólnym wzorem (VI). Reakcję alkilacji prowadzi się stosując związek (V) oraz równoważną lub nadmiarową ilość środka alkilującego (VI), w odpowiednim rozpuszczalniku stosując chłodzenie lub grzanie, korzystnie w temperaturze od pokojowej aż do temperatury grzania (wrzenia). W tym przypadku, korzystne jest czasami dodawanie równoważnej lub nadmiarowej ilości zasady w celu łagodniejszego przebiegu reakcji.

Jako rozpuszczalniki, które nie biorą udziału w reakcji, można dowolnie stosować alkohole (na przykład metanol i etanol), węglowodory (na przykład, benzen i toluen), lub tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i tym podobne, chociaż reakcję można prowadzić również bez rozpuszczalnika.

Przykładami zasad stosowanych w tej reakcji są zasady organiczne, takiejak trietyloamina, pirydyna i tym podobne, sole nieorganiczne pochodne silnych zasad, takie jak węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu i tym podobne, oraz wodorek sodu i tym podobne. Jeśli zasada jest cieczą, to można ją użyć jako rozpuszczalnika.

Związek wyjściowy według obecnego wynalazku można wytwarzać w dowolnej kombinacji reakcji alkilacji, utlenienia, redukcji, hydrolizy i podobnych, znanych specjalistom.

Na przykład, w przypadku stosowania metody alkilowania, związek sulfonoamidowy podstawiony alkilem można wytwarzać w reakcji pomiędzy związkiem sulfonoamidowym i równoważną lub nadmiarową ilością alkoholu (na przykład, metanolu i etanolu), trifenylofosfiny lub diazodikarboksylanu dietylu w rozpuszczalniku, który nie bierze udziału w reakcji (na przykład, tetrahydrofuranie, benzenie, dichlorometanie lub tym podobnym), stosując mieszanie w temperaturze pokojowej lub grzejąc.

Metodę redukcji stosuje się wtedy, gdy związek aminowy wytwarza się ze związku nitrowego. Przykładem ilustrującym tą metodę jest sposób, w którym stosuje się metal (na przykład, cynk i cyna), sposób w którym stosuje się wodorek metalu (na przykład, LiAlH₄) oraz sposób redukcji katalitycznej, w którym stosuje się pallad na węglu lub tym podobny, a w każdym z tych sposobów używa się rozpuszczalnika nie biorącego udziału w reakcji, którąprowadzi się w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie.

184 824

Związek według wynalazku wytwarzany w ten sposób można wyodrębnić i oczyścić stosując znane techniki, takie jak ekstrakcja, wytrącanie, praparatywna chromatografia, frakajonowana krystalizacja, rekrystalizacja i tym podobne. Związek według wynalazku można także przekształcić w pożądaną sól, poddając go znanej reakcji wytwarzania soli.

Związek według wynalazku mający atomy eszmetrycznago węgla może występować w formie izomerów optycznych. Izomery optyczne można rozdzielić zwykłymi sposobami stosując frakcjonowaną krystalizację, w której izomer krystalizuje razem z odpowiednią solą lub stosując metodę chromatografii kolumnowej.

Związek według wynalazku wykazuje silne działanie przeaiwkrzapliwe przez hamowanie w specyficzny sposób aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi. Dlatego też, jest on użyteczny jako inhibitor krzepnięcia lub jako lek stosowany w zapobieganiu i leczeniu chorób wywołanych zakrzepem lub zatorem. Przykładami takich chorób są zaburzenia naczyniowo-mózgowe, takie jak nadmierne krzepnięcie w centralnym układzie nerwowym, zakrzepła mózgowa, zator mózgowy, udar mózgu (TIA), wylew poZpajęczynowy (pochodzenia naczyniowego) i tym podobne, choroba niedokrwienia serca, takajak ostry lub chroniczny zawał mięśnia sercowego, niestabilna choroba wieńcowa, zakrzepiaa żył wieńcowych i tym podobne, zaburzenia naczyń płucnych, takie jak zakrzepica naczyń płucnych, zator naczyń płucnych i tym podobne, oraz różne zaburzenia naczyniowe, takie jak zaczopowanie tętnic obwodowych, zakrzepła żył głębokich, zespół wykrzepiania śróZnaazyniowagc, zakrzep wytworzony po operacji wszczepienia sztucznych żył lub wymiany sztucznych zastawek, ponowne zamknięcia i ponowne zatkanie naczynia wieńcowego po operacji bz-aans'u, ponowne zwężenie i ponowne zatkanie po operacji przezskórnej śródnaazzniowaj plastyki (rozszerzenie) tętnic wieńcowych (PTCA) i PTCR oraz tworzenie się zakrzepu w trakcie stosowania krążenia pozcuntrojcwago. Ponadto, sugerowana jest możliwość stosowania związku według wynalazku jako leku stosowanego w zapobieganiu i leczeniu grypy wywołanej infekcją wirusową bazując na jego aktywności w hamowaniu rozwoju wirusa grypy, na skutek hamującego działania związku na aktywny czynnik X krzepnięcia krwi (niezbadane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) Nr 6-227971).

Doskonałą aktywność związku według obecnego wynalazku w hamowaniu aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi potwierdzono w następujących testach.

1) Test dotyczący pomiaru czasu krzepnięcia krwi wywołanej ludzkim aktywnym, czynnikiem X krzepnięcia krwi.

Ludzki aktywny czynnik X krzepnięcia krwi (wytworzony przez Cosmo Bio) rozpuszczono w 0,05 M buforze Tris-HCl (pH = 7,40) i otrzymano roztwór zawierający 0,05 jednostek/ml roztworu. Próbkę zebranej krwi zewiar^ąaą 1/10 objętości 3,8% cytrynianu sodu wirowano z szybkością 3000 obrotów na minutę przez 10 minut. Następnie, 90pl porcję wydzielonego w ten sposób ludzkiego osocza zmieszano z 10 pl każdego leku, rozcieńczono przez rozpuszczenie w soli fizjologicznej i 50 pl powyższego roztworu aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi, i mieszaninę poddano inkubacji przez 3 minuty w temperaturze 37°C. Następnie, dodano 100 pl 20mM roztworu CaC-f i zmierzono czas krzepnięcia krwi. Do pomiaru czasu krzeanięaic krwi używano aparatu KC4A produkcji Amelung. Dawkę przedłużającą dwukrotnie czas krzepnięcia krwi (określany dalej w opinia jako CT2) obliczono w oparciu o czas krzepnięcia krwi zmierzony po dodaniu 10 pl soli fizjologicznej zamiast leku. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

2) Test dotyczący pomiaru czasu krzepnięcia krwi wywołanej trombiną wołową.

Ludzki fibrinogen (preparat otrzymany przez liofilizację, wytwórcc Sigma) rozpuszczono w 0,05 M roztworze buforowym Tris-HCl (pH = 7,40) i otrzymano roztwór zawierający 6 mg preparatu w 1 ml roztworu. Trombinę wołową (500 IU/ampułkę, wytwórca MocdZa PharmcaeuΜ^) rozpuszczono w soli fizjologicznej i otrzymano roztwory trombiny o różnych stężeniach. 100 plporcję wyżej wspomnianego roztworu fibrinogenu zmieszano ze 100 pl soli fizjologicznej i mieszaninę poddano inkubacji przez 3 minuty w temperaturze 37°C. Następnie, 100 pl powyższego roztworu trombiny ZoZano do tej mieszaniny celem zmierzenia czasu krzepnięcia i określenia stężenia trombiny, która powoduje krzepnięcie krwi po około 20 sekundach. Następnie, 100 pl każdego leku rozcieńczonego solą fizjologiczną dodano do 100 pl wyżej wspomnianego

184 824 roztworu fibrinogenu i zmierzono czas krzepnięcia. Do pomiaru czasu krzepnięcia stosowano aparat KC4A produkcji Amelung. Wielkość dawki zwiększająca dwukrotnie czas krzepnięcia krwi (określany w opisie jako CT2) obliczono w oparciu o czas krzepnięcia krwi zmierzony po dodaniu 100 pl soli fizjologicznej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

3) Test dotyczącypomkuoi hamowania eanymem stosując metodę zpdępararem ayntetycznym.

Ludzki aktywny czynnik X .krzepnięcia krwi (wytwórca Cosmo Bio) rozpuszczono w 0,02 M buforze Tris-HCl (pH = 7,40) zawierającym 0,15 M chlorku sodu i otrzymano roztwór o stężeniu 6 jednostek/ml. Preparat syntetyczny oznaczony S-2222 (wytwórca DaiicWi Kagaku Yakuhin) rozpuszczono w oczyszczonej wodzie i otrzymano roztwór o stężeniu 0,75 mg preparatu/ml roztworu. Następnie, 25 pl-ptorcję poszczególnego leku, otrzymaną przez rozpuszczenie leku w soli fizjologicznej, zmieszano ze 170 pl 0,05 M buforu Tris-HCl (pH = 8,40) i 50 pi roztworu S-2222. Do każdego roztworu dodano 10 pl roztworu ludzkiego aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi i mieszaninę poddano inkubacji w temperaturze 37°C przez 15 minut. Reakcję przerwano przez dodanie 50 pl 60% kwasu solnego i następnie zmierzono absorbancję przy 405 nm w celu obliczenia wartości IC5₀. Pomiar przeprowadzono używając aparatu model 3550 produkcji Bio-Rad. Jako wzorzec stosowano mieszaninę reakcyjną do której dodano soli flzjologiczeoj zamiast leku i dodając 60% kwasu octowego przed dodaniem roztworu ludzkiego aktywnego czynnika X krzepnięcia krwi. W oparciu o wzorzec obliczono stężenie leku hamującego reakcję w 50% (stężenie oznaczone w tym opisie jako IC50). I tak, na przykład, dla związku z przykładu 79 otrzymano wartość 0,091 μΜ (IC50) a dla związku z przykładu 88 otrzymano wartość 0,047 μΜ (IC50).

Na podstawie wyników otrzymanych w powyższych testach 1), 2) i 3) potwierdzono, że związek według wynalazku inhibituje w specjalny sposób aktywny czynnik X krzepnięcia krwi i wykazuje doskonałe działanie przeciwkrzopllwe wyrażające się przedłużeniem czasu krzepnięcia przy niższym stężeniu w porównaniu ze związkiem odniesienia, jak dalej opisano.

Tabela 1

Testowane związki	1) Test dotyczący pomiaru czasu krzepnięcia krwi wywołanej ludzkim aktywnym czynnikiem X krzepnięcia krwi	Test dotyczący pomiaru czasu krzepnięcia krwi wywołanej trombiną wołową
Przykład nr	CT2foM)	CT2(gM)
XXIII	0,11	> 100
XXVIII	0,05	> 100
XXXI	0,09	> 100
XXXIII	0,14	> 100
XLVII	0,13	>100
LXIII	0,04	>100
LXXIV	0,09	>100
LXXIX	0,05	> 100
LXXXVI	0,04	> 100
LXXXVIII	0,04	> 100
Związek odniesienia	0,59	> 100

Związek odniesienia: związek opisany w przykładzie LII w nieobadanym, opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kokai) Nr 5-208946.

4) Test dotocząay ezą/yo pomiam m^iaru krzepnirctrerwimysey Oek podowray <^c^a^e^,l Hio). Poszczególne leki rozpuszczono w soli fizjologicznej i podawano przez pojedyncze wstrzyknięcie do żyły ogonowej każdemu samcowi myszy ICR (20-30g , dostarczone przez

184 824

SLC), które głodzono przez 12 godzin lub dłużej. Po 1 minucie od wstrzyknięcia, stosując narkozę z eteru etylowego, pobrano z aorty 0,6 ml krwi, dodano 1/10 objętości 3,8% cytrynianu sodu i próbkę wirowano z szybkością 3000 obrotów na minutę przez 10 minut celem wydzielenia osocza krwi. Używając otrzymane osocze krwi zmierzono czas krzepnięcia krwi zewnątrznaczyniowej (PT) i czas krzepnięcia krwi wewnątrznaczyniowej (APTT) metodami opisanymi w punkcie a) i b).

a) Czas krzepnięcia krwi zewnątrznaczyniowej (PT)

Tkankę tromboplastyny (54 mg/fiolkę, preparat otrzymany przez liofilizację, wytwórca Ortho) rozpuszczono w 2,5 ml destylowanej wody i poddano wstępnej inkubacji w 3,7°C. 50 gl porcję wyżej wspomnianego osocza krwi poddano inkubacji w 37°C przez 1 minutę i następnie zmieszano z 50 gl opisanego roztworu termoplastiny celem zmierzenia czasu krzepnięcia krwi. Do pomiaru czasu krzepnięcia krwi używano aparatu KC4A produkcji Amelung. Czas krzepnięcia krwi zmierzony w przypadku podawania soli fizjologicznej zamiast leku uznano jako wzorcowy, i aktywność leku podano jako wartość względną w stosunku do wzorcowej, którą określono jako 1.

b) Czas krzepnięcia krwi wewnątrznaczyniowej (APTT)

Czas krzepnięcia krwi zmierzono w ten sposób, że inkubacji poddano 50 gl aktywowanego thrombofacs (wytwórca Ortho) i 50 gl wyżej wspomnianego osocza krwi w temperaturze 37°C i następnie dodano 50 fil 20mM roztworu CaCl₂, który uprzednio poddano inkubacji w temperaturze 37°C. Do pomiaru czasu krzepnięcia krwi zastosowano aparat KC4A produkcji Amelung. Czas krzepnięcia krwi zmierzony w przypadku podawania soli fizjologicznej zamiast leku uznano jako wzorcowy i aktywność leku podano jako wartość względną w stosunku do wzorcowej, którą określono jako 1. W tym teście sprawdzano także zależność pomiędzy wielkością dawki oraz zmiany okresowe w działaniu przeciwkrzepliwym zmieniając wielkość podawanej dawki oraz czas zbierania krwi.

Wynikiem tego testu było obserwowane, doskonałe działanie związku według wynalazku podanego dożylnie na przedłużenie czasu krzepnięcia krwi.

5) Test dotyczący pomiaru ex vivo czasu krzepnięcia krwi u myszy (lek podawany doustne)

Powtórzono procedurę opisaną w teście 4) z tą różnicą, że stosowano wymuszone podawanie doustne stosując sondę doustną zamiast pojedynczego wstrzyku do żyły ogonowej stosowanego w teście 4), i krew zbierano potem przez 30 minut. Wynikiem tego testu było obserwowane działanie związku według wynalazku podawanego także doustnie.

Kompozycję farmaceutyczną zawierającą jako składnik czynny jeden lub dwa lub kilka związków według wynalazku określonych wzorem ogólnym (I) lub dopuszczonych farmaceutycznie jego soli, wytwarza się w postaci tabletek, proszków, drobnych granulek, kapsułek, pigułek, roztworów, zastrzyków, czopków, maści, preparatów przylepnych i tym podobnych stosując powszechnie używane nośniki farmaceutyczne, wypełniacze i inne dodatki, którą podaje się doustnie lub pozajelitowo.

Kliniczna dawka związku według wynalazku podawana człowiekowi jest dobierana dowolnie w zależności od objawów chorobowych, wagi ciała, wieku, płci i tym podobnych każdego leczonego pacjenta. Zwykle dawka wynosi od 0,1 do 500 mg na dzień dla dorosłej osoby przy podawaniu doustnym i dzienną dawkę podaje się jednorazowo lub dzieli się na kilka dawek. Ponieważ dawka jest różna w zależności od warunków, dlatego w pewnych okolicznościach można stosować mniejszą, dawkę niż w podanym wyżej zakresie.

Kompozycję w postaci ciała stałego według obecnego wynalazku, stosowaną doustnie, można podawać w formie tabletek, proszków, granulek i tym podobnych. W takiej stałej kompozycji, jeden lub kilka czynnych substancji miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwmylopirolidon, kwas metakrzemowy lub glinian magnezu. Kompozycja zawiera zwykle, poza obojętnym rozpuszczalnikiem, także inne dodatki, takie jak środek smarny (na przykład, stearynian magnezu), środek rozdrabniający (na przykład, glikolan celulozowo wapniowy), środek stabilizujący (na przykład, laktoza), środek zwiększający rozpuszczalność lub środek pomagający zwiększyć rozpuszczalność (na przykład, kwas glutaminowy i kwas

184 824 aspartowy). Tabletki lub pigułki mogą być pokryte filmem substancji, aby rozpuszczały się dopiero w żołądku lub jelitach, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub podobne. Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztworu, zawiesiny, syropy, eliksiry i podobne, które zawierają stosowany powszechnie rozcieńczalnik, taki jak oczyszczona woda lub alkohol etylowy. Poza obojętnym rozpuszczalnikiem, kompozycja może także zawierać środki pomocnicze, takie jak środek ułatwiający rozpuszczanie lub środek pomagający zwiększyć rozpuszczanie, środek zwilżający, środek zawiesinowy i podobne, jak również środki słodzące, środki zapachowe, środki aromatyzujące i środki odkażające. Iniekcje do podawania pozajelitowego obejmująaseptyczne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładami rozpuszczalnika stosowanego w roztworach wodnych i zawiesinach jest woda destylowana stosowana do zastrzyków i sól fizjologiczna. Przykładami rozcieńczalnika stosowanego w niewodnych roztworach i zawiesinach jest glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny (na przykład, olej z oliwek), alkohol (na przykład, alkohol etylowy), polysorbate 80 (nazwa handlowa) i podobne. Kompozycja może zawierać także dodatkowe środki, takie jak środek izotoniczny, środek antyseptyczny, środek zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, środek stabilizujący (na przykład, laktoza) i środek zwiększający rozpuszczalność lub środek pomocniczy zwiększający rozpuszczalność. Sterylizację kompozycji prowadzi się stosując filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszając ze środkiem bakteriobójczym lub stosując naświetlanie. Alternatywnie, najpierw wytwarza się stałe sterylne kompozycje i dopiero przed wstrzyknięciem rozpuszcza w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku. Jeśli związek według wynalazku jest słabo rozpuszczalny to można poddać go procesowi zwiększenia rozpuszczalności stosując znane w preparatyce farmaceutycznej metody zwiększania rozpuszczalności, takie jak metoda polegająca na dodaniu środków powierzohniowo czynnych (na przykład, oleju rycynowego utwardzonego glikolem polioksyetylenowym, estrów wyższych kwasów tłuszczowych i sorbitanu polioksyetylenowego, glikoli polioksyetylenowo polioksypropylenowych, estrów kwasu tłuszczowego z sacharoząi tym podobnych). Można także stosować metodę, w której lek preparuje się w postaci stałej dyspersji razem ze środkiem zwiększającym rozpuszczalność, takim jak polimer (na przykład, wyższy polimer rozpuszczalny w wodzie, taki jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), poliwinylopirolidon (PVP) i glikol polietylenowy (PEG) lub polimer rozpuszczalny w jelitach, taki jak karboksymetyloceluloza (CMEC), ftalan hydroksypropylo-metylocelulozy (HPMCP) i kopolimer metakrylanu metylu i kwasu metakrylowego (Eudragit L,S, nazwa handlowa, producent Rohm & Haas). W pewnych sytuacjach można stosować także metodę, w której lek przyrządza się w rozpuszczalnej soli lub metodę, w której otrzymuje się związek klatratowy z cyklodekstryną, lub tym podobne. Sposoby zwiększania rozpuszczalności można dowolnie zmieniać w zależności od rodzaju leku [Saikin no seizaigijyutu to sono oyo (Recent Pharmaceutical Technology and Application), I. Utsumi et al., Iyaku Journal, 157-159 (1983) i Yakugaku MonographNo. 1, Bioavailability, K, Nagai et al., publishedby Soft Science, 78-82 (1988)]. Spośród powyższych technik, korzystna jest metoda w której rozpuszczalność leku poprawia się przez wytworzenie stałej dyspersji ze środkiem zwiększającym rozpuszczalność (nieobadane, opulikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) No. 56-49314, FR 2460667).

Najlepszy sposób przeprowadzenia wynalazku

Poniżej opisano w formie przykładów sposób wytwarzania związków według wynalazku. Ponieważ związki wyjściowe do wytwarzania związków według wynalazku obejmująnowe związki dlatego sposoby wytwarzania tych związków są opisane w formie przykładów odniesienia.

Przykład odniesienia I

Do zawiesiny 1168 mg tetrafluoroborariu srebra w 6 ml dimetylosulfotlenku dodano 1230 mg 7-bromometylo-2-naftalenokarbonitrylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Roztwór reakcyjny przesączono, dodano wody do roztworu macierzystego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na

184 824 kolumnie chromatograficznej z silikażelem, stosując mieszaninę heksanu i octanu etylujako eluenta i uzyskano 543 mg 7-formylo-2-naftaleno karbonitrylu w formie białego ciała stałego.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 7,78 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 88,0 (2H, s ), 10,21 (1H, s).

Przykład odniesienia II

7-Formylo-2-naftalenokarbonitryl otrzymany w przykładzie odniesienia I (849 mg) i 1370 mg 4-[( 1 -t^ir^tbiu<o<i-^s^l^ć^i^lbto^2^1lo-4^I^ii^<^iiydyl)oksy]aniliny rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i 2,7 ml kwasu octowego. Do roztworu dodano 1,290 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Roztwór reakcyjny przemyto 2 M węglanem potasu, wodą i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, w takiej kolejności, osuszono nad siarczanem sodu i następnie odparowano. Po rekrystalizacji otrzymanej pozostałości z metanolu otrzymano 1698 mg 7-[[4-[( 1-t^^-^1^i^1^(^l^s^j^]^i^i^ł^(^r^n^ll^--^--^ii^(^ir^c^j^lo)<^lksy]-anilino]metylo]-2-naftalenokarbonitrylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz : 457 (M+)

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) 5:

1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 180-1,92 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,21-4,28 (1H, m), 4,49 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,84-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, s).

Przykład odniesienia III

7-[[4-[(1-Terttbujork>ykarbonylo-4-pipeIydyloroksy]-aI^lino]metylo]-2-naf(alenokarbonitryl otrzymany sposobem opisanym w przykładzie odniesienia II (150 mg) rozpuszczono w 1 ml pirydyny. Do roztworu dodano 268 mg bezwodnika octowego i 10 mg 0-dlmetyloamlnopirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu. Mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, w takiej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Po rekr^yst^l^jzacji pozostałości z etanolu otrzymano 139 mg N-[4-[ (1-t^^^^^^^^.U(3rk^2/^^al^r^ony^Clr-^--^il^tϊer^c^yCor^c)r^s.yC]łe^τn^llO^-^^f[7^_<jy.j^ano-2-naf(ylo) metylo]acetamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (mo : 500 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - standard wewnętrzny) δ :

1,46 (HH, s), 1,674,77 2HH, m), 18511,97 (5H, m), 3,2733,3 6 2HH, m), 3,6333,66 2HH, m), 4,37-4,45 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,56-7l65 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia IV

N-[0-[(1-Tert-bujoksykarbonylo-4-pipeIydyloroksy]-arnilno]metylo]-2-naf(alenokarbonltryl otrzymany sposobem opisanym w przykładzie odniesienia II (200 mg) rozpuszczono w 2 ml dichlorometanu i dodano do tego roztworu 299 mg estru etylowego kwasu chloroglioksylowego i 266 mg trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu. Mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, w takiej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przepuszczając przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu z octanem etylu (8:2) i otrzymano 241 mg estru etylowego kwasu N-[4-[(1-terttbujoksykajbonylo-4-pipeIyyyllsksyCfenylo]-N-[(9-cyjano-2-naf(yloSmetylo]oksamlnowego.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 557 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,01 (3H,t,J=7,lHz), s), 1,63-175 (2H,m), l,82-l,94(2H,m),3,25-3,36(2H,m),4,04 (2H, q, Hz), 4,35-4,05 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s).

184 824

Związki wymienione w przykładach odniesienia od nr V do XIII wytwarzano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia IV.

Przykład odniesienia V

N-[4-[(1-terttbuto1kykm^bnylo-4-pipetydyllo1ky]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-nafty)o)mety)o] cyklopropanokarboksyamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]ani)ino]metylo]2-naftalenokarbonitryl, chlorek cyklopropanokarbonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z): 526 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCf, TMS - wzorzec wewnętrzny 0,59-0,78 (2H, m), 0,94-1,13 (2H, m), 1,24-1,31 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 3,12-3,47 (2H, m), 3,54-3,74 (2H, m), 4,31-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90-7,05 (4H, m), 7,51-7,98 (5H, m), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia VI

N-[4-[(1-tert-butoksykaabonylo-4-pipetydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo] benzamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek benzoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 562 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,54-1,84 (4H, m), 3,21-3,82 (4H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,53-6,94 (4H, m), 7,12-8,00 (10H, m), 8,18 (1H, s).

Przykład odniesienia VII

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipetydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)met:ylo] etanokarboksyamid

Związki wyjściowe: 7- [ [4- [(1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino] metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek kwasu propionowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 514 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,05 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 1,54-2,02 (6H, m), 3,01-3,38 (2H, m), 3,50-3,74 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,91-7,12 (4H, m), 7,45-7,88 (5H, m), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia VIII

N-[4-[(1-tert-butoksykaabonylo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylojcykloheksanokarbokysamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 568 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,89-1,31 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,98 (10H, m), 3,17-3,48 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m),4,34-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,82-7,07 (4H, m), 7,68-7,91 (5H, m), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia IX

N-[4-[( 1-t^^t^r^^l^^tt^k^^s^l^^{^il}'r^<o^y^llo-1-p^if^t^tr^liy^ll)0kί^Sl]feIτylo]-N-[(7-cyjano-2-naίtylo)metylo]-1 -naftalenokarboksyamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1-tert-butoksykarbonylo-4-pipery<Jyl)oksy]anilino]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek kwasu 1-naftalenokarboksylowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 612 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,43 (9H, s), 1,54-1,79 (4H, m), 3,04-3,39 (2H, m), 3,42-3,70 (2H, m), 4,04-4,31 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,35-6,82 (4H, m), 7,15-8,13 (12H, m), 8,18 (1H, s).

Przykład odniesienia X

N-[4-[( 1-tert-butoksykarbonylυ-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo')metylo]-2-fluorobenzamid

184 824

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -tert-butoksykajbonyio-4-pipeeydyiloksy]aniliyo]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek 2-fluorobenzoilu

Dane ze spektrometrii masowej (mi): 580 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.44 (9H, s), 1,57-1,94 (4H, m), 3,08-3,40 (2H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,18-4,40 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,55-6,74 (2H, m), 6,80-7,48 (7H, m), 7,68-7,98 (4H, m), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia XI

N-[4-[(1-tert-blltok$ykarboyylo-4-piperydyiloksy]fenylo]-N-[(7-cyjayo-2-yaftylo)metylo] -3 -metoksybenzamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -terttbutoksykajbonylo-4-pipeeyddlloksy]anilino]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek 3-metoksybenzoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 592 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.45 (9H, s), 1,59-1,90 (4H, m), 3,07-3,45 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,21-4,48 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,58-7,10 (8H, m), 7,54-7,67 (1H, m), 7,69-7,95 (4H, m), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia XII

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipe]ιryiylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]-2-tiofenamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-terttbutoksykajbonyio-4-pipeeyddiloksyianilino]metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorek tienoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 567 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 3,14-3,48 (2H, m), 3,51-3,77 (2H, m), 4,35-4,60 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,74-7,18 (5H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,70-7,95 (4H, m), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia XIII

N-[4-[(1-tert-butoksykarboyylo-4-pipeΓyiyi)oksy]fenylo]-N-[(7-cyjayo-2-yaftylo)metylo]-3-pirydynokarbokysamid

Związki wyjściowe: 7- [ [4- [(1 -tert-butoksykarbonyio-4-piperydył)oksy] anilino] metylo] -2-naftalenokarbonitryl, chlorowodorek chlorku nikotynoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 563 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,47 (9H, s), 1,65-1,94 (4H, m), 3,10-3,42 (2H, m), 3,51-3,77 (2H, m), 4,21-4,42 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,72-6,98 (2H, m), 7,62-7,79 (9H, m), 8,17 (1H, s), 8,41-8,67 (2H, m).

Przykład odniesienia XIV

7~[[4-[(1-tert-butoksykarbonγio-4-piperydyio)oksy]anilino]metylo]-2-naftaleyokarboyitryl otrzymany w przykładzie odniesienia II (150 mg) rozpuszczono w 2 ml dichlorometanu, dodano 35 mg izocyjanianu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie, dodano 117 mg izocyjanianu etylu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i roztwór reakcyjny odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (66:35) jako eluent i otrzymano 154 mg 1-[4-[( 1-1θΓΐ--}υίο1<^γΚη abony io--ł--pipeeryiy iloksyiίenyio]-1-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]-3-etylomocznika.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 528 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,06 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,62-3,75 (2H, m),4,24 (1H, t, 1=5,5 Hz), 4,36-4,44 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,0Hz), 6,96 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie odniesienia XV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia XIV.

Przykład odniesienia XV

3-[4-[(1-tertbutoksykarbonylo-4-pipeIydyiloksy]fenyio]-3-[(7-cyjayo-2-naftylo)metylo] ureido-1-octan etylu

184 824

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino]metylo] ^-nafalenokarbonitryl, izocyjanianooctan etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 583 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl·,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m),

3,60-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,01 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,15 (1H, s).

Przykład odniesienia XVI

7-[[4-[(I-terr-butoksykarbonylo-4-piperydylo)oksy]-anillno]metylo]-2-naftalenokarbonitryl otrzymany w przykładzie odniesienia II (150 mg) rozpuszczono w 2 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 178 mg chloromrówczanu etylu i 271 mg węglanu potasu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Roztwór reakcyjny odparowano i otrzy manąpozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem używając jako eluentu mieszaniny octanu etylu z heksanem (2:8). Otrzymano 169 mg N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4plperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)mjtylo]karbamlnianu etylu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z): 529 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,15-1,3 (3H, br), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,25-3,37 (2H, m),

3,60-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,90-7,10 (2H, br), 7,58 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s).

Przykład odniesienia XVII

7-[[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylo)oksy]-anilino]metylo]-2-naftalenokarbonltryl otrzymany w przykładzie odniesienia II (150 mg) rozpuszczono w 4 ml acetonitrylu, i po dodaniu do roztworu 710 mg tiocyjanianu etylu mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 4 dni. Następnie roztwór reakcyjny odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, używając mieszaniny heksanu z octanem etylu (7:3) jako eluentu. Otrzymano 171 mg I-[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-pipejydyl)oksy]fenylo]-I-[(7-cyJano-2-naftylo)mjtylo] -3 -etylotiomocznika.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 545 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,11 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,66-1,76 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m),

3,60-3,75 (4H, m), 4,36-4,44 (1H, m), 5,39 (1H, t, J=5,1 Hz), 5,65 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,77-7,84 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia XVIII

7-[[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-pipeΓydylo)oksy]-anilino]metylo]-2-naftalenokarbonitryl otrzymany w przykładzie odniesienia II (150 mg) rozpuszczono w 1 ml pirydyny i po dodaniu do roztworu 211 mg chlorku etanosulfonylu mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu. Mieszaninę przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i solanką, w takiej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i potem odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (75:25) jako eluentu i otrzymano 176 mg N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4pipjrydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo)metylo]etanosulfonamldu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 550 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,.43-1,50 (12H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

184 824

Związki wymienione w przykładach odniesienia od nr XIX do XXVII wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia IV.

Przykład odniesienia XIX

N-[4-[(1-tert-but:oksykarbonylo-4-pipetydylioksylfenylo-N-[(7-cyjaea-2-naftyla)motylo] -2-motokkyboezamld

Związki wyjściowe: 7- [ [4-[( 1 -t^^t^t.-3_tut>^ίSk^e^art^or^e^li^^-^^_Frii^5t^t·y^cdd^ίi)^a^<sSe]ί^tei.li.no]motylo -2-nafialenokarbonitryl, chlorek 2-metokkebonzoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z): 592 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,44, (9H, s), 1,54-1,93 (4H, m), 3,02-3,58 (4H, m), 3,69 (3H, s), 4,14-4,39 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,44-7,36 (8H, m), 7,46-7,73 (1H, m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XX

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylioksylfenylo-N-[(7-c.yjaeo-2-eaftylo)motylo] -4-met^lksybenzamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1-tert-butt>0sykaaronelia-^--prprtyeyΓloksy]^lnίlino]Ięetelo]2-nafolonakarboeitryl, chlorek 4-metokkeboezaliu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 592 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl·,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,50 (9H, s), 1,67-1,95 (4H, m), 3,11-3,67 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28-4,50 (1H, m), 5,32 (2H, s),

6,60-7,01 (8H, m), 7,77-7,90 (5H, m), 8,14 (1H, s).

Przykład odniesienia XXI

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylioksy]fenylo-N-[(7-ceeaea-2-nafty·lo)metyio]-4-pirydynokarboksyamid

Związki wyjściowe·: 7-[[4-['(1-terttbutoasykaabdneeo-4-piproyeddlioksylanilieo]metylo -2-nafteleeokarbonitryl, chlorowodorek chlorku nikotyno^

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 563 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,48 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,17-4,51 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,62-7,05 (4H, m), 7,12-7,41 (2H, m), 7,49-8,08 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,42-8,61 (2H, m).

Przykład odniesienia XXII

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-prpetydylioksy]fenylo-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metelo]-2-piΓedyeokarbokseamid

Związki wyj ściowe: 7- [ [4- [(1 -t e rud uto lc syka abo ny lo --4 -p ipe er^<dyl)oksy] aeilino]motelo -2-eaftoieeokarboeitryi, chlorowodorek chlorku kwasu pikolinowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 563 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,45 (9H, s), 1,61-1,94 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,21-4,47 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,54-7,03 (4H, m), 7,05-7,31 (2H, m), 7,43-7,72 (2H, m), 7,76-8,03 (4H, m),8,15 (1H, s), 8,32-8,49 (2H, m).

Przykład odniesienia XXIII

N-|4-[(Ί-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylioksylfenylo-N-[(7-cyjaeo-2-na.ftylo)metylo]-2-metokseacetamid

Związki wejściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarboneeo-4-pippoyyye)oksylanilięo]meteio]2-naftelenokarbonitryl, chlorek metoksyaootylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 530 (M + 1)+

Widmo mageoteczeogo rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,47 (9H, s) 1,64-2,07 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,77 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,31-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 7,49-7,61 (1H, m), 7,77-8,00 (4H, m), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia XXIV

Ester etylowy kwasu N-[4-Z(1-terΐ-butoasyeaab0aeeo-4-pipρtryddl)oksy]feeeio]-N[(7-cyjaeo-2-eaftylo)metylo]maloilowogo

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilieo]metelo]2-naftoloeakarboeitryl, chlorek οΟι^^^^

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 572 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,28(3H, t, J=8,1 Hz), 1,46(9H,s), 1,62-1,97 (4H,m), 3,28 (2H, s), 3,36-3,84 (4H,m), 4,14 (2H, g, J=9,0 Hz), 4,32-4,56 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,67-7,06 (4H, m), 7,52-8,03 (5H, m), 8,15 (1H, s).

Przykład odniesienia XXV

N-[4-[(1-terttbutoksykacbonylo-4-pipeaydylloksy]fenylo]-N-[(7-ayjano-2-ncfzlo)metylo]bursztznicn etylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipeΓrdyl)okny]amlmo]metzlo] -2-naftelanokarbonitrzl, chlorek atylosukcynilu

Dane ze spektrometrii masowej (-/^ : 586 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,26 (3H, t, J=8,7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,27-2,73 (4H, m), 3,15-3,88 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=9,0 Hz), 4,32-4,54 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,72-7,07 (4H, m), 7,47-8,03 (5H, m), 8,17 (1H, s).

Przykład odniesienia XXVI

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipeIydylloksy]fanylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]-2,6-difluorobenzcmid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -tert-buloksykarbonylo-4-piperrdyl)oksy]anilino]metylo]2-naftelanokarbonitryl, chlorek 2,6-diflucrobenzoilu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 598 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,44 (9H, s), 1,54-1,83 (4H, m), 3,05-3,80 (4H, m), 4,16-4,43 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48-7,22 (7H, m), 7,46-8,01 (5H, m), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XXVII

N-[4-[(1-terttbutoksykίarjonylo-4-piperydylloksy]feIlylo]-N-[(7-ayjanc-2-ncftylo)metylo] -2 -bromoaaatamiZ

Związki wyjściowe: 7- [ [4- [(1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperyZyl)oknz] cnilino]metylo] 2-ncftalanokarbonitrrl, bromek bromoacetylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 578 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,46 (9H, s), 1,64-2,00 (4H, m), 3,14-3,66 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,30-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s),

6.75- 7,12 (4H, m), 7,46-7,79 (5H, m), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia XXVIII

N-[4-[(1-terttbutoksykaabonylo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-ayjano-2-naftzlo)metylo]-2-bromoacatcmid otrzymany w przykładzie odniesienia XXVII (237 mg) rozpuszczono w 1 ml metanolu i Zo roztworu dodano 10 ml 40% wodnego roztworu dimetyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin po czym roztwór reakcyjny odparowano i dodano chloroformu Zo otrzymanej pozostałości. Mieszaninę przemyto wodąi solanką, w takiej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano otrzymując 247 mg N- [4- [(1 -tert-butoksykarbonylo-4-plpeΓrdyl)oksz]fenylo]-N- [(7-cyj ano-2-naftzlo)matylo] -2-ZimatylocminoacetcmiZu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 543 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDO3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,46 (9H, s), 1,62-2,10 (4H, m), 2,28 (6H, s), 3,07-3,89 (4H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,02 (2H, s),

6.75- 6,98 (4H, m), 7,39-7,97 (5H, m), 8,27 (1H, s).

Przykład odniesienia XXIX

Związek w arzz^^aZzie odniesienia XXIX otrzymano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia XIV.

N-[N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksz]fenzlo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo) matzlo]karbamoilo]węglan etylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipeIydyl)oksy]cnilino]matylo] -2-naftelenokcrbonitrzl, izctioayjcnomrówczcn etylu

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/z): 573 (M + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,26 (3H, ζ >7, 1 Hz), 1 /7 s), 1(4H, m), 3,17-3,88 m), 4,18 q, 3=7, 1 Hz),

4.33- 4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s) 6,81-7,08 (4H, m), 7,46-8,06 (5H, m), 8,13 (1H, s).

Związki z przykładów odniesienia od nr XXX do ILIV otrzymano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia XVIII.

Przykład odniesienia XXX

N- [4- [(1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N- [(7-cyjano-2-naftylo)metylo]benzenosulfonamid

Związki wyj ściowe: 7- [ [4- [(1 -tert^1^i^i^ol^:^:ykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino]metylo] 2-naftelenokarbonitryl, chlorek benzenosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z}: 597 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,69 (2H, d, >8,8 Hz), 6,86 (2H, d, >8.8 Hz), 7,48-7,73 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,09 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXI

N-(4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylloksylJenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]metanosulfonamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1-tert-bu toksykarbonylo-4-piperr'dylloksy]anilino]metylo]2-naftelenokarbonitryl, chlorek metanosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 536 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, >8,8 Hz), 7,17 (2H, d, >8,8 Hz), 7,59 (1H, dd,>8,8, 1,5 Hz), 7,63-7,72 (2H, m), 7,85 (1H, d, >8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXII

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo4-pipeίydylloksylfenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]be^:ylosulfbnamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-butoksykarbonyk)-4-piperyyyl)oksy]anilino]metylo]2-naftelenokarbonitryl, chlorek benzylosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 611 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m),

4.33- 4,41 (3H, m), 4,64 (2H, s), 6,77 (2H, d, >8,8 Hz), 7,08 (2H, d, >8,8 Hz), 7,41-7,59 (8H, m), 7,77 (1H, d, >8,8 Hz), 7,84 (1H, d, >8,2 Hz), 8,06 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXIII

N-[4-[( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]propanosulfbnamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-terttbujobsyyaabonylo-4-pipeeydylloksy]anilinojmetylb]-2-naftelenokarbonitryl, chlorek propanosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/ż : 563 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,08 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, >9,3 Hz), 7,15 (2H, d, >9,3 Hz), 7,58 (1H, dd, >8,3, 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, >8,3 Hz), 7,87 (1H, d, >8,3 Hz), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXIV

N-[4-[(1-tert-bujoksykarbonylo-4-piperydylloksylfenylo)-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]butanosulfonamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1 -tert-bujoksykajbonylo-4-piperyyylloksylajrlino]metylo]2-naftelenokarbonitryl, chlorek 1-butanosulfonylu

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 517 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,95 (3H, t, >7,1 Hz), 1,24-1,36 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,63-1,94 (6H, m), 2,94-3,85 (6H, m), 4,27-4,53 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71-7,37 (4H, m), 7,42-7,96 (5H, m), 8,07 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXV

N-[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo)metylo] trifluorometanosulfonamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( I-tert-butoksykarbonylo-4-pipejydyl)oksy]anilino]mjtylo2-nafteljnokarbonltryl, bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 590 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,56-1,92 (4H, m), 3,11-3,82 (4H, m), 4,22-4,51 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,65-7,18 (4H, m), 7,46-7,97 (5H, m), 8,11 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXVI

N-[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo)metylojizopropanosulfonamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-pipetydyl)oksy]anilino]metylo2-naflejenokarbonitryl, chlorek izopropylosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 563 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,46 (6H, d, >6,8 Hz), 1,59-1,93 (4H, m), 2,97-3,84 (5H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,64-7,26 (4H, m), 7,44-7,96 (5H, m), 8,08 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXVII

N-[N-[4-[( I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydy Ooksyj-fenyloJ-N-L-^-cyjano^-naftylo)metylo] sulfamoilojkarbaminian etylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -terttbruoksykarbony 1ο-4-ρϊρ6iydyl)oksy]anilino]metylo2-nafteljnokarbonitryl, (chlorosulfonylo)karbaminian etylu. W tym przypadku, (chlorosulfonylo)karbaminian etylu wytworzono w taki sam sposób jak syntezowano (chlorosulfonylo)karbaminian tert-butylu opisany w Tetrahedron, 49(1), 65 (1993).

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 608 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,37 (3H, t, J=7,l Hz), 1,-45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m),

3,60-3,71 (2H, m), 4,29-4,42 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, >8,8 Hz), 7,08-7,20 (3H, m), 7,58 (1H, dd, >8,3,1,5 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXVIII

N-[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-pipejydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-nafylo)metylo]-4-nitrobenzenosulfonamid

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-pipetydyl)oksy]anillno]metylo2-nafteljnokarbonitryl, chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/0: 642 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 3,07-3,83 (4H, m), 4,21-4,48 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,61-6,92 (4H, m), 7,50-8,04 (7H, m), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, s).

Przykład odniesienia XXXIX

Kwas 4-[N-[4-[(I-tert-butoksykajbonylo-4-pipej·ydyl)oksy]-fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo] sulfamoilo]bjnzojsowy

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]anilino]metylo]2-nafteljnokarbonitryl, kwas 4-(chlorosulfonylo)benzojsowy

Dane ze spektrometrii masowej (m/0: 641 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,32-1,47 (11H, m), 7,5-8,6 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m),

184 824

4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, 3=9,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,90 (1H, dd, J=1,5,8,3 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,52 (1H, s), 13,52 (iH, bs).

Przykład odniesienia XL

Kwas 3-[N-[4-[( 1 -tertbujoksykajbonylo-4-7ipelyyyl)oksyC]fenylor-N-[(7-cyjano-2-naftylo]metylo]sulfamoilo]benzoesowy

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-terttbujoksykajbonnlo-7-3ipeeydylloksyCanilino]-metylo]2-nafalenokarbonitryl, kwas 3-('chlorosulίbnyloSbenzoesowy

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 640 (M -1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny): 1,32-M6 (11H, m), 1,72-1,8δ (2H, m), 3,02-3,1δ (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 4l39-4l09 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,90-9l83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,92-8,09 (4H, m), 8,27 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,51 (1H, s), 13,51 (1H, s).

Przykład odniesienia XLI

2- [N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-pipeerddlloksyCfenylor-N-[(7-cyC ano-2-naftylo) metyło]sulfamoilo]benzoesan metylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[( 1 -terrtbujoksykarronnΊo-7-7iperrddlloksyCanilino]metylo]-2-naftalenokarbonitryl, 2-(chlorosulfonyloSben)oesan metylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 655 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,55 (9H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3l30-3,00 (2H, m), 3,96 (3H, s), 0l30-4,38 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,00-7,50 (2H, m), 7,52-9,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, s).

Przykład odniesienia XLII

N-[N-[4-[(1-tert-bujoksykarbonylo-4-plpeeyddl)oksyC-fenyCor-N-[(7-cyCano-2-nafi(ylo) metylo]sulfamoilo]karbaminian tert-butylu

Związki wyjściowe: 9-[[0-[( 1 -tert-bujorkykajronnCo-7-pipelydylloksyCamlino]metylo] -2-naftaleno-karbonitryl, (chlorosulfonylo)karbaminian tert-butylu. Sposób syntezy (chlorosulfonylo)karbaminianu tert-butylu opisano w Tetrahedron, 49(1), 65 (1993).

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 636 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,57 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,25-3,3δ (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 0,33-4,43 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,00 (1H, bs) 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J^U, 8,5 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XLIII

N-[0-[(1-tertbujoksykarbonylo-4-pipelydylloksyCfenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]octan etylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[(1-tert-bujoksykajbonylo-7-7ipeeydylloksyCanilmo]metylo]2-naftelenokarbonitryl, (chlorosulfonylo)octan etylu. Sposób syntezy (chlorosulfonylo)octanu etylu opisano w Synthetic Letters, 321, 1975.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 608 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCb, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,64-1,5δ (12H, m), 1,57-1,95 (4H, m), 3,12-3,74 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,17-0,δ2 (5H, m), 5,03 (2H, s), 6,66-6,91 (4H, m), 7,27-7,96 (5H, m), 8,11 (1H, s).

Przykład odniesienia XLIV

3- [N-[4-[(1-butoksykarbonylo-4-pipeIydylloksyCfenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]propionian etylu

Związki wyjściowe: 7-[ [4-[(1 -tert-bujoksykajbonyCo-7-7ipelydylloksyCίmilmo]metylo]2-naftelenokarbonitryl, 3-(chlorosulfonylo)propionian etylu (związek syntezowano sposobem podobnym do tego, jakim syntezowano (chlorosulfonylo)-octan etylu).

124 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/^ : 622 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,56-1,94 (4H, m), 2,71-3,08 (2H, m), 3,00-3,82 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,35-4,53 (1H, m),4,96 (2H, s), 6,71-7,24 (4H,m), 7,48-7,94 (5H, m), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia XLV

N-[N-[4-[(1-tert-butoksykarbonyio-4-pipelΓidyi)oksy]-fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo) metylo]sulfamoilo]karbamiyian tert-butylu otrzymany sposobem opisanym w przykładzie odniesienia ILII (172 mg) rozpuszczono w 0,7 ml tetrahydrofuranu i do roztworu schłodzonego do temperatury 0°C dodano 139 mg trifenylofosfiny, 32 jil metanolu i 83 pl estru dietylowego kwasu diazokarboksylowego i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego otrzymanąpozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (85:15) jako eluentu i otrzymano 153 mg N-[N-[4-[( 1-t:eΓ^^l^^^tt0^s^s^i^^j^Γ^(^^^2^l«^^^z^^J^^l^^^(^Jył)oSsy]ίeyylo]-N-[(7-cyjano-2-yaftylo)metylo]sulfamo-llo]-N-metylokjΓbamimanu tert-butylu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 650 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,57-1,73 (11H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,93 (3H, sj), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 4,33-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=1,5,8,3 Hz), 7,64-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia XLVI

7-Formylo-2-yaftalenokarbonitryl otrzymany jak w przykładzie odniesienia I (3,0 g) rozpuszczono w 50 ml acetonu. Roztwór schłodzono, mieszając, do temperatury 0°C i dodano do niego roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 10 g tlenku chromu (IV) w 11 ml stężonego kwasu siarkowego i 50 ml wody, aż mieszanina przybrała barwę żółto-pomarańczową. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 0°C przez 90 minut a następnie w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym dodano 2 ml alkoholu izopropylowego. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego do otrzymanej pozostałości dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanową ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, pH warstwy nasyconej węglanem sodu ustalono na 1 przez dodanie stężonego kwasu siarkowego i wytrącony w ten sposób stały produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując 1,94 g kwasu 7-cyjayo-2-yaftaleyokarboksylowego.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 197 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 7,93 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 8,13-8,23 (3H, m), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 13,33 (1H, s).

Przykład odniesienia XLVII

Kwas 7-cyJayo-2-yaftaleyokarboksylowy otrzymany sposobem jak w przykładzie odniesienia ILVI (1,5 g) i 2,2 g 4-[( 1-te^t^^łbl^tt0^ί))^i^ί^l^ł^c^l^Λ^i<^^-^^{^il^<^Ir^<^2^i)oksy]ayiliyy rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu i do tego roztworu dodano 1,75 g chlorowodorku 1-etylo-3 (^-dimetyloaminopropylojkarbodiimidu, 1,03g 1-hydrok.sybenzotriazolui 1,26mltrietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Po przesączeniu roztworu reakcyjnego otrzymany przesącz odparowano. Otrzymanąpozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu i uzyskano 2,7 gN-[4-[ (1-t<ert^ł^I^ttoł^5s;yi^£^^l^(o^2^io^-^^-^ili<3IΓ^<^2^i)^{<^}0^^ί'y]'feyylo]-7-cyjj^yo-2-naftalenokarboksamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 471 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCh, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,48 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,98 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m),

4,41-4,50 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,94-8,03 (2H, m), 8,06-8,15 (2H, m), 8,29 (1H, s),8,41 (1H, s).

Przykład odniesienia XLVIII

N-[4-[(1-tert-butoksykarbonyio-4-pipeIydyi)oksy]fenylo]-7-cyjano-2-yaftalenokarboksamid otrzymanyjak w przykładzie odniesienia ILVII (200 mg) rozpuszczono w 4 ml DMF i do roztworu dodano 52 mg wodorku sodu (zawartość 60%). Mieszaninę mieszano w temperaturze

184 824 pokojowej przez 20 minut. Następnie, roztwór reakcyjny ochłodzono, mieszając, do 0°C i wkroplono 1 ml dimetyloformamidowego roztworu 100 ml chlorku metanosulfonylu a następnie mieszano 1 dzień w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny odparowano a do pozostałości dodano octanu etylu. Mieszaninę przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, w takiej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Otrzymanąpozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (w stosunku 8:2-7:3)jako eluentu i otrzymano 143 mgN-[4-[(1-terttbult>ksykaabonylo-4-piperydyl)oksy]frnylo^-cyjano-N-metylosulfonylo^-naftalenokarboksamidu.

Dana ze spektrometrii masowej (m/z}: 550 (M + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,45 (9H, s), 1,,59-1,71 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,12 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie odniesienia nr XLIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia XLV.

Przykład odniesienia XLIX

N-[N-[4-[(1-tert-butoksykaabonylo-4-piperydyl)oksyllfenylo1-N-[(7-cyjano-2-naftylo) metylo]sulfamoilo-N-metylokarbaminian etylu

Związki wyj ściowe: N-[N-[4-[( 1 -tert - Ib utoksyka ab ony 1o-4 -p ip erydy Ii o ksy]-fenylo]-N [P-cyjano^-naftylojmetylo^ulfamoilc^karbaminian, metanol

Dane ze spektrometrii masowej : 622 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,39-1,50 (12H, m), 1,61-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,01 (3H, s) 3,23-3,33 (2H, m),

3,61-3,71 (2H, m), 4,33-4,45 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (2H, d, >9,3 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,5, 8,8 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia L

N-[N-[4- [(1 -tert-butoksykarbonylo-4-piprrydyl)oksy] fenylo]-N- [(7-cyjano-2-nafty lo) metylo]sulfamoilo]karbaminian etylu (1g) rozpuszczono w 10 ml dimetyloformamidu i do roztworu dodano 376 mg bromooctanu metylu i 339 mg węglanu potasu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano Otrzymanąpozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (8:2) jako eluentu i otrzymano 1,097 g estru metylowego N-[N-[4-[( 1-tert-buloksykarbonylo-4-piperydy)) oksyfenylo] -N- [(7-cyjano-2-nafty)o)mrty)o] sulfamoilo] -N-noksykarbonyloglicyny.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 680 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m),

3,60-3,71 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,44 (3H, m), 5,19 (2H, m), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,12 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie odniesienia LI wytwarzano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia L.

Przykład odniesienia LI

Ester etylowy N-[N-[4-[( 1-tert-buloksy karbony lll-4-piperylly l)))0syl--eny lo]-ΊN-[(7-cyjano-2-naftylo)mety)o]sulfamoi)o]-N-tert-butoksykarbonyłoglicyny

Związki wyjściowe: N-[N-[4-[(1-tert-buloksyk£a·bbnylk-4-piperydylloksy]feny)o]-N -[(7-cyjano-2-nafty)o)mety)o]su)famoi)o]karbaminian tert-butylu, bromooctan etylu

Dane ze spektrometrii masowej (mg : 722 (M)+

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS - standard wewnętrzny) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,58 (9H, s), 1,60-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,08-4,20 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, >8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, >8,3 Hz), 8,12 (1H, s).

Przykład odniesienia LII

Ester metylowy kwasu 5-Wedrokseaetraeilowego (835 mg) rozpuszczono w 10 ml tetraWydrafUranu i do tego roztworu dodano 863 mg 1-tert-butoksykarboeylo-4-WydroSsyplperydyny, 1572 mg trifenylofosfmy i 1044 mg azadikarbokkylanu dietylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie cWomatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę heksanu i octanu etylu (85:15) jako eluentu i otrzymano 716 mg estru metylowego kwasu 5-[(1-tert-butoksykaabonylo-4-piperydyl)oksy]aetraeilowogo.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z): 350 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) Edelta: 1,47 (9H,s), 163-1,76 (2H,m), 1,80-1,93 (2H,m), 3,22-3,32 (2H,m), 3,62-3,75 (2H,m),3,87 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m), 5,47 (2H, bs), 6,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 3,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=3,1 Hz).

Związek wemioelaey w przykładzie odeiosienia LIII wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia II.

Przykład odniesienia LIII

Ester metylowy kwasu 5-[( 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydylioksy]-N-[(7-cyjaeo2-naftela)metelo]aetranilowego

Związki wyjściowe: ester metylowy kwasu 5-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piporedyl) oksyjantranilowego, 7-formylo-2-eaftalonokarbonitrel

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 515 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,46 (9H, s), 1,,51-1,73 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m) 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,73 (2H, m) 3,89 (3H, s), 4,21-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J=9,1, 3,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,58 (1H, d,>8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, bs), 8,18 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie adniosioeia LIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia II.

Przykład odniesienia LIV

7-[[4-[[(3S)-1-tort-butoksykarbonylo-3-pirolidynyl]-oksy]anilino]metylo]-2-nafΐtalonokarbonitryl

Związki wyjściawo: 7-formylo-2-eaitalenakarboeitryi, 4-[[(3S)-1-tert-butoksykarboeylo -4-pirolidenyl]oksy]aniliea

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 443 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,45 (^)H, s), 1,92-2,18 (2H, m), m), 4,30 (1H, bs), 4,50 (2H, s), 4,68-4,77 (1H, m),

6,54-6,66 (2H, m), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, >9,8 Hz), 7,85-7,93 (3H, m), 8,17-8,23 (1H, m).

Związek wymieniony w przykładzie odniesienia LV wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia XVIII.

Przykład odniesienia LV

N-[N-[[4-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-piro-ldynyli-oksy]fenelo]-N-[(7-cyjano-2-naftyl)metela] sulfamoilo] -karbaminian etylu

Związki wyjściowe: 7-[[4-[[(3S)-1 -tert-butoksy-karbonyl-3-pirolłdyeyl]okse]aellieo] motelo-2-eaftalonokarbo-mtryl

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/'zz: 594 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl₃, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,36 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,96-2,20 (2H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 4,33 (2H, q, J=6,8 Hz),

4,70-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

Przykład odniesienia LVI [N-[4-[( 1ο-4-ρϊροι^'ΐ1>'lloosy]fenyloj-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]octan etylu (500 mg) rozpuszczono w 10 ml acetonitrylu i do roztworu dodano 0,52 ml jodku metylu i 136 mg węglanu potasu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin i 30 minut. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego, wytrącony stały produkt usunięto przez odsączenie a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heksanu z octanem etylu w stosunku (3:1) i otrzymano 415 mg 2-[N-[4-[(1-tertbutoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N- [(7-cyjano-2-naftylo)metylo] sulfa-moilo]propionianu etylu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 621 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,21 -2,15 (19H, m), 3,08-3,79 (4H, m), 4,00-5,32 (6H, m), 6,65-6,89 (2H, m), 7,18-7,38 (2H, m),

7,41-8,07 (6H, m).

Związki wymienione w przykładach odniesienia o nr LVII i LVIII wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia LVI.

Przykład odniesienia LVII

2-[N-[4-[( I-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[[7-cyjano-2-naf'ty]o) metylo^ulfamoilojmaślan etylu.

Związki wyjściowe: N-[4-[ (I-ter't^ł^L^t.o^css^]^^j^(^łly^lco-^--liilej-rz]ł^z]))^l^ί^;y]fenylo]-N[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]octan etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 635 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,90-1,11 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-2,32 (6H, m), 3,12-4,10 (4H, m), 4,14-5,25 (6H, m), 6,67-6,87 (2H, m), 7,16-7,32(2H, m), 7,44-7,92 (7H, m), 8,05 (1H, s).

Przykład odniesienia LVIII

2-[N-[4-['(I-terr-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fej^ylo]-N-(7-cy]ano-2-naftylo)me'tylo]sulfamoilo]walerianian etylu

Związek wyjściowy: [N-[4-( I-tjrtbutoksykajbony]o-4-pipe jy]^dl)^θOssy]feny lo]-N-[(7-cyJano-2-nafylo)mjtylo]sulfamoilo]octan etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 649 (M)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDG3, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,77-1,06 (6H, m), 1,15-1,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,54-2,32 (4H, m), 3,08-3,83 (4H, m), 3,92 5,28 (6H, m), 6,71-6,89 (2H, m), 7,19-7,36 (2H, m), 7,45-7,94 (7H, m), 8,05 (1H, s).

Przykład I

N-[4-[(I-terttbutoksykarbonylo-4-pipejydy])oksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylojacetamid otrzymany w przykładzie odniesienia III (128 mg) rozpuszczono w roztworze złożonym z 2 ml dichlorometanu i 5 ml etanolu. Mieszając, roztwór oziębiono do -20°C i nasycono gazowym chlorowodorem. Roztwór ten mieszano w temperaturze 5@176C przez 4 dni a następnie odparowano. Do otrzymanej pozostałości dodano w temperaturze 10°C 5ml etanolu nasyconego amoniakiem i mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 6 dni. Roztwór reakcyjny odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z wypełnieniem ODS (YMC-GEL ODS-A.120-230/70) stosującjako eluent mieszaninę metanolu z wodąw stosunku (2:98) a następnie dodano małą ilość IN kwasu solnego i po liofilizacji otrzymano 92 mg dichlorowodorkuN-((7-amidyno-2-nafty]o)metylo)rnetylo]-N-[4-[(4-piperydyl)-oksy]fenylo]acetamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 417 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,75-7,85 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,03-2,11 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m),

184 824

4,53-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,14 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s).

Związki wymienione w przykładach od nr II do XI otrzymano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie I.

Przykład II

Dichlorowodorek N- [(7-amidyno-2 -naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]bksamidu

Związek wyjściowy: Ester etylowy kwasu N-[4-(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N- [(7-cyj anb-2-naftylo)metylo] oks aminowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 446 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (DMSO-d₆), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.72- 1,80(2H ,m), 2,00-2,09 (2H,m), 2,95-3,05 (2H,m) , 3,11-3,2, (2H,m) , 4,52-4,60 (1H ,m), 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d, >9,2 Hz), 7,15 (2H, d, >8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, >8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89(1H, s), 8,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,08-8,13 (3H, m), 8,46 (1H, s), 9,05 (1H, bs), 9,13 (1H, bs), 9,29 (2H, s), 9,52 (2H, s).

Przykład III

Dichlorowodorek amidu kwasu N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]cyklopropionowego

Związek wyjściowy: AmidkwasuN-[4-(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fenylo] -N- [(7 -cyjano-2-raftylo)melyloJ cyklopropanokarboksylowego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 443 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,67-0,63 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), 1,34-1,38 (1H, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01-3,04 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=9,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,17 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).

Przykład IV

Dichlorowodorek N- [(7-amidyno-2-naftylo)-metylo]-N - [4- [(4-piperydyl)oksy]fenylb]benzamidu

Związek wyj ściowy: N- [4-( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N- [(7-cyjano-2-naftylo)metylo]benzamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 479 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (DMSO-d₆), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.72- 1,74 ^^Kt, m) , 1,97-2,00 ^^^, m), 2,95-2,98 ^^^, m), 3,10-3,12 (2H, m) , 4,49-4,51 (lH,m), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24-7,30 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

Przykład V

Dichlorowbdorek N-[(7-amidyno-2-naftylb)-metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]etanokarbbksyamidu

Związek wyjściowy: N-[4-(1-tert-bujoksykarbonylo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]etanokarboksyamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 431 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,84-1,85 (2H, m), 2,09-2,10 (4H, m), 3,02-3,04 (2H, m), 3,14-3,16 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01-8,11 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,52 (2H, s), 9,69 (2H, s).

Przykład VI

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]cykloheksanokarboksyamidu

184 824

Związek wyjściowy: Nl[4-(1-tert-butoksykaabonnlo-4-pifatyZylloksylfenylo]-N-[(7-cyjanOl2-ncfzlo)metylo]ayklcheksanokcrbcksycmiZ

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 485 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,91 -0,93 (2H, m), 1,13-1,15 (1H, m), 1,41 -1,48 (2H, m), 1,51 -1,53 (1H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,81-1,83 22H,m), 2,06-2110 (2H, m) , 248-2,2311H , m), 3,00-3,04 (2H,m) , (2H,m),

4.60- 4,62(1H , m), 4,98 (2H, s) , 6,97(2H, d, J=8,6 Hz) , 770)9 (2H , d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, ii, J=7,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,83 (1H, Z, J=6,7 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, Z, J=9,2 Hz), 8,49 (1H, s), 9,22 (1H, bs), 9,29 (1H, bs), 9,37 (2H, s), 9,55 (2H, s).

Przykład VII

Dichlorowodorek N-[(7-cmidyno-2-naftylo)-mety 1o]-N- -4- KA-pipeiydyl)oksy]fenylc]-1 -ncftalanokarbcksyamiZu

Związek wyjściowy: N-[4-(1-tert-butoksykaabonylo-4-pipatyyzlloksylfenylo]-N-[(7-ayjano-2-nafzlo)metylo]-1 -naftalanokcrboksycmiZu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 529 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.60- 1,64- (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,86-2,90 (^^H,, m), 3,01-3,05 (2H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,59 (2H, Z, J=9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,44 (1H, Z, J=7,3 Hz), 7,52 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,81 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,03 (1H, s), 8,07-8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,30 (1H, bs), 9,45 (2H, s), 9,64 (2H, s).

Przykład VIII

DiahlorowcZorek N-[(7-cmidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(4-piperrdyl)oksz]fenylc]-2-fluorobanzcmiZu

Związek wyjściowy: N-[4-( 1 -tert-butoksykaabonylo-4-pipatyZzlloksylfenylo]-N-[(7-cyjcno-2-ncfzlo)metylo]-2-fluorobenzamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 497 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansujądrowago (DMSO-d6), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,68-1,71 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,91 -2,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 4,41 -4,47 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, Z, J=9,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,06 (1H, t, J=9,2 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,69 (1H, Z, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,26 (1H, bs), 9,39 (2H, s), 9,58 (2H, s).

Przykład Ix

Diahlorowodorak N-[(7-cmidrno-2-ncftylo)matyIo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fanylo]-3-metoknzbenzamiZu

Związek wyj ściowy: N-[4-( 1 -taI·t-butokszkcrbonylo-4-piaerydyl)cksy] fenylo] -N- [(7^jano-2-naftylo)matylo]-3-metoksybenzcmid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 509 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansująZrowego (DMSO-d6), TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,70-1,76 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s),

4,50-4,52 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,85 (1H, Z, J=6,1 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, Z, J=8,55 Hz), 8,54 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,36 (2H, s), 9,55 (2H, s).

Przykład X

Drahlorowcdorek N-[(7-amiZyno-2-rcftyło)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenzlo]-2-tiofenocmidu

Związek wyjściowy: N-[4-[( 1-tert-butoksykaabonylco4-pifa'trziylloksylfenyk]]-N-[(7-cyjano-2-naflZlo)metzlo] l2-tiofanamiZ

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 485 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,81-1,83 (ΖΗ,-ι) , 2,03-2,07 ^Η,-ι) , 3,00-3,07 22H, m), 345-348 ^H,-) , 4,61-4,65 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,93 (1H, t, J=4,3 Hz), 6,98 (2H, Z, J=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz),

184 824

7,65-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,22 (1H, bs), 9,28 (1H, bs), 9,35 (2H, s), 9,53 (2H, s).

Przykład XI

TrichlorowodorekN-[(7-amidyyo-2-naftylo)metylo]-N-[(5-piperydyl)oksy]feyylo]-2-prrydynokarboksyamidu

Związek wyjściowy: N-[5-[(1-tert-butoksykarbonyio-4-piperydyi)oksy]feyylo]-N- [(7-cyjano-2-yafiyio)metyio]-3-pilydynokarboksyamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z} : 480 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,71-1,75 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), 2,95-2,97 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,14-8,15 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,21 (2H, bs), 9,38 (1H, bs), 9,40 (2H, s), 9,58 (2H, s).

Przykład XII

Dichlorowodorek N-[(7-amldyyo-2-yaftyio)meeyio]-N-4-[(4-piperydyiloksy]feyylo]acetamidu (56 mg) rozpuszczono w 2 ml etanolu i dodano 28 mg chlorowodorku acetoimidanu etylowego i 36 mg trietyloaminy do roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Następnie roztwór reakcyjny odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z wypełnieniem ODS (YMC-GEL oDS-A 120-230/70), stosując mieszaninę metanolu z wodą(2:98) jako eluentu. Po dodaniu małej ilości 1N kwasu solnego i liofilizacji otrzymano 60 mg dichlorowodorku N-[4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo-N-[(7-amidyyo-2-yaftylo)metylo]acetamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 458 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.61- 1,76 22H, m), 1,87 33H, s) , 1,95-2,06 22H, m), 2,28 33H , m), 3,4333,55 22H, m), 3,6533,73 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,65 (1H, bs), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,51 (2H, s).

Związki wymienione w przykładach od nr XIII do XXII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XIII

Dichlorowodorek N- [4- [(1 -acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo] -N- [(7-amidyno^-naftylo]metylo]oksjmidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyyo-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy] fenylo] oksamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/'z z: 487 (M-2HC1 + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.61- 1,75 22H, m), i,9522,05 22H, m), 2,27 (3H, s), 3,4333,54 22H, m), 3,4533,75 0H, m), 3,75-3,82 (1H, M), 4,61 (1H,bs), 5,08 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10-8,15 (2H, m), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,24 (2H, s), 8,27 (1H, s), 9,50 (2H, s).

Przykład XIV

DlchlorowodorekN-[4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]feyylo]-N-[(7-jmidyno-2-yaftylo]metylo]cyklopropjyokarboksjmidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[5-[(5-piperydyl)oksy]feyylo]cyklopropanokarboksamldu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 484 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,64-0,68 (2H, m), 0,14-0,19 (2H, m), 1,37-1,39 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,98 (2H, d, 1=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,22-9,30 (3H, m), 9,49 (2H, s).

184 824

Przykład XV

Dichlorowodorek N-[4-[(1-acrtoimldoilo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo]benzamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftyki)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy] fenylo]benzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (mg: 520 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.51- 1,61 22H, m), 1,77-1,99 22H, m), 2,66 33H, m), 3,2233,08 22H, m), 3,2233,7 1 2HT, m),

4.52- 4,59 11H, m), 5,27 (2H , s, , 6J9 22H, d , J=8,6 Hz,, 7,02 22H , d , 1=,,5 Hz,, 7,13 UH,, s), 7,23-7,35 (4H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,50 (2H, s).

Przykład XVI

Dichlorowodorek^ί-[4-[(1-acetoimidoilo-4-plpetydyl)-ok.sy]fenykc]-N-[(7-amidyno-2-naίtylo]mrty)o]etanokarboksyamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[47[(4-piperydy))oksy]feny)o]rtanokarboksyamidu

Dane ze spektrometrii masowej (mzz: 472(M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,99 (3H, t, J=9,3 Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 1,94-2,14 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m),

3,62-3,80 (2H, m), 4,60-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).

Przykład XVII

Dichlorowodorek N- [4- [(1 -acetoimidoilo-4-piprrydy))oksy]frnylo] -N- [(7-amidyno-2-nafty^metylofcykloheksanokarboksyamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek amidu kwasu N-[(7-amidyno-2-naftylo)mety)o]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]cyklohrksanokarboksy)owrgo

Dane ze spektrometrii masowej (Wg : 526 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,90-0,93 (2H, m), 1,13-1,16 (1H, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,50-1,53 (1H, m), 1,64-1,70 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m),

4,64-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).

Przykład XVIII

Dichlorowodorek N-[4-[(1 -acrtoimidoilo-4-pipetydylloksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylojmetylo]-1 -naftalenokarboksyamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]-1 -naftalenokarboksyamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/g: 570 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,42-1,55 (2H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,27(3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 5,39 (2H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 0,04-8,17 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,19 (3H, s), 9,48 (2H, s).

Przykład XIX

Dichlorowodorek N- [4-[(1-acetoimidoilo24-piperydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-nafty)o]mety)o]-2-f)uorobenzamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piprrydyl)oksy]fenylo]-2-fluorobenzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/g: 538 (M-2HCl + 1)+

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,52-1,62 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,07(1 H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,31 (3H, s), 9,53 (2H, s).

Przykład XX

DlchlorowodorekN-[4-[(I-acjtoimldollo-4-plpjrydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo]-3-mjtoksybenzamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy] fenylo] -3 -metoksybenzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z}: 549 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,57-1,68 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,85-6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,16 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,24 (3H, s), 9,49 (2H, s).

Przykład XXI

Dichlorowodorek N-[4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo]mjtylo]tiofjnoamldu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(4-pipjrydyl)oksy] fenylo] -2-tiofenoamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 526 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,64-1,71 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m),

4,62-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,93 (1H, t, J=4,9 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,52 (2H, s).

Przykład XXII

TrichlorowodorekN-[4-[(I-acjtoimidoilo-4-pipjrydyl)oksy]fjnylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo]mjtylo]-3-plrydynokarboksyamldu

Związek wyjściowy: Trichlorowodorek NTP-amidyno^-nafy^metyloj-N-P-^-piperydyl)oksy] fenylo] -3 -pirydynokarboksyamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz : 521 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₍„ TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,56-1,64 (2H, m), 1,91 -1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41 -3,52 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,14 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74-8,79 (1H, m), 8,92 (1H, s), 9,45 (4H, s), 9,62 (2H, s).

Przykład XXIII

Ester etylowy kwasu N-[4-[( I-tjrt-butoksykarbony]^o-4-piperydy])oSsy]feny]o] -N- [(7-cyjano-2-nafylo)metylo]oksaminowego wytworzony sposobem opisanym w przykładzie odniesienia IV (325 mg) rozpuszczono w roztworze złożonym z 2 ml dichlorometanu i 5 ml etanolu. Mieszając, roztwór ten ochłodzono do -20°C i nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 2 dni i odparowano. Otrzymanąpozostałość rozpuszczono w 5 ml etanolu, dodano do roztworu 224 mg octanu amonu i mieszaninę mieszano przez 3 dni w temperaturze 5°C i 1 dzień w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny odparowano i otrzymanąpozostałość oczyszczano przepuszczając przez kolumnę chri^^^^^tt^^^raT^cczn^zawierającą wypełnienie ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70). Częściowo oczyszczony ester otrzymano z frakcji metanolowej. Ten częściowo oczyszczony ester etylowy kwasu N- [(7-amidyno-2-naftylo)mejy]o]-N-[4-[(4-pipejydyl))Oksy]fejly]o]oksaminowego (236 mg) rozpuszczono w 5 ml etanolu i do tego roztworu dodano 123 mg chlorowodorku acetoimidanu etylowego i 156 mg trietylo184 824 aminy, i mieszaninę mieszano w temperaturze pakajowoj przez 15 godzin. Roztwór reakcyjny odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano n^kolumnie chromatograficznej z ODS jako wypełnieniem (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) oraz stosując mieszaninę metanolu z wodą. (5:95) jako eluent. Po dodaniu do eluatu elowloiSioj ilości 1N kwasu solnego i liofilizacji otrzymano 194 mg dichlorowodorku estru etylowego kwasu N-[(7-amideea-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(1-acetolmldoil-4-piporydyl)-oksylfenylo]akkamleowego.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 516 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m),

3.64- 3,72 (lHs m), 3,7233,8( (1H. m), 3,99 22H, q, >73 Hz). 4,624,68 (1B( m), 5,13 22H,)), 6,97 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,33 (3H, m), 9,50 (2H, s).

Przykład XXIV

Dichiorowodorok 1-[4-[(1-acetoimldoilo4-pipoΓedyl)-oksy]fenylo]-1-[(7-amidyeo-2-nafelo)metylo]-3-etyiomoozeika

Związek wyjściowy: 1-[4-[(1-tert-butoksykaabonylo-44piprtyyyli-o0sylfenylo]-1-[(7-cyjaea-2-nafelo)motyla]-3-etelomoczeik

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 487 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,73 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08(2H, d, J=9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s).

Przykład XXV

Dichiorowodorok 3-[4-[( 1 -acetoimidoilo-4-[( 1 -tortbιUo-sykarboeylo4-pipoIydyl)akky]foeylo] -3-[(7-cyjaeo-2-eaftylo)motelo]ureido-1-actaeu etylu

Związek wyj ściowy: 3 - [4- [(1 -tert-butoksykarbaeylo4-piperydyi)oksy] fenylo] -3 -[(7-cyjano-2-nafitelo)metylo]ureido-1-octae etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m//z: 545 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,21 33H, t, >6,7 H)) , 1,5211,77 (2H, m), 1,9532,06 (2H, m), 2,2( 33H, )) , 34^4^3,87 (2H, m),

3.65- 3,83 (4H, m), 4,10 (211 (,. J=^7Hz), 4,60-4,66 OH.m), 4,99 (2H, ss), 6,12 (1H,), >5,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,28 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,50 (2H, s).

Przykład XXVI

Dichiorowodorok N-4-[( 1 -acotoimldoilo4-piporydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amide^Γeo-2-eaftylo)meteio]karbamieianu etylu

Związek wyjściowy: N-[4-[( 1 -terttbuto0sykaabonyk)-4~piperyeiyli^o0'sy]feeylo]-N-[(7-cyjano-2-nafylo)metyio]karbamlniae etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 488 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,61-1,77 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m),

3.65- 3,75 11H, m), 375-3,83 11H, m), 4,12 22H, q, =^706 Hz), 4,584,65 ,ΙΗ, m), 5,03 22H, e), 6,91 22H , d , >8,5 Hz) , 7,15 22H , d , >8,5 Hz) , 7,60 ,ΙΗ, d , >8,5 Hz) , 7,82 ,ΙΗ , d , >8,5 Hz) , 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,33 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,53 (2H, s).

Przykład XXVII

Dichlorowodarok 1 -[4-[( 1 -acetaimidylo-4-pipetydylioksylfenylo]-1 -[(7-amidyeo-2-eaftylo)motylo]-3-etylatiomoczeika

184 824

Związek wyjściowy: 1-[4-[(1-tert-bujoksykarbonylo-4-pipeeydylloksyCfenylo]-1-[(7-cyjano-2-nafyloSme(ylo]-3 -etylomocznik

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 503 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonans u jądrowego (DMSO^, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,60 (3H, t), 1,61-1,76 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,5δ (4H, m), 3l34-3,74 (1H, m), 6,94-3,83 (1H, m), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,01 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,69 (1H, d, 1=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, 1=10,4 Hz)m, 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,28 (2H, s), 9,34 (1H, s), 9,50 (2H, s).

Przykład XXVIII

DichlorowcdorekN-[0-[(1-acetoimidylo-0-piperydylSoksy]fenylo]-^^[(7-amidyϊlO-2-naftylo)metylo]etanosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[(1 -tert-bujQksykarbony]o-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyj ano-2-naftylo)metylo] etanosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 508 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO^, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,δ9-1,73 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,03-3,δ0 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,58-0,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, 1=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01-(1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,26 (2H, s), 9,28 (1H, s), 9,50 (2H, s).

Przykład XXIX

Ester etylowy kwasu N-[0-[(1-acetimldollo-4-plperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amldyno-2-naftylo)metylo]-oksaminowego wytworzony sposobem opisanym w przykładzie XXIII (100 mg) rozpuszczono w 20 ml stężonego kwasu solnego i roztwór pozostawiono w temperaturze 5°C przez 9 dni. Następnie, roztwór reakcyjny odparowano, otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej stosując jako wypełnienie ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/90) i mieszaninę metanolu z wodą w stosunku 3:97 jako eluentu. Po dodaniu do eluatu małej ilości 1N kwasu solnego i liofilizacji otrzymano 23 mg dichlorowodorku kwasu N-[4-[(1-acetimidoilo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N-[(7-amidyno-2 -naftylo)metylo] oksaminowego.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 488 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-tb, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,60-1,75 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,00-3,52 (2H, m), 2,60-3,81 (2H, m), 4,δ7-0,3δ (lH,m) , 5,09 (2H, s)6,94 (2H,d, Hz) , 7,16 (2H,d , >8,5 HŁ) , 7,56 (lH,d, >9,2

Hz), 7,82 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,17-9,30 (3H, m), 9,46 (2H, s), 14,0 (1H, bs).

Przykład XXX

Chlorowodorek 3-[0-[(1-acetolmldoilo-0-piperydyl)oksy]fenylo]-3-[(7-amldyno-2-naftylo)metylo]ureido-1-octanu etylu wytworzony sposobem opisanym w przykładzie XXV (109 mg) rozpuszczono w 20 ml 1N kwasie solnym i roztwór ogrzewano do wrzenia przez 10 minut. Następnie roztwór odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z ODS jako wypełnieniem (YMC-GEL ODS-A 120-230/90), stosując mieszaninę metanolu z wodą(5:95) jako eluent. Po dodaniu do eluatu małej ilości 1N kwasu solnego i liofilizacji otrzymano 74 mg dichlorowodorku kwasu 3-[4-[(1-acetimldollo-4-plperydyl)oksy]fenylo]-3-[(9-amldyno-2-naftylo)metylo]ureido-1 -octowego.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 517 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-df,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,62-1,78 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,00-3,δ2 (2H, m), 2,30-6,81 (2H, m),

4,57-4,65 (1H, m), 3,40-6,85 (6H, m), 4,δ8-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s) 6,01(1 H, d, J=5,6 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (1H, d, 8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,84 (1H, s), 9,31 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,51 (2H, s).

Następny związek wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

184 824

Przykład XXXI

Trichlorowodorek 7-[[4-[( 1 -acetoimrdoilo-4-pipeΓydyl·)oksylaniimo]metyloJ-2-naftamidyny

Związek wy'ściowy: 7-[[4-[( 1-teeltbujoksykajbonyloM-piperydylloksy]anilmo]metylo]l2-naftalenokarbonitryl

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz : 416 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,60-1,73 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,77 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,45 (2H, d, J=6,1 Hz), 6,16 (1H<d, J=6,1 Hz), 6,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 9,0-9,6 (8H, br).

Przykład XXXII

N-[4-[(1-tert-bujoksykarbonylo-4-pipeIydylloksylfenylo)-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]-2-metoksybenzamid wytworzony sposobem opisanym w przykładzie odniesienia XIX (80 mg) rozpuszczono w 5 ml etanolu. Mieszając, roztwór ten oziębiono do -70°C i nasycono gazowym chlorowodorem. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 5°C przez 16 godzin i następnie odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 5 ml etanolu, dodano 52 mg octanu amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Roztwór reakcyjny odparowano i otrzymanąpozostałość oczyszczano na kolumnie z ODS jako wypełnieniem (YMC-GEL ODS-A R0-230/70) stosując jako eluent mieszaninę metanolu z wodą w stosunku (100:0). Następnie dodano małą ilość 1N kwasu solnego i po liofilizacji otrzymano 80 mg dichlorowodorku N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-N[[(4-piperydyl)oksyJfenyloJ-2-metoksybenzamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 509 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,62-1,74 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m); 3,02-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41-4,50 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,73-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8, 6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,36 (2H, s), 9,57 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXIII otrzymano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XXXIII

DichlorowodorekN-[4-[(1-acetoimldoilo-4-piperydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amldyno-2-naftylo)metyloJ-2-metoksybenzamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[[(4-piperydyl)oksy] fenylo] -2-metoksybenzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 550 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,-44-1,62 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,46 (2H, m), 3,63-3,79 (2H, m), 3,70 (3H, m), 4,46-4,50 (1H, m),5,23 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,41 (3H, s), 9,60 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XXXIV

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylb)metylo)-N-[[(4-piperydyl)oksy]fenylo-4-metoksybezamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[( 1 tert^l^i^ jc0^ίs^l^ćaT^<o^ryl‘)-^z^-F^il^t^Γy^/l^^^ll)0^?^S^(]fen;ylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]-4-metoksybenzamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 509 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d^,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,70-1,81 (2H,m), 1,96-2,07(2H, m),2,96-3,00(2H,m),3,07-3,18(2H,m),3,71 (3H, s),4,48-4,56

184 824 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz) 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5

Hz), 8,10(1H, d, J=8,5 Hz), 8,54 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,33 (1H, brs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXV utworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XXXV

DichlorowodorekN-[4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]-fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)mjtylo]-4-metoksybjnzamidu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amldyno-2-naftylo)mjtylo]-N-[4-(6-piperydyl)oksy]fenylo]-4-metoksybjnzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 550 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.55- 1,68 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,27 33H, s) , 3,41-3,49 (2H, m), 3,66-3,78 (2H, m), 3J2 (3H, s), 4,54-4,60 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1H, t, J=10,4 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02(1H, d, >8,5 Hz), 8,10 (1H, d, >8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 8,85( 1H, s), 9,37 (3H, s) , 9,55 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXVI wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie xXxII.

Przykład XXXVI

Trichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]-4-pirydynokarboksyamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[( 1 -t<^^-^łbL^tok^ss^]saI'r^t^In^]c^^-^^-^il^<cjr]<i2y])ol^f>S^]^;T^eI^y^^<o]-N-[(7-cyJano-2-nafylo)mjtylo]-4-pirydynokarboksamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zT : 480 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,68-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85-7,87 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (2H, brs), 9,28 (2H, brs), 9,37 (1H, brs), 9,44 (2H, s), 9,62 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXVII wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XXXVII

Trichlorowodorek N-[4-[( 1 -aceti^oimidoil -^ iii^«^)r^(^^l)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-nafty]o)mjtylo]-4-pirydynokarboksamid

Związek wyjściowy: Trichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-nafylo)mjtylo]-N-[4-(4-piperydyl)oksy]fenylo]-4-pirydynokarboksamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 521 (M-3HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d„ TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.55- 1,62 22H, m), 1,92^,02 22H, m), 2,28 33H, s), 3^40^3,50 22H, m), 3,6433,8 1 22H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (2H, br), 8,06 (1H, d, 1=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,63 (1H, s), 8,46 (2H, br), 8,85 (1H, s), 9,50 (3H, s), 9,68 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XX.XVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XXXVIII

Trichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]-2-pirydynokarboksyamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[( I-terttbutoksykajbonylo-4-pipejydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo)mjtylo]-2-pirydynokarboksamld

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 480 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,62-1,78 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,28-3,00 (2H, m), 3,06-3,I6 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 5,28

184 824 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32-7,41 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, s), 1,05-8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,12 (2H, brs), 9,26 (3H, brs), 9,38 (2H, s), 9,57 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XXXIX wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XXXIX

Trichlorowodorek N-[4-[( 1 -acetoimldoilo-4-pipeIydyilolk>y]fenylo]-N-[(7-(amidyyo-2-naftylo)metylo]-2-plrydyyokjrboksamidu

Związek wyjściowy: N-[(7-amidyyo-2-naίtylo)metylo]-N-[4-[(4-piiielydyi)oksy]feyylo]-2-pirydyyokarboksyamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 521 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,52-1,64 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,36-(,51 (2H, m), 3,60-3,79 (2H, m), 5i46-4,52 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67-6,75 (2H, br), 6,91-7,00 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, br), 7i51-7,51 (1H, br), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02Λ04 (1H, br), 8,09 (1H, d) >8,5 Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,50 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XL wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XL

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-yaftylo)metylo]-N-[4-[(4-pipelydyl)oksy]feyylo]-2-metoksyacetamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[(1-terttbutoksykEU·łκ)nyio-5-pipeeyyyiloksyifenylo]-N-[(7-cyj ano-2-naftylo)metylo] -2-metoksyacetamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 447 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny δ: 1,87-1,84 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 4,84 (3H, s),

4,57-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,86(1 H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), M8 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,26 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XLI

Dichlorowodorek N-[4-[(1-acetoimidoilo-4-pipeIydyΓ)-oksy]feyylo]-N-[(7-(amidyyo-2-yaftylo)metylo]-2-metoksyacetamidu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amldyyo-2-naftyio)metyio]-N-[5-[(5-piperydyl)oksy]fenylo]-2-metoksyacetanilidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 488 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,60-1,78 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,50-3,58 (2H, m), 3,60-3,74 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, dm, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, 1=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,33 (3H, s), 9,53 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XLII

Dichlorowodorek N-[(7-alnidyyo-2-yaftylo)meΐyio]-N-[4-['(4-pipeeydyiloksy]fenylo]malonianu etylu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek ^ί-[4-[(1-terttbutoksykajboyyio4-piperydyl)oksy]feyylo]-N-[(7-cyJano-2-yałtylo)metylo]maloylayu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 489 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,37 (3H,) >6,7 Hz), 1,74-1,83 (2H, m) , 2,01-2,10 (2H , m), 2,96-3,03 (2H, m) , 3,10-3,21 (2H, m),

184 824

3,30 (2H, s), 4,02 (2H, q, 3=1,3 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,63 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5

Hz), 0,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,39-(2H, s), 9,57 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XLIII

Dichłorow<olorekN-[4-[(1-acrtoimidoilo-4-piperydyl)oksy]feny)o]-N-[(7-(amidyno-2-naftylo)metylomalomanu etylu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-nafty)o)mrty)o]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy] fenylojmalonianu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 530 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1 (2H, m), 2,27 (3H, s]), 3,29 (2H, s), 3,38-3,55 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,26 (3H, s), 9,50 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLIV wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XLILIV

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piprrydyl)oksy]feny)o]bursztynianu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[4-[(1-tert-buloksykarrMmylo-4-piiPetydyl)oksy]fenylo]-N-[(7 -cyjano-2-nafty)oSmetylo]bursztynianu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 503 (M-2HCl +1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,56 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 0,00-0,12 (1H, m), 8,48 (1H, s), 9,29 (1H, brs), 9,38 (1H, brs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLV wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XLV

Dichlorowodorek N-[4-[(1-acrtoimidoilo-4-piperydyl)oksy]feny)o]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]bursztynianu etylu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-nafty)o]mrtylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]bursztynianu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 544 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,61 -1,76 (2H, m), 1,96-2,00 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,55 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,43-3,55 (2H, m), 3,64-3,86 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,6024,69 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,15 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,43 (3H, s), 9,59 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLVI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XLVI

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydy))oksy]frnylo]-2,6-difluorobenzamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[4-[(1-terttbuloksykarbonylo7--piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyJano-2-naftylo)mrtylo]-2.6-difiιlorobrnzamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 515 (M-2HCl + 1)+

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.64- 1,72 ^Η—), 1911-20W 22H, m), 2,87-3,00 22H, m) , 3,02-347 ΡΗ—) , 4,4M,5011H,m),

5,27^^^, s), 6,79 (2H , d, J=8,6 Kb!) , m) , 8 (1H, m),7,67 (1H, d, J=99,8 Hz),

7,86 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,93 (1H, s), 8,10 (1H, Z, J=8,5 Hz), 8,14 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,08 11H, bis) , 949 OH, bre), 9,34 22H , )) , 9,55 22H, )).

Związek wymieniony w przykładzie XLVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XLVII

DiahlorowodorekN-[4-[((-ccetoimiZoilo-4-pipaΓrdyl)-olk»y]fenylo]-N-[(7-cmiZrno-2-naftylo)matylo]-2,6-ZifluorobenzcmiZu

Związek wyjściowa: Dichlorowcdorak N-[(7-amidync-2-naftylo]metylo]-N-[4-[(4-piparyZyl)oksy]fenylo]-2,6-diflucrobanzcmiZu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z}: 556 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,54-1,61 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,73 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,26 (2H; s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, Z, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, Z, J=8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,52 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XLVIII

TrrahlorcwoZcrek N-)(7-amidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(4-pipetrrdyl)oksa]fanalo]-2-Zimataloamrnocaetcmidu

Związek wyjściowa: N-[4-[((-t<trt-butoksakarbcnalo-4-aiaerr'Zal)^okna]fenalo]-Nί-[(7-aajcnc-2-nafalo)metalo]-2-dimataloaminocaetamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 460 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,77-1,89 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,11-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,41-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,22 (2H, Z, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94-7,96 (3H, m), 8,45 (1H, s), 9,43 (2H, brs), 9,49 (1H, brs), 9,99 (4H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XLIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XLIX

Triahlorowodorek N-[4-[( 1 -acetoimidoilo-4-pipeIydylloksy]fanylo]-N-[(7-cmiZzno-2-naftalc1metalo]-2-dimetalocminoccatcmidu

Związek wyjściowa: Triahlorowcdorek N-[(7-cmidync-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-aiperydzl)okny]fenalo]-2-dimatylocminoccetamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z/: 501 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-Z6, TMS - wzorzec wewnętrzna) δ:

1.64- 1,73 ^H, m), 1,93-240 22H, m), 2,1 33H, )), 2,82 (6H, )), 3,4633,1 1 22H, m), 3,6933,86 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,68-4,69 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, Z, J=8,8 Hz), 7,43-7,55 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,93-7,95 (2H, m), 8,11-8,18 (1H, brs), 8,45 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,54 (1H, s), 10,03 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie L wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII..

Przykład L

Dichlcrowodorek Nl[(7-amiZzno-2-naftyl(]1metylo]karbamoiio]-N-[4-[(4-piperzdzl)oksy]fenylo]węglanu etylu

Związek wyjściowy: N-[-N-[4-(1-tert-butoksykίchonylo-4-pif atyyyllo1kylfenylo]-N-[(7-ayjcno-2-ncfalo)metalo]karbamoilo]węglanu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 490 (M-2HCl + 1)⁺

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,12 (3H, t, 5=6,7 Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 2,01 -2,10 (2H, m), 2,98-3,03 m) , 3,10-3,19 (2H, m),

4,01 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75 (1H, d, 3=6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,51 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LI wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LI

Dichlorowodorek N-[-N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]karbamoilo]węglanu etylu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylb]karbamoilo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylowęglanu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z : 531 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.12 33H,t, »3 Hz), l-7-l1-73 22H, m), 1,94-2,0, (2H, m), 2,2, 33H, s), 3,4833,54 (2H, na), 3,69-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,3 Hz),

7.12 22H, d, >8,8 Hz,, 760,11H,, d, >9,8 Hfe,, 7,8,11H, d, >6,8 Hz,, 7,9011H, ), , 8,0,11H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,29 (3H, s), 9,52 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LII

Dichlorowodorek Nl[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo] benzenosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-(1-tert-bujoksykarbonylo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftyloSmetyloJbenzenosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 515 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,68-1,80 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m),

4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64-7,72 (5H, m), 7,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,11 (1H, brs), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LIII

Dichlorowodorek N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylb]metylobenzenosulfonamldu

Związek wyjściowy: N-[(2-amidyno-2-naftylo)metylo)-N-l4-l(4-pipeIydyl)oksy]fenylo]benzenosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 556 (M-2HCl = 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.58- 1,70 22H, m), Ι^-Ο,Ο, ^H, m), ^,2, 3HH, )), 3,4233,9, ^H, m), 22H, m),

4.58- 4,6111H , m, , 4,99 2^H , s, , 6,84 22H , d , 3=9,2 Hz, , 6,98 2^H , d , >8,5 Hz, , 7,64-7'76 66H , m,, 7,82(1H, d , >10,4 Hz) ,7,92 (1H, sj), 8,0, (1H , d, >8,6 Hz), 8,09 (1H , d , >8,5 H)) , 8,46(1H , s5,, 8,81 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,53 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LIV

Dichlorowodorek N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]metanosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-( 1 -tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naflylo)metylo]metanosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 497 (M-2HCl + 1)+

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) :δ

1.60- 1,74 (2H,m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s),3,13 (3H, s), 3,43-3,55(2H, m), 3,63-373 (1H, m), 3,73-3,80 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6,1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,6,1,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 11H, d, >8,5 Hz), 8,47 11H, )), 874 UH, )), 9,20-9,1, 33H, m), 9,48 22Η, )).

Związek wymieniony w przykładzie LV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LV

Dichlorowodorek N-[4-( 1 -acetoimidoiio-4-pipoIydyl)-oksy] fenylo] -N- [(7-amidyeo-2-naftylo)motylo]beezylokulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-( 1-terttbutoksykarbonylo-4-piproreylioksyl fenylo]-N-[(7-cejaeo-2-eafylo)motylo]beezelosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 570 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.61- 1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J=1,2, 8,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 11H, d, >8,6 Hz), ^4^5 ,ΙΗ,)), ^7^2 ąH, b)), 33H, m), ^4^7 PH, b)l

Związek wymieniony w przykładzie LVI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LVI

DicWlorowodorek N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]feeylo]-N-[(7-amldyeo-2-eaftylo)metylo]propanokulfonamldu

Związek wyjściowy: N-[4-( 1-tert-butoksykmbonylo-4-piprtyeylioksylfenylo]-N-[(7-cyjaeo-2-eaftyloZmetylo]propanosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 522 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 174-1,85 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,21-3,25 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, 1=8,6,1,2 Hz), 7,82 (1H, dd, 3=8,5, 1,8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,28-9,38 (3H, m), 9,52 (2H, s).

Związek wemleelaee w przykładzie LVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LVII

Dichlorowodorek N-[(7-amldyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-pipetydylioksy]fenyio]butanosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-((-tert-butoksykarbonylo-4-pipreyyylioksylfenylo]-N-[(7-cyjano-2 -eaftylo)metylo]bt^taeosufbeamld

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 495 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 141-1,40 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,03-2,06 (4H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, s), 2,0( (1H, d, JJ2,6 Hz), 8,09 (1H, d, 1=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 9,27 (2H, s), 9,49 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LVIII

Dichlorowodorek N-[4-(1-acotaimidoilo-4-pipoIydyli-oksy]fenylo]-N-[(7-amidena-2-naftylo)motyio]butanosuifoeamidu

Związek wyjściowy: N-[(7-amideno-2-eaftylo)metylo]-N-[4-[(4-pipetydyl)oksy]fenylo]butanosulfonamidu

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 536 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,41 -1,46 (2H, m), 1,62-1,78 (4H, m), 1,91 -2,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 7,12 (1H, s), 9,22 (3H, s), 9,47 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LIX

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]1rifluorometanosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[0-(1-tert-bujoksyk^nbonylo-4-piperydylloksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftyloSmetylo]trlfluorometanosulfonamld

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 507 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₍„ TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,72-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 4,δ6-4,62 (1H, m),

5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,51 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,35 (2H, s), 9,δ0 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LX

DichlorowodorekN-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]-fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftyloSmetylo]trifluorometanosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[(4-pipeiydyl)oksy]fenylo]trifluorometanosulfonamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz : 548 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d^,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,60-1,70 (2H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,00-3,δ0 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m),

4,63-4,3δ (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,20 (3H, s), 9,09 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXII

Dichlorowodorek N-[4-( 1-acetoimidoilo-0-plperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amldyno-2-naftyloSmetylo]lzopropanosulfonamldu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(9-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[0-[(0-plperydyl)oksy]fenylo]l)opropanosulfonamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m^ : 522 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO^, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,35 (d, 6H, J=6,8 Hz), l,60-1,76 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,03-3,10 (1H, m), 6,40-3,09 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 0,60-4l67 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,32 (2H, d, >9,3 Hz), 7,64 (1H, d, >8,8 Hz), 7,80 (1H, d, >6,8 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, >8,3 Hz), 8,09 (1H, d, >8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,23 (3H, s), 9,58 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LXIII

Dichlorowodorek N-[N-[4-( 1 -acetoimidollo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[17-amldyno2-naftylo)metylo]sulfamoilo]karbaminianu etylu

Związek wyjściowy: Ν-[Ν-[4·-1 --ert-bbUtksyyajbbonlor--pipeΓryylCoksyCffnnlor-N-[(7-cyJano-2-naftyloSmetylιo]sulfamollo]karbamlnian etylu

184 824

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) :567 (M-2HCl -1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,57 (2H, m),

3.63- 3,73 0H, m), 373333,82 0H, m), 4,2, 22H, q, =7,3 Hi)) , 4,6(M,67 UH), m), 507 )),

6,96(2H , d, >9,2 Hz)) , 7,23(2H , d, >8,5 Hz) , 7,65 (1H, d , >7,3 Hz) , Ί,82 (1H, d , >8,5 HL·)), 7,9, (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,81 (1H, bs), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s), 11,52 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXIV

Dichlorowodorek N-[(7-an^idyno-2-na(ΐylo)metylo]-N-[4-[(4--piperydyl)oSsy]fjnyk)]-6-nltrobenzenosulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[4-[( 1 -terttbuloksyksj·boon]o-4-4ipejydy'])o]s>y]fenylo]-N-[(7-cyjjmo-2-naftylo)metylo]46-nltrobenzenosulfonamid

Dane ze spektrometrii masowej (im/z: 560 (M-2HCl - 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,71-1,82 (2H, m), 2,00-2,02 (2H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,02-3,I9 (2H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 9,38 (2H, s), 9,56 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LXV

Dichlorowodorek N-[4-( 1 -acetoimidoilo-4-piperydy])oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno42-naftylo)-4-nitrobenzenosulfonamidu

Związek wyjściowy: Dichlorowodorek N-[(7-amldyno-2-nafylo)metylo]-N-[64[(4-piperydyl)oksy]fenylo]-4-nitrobenzenosulfonamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z : 601 (M-2HC] -1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.63- I,62 GH, m), ^H, m), 2,7, 3Hi, s), 3,443^,8 1 ^H, m), {HH, m),

4,58-4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45-8,48 (3H, m), 8,82 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,54 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXVI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LXVI

Dichlorowodorek 4-[N-[4-(I-acetoimidollo-4-piperydy])olssy|fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]benzoesanu etylu

Związek wyjściowy: kwas 4-N-[4-[(I-tert-buloksyksjbony]o-4-pipejydy])oksy]fenylo] -N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamollo]bjnzoesowy

Dane ze spektrometrii masowej (m/O : 628 (M-2HCl -1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 157-1,73 (2H, m), 192-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,60-3,55 (2H, m),

3,62-3,20 (2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2 Hz),

6,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, >1,8, 9,2 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,I3-9,Ο7 (3H, m), 9,47 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXHL

Przykład LXVII

Dichlorowodorek 3-[N-[4-(I-acetoimidollo-6-pipj'rydyl)oksy]ίenylo]-N-[(7-amldyno-Ο-naftylo)metylo]sulfamoilo]benzoesanu etylu

184 824

Związek wyjściowy: Kwas 3-[N-[4-[(1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]feny)o] -N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo-sulfamoilo]benzoesowy

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 628 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m),

3,63-3,80 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,5674,63 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,78-7,06 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,99-8,03 (2H, m), 0,05-0,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, bs), 9,14-9,30 (3H, m), 9,47 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LXVIII

Dichlorowodorek2-[N-[4-[(1-acetoimidoilo24-piperydy))oky]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]su)famoi)o]brnzoesanu metylu

Związek wyjściowy: 2-[N-[4-[( 1 -terΐ-buloksykarbonykc-4-piperydylloksy]fenylo]7N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]brnzoesan metylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 614 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,57-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,63-3,80 (5H, m),

4,55-4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,6077,7- (4H, m), 7,75-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,12-9,20 (3H, m), 9,48 (2H, bs).

Związek wymieniony w przykładzie LXIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład LXIX

Chlorowodorek 2-[N-[4-[( 1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfonamidu

Związek wyjściowy: N-[N-[4-[( 1-terrtbutokkyknrxo^ylo-4-piperydyl)oksy]frnylo]-N-[(7-cyjano-2-naflylo)metylo]sulfa.moilo]karbaminian tert-butylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 495 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,59-1,74 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,73-3,01 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (2H, s), 7,27 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8,8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, bs), 9,24-9,37 (3H, m), 9,51 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXX

Dichlorowodorek [N-[(7-amidyno-2-nafiylo)metylo]-N-[4-[(4-pipetydylloksy]frnylo]sulfamoilo]-octanu etylu

Związek wy ściowy: [N - [4- [(1 -tert-buloksykarbollylo-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N-[(7-cyjano-2-naftylo)mrtylo]sulfamoilo]octan etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 525 (M-2HCl -1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,26 (•^H,t,J=7,3Hz), 1,74-1,82 (2H,m), 1,97-2,09 (2H,m), 2,97-3,04 (2H,m), 3,10-3,21 (2H,m), 3,23 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,43 (2H, s), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).

Związek wymimiony w przykładzie LXXI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

184 824

Przykład LXXI

Dichlorowodorek [N-[4-[( 1 -acetoimidoilo4-pipeeydyi))Oksy]feyylo]-N-[(7-amidyyo-2-naftyło)metylo]sulfamoilo]octanu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek [N-[(7-amidyyo-2-naftylo]metylo]-N-[5-piperydyl)oksy] fenylo] sulfamoilo]octanu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 566 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,61-1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (2H; m), 2,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m), 3,65-3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,43 (2H, s), 4,59-4,65 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, >8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,12 (3H, s), 9,43 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXII

Dichlorowodorek 3-[N-[(7-amidyyo-2-najfyio]meeyio]-N--4-piperydyiloksy]feyylo]sulfamoilo]propionianu etylu

Związek wyjściowy: chlorowodorek 3-[N--4-(1-terttbutoksykarboyyio-4-piperydyi)oksy]fenyloj-N-[(7-cyjayo-2-yaftylo)metylo]sulfamoilo]proployiayu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 539 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,20 33H,), »3 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 1,99-213 (2H, m)), 2,82 ), >73 Hz), 2,97-330 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,11 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,07 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LXXIII

Dichlorowodorek] 3-[N-[4-[( 1 -acetolmidoilo-4-piiPIydyΓ)olky]feuylo]-N-[(7-amidyyo-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]proployianu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 3-[N-[(7-amldyyo-2-yaftylo]metylo]-N-[5-piperydyl)oksy]fenylo]sulfamoilo]prc)pioyiayu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 580 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,20(3H , t, >7,3 Hz) , 1,58-1,73 (2H , m) , 1,94-2,08 (2H , m) , 2,29 (3H, s) , 2,82 ) >7,3 Hz),

3.57- 3,49 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), (,68-3,75 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,58-5,65 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,45 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,16 (3H, s), 9,45 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXX.

Przykład LXXIV

Dichlorowodorek kwasu 4-[N-[4-[( 1 -acetoίmidoilo-4-pipeΓydyi)oksy]feyylo]-N-[(7-amidyyo-2-naffyio)meeyio]sulfamollo]-beyzoesowego

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 5-[N-[4-[( 1 -acetoimidoilo-5-piperydyl)oksy]feyylo] -N- [(7-amidyyo-2-yaftylo)metylo] sulfjmoilo]bey)oesanu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/}: 600 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.57- 1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m),

4,55-5,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,77-7,85 (2H, m), 7,92 (2H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,18-9,34 (3H, m), 9,49 (2H, s), 13,53 (1H, bs).

184 824

Związek wymieniony w przykładzie LXXV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXX.

Przykład LXXV

Dichlorowodorek kwasu [N-pm 1 -acetoimidoilo7--piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-nafylo)melylorsujfamoilo]octowego

Związek wyjściowy: dichlorowodorek [N[[4-[(1-acetoimidollo-0-plperydyl)oksy]fenylo]-N-[(9-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]octanu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 538 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO^, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,61-1,75- (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,07-3,52 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,δ8-4,64 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 9l6δ (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz),

8.48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,33 (3H, s), 9,52 (2H, s).

Przykład LXXVI

N-[4-[(1-tert-bujoksykajbonyCo-4-pipeeydylloksy]fenylo]-N-[17-cyjano-2-naftylo)metylo][0-nltrobenzenosulίonamid wytworzony sposobem opisanym w przykładzie odniesienia XXXVIII (450 mg) rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i do roztworu dodano 1,6 g diwodnego chlorku cynowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Następnie roztwór reakcyjny ochłodzono, dodano wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i w ten sposób wytrącony produkt przesączono przez warstwę celitu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, w tej kolejności, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano. Otrzymany surowy N-[(9-cyjano-2-naftylo)metylo]-N-[4-[10[plperydyl)oksy]fenylo]-0-amlnobenzenosulfonamid rozpuszczono w roztworze złożonym z 5 ml etanolu i 5 ml chloroformu. Roztwór ten mieszając oziębiono do -70°C i nasycono gazowym chlorowodorem. Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i potem odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 5 ml etanolu, dodano do roztworu 1,0 g octanu amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po tym czasie roztwór reakcyjny odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/90S jako wypełnieniem, stosując mieszaninę metanolu z wodą(100:0) jako eluent. Do eluatu dodano małą ilość IN kwasu solnego i po liofilizacji otrzymano 109 mg trichlorowodorku N-[19-amidyno-2-naftylo)metylo]-N-[4-[1piperydylSoksy]-fenylo]-0-ammobenzenosulfonamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 530 (M-3HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO^, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,71-1,80 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,91-3,01 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,15 Hz), 6,83 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,5 HZ), 8,07 (1H, d, J=8, 6 Hz), 8,43 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,19 (1H, brs), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LXXVII

Trichlorowodorek N-[4-[( 1 -acetoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-4[amlnobenzenosulfonamldu

Związek wyjściowy: trichlorowodorek N-[(7-amldyno-2-naftylo]metylo]-N-[4[[(0-piperydyl)oksy]fenylo]-4-aminobenzenosulfonianu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 571 (M-3HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-df,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,57-1,97 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,53 (2H, m), 3,66-3,96 (2H, m), 4,20[4,2δ (2H, br), 4,δ2-0,61 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz),

6,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=10,3 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, >8,8 Hz), 8,07 (1H, d, >8,3 Hz), 8,43 (1H, ś), 8,76 (1H, s), 9,27 (3H, s),

9.49 (2H, s).

184 824

Związek wymieniony w przykładzie LXXVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXVIII

Dichlorowodorek N-[(7-amidyno-Ο-naftylo)mety]o]-N'-mejy]o--N[4-[(4-pipejydyl)oksy]fe4 nylojsulfamidu

Związek wyjściowy: N-[N-[4-(I-tertt4ιllo0syyajborly]o-464ipejyddl)oksy]feny]o]4N-[(74cyjano-2-naftyloSmjtylo]sulfamoilo]-N-metylokarbamlnijn tert-butylu

Dane ze spektrometrii masowej (111,7z: 468 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,70, 1,82 (2H, m), I,96-2,02 (2H, m), 2,67 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,93-3,06 (2H,m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=2,2 Hz), 7,27(2H, d, J=9,3 Hz), 7,3247,66 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,80 (1H, d, 1=8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,90-9,13 (2H, m), 9,23 (2H, s), 9,48 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie ΧΠ.

Przykład LXXIX

Dichlorowodorek N-[4-[( 1 -acetoimidoilo-4-pilPjjydy])-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-nafiylo)metylo]-N'-mjtylosulfamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-N^/-metylo-N-[4-[(4-pipeiydyl)oksy]fenylo]sulfamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 509 (M-2HCl - 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,59-1,73 (2H, m), I,9Ο-Ο,O3 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,41-3,55 (2H, m),

3,63-3,72 (1H, m), 3,7Ο-3,8I (1H, m), 6,56-4,63 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J-9,2 Hz),

7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,39-7,46 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,03-9,60 (3H, m), 9,52 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXX

Dichlorowodorek 7-amidyno-N-mjtylosulfony]o-N-[4-[(4-pipejydy])oksy]fenylo]-Ο-nafalenokarboksamidu

Związek wyjściowy: N-[4-( 1 -tertt4uloksyksjbo.nylko4-4ipejydd]loOsy]feny]oJ-7-cyjano-NmjtylosuTbnylo-2-naflalenokarboksamid

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) :467 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 164-1,77 (2H, m), I,24-Ο,56 (2H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,51-4,61 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, dd, 1=8,8, 1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 2,69 (1H, s),

9,71-2,92 (2H, m), 9,20 (2H, s), 9,51 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XH.

184 824

Dichlorowodorek N-[4-[( 1 -acetoimidoilb24-piperydyl)oksy]fenylo]-7-amidyno-N-metylosulfonylo-2-naftajenokarboksamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 7-amidyno-N-metylosulfonylo-N-[4-[(42pipcrydylSoksy]fcnylo]l2-naftalenokarboksamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 508 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.55- 1,70 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,8, 8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,65-8,74 (1H, m), 9,17-9,31 (3H, m), 9,54 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXXII

Dichlorowodorek N-[N-[(7-amidyno-2-naflylo]metylo]-N-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]sulfamoilo]-N-metylokarbaminianu etylu

Związek wyjściowy: N-[N-[4-[(1-tert-bujoksykarbonylo-4-pipeΓydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-cyjano-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-N-metylokarbaminian etylu

Dane ze spektrometrii masowej : 540 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, q, J=7,0 Hz),

4.55- 4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,90l9,32 (3H, m), 9,49 (3H, s).

Przykład LXXXm

Dichlorowodorek N- [N-[4- [(1 -acetoimidoilb-4-piperydyl)oksy] fenylo] -N- [(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-N-metylokarbaminianu etylu

Związek wyjściowy: N-[N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]lN-[4-[(4-piperydylSoksy]fcnylo] sulfamoilo] -N-metylokarbaminian etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 581 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51-1,75 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=1,2,8,5 Hz), 7,83 (1H, dd, J=1,8,8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,35 (3H, m), 9,51 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXIV wytworzono w traki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXXIV

Dichlorowbdbrek N- [N- [(7-amidyno-2-naftylo)metylo] -N- [4- [(4-piperydyl)oksy]fenylo] sulfambilo]-N-etoksykarbonyloglicynianu metylu

184 824

Związek wyjściowa: N-[N-[4-( 1 -tert-buto]kykarbonyIo-4-pipeIyZal)ckna-fanzlo--N6 -[(7-cyJcno-2-ncftylo)metylo]sulfcmoilc]-N-atokszkcrbonyloglrcanian metylu

Dane ze spektrometrii masowej (m//^z: 598 (M-2HCl + 1)+

Widmo mcgnetyaznago rezonansu jądrowego (DMSO-Z6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,71-1,83 (2H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,93-3,04 (2H,m), 3,10-3,21 (2H,m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, Z, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, Z, J=9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, Z, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,95-9,15 (2H, m), 9,26 (2H, s), 9,50 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład LXXXV

DichlorowoZcrek N-[N-[4-[(’llCcatoimidoilo-4-pipetr''dyl)oksy]fanylo]-N-[(7-cmiZano26ncftylo)metalo] sulfamoilo] -N letoksykcrbonyloglicynianu metylu

Związek wyjściowy: diahlorowoZorek N-[N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo3-N-[4-[(4-piperaZyl)oksy] fenylo] sulfamido] -N-etoksykcrbonzloglicynianu metylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zZ: 639 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41 -3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,72 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, Z, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, Z, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, Z, J=8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 8,04 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,26-9,35 (3H, m), 9,52 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXVI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXX.

Przykład LXXXVI

DichlorowoZorek N-[N-[4-[((-csafoimiZoilo-4-piperydylloksy]ftnylo]-N-[(7-cmidyno26naftylo)metalc-sulfamoilo--N-atokszkcrbonalogliayny

Związek wyjściowa: ZichlorowcZorak N-[N-[4-[( 1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo] -N- [(7-amidyno-2-naftylo)metalo] sulfamoilo] -N-etoksykarbonylogliaznicnu metylu

Dane ze spektrometrii masowej (-//^3: 625 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-Z6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m),

3,62-3,72 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,5964i68 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, Z, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, Z, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, Z, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,40 (3H, m), 9,48 (2H, s), 13,01 (1H, bs).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład LXXXVII

Drchlorcwodorek N-[N-[27-amidyro-2-ncftylo)metylo]-N-[4-[('4-pipeΓrdyl)oksy-fenalo-sulfcmoilo]gliaymanu etylu

Związek wyjściowa: N-[N-[4-[(1-tert-butoksnkatbonylo-4-pipatydylloksy]fanalo--N6 -[(7-cyjano-2-naftylo1metylo-sulfamoilo]-N-tart-butoksykarbonylogliaynian etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 540 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,21 (3H,^1=7,0ϋ), 1170-1,81 (2H,m), 1,95-6,O0(2H,m),2,95-6,O0(2H,m),3,O7-6,i9(2H,m), 3,83 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 4,94 (2H,‘s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, Z, J=8,6Hz)i 7,65 (1¾ Z, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, Z, J=8,5 Hz), 8,03-8,13 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).

Związek wymieniona w przykładzie LXXXVIII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

184 824

Przykład LXXXVIII

Diohlorowodorok N-[N-[4-[(1-acotoimidoilo-4-piporydyl)oksy]feeelo]-N-[(7-amidyeo2-naftylo)^^'t^!^o]:^'^^^^:^^ilo]glicynianu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek N-[N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy] fenylo] sulfamoilo] -N-etokkeSarbanelogiiceniaeu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 581 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m),

3,63-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, d, J=6,1 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, JJ2l5 Hz), 7,80 (1H, d, JJ8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, 1=8,5 Hz), 8,04-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,31 (3H, m), 9,48 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie LXXXIX wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIX.

Przykład LXXXIX

N- [N- [4- [(1 -acotoimidoilo-4-piporydel)aksy] fenylo] -N- [(7-amideno-2-naftyloZmetylo] suifamoilo]glicyea

Związek wyjściowy: dichlorowodorok N-[N-[4-[(1-acotoimidoilo-4-piperydyl)-oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-eaftyloZmotyio]sulfamoilo]glicyniami etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 553 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.60- 1,71 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,61-3,81 (4H, m),

4.56- 4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81-7,93 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,42 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,30-9,50 (4H, m), 12,8 (bs).

Przykład XC

Etanol nasycony amoniakiem w temperaturze 10°C (30 ml) dodano do 384 mg dlcWlorowadorku N- [N- [7-amideeo-2-eaftylo]metylo-N- [4-[(4-piper·ydyl)oSky]feeelo] sulfamollo]gllcenianu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 5 dni. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 5 ml etanolu i 10 ml metanolu. Następnie, dodano 1007 mg chlorowodorku acetoimidatu etylowego i 956 mg trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego, otrzymaną. pozostałość oczyszczano używając kolumny chromatograficznej z ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) i mieszaniny metanolu z wodą (1:99) jako eluentu. Po dodaniu do eluatu małej ilości IN kwasu solnego i liofilizacji otrzymano 260 mg dichlorowodorku N-[N-[4-[(1-acetoimidoiio-4-piporydyl)oSky]-feeylo]-N-[(7-amidyeo-2-eaftylo)metylo]-stιlfamoilo]giicynoamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 552 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d,, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1.60- 1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,79 (4H, m),

4.57- 4,62 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, d, 1=8,5 Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,43 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15-9,25 (3H, m), 9,47 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XCI wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XCI

HN

nh₂

CO2CH3

NH

184 824

Dichlorowodorek estru metylowego kwasu N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-5-[(4-piperydyl)oksy]antranilowego

Związek wyjściowy: ester metylowy kwasu 5-[(1-terttbutoksykarbonylo-4-piperydyl)oksy]-N-[(7-cyjano-2-naitylo)metylo]antranilcwego

Dane ze spektrometrii masowej (1^7^}: 433 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,71-1,82 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,1, 3,1 Hz), 7,43 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,80-9,03 (2H, m), 9,22 (2H, s), 9,47 (2H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XCII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XCII

Dichlorowodorek estru metylowego kwasu N-[(7-amidyno-2-naftylo)mrty)o]-5[(1 -acetoimidoilo-4-piprrydyl)oksy]antranilowego

Związek wyjściowy: dichlorowodorek estru metylowego kwasu N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]-5-(4-piprrydyloksy)-antrani)owego

Dane ze spektrometrii masowej (m/z z: 474 (W-2HZl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSP-d₆, TMA - wzorzec wewnętrzny) δ:

1,61-1,76 (2H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J=9,1,3,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H,bs), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,25-9,35 (3H, m), 9,50 (2H, m).

Przykład XCIII

490 mg dichlorowodorku [N-[(7-amidyno-2-naftylo-metylo--N-[4-[(4-pipeΓydyl)oksy]fenylo]sulfamoilo]octanu etylu rozpuszczono w 1 ml etanolu i dodano 5 ml etanolu nasyconego amoniakiem w temperaturze 10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 dni. Po odparowaniu roztworu reakcyjnego otrzymaną mieszaninę oczyszczano używając kolumny chromatograficznej z ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) i wody jako eluentu. Otrzymano 318 mg [N-[ (7-amidyno-2-naftyl^o)metylo]-N-[4-(4-piperydylloksylfenylo]sulfamoi)o]-acetamidu.

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 496 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,50-1,98 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, s), 2,96-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,42 (1H, s).

Związek wymieniony w przykładzie XCIV wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXIII.

Przykład XCIV

184 824

Dichlorowodorek N-[N-[4-[[(3S)-1-acetoimidoilo-3-pirolidynyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]karbaminianu etylu

Związek wyjściowy: N-[N-[4-[[(3S)-tert-butoksykarbonylo-3-pirolidynyl]oksy]fenylo]N- [(7-cyj ano-2-naftylo)metylo] sulfamoilo]karbaminian etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 553 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorze wewnętrzny) δ: 1,27-(3H, t, J=7,3 Hz), 2,07-2,30 (5H, m), 3,33-3,95 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,05-5,22 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,40-8,52 (2H, m), 9,15-9,30 (3H, m), 9,48 (2H, s), 11,54 (1H, s).

Związki wymienione w przykładach od nr XCV do XCVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXXII.

Przykład XCV

Dichlorowodorek 2-[N-(7-amidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(4-piperydyl)oksy]fenylo]sulfamoilo]propionianu etylu

Związek wyjściowy: 2-[N-[4--[(I-tert-buloksykarrb^ny]o-4-pipejydy])oksy]ίenylo]-N-[(7-cyJjno-2-naftylo)mjtylo]-sulfamollo]propionian etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zj: 539 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3H,,, >7,,3 Hz), 1,50-1,55 (5H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 4,25-3,29 (2H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=19,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, 1=8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 2,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,44 (1H, s).

Przykład XCVI

Dlchlorowodorek2-[N-(7-amldyno-2-naftylo)mjtylo]-N-[4-[(6-piperydyl)oksy]fenylo]su]famollo]waljrianijnu etylu

Związek wyjściowy: 2-[N-[4-[(I-tert-buloksykarborly]o-4-pipejydyl·)oksy]feny]o]-N-[(7--cyjano-2-naftylo)mjtylo]-sulfamollo]walerianian etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/zz: 567 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - wzorzec wewnętrzny) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 2,62-2,72 (2H, m), 2,97-3,00 (2H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=15,2 Hz), 5,07 (1H, d, 1=15,8 Hz) 6,89 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=6,7 Hz),7,80(1H, d, J=6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,41 (1H, s).

Przykład XCVII

Dlchlorowodorek2-[N-(7-amidyno-2-nafylo)metylo]-N-[4-[(6-pipeΓ]dyl)oksy]fenylo]sulfamoilo]maślanu etylu

Związek wyjściowy: 2-[N-[4-[(I-tert-bιUoksykarbonylo-4-pipejydy])oksy]f'enylo]-N-[(7-cyJjno-2-naftylo)mjtylo]-sulfamoilo]maślan etylu

Dane spektrometrii masowej (m/z) : 553 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (DMSO-d6, TMS - standard wewnętrzny) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,49-1,51 (2H, m), I,28-I,90 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,50-2,69 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 4,22-4,29 (3H, m), 4,38-4,40 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,06 (1H, d, J= 15,3 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d, 1=8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,41 (1H, s).

Związki wymienione w przykładach od nr XCVIII do nr CVII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XII.

Przykład XCVIII

Dichlorowodorek 0-[N-[4-[(I-acetolmidollo-6-pipjrydyl)-oksy]-fjnylo-N-[(7-amidy^Γno2-nafyloSmetylo]sulfamoi]o]propionianu etylu

184 824

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 2-[N-[(7-amidyyo-2-naftylo]metylo-N-[5-[(4-piperydyl]oksy]fenylo]sulfamollo]propioylayu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z) : 580 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - standard wewnętrzny) δ:

1.27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,52-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,3 Hz) 4,41 (1H, q, J=6,7 Hz), 5,63-5,65 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,10 (1H, d, J^^ Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,37 (6H, br).

Przykład XCIX

Dichlorowodorek 2-[N-[4-[( 1 -acetolmidoilo-4-pipeeydyi)oksy]feyylo]-N[(7-amidyyo-2-yaί5 tylo)metylo]sulfamoilo]maślayu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 2-[N-[(7-amidyno-2-naflylo]metylo-N-[4-[(5-piperydyl]oksy]fenylo]sulfamoilo]maślanu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 594 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS - standard wewnętrzny) δ: 0,95 (3H, t, 1=7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-1,66 (2H,br), 1,99-2,08 (4H,m), 2,29 (3H,s), 3,40-3,51 (2H, br), 3,71-3,79 (2H, br), (3H, m), 5i63-4,64 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=15,3

Hz), 5,05 (1H, d, J^^ Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,51 (1H, s), 9,43 (6H, br).

Przykład C

Dichlorowodorek 2-[N-4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyi)oksy]feyylo]-N-[(7-amidyno-2-yaftylo)metylo]sulfamollo]waleriayianu etylu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 2-[N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo-N-[5-[(5-piperydyl]oksy]feyylo]sulίamolk)]w'aleriayla.nu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 608 (M-2HCl + 1)⁺

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - standard wewnętrzny) δ: 0,89(3H,t, >7,3 Hz), 1,25(3H,t, J=7,3Hz), 1,30-1,36(2H,m), 1)67(2H,br), ESe^OO^m),

2.28 (3H, s), 3,49 (2H, br), 3,75 (2H, br), 4,24-4,28 (3H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=15,9 Hz), 5,08 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,39 (6H, br).

Przykład CI

Dichlorowodorek [N55-[( 1 -acetoimidoilo-4-plperydyl)-Όksy]-fenylo]-N-[(7-amidyno-2-yaftylo)metylo]sulfamoilo]-acetamidu

Związek wyjściowy: dichlorowodorek [N^P-amidyno-^-naftylojmetylo-N-^-^-piperydyl]oksy] fenylo] sulfamoilo] acetamidu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 537 (M-2HCl + 1)+

Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (DMSO-d6, TMS - standard wewnętrzny) δ: 1,60-1,72 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,52-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,07 (2H, s), 5,58-5i65 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,84-9,14 (5H, br).

Związek wymieniony w przykładzie CII wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XXX.

Przykład CII

Dichlorowodorek 2- [N-4-[(1 -acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]-feyylo]-N-[(7-amidyno2-yaftylo)metylo]sulfamoilo]-kwasu propionowego

Związek wyjściowy: dichlorowodorek 2-[N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo]metylo]sulfamoilo]propionianu etylu

Dane ze spektrometrii masowej (m/z: 552 (M-2HCl + 1)+

184 824

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d₆, TMS - standard wewnętrzny) δ: 1,50 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,57-1,71 (2H, m), 1,91-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m),

3,64-3,82 (2H, m), 4,25l4,29 (1H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,31-9,33 (3H, br), 9,51 (2H, s).

Strukturalną budowę chemiczną związków wytworzonych w wyżej wymienionych przykładach o nr nr od I do LXXIX, od LXxXlI do XC, XCIII i od XCV do CII przedstawiono w tabelach od nr 2 do 11.

R⁷

Przykład nr	R1	R7	Sól
1	2	3	4
I	0 ch3 V	H	2 HCl
II		H	2 HCl
III		H	2 HCl
IV		H	2 HCl
V	°vc2h5	H	2 HCl
VI	°γθ	H	2 HCl

184 824

Ciąg dalszy tabeli 2
1	2	3	4
VII	°Y^	H	2 HCl
VIII	F	H	2 HCl
IX	©JO, 1 och3	H	2 HCl
X		H	2 HCl

Tabela 3

Przykład nr	R1	R7	Sól
1	2	3	4
XI		H	2 HCl
XII	0. CU, Y	ch3 ^NH	2 HCl
XIII	°Λ	ch3 A„	3 HCl

184 824

Ciąg dalszy tabeli 3
1	2	3	4
XIV	©,Α	ch3 ah	2 HCl
XV	°vO	ch3 A„	2 HCl
XVI	°V CA	ch3 ^NH	2 HCl
XVII	“yO	ch3 A„	2 HCl
XVIII	ovQj)	ch3 A„	2 HCl
XIX	γφ F	ch3 A„	2 HCl
XX	1 OCH3	ch3 A„	2 HCl

Przykład nr	R1	R7	Sól
1	2	3	4
XXI		ch3 ^NH	2 HCl

184 824

CIos dalszy tabeli 4
1	2	3	4
XXII	“yO	ch3	3 HCl
XXIII		ch3 ^NH	2 HCl
XXIV	0 nhc2h5	ch3 ^NH	2HCl
XXV	0^ NHCH2C02C2H5	ch3	2 HCl
XXVI	0C2H5	ch3	2 HCl
XXVII	S nhcA	ch3 ^NH	2 HCl
XXVIII	so2c2h5	ch3 •^NH	2 HCl
XXIX	°vŁ	ch3 Ah	2 HCl
XXX	0 NHCHpCOOH V	ch3	2 HCl
XXXI	H	ch3 A„	2 HCl

184 824

Ν'

R⁷

Przykład nr	R1	r7	Sól
1	2	3	4
XXXII	«ψυ	H	2 HCl
XXXIII		ch3 A„	2 HCl
XXXIV	^OCH, °vU	H	2 HCl
XXXV	^_och3	ch3 A„	2 HCl
XXXVI	·γθ	H	3 HCl
XXXVII	r^N °yV	ch3	3 HCl
XXXVIII		H	3 HCl
XXXIX	θ \jTfi	ch3 A„	3 HCl

184 824

Ciąg dalszy tabeli 5

1	2	3	4
XL	0 ^Y^och3	H	2 HCl
XLI	0 V^0CH3	ch3	2 HCl

Przykład nr	R1	R7	Sól
1	2	3	4
XLII	°'=r'C02CzHs	H	2 HCl
XLIII	°^=co2c2h5	ch3 A„	2 HCl
XLIV		H	2 HCl
XLV	C°2C2»5	ch3 A„	2 HCl
XLVI	F	H	2 HCl
XLVII	°0ę F	ch3 Fh	2 HCl

184 2Ο6

Ciąg dalszy tabeli 6
1	2	3	4
XLVIn	0 V^n(ch3)2	H	3 HCl
XLIX	0 V^N(CH3)2	ch3 A„	3 HCl
L	0 NHCOoCoHs Y L 2 b	H	2 HCl
LI	o nhco2c2b5	ch3 Ah	2 HCl

Tabela 7

Przykład nr	R,	R7	Sól
1	2	3	4
LII	0,3 Fj1 1	H	2 HCl
LIII	1	ch3 Α»	2 HCl
LIV	o2s-ch3 i	ch3 Ab	2 HCl

184 824

Ciąg dalszy tabeli 7
1	2	3	4
LV		ch3 A„	2 HCl
LVI	o2s 1	J”3 NH	2 HCl
LVII		H	2 HCl
Lvm		ch3 A„	2 HCl
LIX	02S — cf3 i	H	2 HCl
LX	o2s- cf3 i	ch3 Ah	2 HCl
LXI	CH3 02S ch3	H	2 HCl

Przykład nr	R1	R7	Sól
1	2	3	4
LXII	ch3 02s ch3	ch3 NK	2 HCl

184 824

Ciąg dalszy tabeli 8

1	2	3	4
LXIII	02SNHC02C2H5 I	ch3 ιη	2HCl
LXIV	rp8r-N02 0?S 1	H	2 HCl
LXV	AAN02 o2$ 1	ch3 Ah	2 HCl
LXVI	C02C2H5 02S 1	ch3 Ak	2HCl
LXVII	0 SXX ^2| C02C2H5	ch3 A„	2 HCl
LXVIII	1 co2ch3	ch3 Ah	2 HCl
LXIX	o2snh2 I	ch3 Ali	2HCl
LXX	°2S'/^co2c2h5	H	2 HCl
LXXI	o2s^co2c2h5	ch3 Ah	2 HCl

184 824

Przykład nr	R1	R,	Sól
LXXII	n r. /Χ/ ^OnCpHc OoS 2 2 5 1	H	2HCl
LXXIII	COnCoHc 02S 2 2 5 1	ch3 ^NH	2 HCl
LXXIV	r^ycopH OoS^ 1	ch3	2 HCl
LXXV	°2S'^XC02H	ch3 ^NH	2 HCl
LXXVI	f^VNH2 1	H	3 HCl
LXXVII	rvNH2 0?S 1	ch3 A„	3 HCl
LXXVIII	o2snhch3 I	H	2 HCl
LXXIX	o2snhch3	ch3	2 HCl
LXXXII	ch3 I o2s-n ' xeo2c2H5	H	2 HCl
LXXXIII	ch3 i o2s-n 1 xC02C2H5	ch3 A„	2 HCl

184 2Ο4

Tabela 10

Przykład nr	R,	R'	Sól
1	2	3	4
LXXXIV	CH2CO2CH3 1 CO2C2H5	H	2 HCl
LXXXV	CH2CO2CH3 θ2©ΝΑο2ο2Η5	ch3 A	2 HCl
LXXXVI	CH2C02H °2©NAo2c2h5	ch3 ^NH	2 HCl
LXXXVII	H N 02© ch2co2c2h5	H	2 HCl
LXxxVm	H θζΑ'εΜΟΛΗ;	ch3 A	2 HCl
LXXXIX	H °2 ©NAh2 co2 h	ch3 A	2HCl
XC	H °2S^Nch2co nh2	ch3 A	2 HCl
XCIII	o2s/xconh2 i	H

184 824

Ciąg dalszy tabeli 10

1	2	3	4
XCV	ch3 θ2^ C02C2H5	H	2 HCl
XCVI	C3H7 °2S x^co2c2h5	H	2 HCl

Tabela 11

Przykład nr	R1	R7	Sól
XCVII	°2|^co2c2h5	H	2 HCl
XCVIII	ch3 o2s \ο2ο2η5	ch3 F„	2 HCl
XCIX	C2H5 o2s^co2c2h5	ch3 ^NH	2 HCl
C	C3H7 °2S^C02C2H5	ch3 ^NH	2 HCl
Cl	Ο.,δ'^ΟΟΝΗζ 1	ch3 Fh	2 HCl
CII	ch3 o2S^CO2H	ch3 F„	2 HCl

184 824

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz

Cena 6,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne amidynonaftylowe o ogólnym wzorze (I) w którym

   B oznacza CH₂, CO,

   R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -A-W-R⁴, w której

   R⁴ oznacza grupę hydroksylową niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą di-alkiloaminową, fenylem, atomem halogenu, grupą karbamoilową, grupę fenylową, ewentualnie podstawionąniższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkanoilową, atomem halogenu, grupą nitrową, niższą grupą aikoksykarbonylową, grupą karboksylową, grupą aminową, grupę naftylową tienylową, pirydylową, niższą grupę cykloalkilową,

   W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -NR⁵ pod warunkiem, żejeśli W oznacza grupę o wzorze -NR5-, R4 może dodatkowo oznaczać atom wodoru ale nie może oznaczać grupy hydroksylowej lub niższej grupy alkoksylowej,

   R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową lub grupą karbamoilową,

   A oznacza grupę -C(X)-, C(O)-C(O)-, SO₂, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki,

   R² oznacza niższą grupę alkilową,

   R³ oznacza atom wodoru lub niższą grupę aikoksykarbonylową, a n oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Pochodne amidynonaftylowe lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole według zastrz. 1, znamienne tym, że grupa o wzorze -A-W-R4 oznacza grupę wybranąz grupy w skład której wchodzi niższa grupa alkanoilowa ewentualnie podstawiona niższą grupą alkoksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową lub niższą grupą mono- lub di-alkiloaminową, grupa aminokarbonylowa ewentualnie podstawiona niższą grupą aikoksykarbonylową, niższa grupa alkilosulfonylowa ewentualnie podstawiona atomem halogenu, grupą karboksylową, grupą karbamoilową, niższą grupą aikoksykarbonylową lub grupą fenylową, R3 oznacza atom wodoru lub niższą grupę aikoksykarbonylową a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
3. 3. Pochodne amidynonaftylowe lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza grupę o wzorze -C(O)-C(O)-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.

   184 824
4. 4. Pochodne amidynonaftylowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza grupę o wzorze -SO2-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
5. 5. Pochodne amidynonaftylowe wybrane z grupy związków, do której należą N-[4[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]-fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo-N'-metylosulfamid, N-[N-4-[( 1 -acetoimidoilo/-piperydyl)olky]fenylo]-N-[(7-iamidyno-2-niafylo)metylo]sulfamoilo]karbaminian etylu, kwas 4-[N-4-[(1-acetoimidoilo-4-piperydyl) oksy]fenylo]-N-[ (7-amidyno2-naftylo)metylo]sulfamoilo]benzoesowy, kwas [N-[4-(1-acetoimidoilo-4-piperydyl) oksy]fenylo]-N--(7-amidyyo-2-nafaflo)-metylolsolfamailo)octO)vy, N-[N-[4-[( 1 -acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-glicynian etylu, N- [N-4- [(1-acetoimidoilo-4-piperydyl)oksy]fenylo]-N-[(7-amidyno-2-naftylo)metylo]sulfamoilo]-N-etoksykarbonyloglicyna i N-[N-4-[(1-acetoimidoilo-4-pίperydyl)-oksy]fenylo]-N- [(7-amidyno-2-naftylo)metylo)sulfamoilo]glicyna oraz jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
6. 6. Pochodne amidynonaftylowe o wzorze (Σ') (CH₂)_n w którym

   B oznacza CH2, CO,

   R¹ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -A-W-R⁴, w której

   R⁴ oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą gru^^. aikoksykarbonylową, niższą grupą alkoksylową niższą grupą di-alkiloaminową, fenylem, atomem halogenu, grupą karbamoilową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkoksylową, niższągrupąalkanoilową, atomem halogenu, grupą nitrową, niższą grupą aikoksykarbonylową, grupą karboksylową, grupą aminową, grupę naftylową tienylową pirydylową, niższą grupę cykloalkilową,

   W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -NR⁵ pod warunkiem, że jeśli W oznacza grupę o wzorze -NR5-, R4 może dodatkowo oznaczać atom wodoru ale nie może oznaczać grupy hydroksylowej lub niższej grupy alkoksylowej,

   R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą karbamoilową,

   A oznacza grupę -C(X)-, C(O)-C(O)-, SO2, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki,

   R³ oznacza atom wodoru lub niższą grupę aikoksykarbonylową, a n oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. 7. Pochodne amidynonaftylowe według zastrz. 1 o ogólnym wzorze (I)

   184 824 w którym

   B oznaczą grupę metylenową,

   R¹ oznaczą atom wodoru lub grupę o wzorze -A-W-R⁴, w której

   R⁴ oznaczą grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, ni^i^^ą grupą alkoksykarbonylową niższą grupą alkoksylową, niższą grupa di-alkiloaminową fenylem, atomem halogenu, grupą karbamoilową grupę fenylową, ewentualnie podstawioną niższągrupą alkoksylową, niższą grupą alkanoilową, atomem halogenu, grupą nitrową, ni:^:^^^ą grupą alkoksykarb^^^yl^o^ią grupą karboksylową, grupą aminową, grupę naftylową tienylową pirydylową, niższą grupę cykloalkilową,

   W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -NR⁵ pod warunkiem, żejeśli W oznacza grupę o wzorze -NR5-, R4 może dodatkowo oznaczać atom wodoru ale nie może oznaczać grupy hydroksylowej lub niższej grupy alkoksylowej,

   R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupa karboksylową, niższą grupą, alkoksykarbonylową, grupą karbamoilową,

   A oznacza grupę -C(X)-, C(O)-C(O)-, SO₂, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki,

   R² oznacza niższą grupę alkilową,

   R³ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksykarbonylową, a n oznacza zero lub 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. 8. Kompozycja tarmafeutycznazawierająca suąstancję cnynną idonuszczalnyzarmafeutycznie nośnik znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera poahodnąamidznonaftylową. o ogólnym wzorze (I) w którym

   B oznacza CH2, CO,

   Ri oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -A-W-R4, w której

   R4 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę elkokszlową, niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą, karboksylową niższą grupą alkoksykarbon^i^<^¹^£ą niższą grupą alkoksylową niższą grupą. di-alkiloaminową fenylem, atomem halogenu, grupą karbamoilową, grupę fenylową ewentualnie poZstawionąniższą grupą alkoksylową, niższągrupą alkanoilową atomem halogenu, grupą nit^ioA^ią, niższą grupą alkoksykarbonylową grupą, karboksylową grupą aminową grupę naftykiwą, tienylową pirydylową niższą grupę cykloalki il^o^r^,

   W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę o wzorze -NR5 pod warunkiem, żejeśli W oznacza grupę o wzorze -NR5-, r4 może dodatkowo oznaczać atom wodoru ale nie może oznaczać grupy hydroksylowej lub niższej grupy alkoksylowej,

   R5 oznacza atom wodoru,

   184 824 niższą grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, niższą grupą aikoksykarbonylową, grupą karbamoiiową,

   A oznacza grupę -C(X)-, C(O)-C(O)-, SO₂, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki,

   R² oznacza niższą grupę alkilową

   R³ oznacza atom wodoru lub niższą grupę aikoksykarbonylową, a n oznacza zero lub 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.