FI115051B - Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola - Google Patents

Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola Download PDF

Info

Publication number
FI115051B
FI115051B FI972326A FI972326A FI115051B FI 115051 B FI115051 B FI 115051B FI 972326 A FI972326 A FI 972326A FI 972326 A FI972326 A FI 972326A FI 115051 B FI115051 B FI 115051B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
methyl
oxy
piperidyl
phenyl
Prior art date
Application number
FI972326A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI972326A (fi
FI972326A0 (fi
Inventor
Yuzo Matsumoto
Isao Yanagisawa
Hiroyuki Koshio
Fukushi Hirayama
Tomihisa Kawasaki
Seiji Kaku
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of FI972326A publication Critical patent/FI972326A/fi
Publication of FI972326A0 publication Critical patent/FI972326A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115051B publication Critical patent/FI115051B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

115051
Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola - Nytt amidinonaftylderivat eller dess sait
Keksintö koskee amidinonaftyylijohdannaista tai sen suolaa, joka on käyttökelpoista lääkkeenä, erityisesti aktivoidun veren hyytymistekijä X:n estäjänä.
5
Viime vuosien aikana tapahtuneen eurooppalaisen ja amerikkalaisen elämäntavan muutosten ja ikääntyneen väestön lisääntymisen myötä tromboembolisista sairauksista, mukaan lukien sydäninfarktista, aivoveritulpasta ja ääreisvaltimoveritulpasta kärsivien potilaiden lukumäärä on kasvanut vuosi vuodelta, ja heidän hoitonsa sosiaalinen merkitys on kasvanut yhä enem-10 män. Samoin kuin fibriinienliuotusterapia ja antiverihiutaleterapia, antikoagulanttiterapia on osa lääkehoitoa veritulpan hoidossa ja ennaltaestossa {Sogo Rinsyo, 41: 2141-2145,1989). Erityisesti turvallisuus pitkäaikaisessa annossa ja hyytymisenestoaktiivisuuden tarkka ja oikea ilmeneminen ovat välttämättömiä veritulpan estossa.
15 Varfariinikaliumia käytetään maailmalla usein ainoana oraalisena hyytymisenestäjänä. Tämän lääkkeen kliininen käyttö on kuitenkin äärimmäisen vaikeaa, koska hyytymisenestokapasitee-tin kontrollointi on vaikeaa johtuen ominaispiirteistä, jotka perustuvat sen vaikutusmekanismiin (7. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992, ja N. Eng. 7. Med, 324 (26), 1865-1875, 1991), niin että käyttökelpoisemman ja helpommin käytettävän hyytymisenestoaineen kehit-20 tämiseen on kiinnitetty paljon huomiota. Koska trombiini kontrolloi fibrinogeenin muutosta fibriiniksi, joka on hyytymisen viimeinen vaihe ja on hyvin tärkeä myös verihiutaleiden aktivaatiossa ja aggregoitumisessa (T-PA and Pro-UK, toimittaja O. Matsuo, julkaisija Gakusai • · »
Kikaku, s. 5-40 Blood Coagulation, 1986), sen estäjä on ollut hyytymisenestoainetutkimusten
• I
keskuksena lääkkeenkehitysten kohteena. Trombiinin estäjiä, joita voidaan antaa oraalisesti, ’ 25 ei kuitenkaan ole kuvattu tätä ennen johtuen niiden alhaisesta hyötyosuudesta oraalisesti annettaessa ja ongelmista turvallisuuden kannalta (Biomed. Biochim. Acta, 44,1201-1210, 1985).
‘ ii Aktivoitu veren hyytymistekijä X on avainentsyymi, joka sijaitsee ulkopuolisten ja sisäpuolis- 30 ten koaguloitumiskaskadireaktioiden yhdistymispisteessä ja sijaitsee trombiinista ylävirtaan, * : niin että on olemassa mahdollisuus, että tämän tekijän esto on tehokkaampi kuin trombiinin * % k * esto, ja sellainen estäjä voi estää hyytymisjärjestelmän spesifisellä tavalla (THROMBOSIS RESEARCH(19), 339-349, 1980).
* · 1 1 5051 2
Julkaisuna, jossa kuvataan yhdiste, jolla on aktivoitua veren hyytymistekijää X estävää vaikutusta, tutkimattomassa JP-hakemusjulkaisussa (kohai) No. 5-208946 kuvataan seuraavan yleisen kaavan mukainen amidinonaftyylibentseenijohdannainen tai sen suola; R4 (kaavassa, poisjättö, A: alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu 10 1-2 hydroksialkyyli-, karboksyyli-, alkoksikarbonyyli-, karboksyylialkyyli- tai alkoksikarbonyy- lialkyyliryhmällä, Y on tyydyttynyt tai tyydyttymätön 5- - 6*jäseninen heterosyklinen ryhmä tai syklinen hiilivetyryhmä tai vastaavia, jossa voi olla substituenttiryhmä, loput pois jätetty).
Keksinnön mukainen yhdiste on kuitenkin uusi yhdiste, joka on rakenteeltaan selvästi erilai-15 nen kuin edellä mainittu yhdiste, koska amidinonaftyylialkyyliryhmä tai amidinonaftyylikarbo-nyylirytimä on liittynyt substituoituun fenyyliryhmään typpiatomin kautta. Lisäksi, kuten myöhemmin kuvataan, keksinnön mukainen yhdiste on yhdiste, jolla on edellä mainittuun yhdisteeseen verrattuna erittäin erinomainen aktivoitua veren hyytymistekijää X estävä vaikutus.
20 Pyrkimyksenä yhdisteen aikaansaaminen, jolla on erinomainen aktivoitua veren hyytymistekijää X estävä vaikutus, keksinnön keksijät suorittivat laajoja tutkimuksia. Tuloksena keksittiin • · · ; ’ \ odottamatta, että yhdisteellä, jossa amidinonaftyylialkyyliryhmä tai amidinonaftyylikarbonyy- « · » • * * ' liryhmä on liittynyt substituoituun fenyyliryhmään typpiatomin kautta, erityisesti yhdisteellä, '. '. jossa kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä on substituoitu typpiatomiin, on erittäin erinomainen , ’ 25 aktivoitua veren hyytymistekijää X estävä vaikutus, antaen täten tulokseksi keksinnön toteu-tumisen.
; Niinpä tämä keksintö koskee seuraavan yleisen kaavan I mukaista amidinonaftyylijohdan- - > naista :·: 30 HN - _ R1 , HN R2 i >-ζΧΧ v ;·, v TjTLo-f"'! m (CHii •| jossa 35 R1: vetyatomi tai kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä, 115051 3 X 00
Il II II
A: kaavan -C-, kaavan -C-C- tai kaavan -S02- mukainen ryhmä, X: happiatomi tai rikkiatomi, 5 W: yksinkertainen sidos tai kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4: hydroksyyli; Ci-Q-alkoksi; CrCö-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla C joukosta: halogeeni, karboksyyli, karbamoyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, CrQ-alkanoyyli, Q-Q-alkoksi, (Q-Q-alkoksij-karbonyyli, mono- ja di- Cj-Q-alkyyli-amino ja Q-Cn-aryyli; C3-C8-sykloalkyyli; Q-Cn-aryyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai 10 useammalla substituentilla D joukosta: halogeeni, karboksyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, CrQ-alkoksi, (Ci-Q-alkoksi)karbonyyli, mono- tai di- Q-Q-alkyyliamino, Ci-Q-alkano-yyli ja Cx-Q-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmän C jäsenellä; tai heteroaryyliryhmä, joukosta furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, isotiatso-lyyli, isoksatsolyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsolinyyli, kinolitsinyyli, 15 kinoksalinyyli, kinolinyyli; bentsimidatsolyyli, imidatsopyridyyli, bentsofuranyyli, naftryridi-nyyli, 1,2-bentsoisoksatsolyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, oksatsolopyridyyli, isotiat-solopyridyyli ja bentsotienyyli, sillä ehdolla, että kun W on kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4 voi edelleen olla vetyatomi muttei hydroksyyli tai Q-Q-alkoksi, 20 R5: vety, karbamoyyli, CrC6-alkoksikarbonyyli, mono- tai di-CrC6-alkyyliaminokarbonyyli,
Ci-C6-alkyylisulfonyyli, mono- tai di-(Ci-Q-alkyyli)aminotiokarbonyyli, Ci-C6-alkyyli tai Ci-Q-: ; *; alkanoyyli,
« · I
R2: CrCe-alkyyli, • * R3: vety, halogeeni, karboksyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, Ci-Q-alkoksi, Q-Q-: ’ ·, | 25 alkyyliryhmä tai (Ci-C6-alkoksi)karbonyyli, • ‘ ·,, B: Ci-C6-alkyleeni tai karbonyyli, ja n: 0 tai 1, tai sen tautomeerejä ja geometrisia ja optisia isomeerejä, tällaisten johdannaisten, tauto-I · meerien ja isomeerien suoloja ja tällaisten johdannaisten, tautomeerien, isomeerien ja suolo- : ": 30 jen hydraatteja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä solvaatteja.
.,., | Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste on edullisemmin amidino-naftyylijohdannainen tai sen • ( farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R4 on hydroksyyli; Q-Q-alkoksi; CrC6-alkyyli, joka f i > ; '; voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta halogeeni, karboksyyli, » * > 35 karbamoyyli, amino, Ci-C6-alkoksi, (Ci-C6-alkoksi)karbonyyli, mono- tai di-Ci-C6-alkyyliamino 115051 4 ja fenyyli; sykloalkyyli; aryyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta halogeeni, amino, nitro, karboksyyli, (Q-Q-alkoksi)-karbonyyli ja Q-Q-alkoksi; tai heteroaryyli; sillä ehdolla, että kun W on kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4 voi edelleen olla vety muttei hydroksyyli tai CrQ-alkoksi, 5 R5 on vety; karbamoyyli; (CrQ-alkoksi)karbonyyli; CrQ-alkanoyyli tai mono- tai di- Q-Q-alkyyliaminotiokarbonyyli; tai Cj-Q-alkyyli, ja R3 on vety, halogeeni, karboksyyli, CrQ-alkoksi, Q-Q-alkyyliryhmä tai (Q-Q-alkoksi)-10 karbonyyli.
Edullisin on amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä on CrQ-alkanoyyli, joka voi olla substituoitu Q-Q-alkok-silla, Q-Q-alkoksikarbonyylilla tai mono- tai di-Q-Q-alkyyliaminolla; aminokarbonyyli, joka 15 voi olla substituoitu (Q-Q-alkoksijkarbonyylilla; Q-Q-alkyylisulfonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, karboksyylilla, karbamoyylilla, (CrQ-alkoksi)karbonyylilla tai fenyylilla; mono- ja di-(CrQ-alkyyli)aminokarbonyyli, joka voi olla substituoitu karboksyylilla tai (Q-Q-alkoksijkarbonyylilla; aminosulfonyyli, joka voi olla substituoitu (CrQ-alkoksi)-karbonyylilla; mono- ja di-Q-Q-alkyyliamino-sulfonyyli, joka voi olla substituoitu karbamoyylilla, karboksyy-20 lilla tai (CrQ-alkoksi)karbonyylilla; N-(CrQ-alkyyli)-N-(CrQ-alkoksi)-karbonyyliaminosulfo-. nyyli, joka voi olla substituoitu karboksyylilla tai (CrQ-alkoksi)karbonyylilla; bentsoyyli, joka r’*; voi olla substituoitu karboksyylilla, Q-Q-alkoksilla, (CrC6-alkoksi)karbonyylilla tai halogeenil- ;·_/ la, bentseenisulfonyyli, joka voi olla substituoitu aminolla, nitrolla, karboksyylilla tai (Q-Q- r/; alkoksi)karbonyylilla; naftoyyli; mono(CrC6-alkyyli)aminotiokarbonyyli; pyridyyIikarbonyyIi; :·. 25 tienyyIikarbonyyIi; amino-oksalyyli ja sykloalkyylikarbonyyli, ja R3 on vety tai CrQ-alkoksi- karbonyyli.
• > ·
Myös edullinen on amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä o o ··:·* 30 H n : suola, jossa A on kaavan -C-C-mukainen ryhmä tai kaavan -S02- mukainen ryhmä.
Keksinnön eräänä toisena kohteena on aikaansaada seuraavan yleisen kaavan Γ mukainen * * · ’; I yhdiste tai sen suola, joka on käyttökelpoinen keksinnön kaavan I mukaisen kohdeyhdisteen • » · • 35 välituotteena.
5 115051 HN Rl D 3 >-t ijL a h2n (r) 5 CCH 2)π
Keksinnön yhä edelleen muuna kohteena on aikaansaada lääkettä, erityisesti aktivoidun veren hyytymistekijän X estäjää, joka sisältää aktiivisena valmistusaineena yleisen kaavan I mukaista amidinonaftyylibentseenijohdannaista tai sen suolaa.
10 Keksintöä kuvataan seuraavaksi edelleen yksityiskohtaisesti.
Selityksen yleisen kaavan ryhmien määritelmässä, käsite "alempi" tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta hiiliketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ellei muuta mainita.
15 Seurauksena, kuvaavia esimerkkejä "alemmasta alkyyliryhmästä" ovat mm. metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyliryhmä, isobutyyliryhmä, sec-butyyli-ryhmä, tert-butyyliryhmä, pentyyliryhmä, isopentyyliryhmä, neopentyyliryhmä, tert-pentyyli-ryhmä, 1-metyylibutyyliryhmä, 2-metyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylipropyyliryhmä, heksyyli-ryhmä, isoheksyyliryhmä, 1-metyylipentyyliryhmä, 2-metyylipentyyliryhmä, 3-metyylipentyyli- 20 ryhmä, 1,1-dimetyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylibutyyliryhmä, 2,2-dimetyylibutyyliryhmä, # t 1,3-dimetyylibutyyliryhmä, 2,3-dimetyylibutyyliryhmä, 3,3-dimetyylibutyyliryhmä, 1-etyylibu- ; tyyliryhmä, 2-etyylibutyyiiryhmä, 1,1,2-trimetyylipropyyliryhmä, 1,2,2-trimetyylipropyyliryh- ;·,·] mä, 1-etyyli-l-metyylipropyyliryhmä ja l-etyyli-2-metyylipropyyliryhmä, joista edullisia ovat ne, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, ja erityisen edullisia ovat metyyliryhmä ja etyyliryhmä.
: 25 • · · *·:·. Kuvaavia esimerkkejä "alemmasta alkoksiryhmästä" ovat mm. metoksiryhmä, etoksiryhmä, propoksiryhmä, isopropoksiryhmä, butoksiryhmä, isobutoksiryhmä, sec-butoksiryhmä, tert-.;, butoksiryhmä, pentyylioksiryhmä (amyylioksiryhmä), isopentyylioksiryhmä, tert-pentyyli- t * * » ,·*·. oksiryhmä, neopentyylioksiryhmä, 2-metyylibutoksiryhmä, 1,2-dimetyylipropoksiryhmä, • · , · 30 1-etyylipropoksiryhmä, heksyylioksiryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat ne, joissa on ’ 1-3 hiiliatomia, ja erityisesti edullisia ovat metoksiryhmä ja etoksiryhmä.
e # · * · • · * V-l "Sykloalkyyliryhmänä" sykloalkyyliryhmät, joissa on 3 - 8 hiiliatomia, kuten syklopropyyliryh- » · . 1 i mä, syklobutyyliryhmä, syklopentyyliryhmä, syklopentyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä, syklo- 115051 6 heptyyliryhmä, syklo-oktyyliryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat syklopropyyliryhmä, syk-lobutyyliryhmä, syklopentyyliryhmä ja sykloheksyyliryhmä ja vastaavat.
Kuvaavia esimerkkejä "aryyliryhmästä" ovat hiilivetyrengasaryyliryhmät, joissa on 6 -14 hii-5 liatomia, kuten fenyyliryhmä, naftyyliryhmä, bifenyyliryhmä, antryyliryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat fenyyliryhmä ja naftyyliryhmä.
"Heteroaryyliryhmä" on yksirenkainen tai kondensoituneen renkaan omaava heteroaryyli-ryhmä, jossa on 1 - 3 heteroatomia, joita ovat happiatomi, rikkiatomi, typpiatomi ja vastaa-10 vat, ja sitä kuvaavia esimerkkejä ovat mm. furyyliryhmä, tienyyliryhmä, pyrrolyyliryhmä, imidatso-lyyliryhmä, pyratsolyyliryhmä, isotiatsolyyliryhmä, isoksatsolyyliryhmä, pyridyyliryhmä, pyri* midinyyliryhmä, kinolyyliryhmä, isokinolyyliryhmä, kinatsolinyyliryhmä, kinolitsinyyliryhmä, 15 kinoksalinyyliryhmä, kinolinyyliryhmä; bentsimidatsolyyliryhmä, imidatsopyridyyliryhmä, bentsofuranyyliryhmä, naftyridinyyliryhmä, 1,2-bentsoisoksatsolyyliryhmä, bentsoksatsolyyli-ryhmä, bentsotiatsolyyliryhmä, oksatsolopyridyyliryhmä, isotiatsolopyridyyliryhmä, bentsotie-nyyliryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat heteroaryyliryhmät kuten furyyliryhmä, tienyyliryhmä, pyrrolyyliryhmä, imidatsolyyliryhmä, pyridyyliryhmä ja vastaavat.
20 "Alempi alkoksikarbonyyliryhmä" on ryhmä, joka on muodostettu esteröimällä suorasta tai ^ ; haaroittuneesta alkoholista, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja karboksyyliryhmästä, kuten metoksi- : ·,. ’ karbonyyliryhmä, etoksikarbonyyliryhmä, propoksikarbonyyliryhmä, isopropoksikarbonyyli- ‘ ·, ; ryhmä, butoksikarbonyyiiryhmä, isobutoksikarbonyyliryhmä, sec-butoksikarbonyyliryhmä, t : t ’ 25 tert-butoksikarbonyyliryhmä, pentyylioksikarbonyyliryhmä, isopentyylioksikarbonyyliryhmä, ' >: ·, neopentyylioksikarbonyyliryhmä, tert-pentyylioksikarbonyyliryhmä, heksyylioksikarbonyyli- * * · ryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat ne, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, ja erityisen edullisia .;. ovat metoksikarbonyyliryhmä ja etoksikarbonyyliryhmä.
* » * S # t* 30 "Mono- tai di-alempi alkyyliaminokarbonyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa, yksi tai kaksi • * · *· ’; aminoryhmän vetyatomia on korvattu edellä mainitulla "alemmalla alkyyliryhmällä". Kuvaavia esimerkkejä mono-alemmasta alkyyliaminokarbonyyliryhmästä ovat mm. metyyliaminokarbo- :. i nyyliryhmä, etyyliaminokarbonyyliryhmä, propyyliaminokarbonyyliryhmä, isopropyyliamino-• · :.' *: karbonyyliryhmä, butyyliaminokarbonyyliryhmä, isobutyyliaminokarbonyyliryhmä, pentyyli- 35 aminokarbonyyliryhmä, isopentyyliaminokarbonyyliryhmä, heksyyliaminokarbonyyliryhmä, 115051 7 isoheksyyliaminokarbonyyliryhmä ja vastaavat. Kuvaavia esimerkkejä dialkyyliaminokarbo-nyyliryhmästä ovat mm. symmetriset dialkyyliaminokarbonyyliryhmät, jotka on di-substituoitu suoraketjuisilla tai haaroittuneilla alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten dimetyyli-aminokarbonyyliryhmä, dietyyliaminokarbonyyliryhmä, dipropyyliaminokarbonyyliryhmä, di-5 isopropyyliaminokarbonyyliryhmä, dibutyyliaminokarbonyyliryhmä, dipentyyliaminokarbonyy-liryhmä ja vastaavat, ja epäsymmetriset dialkyyliaminokarbonyyliryhmät, jotka on disubstitu-oitu erilaisilla suoraketjuisilla tai haaroittuneilla alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten etyylimetyyliaminokarbonyyliryhmä, metyylipropyyliaminokarbonyyliryhmä, etyylipro-pyyliaminokarbonyyliryhmä, butyylimetyyliaminokarbonyyliryhmä, butyylietyyliaminokarbo-10 nyyliryhmä, butyylipropyyliaminokarbonyyliryhmä ja vastaavat.
Kuvaavia esimerkkejä "alemmasta alkyylisulfonyyliryhmästä" ovat mm. metyylisulfonyyliryh-mä, etyylisulfonyyliryhmä, propyylisulfonyyliryhmä, isopropyylisulfonyyliryhmä, butyylisulfo-nyyliryhmä, isobutyylisulfonyyliryhmä, pentyylisulfonyyliryhmä, isopentyylisulfonyyliryhmä, 15 heksyylisulfonyyliryhmä, isoheksyylisulfonyyliryhmä ja vastaavat.
"Mono- tai di-alempi alkyyliaminotiokarbonyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa yksi tai kaksi aminoryhmän vetyatomia on korvattu edellä mainitulla "alemmalla alkyyliryhmällä". Kuvaavia esimerkkejä mono-alemmasta alkyyliaminotiokarbonyyliryhmästä ovat mm. metyyliaminotio-20 karbonyyliryhmä, etyyliaminotiokarbonyyliryhmä, propyyliaminotiokarbonyyliryhmä, isopro- m pyyliaminotiokarbonyyliryhmä, butyyliaminotiokarbonyyliryhmä, isobutyyliaminotiokarbonyyli- • 1 1 'V , ryhmä, pentyyliaminotiokarbonyyliryhmä, isopentyyliaminotiokarbonyyliryhmä, heksyyliami- .' notiokarbonyyliryhmä, isoheksyyliaminotiokarbonyyliryhmä ja vastaavat. Kuvaavia esimerkke- *; jä dialkyyliaminotiokarbonyyliryhmästä ovat mm. symmetriset dialkyyliaminotiokarbonyyliryh- * 25 mät, jotka on disubstituoitu suoraketjuisilla tai haaroittuneilla alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 • 1 · hiiliatomia, kuten dimetyyliaminotiokarbonyyliryhmä, dietyyliaminotiokarbonyyliryhmä, dipro- • # · pyyliaminotiokarbonyyliryhmä, di-isopropyyliaminotiokarbonyyliryhmä, dibutyyliaminotiokar- .;. bonyyliryhmä, dipentyyliaminotiokarbonyyliryhmä ja vastaavat, ja epäsymmetriset dialkyyli- *t·", aminotiokarbonyyliryhmät, jotka on disubstituoitu erilaisilla suoraketjuisilla tai haaroittuneilla • · /· 30 alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten etyylimetyyliaminotiokarbonyyliryhmä, me- * · 1 *· ’; tyylipropyyliaminotiokarbonyyliryhmä, etyylipropyyliaminotiokarbonyyliryhmä, butyylimetyy- ’ liaminotiokarbonyyliryhmä, butyylietyyliaminotiokarbonyyliryhmä, butyylipropyyliaminotiokar- • · :1 i bonyyliryhmä ja vastaavat.
• » * 1 1 m 115051 8
Kuvaavia esimerkkejä "alemmasta alkanoyyliryhmästä" ovat mm. formyyliryhmä, asetyyliryhmä, propionyyliryhmä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä, valeryyliryhmä, isovaleryyliryhmä, pivaloyyliryhmä, heksanoyyliryhmä ja vastaavat, joista edullisia ovat asetyyliryhmä, propionyyliryhmä ja butyryyliryhmä, ja erityisen edullisia ovat asetyyliryhmä ja propionyyliryhmä.
5 "Alempi alkyleeniryhmä" on alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. metyleeniryhmä, etyleeniryhmä, metyylimetyleeniryhmä, trimetyleeniryh-mä, dimetyylimetyleeniryhmä, tetrametyleeniryhmä, metyylitrimetyleeniryhmä, etyylietylee-niryhmä, dimetyylietyleeniryhmä, etyylimetyylimetyleeniryhmä, pentametyleeniryhmä, me-10 tyylitetrametyleeniryhmä, dimetyylitrimetyleeniryhmä, trimetyylietyleeniryhmä, dietyylimety-leeniryhmä, heksametyleeniryhmä, metyylipentametyleeniryhmä, dimetyylitetrametyleeni ja vastaavat. Näistä ryhmistä edullisia ovat alkyleeniryhmät, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten metyleeniryhmä, etyleeniryhmä, metyylimetyleeniryhmä, trimetyleeniryhmä ja dimetyylimetyleeniryhmä; edullisempia ovat metyleeniryhmä ja etyleeniryhmä; ja edullisin on metyleeni-15 ryhmä.
"Alemman alkyyliryhmän, joka voi olla substituoitu", "sykloalkyyliryhmän, joka voi olla substi-tuoitu" tai "alemman alkanoyyliryhmän, joka voi olla substituoitu" substituentin suhteen voidaan käyttää mitä hyvänsä ryhmää, joka voi olla substituoitu alempaan alkyyliryhmään, syk-20 loalkyyliryhmään tai alempaan alkanoyyliryhmään, mutta edullisesti voidaan käyttää seuraa-, ^ van ryhmän C jäsentä. Myös, "aryyliryhmän, joka voi olla substituoitu" tai "heteroaryyliryh- män, joka voi olla substituoitu" substituentin suhteen voidaan käyttää mitä hyvänsä ryhmää, joka voi olla substituoitu "aryyliryhmään" tai "heteroaryyliryhmään", mutta edullisesti käyte-tään seuraavan ryhmän D jäsentä. Nämä "alempi alkyyliryhmä", "sykloalkyyliryhmä", "alempi ‘ 25 alkanoyyliryhmä", "aryyliryhmä" tai "heteroaryyliryhmä" voi olla substituoitu yhdellä - lukuisil- \, t la, edullisesti yhdellä - lukuisilla substituenteista.
« · ·
Ryhmä C: halogeeniatomi, karboksyyliryhmä, karbamoyyliryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä, *.···. nitroryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, • · 30 mono- tai di-alempi alkyyliaminoryhmä, aryyliryhmä, aralkyylioksiryhmä, aryylioksiryhmä, • » · ’· merkaptoryhmä, alempi alkyylitioryhmä, alempi alkyylitiokarbonyyliryhmä, hydroksyyliryhmä, karbamoyyliryhmä, tai mono- tai di-alempi alkyyliaminokarbonyyliryhmä.
» · * I * • · • · :: Ryhmä D: halogeeniatomi, karboksyyliryhmä, aminoryhmä, syaaniryhmä, nitroryhmä, hyd- 35 roksyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, mono- tai di-alempi alkyyliaminoryhmä; alempi alkanoyyliryhmä, tai alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 115051 9 kyyliaminoryhmä; alempi alkanoyyliryhmä, tai alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu tyhmän C jäsenellä
Esimerkkejä "halogeeniatomista" ovat mm. fluoriatomi, klooriatomi, jodiatomi, bromiatomi ja 5 vastaavat, ja esimerkkejä "mono- tai di-alemmasta alkyyliaminoryhmästä" ovat mm. mono-alemmat alkyyliaminoryhmät kuten metyyliaminoryhmä, etyyliaminoryhmä, propyyliamino-ryhmä, isopropyyliaminoryhmä, butyyliaminoryhmä, isobutyyliaminoryhmä, pentyyliamino-ryhmä, isopentyyliaminoryhmä, heksyyliaminoryhmä, isoheksyyliaminoryhmä ja vastaavat, tai suoraketjuiset tai haaroittuneet, symmetriset tai epäsymmetriset di-alemmat alkyyliamino-10 ryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten dimetyyliaminoryhmä, metyylietyyliaminoryhmä, dietyyliaminoryhmä, dipropyyliaminoryhmä, etyylipropyyliaminoryhmä, dibutyyliaminoryhmä, dipentyyliaminoryhmä ja vastaavat. Käsite "aralkyylioksiryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa "alemman alkoksiryhmän" mahdollinen vetyatomi on korvattu edellä mainitulla "aryyliryhmäl-lä", ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. bentsyylioksiryhmä, naftyylimetyylioksiryhmä, 15 fenetyylioksiryhmä, fenyylipropyylioksiryhmä ja vastaavat, ja käsite "aryylioksiryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa hydroksyyliryhmän vety on korvattu edellä mainitulla "aryyliryhmällä", ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. fenyyiioksiryhmä, naftyylioksiryhmä ja vastaavat.
Käsite "alempi alkyylitioryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa merkaptoryhmän vetyatomi on kor-20 vattu edellä mainitulla "alemmalla alkyyliryhmällä", ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm.
. , ·, metyylitioryhmä, tyylitioryhmä, propyylitioryhmä, isopropyylitioryhmä, butyylitioryhmä, isobu- . \ : tyylitioryhmä, pentyylitioryhmä, isopentyylitioryhmä, heksyylitioryhmä ja vastaavat, ja käsite :·.·[ "alempi alkyylitiokarbonyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa edellä mainitun "alemman alka- noyyliryhmän" karbonyyliryhmä on substituoitu tiokarbonyyliryhmällä, ja kuvaavia esimerkke-
• * I
:·. 25 jä siitä ovat mm. metyylitiokarbonyyliryhmä, etyylitiokarbonyyliryhmä, propyylitiokarbonyyli- • · * !·:*. ryhmä, isopropyylitiokarbonyyliryhmä, butyylitiokarbonyyliryhmä, pentyylitiokarbonyyliryhmä,
t » I
heksyylitiokarbonyyliryhmä ja vastaavat.
« «· .*··. "Mono- tai di-alempi alkyyliaminosulfonyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, jossa yksi tai kaksi • · • « · .· , 30 aminosulfonyyliryhmän vetyatomia on korvattu edellä mainitulla "alemmalla alkyyliryhmällä".
'* Kuvaavia esimerkkejä mono-alemasta alkyyliaminosulfonyyliryhmästä ovat mm. metyyliami- nosulfonyyliryhmä, etyyliaminosulfonyyliryhmä, propyyliaminosulfonyyliryhmä, isopropyyli- • · aminosulfonyyliryhmä, butyyliaminosulfonyyliryhmä, isobutyyliaminosulfonyyliryhmä, pentyy- • » liaminosulfonyyliryhmä, isopentyyliaminosulfonyyliryhmä, heksyyliaminosulfonyyliryhmä, iso-35 heksyyliaminosulfonyyliryhmä ja vastaavat. Kuvaavia esimerkkejä dialkyyliaminosulfonyyliryh- 115051 ίο mästä ovat mm. symmetriset dialkyyliaminosulfonyyliryhmät, jotka on disubstituoitu suora-ketjuisilla tai haaroittuneilla alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten dimetyyliamino-sulfonyyliryhmä, dietyyliaminosulfonyyliryhmä, dipropyyliaminosulfonyyliryhmä, di-isopropyy-liaminosulfonyyliryhmä, dibutyyliaminosulfonyyliryhmä, dipentyyliaminosulfonyyliryhmä ja 5 vastaavat, ja epäsymmetriset dialkyyliaminosulfonyyliryhmät, jotka on disubstituoitu erilaisilla suoraketjuisilla tai haaroittuneilla alkyyliryhmillä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten etyylime-tyyliaminosulfonyyliryhmä, metyylipropyyliaminosulfonyyliryhmä, etyylipropyyliaminosulfo-nyyliryhmä, butyylimetyyliaminosulfonyyliryhmä, butyylietyyliaminosulfonyyliryhmä, butyyli-propyyliaminosulfonyyliryhmä ja vastaavat. Käsite "N-alempi alkyyli-N-alempi alkoksikarbo-10 nyyliaminosulfonyyliryhmä' tarkoittaa ryhmää, jossa aminosulfonyyliryhmän vetyatomi on korvattu edellä mainitulla "alemmalla alkyyliryhmällä" ja "alemmalla alkoksikarbonyyliryhmäl-lä".
Kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. N-metyyli-N-metoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä, 15 N-metyyli-N-etoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä, N-etyyli-N-metoksikarbonyyliaminosulfo-nyyliryhmä, N-etyyli-N-etoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä, N-metyyli-N-propoksikarbonyy-liaminosulfonyyliryhmä, N-etyyli-N-propoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä, N-propyyli-N-propoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä, N-butyyli-N-metoksikarbonyyliaminosulfonyyli-ryhmä, N-butyyli-N-etoksikarbonyyliaminosulfonyyliryhmä ja vastaavat, joista edullinen on 20 ryhmä, joka on substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja alkoksikarbonyyli-, . *, ryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
« I I
• i » * * I tl
Kuvaava esimerkki erityisen edullisesta keksinnön kohdeyhdisteistä on amidinonaftyylijoh-]·.*: dannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka on N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4- :·. 25 piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli-N'-metyylisulfamidi, etyyli-N-[N-4- • t · i ·: *. [(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-
III
karbamaatti, 4-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- ,;. metyylijsulfamoyylijbentsoehappo, [N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- » amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]etikkahappo, etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4- • · ,· 30 piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysinaatti, N-[N-4-[(l- I t t ’ * ‘ | asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N- I · · « » etoksikarbonyyliglysiini tai N-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino- • · :: 2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysiini.
$ i f · I I * · I · 115051 11
Koska keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät joissakin tapauksissa epäsymmetrisiä hiiliatomeja, keksinnön mukaisiin yhdisteisiin luetaan mukaan eri isomeerit kuten geometriset isomeerit, tautomeerit, optiset isomeerit ja vastaavat, joko seoksina tai eristettyinä muotoina.
5 Keksinnön kaavan I mukainen yhdiste muodostaa joissakin tapauksissa happoadditiosuolan.
Se voi substituentin tyypistä riippuen muodostaa suolan myös emäksen kanssa. Kuvaavia esimerkkejä sellaisista suoloista ovat mm. happoadditiosuolat epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa, tai orgaanisten happojen kuten muurahaishapon, etikkahapon, propioni-10 hapon, oksaalihapon, malonihapon, meripihkahapon, fumaarihapon, maleiinihapon, maitohapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, asparagiinihapon, glutamiinihapon ja vastaavien kanssa, ja suoloja epäorgaanisten emästen kuten natriumin, kaliumin, magnesiumin, kalsiumin, alumiinin ja vastaavien kanssa tai orgaanisten emästen kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin, etanoliamiinin, lysiinin, ornitiinin ja vas-15 taavien kanssa, samoin kuin ammoniumsuolan ja vastaavia.
Lisäksi keksintöön luetaan mukaan myös kaavan I mukaisen yhdisteen hydraatit, farmaseuttisesti hyväksyttävät erilaiset solvaatit ja polymorfia. On itsestään selvää, ettei keksintö rajoitu seuraavissa esimerkeissä kuvattuihin yhdisteisiin, vaan sisältää kaikki yleisen kaavan I 20 mukaiset amidinonaftyylijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
• · • · · (Valmistusmenetelmä) • t * Seuraavassa kuvataan tyypillisiä menetelmiä keksinnön kaavan I mukaisen yhdisteen valmis- »· • ’·· 25 tamiseksi. Myös, koska yleisen kaavan Γ mukainen välituoteyhdiste keksinnön toisena koh- • · · v ·' deyhdisteenä on uusi yhdiste, menetelmä sen valmistamiseksi kuvataan ensimmäisessä val mistusvaiheessa.
tl» I»1· ‘ » f » f · » * » = 1 1 · I · 1 · • · .1 · * f i t · 115051 12
Ensimmäinen vaihe R1 3 ^ yLo-f) 5 00 Wn HN _ R1 — >C0~ » 10 (|. Wn (P tarkoittaa kaavassa aminosuojaryhmää.)
Aminosuojaryhmänä P voidaan käyttää aminoryhmän suojaukseen yleisesti käytettyjä ryhmiä 15 ilman erityistä rajoitusta, kuten alempaa alkyylioksikarbonyyliryhmää, aralkyylioksikarbonyyli-ryhmää, asyyliryhmää, alempaa alkyyliryhmää, aralkyyliryhmää, sulfonyyliryhmää ja vastaavia.
Keksinnön kaavan Γ mukainen yhdiste voidaan syntetisoida seuraavalla menetelmällä (i), (ii) 20 tai (iii).
(O Menetelmä, jossa nitriitti muutetaan imidaatiksi ja kondensoidaan sitten amiinin kanssa: ; Kaavan II mukaisen nitriitin annetaan reagoida alkoholin kuten metanolin, etanolin tai vas- • *·· 25 taavien kanssa -40 - 0 °C:ssa kloorivetykaasun läsnä ollessa, ja sitten täten muodostetun imidaatin annetaan reagoida ammoniakin, ammoniumkarbonaatin, ammoniumkloridin, am-moniumasetaatin, tai muun amiinin tai amiinisuolan kanssa. Liuottimena voidaan käyttää ..li’ metanolia, etanolia, asetonia, tetrahydrofuraania ja vastaavia.
t t » • · • % 30 (ii) Menetelmä, jossa nitriitti muutetaan tioamidiksi ja sitten tioimidaatiksi, joka seuraavaksi • · ....: kondensoidaan amiinin kanssa: ! Kaavan II mukaisen nitriitin annetaan reagoida vetysulfidin kanssa orgaanisen emäksen ku- » t » ten metyyliamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai vastaavien läsnä ollessa, jolloin 13 1 1 5051 saadaan tioamidi. Tioamidi voidaan saada myös antamalla kaavan II mukaisen nitriitin reagoida o,o-dietyyliditiofosfaatin kanssakloorivedyn läsnä ollessa.
Tulokseksi saadun tioamidin annetaan reagoida alemman alkyylihalogenidin kuten metyylijo-5 didin, etyylijodidin tai vastaavien kanssa sen muuttamiseksi tioimidaatiksi, jonka sitten annetaan reagoida ammoniakin, ammoniumkarbonaatin, ammoniumkloridin, ammoniumasetaatin tai muun amiinin tai amiinisuolan kanssa. Liuottimena voidaan käyttää metanolia, etanolia, asetonia, tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia ja vastaavia.
10 (iii) Menetelmä, jossa amiinia, amiinisuolaa, metallista amidia tai Grignard-reagenssia lisätään suoraan nitriittiin:
Synteesi voidaan suorittaa lisäämällä reagenssia kuten ammoniakkia, ammoniumkloridia ja ammoniakkia, ammoniumtiosyanaattia, alkyyliammoniumtiosyanaattia, MeAI(CI)NH2:ta, 15 NaNH2:ta, (CH3)2NMgBr:ää tai vastaavia kaavan II mukaiseen nitriittiin sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää kloroformia, metanolia, etanolia, asetonia, tetrahydrofuraania, tolueenia, dimetyyliformamidia ja vastaavia. Joissakin tapauksissa reaktio nopeutuu huomattavasti, kun katalysaattorina käytetään emästä (esimerkiksi natriumhydri-diä), alumiinikloridia tai happoa (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa). Reaktio voidaan suo-20 rittaa välillä jäähdytyslämpötilasta huoneenlämpötilaan tai kuumentaen.
• · 1 I I t • 1
Reaktion aikana nitriitin muuttamiseksi amidinoryhmäksi, kaavan II mukaisen nitriitin suoja- • ryhmä P voi olla poistettu tai poistamaton. Kun suojaryhmää P ei poisteta, keksinnön kaavan ’.1· Γ mukainen yhdiste voidaan saada poistamalla suojaryhmän P menetelmällä, joka soveltuu «· • ’·· 25 sen poistoon, esimerkiksi happamissa oloissa suolahapolla, etikkahapolla, trifluorietikkahapol- * «· v: la tai vastaavilla.
,.!i‘ Lisäksi kun kaavan II mukaiseen yhdisteeseen on liittynyt alkoksikarbonyyliryhmä, on mah- t »· dollista muuttaa alkoksikarbonyyliryhmä karbamoyyliryhmäksi samanaikaisesti amidinonmuo- : 30 dostusreaktion kanssa.
» · · I · IMI· > · I I 1 1 · 115051 14
Toinen vaihe HN ^ _ R1 h2n χχ^ 5 (!') ®W* HN „ _ R« , HN R2
— KXXr.i^f V
10 ( («»
Keksinnön kaavan I" mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan Γ mukaisen ryhmän, jossa on sekundäärinen aminoryhmä ja joka on tuotettu edellä mainitussa ensimmäisessä vaiheessa, reagoida imidaattiyhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa emäksen läsnä ollessa 15 jäähdytys/kuumennetus -lämpötilassa.
Esimerkkejä käytettävästä liuottimesta ovat mm. vesi, alkoholit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten etanoli, propanoli ja vastaavat, alifaattiset eetterit kuten dietyylieetteri ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi ja vastaavat, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulf-20 oksidi ja vastaavat, ja niiden liuotinseokset.
* · · • · ·
• M
V· ί Esimerkkejä emäksestä ovat mm. N-metyylimorfoliini, trietyyliamiini, trimetyyliamiini, nat- j V riumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
• · * • '·* 25 Kun kaavan I" mukaiseen yhdisteeseen on liittynyt alkoksikarbonyyliryhmä, hydrolyysi voi- : daan suorittaa tavallisella tavalla emäksisissä, happamissa tai neutraaleissa oloissa, mikäli välttämätöntä.
Esimerkkejä emäksisissä oloissa käytetystä emäksestä ovat mm. natriumhydroksidi, kalium- :*·.· 30 hydroksidi, litiumhydroksidi, bariumhydroksidi ja vastaavat, esimerkkejä happamissa oloissa ·:·*· käytetystä haposta ovat mm. Lewis-hapot kuten suolahappo, rikkihappo, booritrikloridi tai vastaavat, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat, ja esimerkkejä meutraa- . leissa oloissa käytettävästä reagenssista ovat mm. halogeeni-ionit kuten litiumjodidin, litium- » *» bromidin ja vastaavien, tiolin ja senolaalin alkalimetallisuolat, joditrimetyylisilaani ja entsyy-35 mi, kuten esteraasi. Esimerkkejä reaktiossa käytettävästä liuottimesta ovat mm. vesi, alkoholi 15 115051 (esimerkiksi metanoli ja etanoli), asetoni, dioksaani, asetonitriili, tetrahydrofuraani, N,N-di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, muurahaishappo, pyridiiniasetaatti, lutidiini, kollidiini ja vastaavat. Näitä liuottimia voidaan käyttää seoksina veden kanssa.
5 Vaikka reaktio yleensä etenee huoneenlämpötilassa, voi joissakin tapauksissa olla välttämätöntä suorittaa reaktio jäähauteessa tai kuumentaen, niin, että reaktiolämpötila olisi mahdollisesti valittava tavanomaisella tavalla.
Lisäksi yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa mahdollisesti yhdistämällä tun-10 nettuja vaiheita, joita ammattimiehet voivat yleisesti käyttää, kuten alkylointia, asylointia, hapetusta, pelkistystä, hydrolyysiä ja vastaavia.
(Menetelmä iähtöaineyhdisteen valmistamiseksi) 15 Lähtöaineyhdisteet (seuraavat kaavojen IVa, M», IVc, IVd, IVe ja VII mukaiset yhdisteet) keksinnön kaavan I mukaista yhdistettä varten, jossa R1 on kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä, voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä (a) - (f).
(a) Menetelmä kaavan IVa mukaisen amidiyhdisteen valmistamiseksi 20 H r3 S Λ :'v oio tofej.
ν·ί o RS
i'·· 25 Y R3 P
!. (Clfe)» (iva) , i t · :' ·, * 30 [Kaavoissa Ra on ryhmä, jolla on kaava Ra1 tai kaava ä A.
a (Ra1 on alempi alkyyliryhmä, jossa voi olla substituentti, tai aryyliryhmä, jossa voi olla substi-35 tuentti, tai sykloalkyyliryhmä, jossa voi olla substituentti, tai alempi alkoksiryhmä).] Kaavan » 1 * 115051 16 IVa mukainen yhdiste, joka on amidi, voidaan saada alistamalla kaavan II mukaisen amiinin ja karboksyylihapon aktiivisen johdannaisen asylointireaktiolle sopivassa liuottimessa.
Esimerkkejä käytettävästä karboksyylihapon aktiivisesta johdannaisesta ovat mm. aktiivinen 5 esteri, joka on saatu reaktiolla fenoliyhdisteen (esimerkiksi p-nitrofenolin) tai N-hydroksiamii-niyhdisteen (esimerkiksi l-hydroksisukkinimidin ja 1-hydroksibentsotriatsolin) kanssa; mono-alkyylikarbonaatti, tai happoanhydridiseos, joka on saatu reaktiolla orgaanisen hapon tai fos-forihappoanhydridiseoksen kanssa, joka on saatu difenyylifosforyylikloridin reaktiolla N-me-tyylimorfoliinin kanssa; happoatsidi, joka on saatu antamalla esterin hydratsiinin tai alkyylinit-10 riitin kanssa; happohalogenidi (esimerkiksi happokloridi ja happobromidi); symmetrinen hap-poanhydridi ja vastaavat.
Vaihtoehtoisesti kaavan IVa mukainen amidiyhdiste voidaan saada myös alistamalla karboksyylihapon asylointireaktiolle sopivassa liuottimessa kondensointiaineen läsnä ollessa. Kon-15 densointiaineena ovat tässä tapauksessa haluttavia Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC), l-etyyli-3-(3-(N,N-dimetyyliamino)propyyli)karbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli, difenyylifos-foryyliatsidi (DPPA), dietyylifosforyylisyanidi ja vastaavat.
Reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa jäähdytyslämpötilasta huoneenlämpötilaan. Esi-20 merkkejä käytettävästä liuottimesta ovat orgaaniset liuottimet, jotka eivät osallistu reaktioon, :.:V kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dikloo- rietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetoksimetaani, dimetoksietaani, etyyliasetaatti, bent- • seeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat, ja näiden liuotinseokset, ja nämä orgaani- · set liuottimet valitaan mahdollisesti käytetystä menetelmästä riippuen. Asyloinnin tyypistä • ’·· 25 riippuen voi olla välttämätöntä suorittaa reaktio vedettömissä oloissa.
• · > • · *
Myös, käytetystä menetelmästä riippuen, voi toisinaan olla toivottavaa tasoittaa reaktiota suorittaen reaktion emäksen kuten N-metyylimorfoliinin, trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, • · · pyridiinin, natriumhydridin, kalium-t-butoksidin, butyylilitiumin, natriumamidin läsnä ollessa, 30 tai käyttämällä näitä emäksiä liuottimena.
• · · · · » » · » • · • I » » » » 115051 17 (b) Menetelmä kaavan IVb mukaisen ureayhdisteen valmistamiseksi H R3 uUyni c5
5 (III) CCH2Jn K
o N- i
^ Y “V
-' NC-YAiY S
10 (CHz)„ (IVb)
Kaavan IVb mukainen ureayhdiste voidaan saada antamalla kaavan III mukaisen amiinin reagoida isosyanaattijohdannaisen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötilassa jäähdytetyistä palautusjäähdytettyihin oloihin.
15
Vaihtoehtoisesti kaavan IVb mukainen ureayhdiste voidaan saada myös antamalla kaavan III mukaisen amiinin reagoida fosgeenin, difosgeenin tai trifosgeenin kanssa sopivassa liuottimessa lämpötilassa jäähdytetyistä palautusjäähdytettyihin oloihin, ja antamalla täten muodostuneen karbamoyylikloridin reagoida seuraavaksi amiinijohdannaisen kanssa.
20 :.i.: Käytettävä liuotin on orgaanista liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon, ja kuvaavia esimerkkejä :,*·· siitä ovat mm. dimetyyliformamidi, dimetyyliamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieette- «· · • Y ri, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetoksimetaani, dimetoksietaani, etyyliase- • » *.*· · taatti, bentseeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat, ja näiden liuotinseokset, ja «· • *·· 25 nämä orgaaniset liuottimet valitaan mahdollisesti käytetystä menetelmästä riippuen.
• · · • · » • » * Käytettävästä menetelmästä riippuen voi toisinaan olla toivottavaa tasoittaa reaktiota suorit-taen reaktion emäksen kuten trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, natriumhydridin, kalium-t- ( · :: butoksidin, butyylilitiumin, natriumamidin tai vastaavien läsnä ollessa.
;*·,· 30 * · IMI» i ♦ i • » * » > · » · 115051 18 (c) Menetelmä kaavan IVc mukaisen tioureayhdisteen valmistamiseksi
NC"CXX- N
tjU-Λ RS
5 Ci 11) CCHzJn *
S N
/WV V H „3 r s-n=c=s r r Tl m /' p --cHU-iL-'"-Yl4»1 (CH2)n 10 (IVc)
Kaavan IVc mukainen tioureayhdiste voidaan saada antamalla kaavan III mukaisen amiinin reagoida isotiosyanaattijohdannaisen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötilassa jäähdytetyistä palautusjäähdytettyihin oloihin. Käytettävä liuotin on orgaanista liuotinta, joka ei ota 15 osaa reaktioon, ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. dimetyyliformamidi, dimetyyliamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dime-toksimetaani, dimetoksietaani, etyyliasetaatti, bentseeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat, ja näiden liuotinseokset, ja nämä orgaaniset liuottimet valitaan mahdollisesti käytettävästä menetelmästä riippuen.
20 Käytettävästä menetelmästä riippuen voi toisinaan olla toivottavaa tasoittaa reaktiota suorit-Y·: taen reaktion emäksen kuten trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, natriumhydridin, kalium-t- j Y butoksidin, butyylilitiumin, natriumamidin tai vastaavien läsnä ollessa.
• I
: ‘ · · 25 (d) Menetelmä kaavan IVd mukaisen uretaaniyhdisteen valmistamiseksi : ιΐ#''ΎΤΐ h R3
JL. S
UU-f Ί /·*: (III) (CH2) „ :·;!30 ^ V8d r3 (CHZ)n (IVd) 35 [Kaavoissa Rd on alempi alkyyliryhmä, jossa voi olla substituentti.] 115051 19
Kaavan IVd mukainen uretaaniyhdiste voidaan saada antamalla kaavan III mukaisen amiinin reagoida alkyyliklooriformiaatin kanssa, jossa voi olla substituentti, alkyyliatsidoformiaatin kanssa, jossa voi olla substituentti, tai alkyylikarbonaatin kanssa, jossa voi olla substituentti, sopivassa liuottimessa lämpötilassa jäähdytetyistä palautusjäähdytettyihin oloihin.
5 Käytettävä liuotin on orgaanista liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon, ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. dimetyyliformamidi, dimetyyliamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieette-ri, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetoksimetaani, dimetoksietaani, etyyliasetaatti, bentseeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat, ja nämä orgaaniset liuottimet 10 valitaan mahdollisesti käytettävästä menetelmästä riippuen.
Käytettävästä menetelmästä riippuen voi toisinaan olla toivottavaa tasoittaa reaktiota suorittaen reaktion emäksen kuten trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, natriumhydridin, kalium-t-butoksidin, butyylilitiumin, natriumamidin tai vastaavien läsnä ollessa.
15
Oksalaattiyhdiste voidaan myös tuottaa samoissa reaktio-oloissa paitsi, että lähtöaineyhdis-teenä käytetään halogeeniglyoksaalihappojohdannaista.
(e) Menetelmä kaavan IVe mukaisen sulfonamidiyhdisteen valmistamiseksi ;s ti.-Λ ;···: «"> W„ D.
\v • ' o S' f··· 25 R4WS02X ... 2| R3 cr4so2)2o ove) (CH2>" • * · .·. ;. 30 Kaavan IVe mukainen sulfonamidiyhdiste voidaan saada antamalla kaavan III mukaisen ....: amiinin reagoida sulfonyylihalogenidijohdannaisen ja sulfonihappoanhydridin kanssa yleensä .' . emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa lämpötilassa jäähdytetyistä palautusjäähdytet- I » I » s i ! ! tyihin oloihin.
I · 115051 20 Käytettävä liuotin on orgaanista liuotinta, joka ei ota osaa reaktioon, ja kuvaavia esimerkkejä siitä ovat mm. dimetyyliformamidi, dimetyyliamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieette-ri, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetoksimetaani, dimetoksietaani, etyyliasetaatti, bentseeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat, ja näiden liuotinseokset, ja 5 nämä orgaaniset liuottimet valitaan mahdollisesti käytettävästä menetelmästä riippuen. Kuvaavia esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat mm. N-metyylimorfoliini, trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, natriumhydridi, kalium-t-butoksidi, butyylilitium, natriumamidi ja vastaavat, ja joissakin tapauksissa on mahdollista käyttää näitä emäksiä liuottimena.
10 (f) Alkylointi Tämä alkylointireaktio on hyvin tunnettu reaktio. Vaikka tämä reaktio selitetään seuraavassa erääseen kuvaavaan esimerkkiin viitaten, muiden kuin kuvaavan esimerkin tapauksen alky- lointireaktiot suoritetaan myös samanlaisissa oloissa.
15 R5 I R3
Π N w P
tWi
20 Wn RS
• · * I
• *· * I
• .
^ _ A R4 , ··: R4-V (VI) .,. I I)3 -· NC~IkAJil-n---N---^>< p 25 8 i:·: (VH) W" [Kaavoissa Y on alkyyliaktivointiryhmä kuten halogeeniatomi, metyylisulfonyylioksiryhmä, ..!:' trifluorimetyylisulfonyylioksiryhmä, p-tolueenisulfonyylioksiryhmä tai vastaavat.] « · · • · » * • · · 30 Yleisen kaavan VII mukainen alkyyliamiinijohdannainen voidaan saada antamalla yleisen •: * · * kaavan V mukaisella amiinijohdannaisella tapahtua alkyloinnin yleisen kaavan VI mukaisella ; alkylointireagenssilla. Alkylointireaktio suoritetaan käyttämällä kaavan V mukaista yhdistettä ,·, · ja reaktioekvivalenttia - tai ylimäärää kaavan VI mukaista alkylointireagenssia sopivassa liu- • t t • · ottimessa lämpötilassa jäähdytyslämpötilasta kuumennuslämpötilaan, edullisesti huoneen- 21 115051 lämpötilasta kuumennus(palautusjäähdytys)lämpötilaan. Tässä tapauksessa on joissakin tapauksissa edullista lisätä reaktioekvivalentti - tai ylimäärä emästä reaktio tasoittamiseksi.
Mahdollisesti voidaan käyttää liuottimia, jotka eivät osallistu tähän reaktioon, alkoholeja 5 (esimerkiksi metanolia ja etanolia), hiilivetyjä (esimerkiksi bentseeniä ja tolueenia), tai tetra-hydrofuraania, dioksaania, asetonitriiliä, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia ja vastaavia, vaikka reaktio voidaan joissakin tapauksissa suorittaa ilman liuotinta.
Esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävästä emäksestä ovat mm. orgaaniset emäkset, kuten 10 trietyyliamiini, pyridiini ja vastaavat, epäorgaaniset suolat, jotka koostuvat vahvoista emäksistä, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi ja vastaavat, ja nat-riumhydridi ja vastaavat. Kun emäs on nestettä, sitä voidaan käyttää myös liuottimena.
Lisäksi voidaan keksinnön mukainen lähtöaineyhdiste mahdollisesti valmistaa yhdistämällä 15 alkylointi-, hapetus-, pelkistys-, hydrolyysi- ja vastaavia muita ammattimiesten käyttämiä tunnettuja vaiheita.
Esimerkiksi alkylointimenetelmän tapauksessa voidaan alkyylisubstituoitu sulfonamidiyhdiste saada suorittamalla sulfonamidiyhdisteen reaktion sen reaktioekvivalentin määrän tai ylimää-20 rän läsnä ollessa alkoholia (esimerkiksi metanolia ja etanolia), trifenyylifosfiini tai dietyyliat- * : sodikarboksylaatti liuottimessa, joka ei ota osaa reaktioon (esimerkiksi tetrahydrofuraani, ; bentseeni, dikloorimetaani tai vastaavat), samalla kun sekoitetaan huoneenlämpötilassa tai i V kuumentaen.
: ’·· 25 Pelkistysmenetelmää käytetään kun amiiniyhdiste saadaan nitroyhdisteestä. Kuvaavia esi- » * * v · merkkejä siitä ovat mm. menetelmä, jossa käytetään metallia (esimerkiksi sinkkiä ja tinaa), menetelmä, jossa käytetään metallihydridiä (esimerkiksi LiAIH4:ää) ja katalyyttinen pelkis- t ..li* tysmenetelmä, jossa käytetään Pd/C:tä tai vastaavia, ja kukin näistä menetelmistä suorite-
I I I
:: taan huoneenlämpötilassa tai kuumentaen liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon.
« 30 •:" i Tällä tavalla tuotettu keksinnön mukainen yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla , * 1 ; tekniikoilla kuten uuttamalla, saostamalla, erotuskromatografialla, fraktioivalla kiteytyksellä, » , ·, : uudelleenkiteytyksellä ja vastaavilla. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan myös tehdä halu-
> : I
tuiksi suoloiksi alistamalla sen tavalliselle suolanmuodostusreaktiolle.
35 115051 22
Lisäksi keksinnön mukainen yhdiste voi esiintyä optisten isomeerien muodossa, kun siinä on asymmetrisiä hiiliatomeja. Nämä optiset isomeerit voidaan erottaa tavallisella tavalla fraktioivalla kiteytyksellä, jossa isomeeri uudelleenkiteytetään yhdessä sopivan suolan kanssa tai pylväskromatografialla.
5
Teollinen sovellettavuus
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on voimakas hyytymistä estävä vaikutus estämällä spesifisesti aktivoitua veren hyytymistekijää X. Näin ollen se on käyttökelpoinen veren hyytymisen 10 estäjänä tai veritukoksesta tai veritulpasta aiheutuvan sairauden ennaltaehkäisyyn tai hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi. Esimerkkejä sellaisista sairauksista ovat mm. ai-voverisuonihäiriöt, kuten aivoinfarkti, aivoveritulppa, aivoembolia, ohimenevä aivojen iske-miakohtaus (ΤΊΑ), aivojen alainen verenvuoto (verisuonten nykiminen) ja vastaavat, iskeemi-set verisairaudet, kuten akuutti tai krooninen sydäninfarkti, epästabiili angiina, sepelvaltimon 15 tukos ja vastaavat, keuhkojen verisuonihäiriöt, kuten keuhkoveritulppa, keuhkoembolia ja vastaavat, ja erilaiset verisuonihäiriöt, kuten ääreisvaltimon tukos, syvän laskimon veritulppa, DIC (disseminated intravascular coagulation syndrome), veritulpan muodostuminen tekove-risuonileikkauksen jälkeen tai keinovaltimoläpän asennuksen jälkeen, uudelleentukkeutumi-nen ja estyminen sepelvaltimo-ohitusleikkauksen jälkeen, uudelleentukkeutuminen ja esty-20 minen PTCA- tai PTCR-leikkauksen jälkeen ja verituplan muodostuminen kehonulkoisen ve-:.i.: renkierron aikana. Edellä mainittujen lisäksi on ehdotettu mahdollisuutta keksinnön mukaisen yhdisteen käyttöön lääkkeenä estämään ennalta ja hoitamaan influenssaavirusinfektiota pe-: *.: rustuen aktiivisuuteen estää influenssaviruksen kasvua, jonka aikaansaa yhdisteen aktivoitu :. *: veren hyytymistekijää X estävä vaikutus (tutkimaton JP-hakemusjulkaisu {kokat) No.
: ’·· 25 6-227971).
> · · • ( »
1 · I
Keksinnön mukaisen yhdisteen erinomainen aktiivisuus aktivoidu veren hyytymistekijän X
* . - ·: estossa on varmistettu seuraavilla testeillä.
• < · » ·
: \: 30 1) Testi veren hyytymisajan mittaamiseksi ihmisen aktivoidulla veren hyytymistekijällä X
: Ihmisen aktivoitua veren hyytymistekijää X (valmistaja yhtiö Cosmo Bio) liuotetaan 0,05 M
» > .·. : Tris-HCI-puskuriin (pH = 7,40) liuoksen valmistamiseksi, joka sisältää 0,05 yksikköä/ml. Veri- • · > t · näytettä, joka kerättiin käyttämällä 1/10-tilavuus 3,8-prosenttista natriumsitraattia, sentrifu-35 goitiin 10 min ajan nopeudella 3 000 r/min. Sitten 90-pl:inen erä tästä täten erotetusta ihmi- 115051 23 sen plasmasta sekoitettiin 10 μΙ:η kanssa kutakin lääkettä, joka oli liuotettu fysiologiseen suolaliuokseen, ja 50 μΙ:η kanssa edellä mainittua aktivoidun veren hyytymistekijän X liuosta, ja seosta inkuboitiin 3 min ajan 37 °C:ssa. Sitten lisättiin 100 μΙ 20 mM CaCI2-liuosta veren hyytymisajan mittaamiseksi. Veren hyytymisajan mittaamiseen käytettiin KC4A-laitetta, jonka 5 on valmistanut yhtiö Amelung. Annos, joka pidentää veren hyytymisajan kaksinkertaiseksi (kutsutaan tämän jälkeen CT2:ksi) laskettiin veren hyytymisajan perusteella, kun lääkkeen sijasta lisättiin 10 μΙ fysiologista suolaliuosta.
Tulokset esitetään taulukossa 1.
10 2) Testi hyytymisajan mittaamiseksi naudan trombiinilla
Ihmisen fibrinogeeniä (pakastekuivattu valmiste, valmistaja yhtiö Sigma) liuotetaan 0,05 M Tris-HCI-puskuriin (pH = 7,40) liuoksen valmistamiseksi, jonka konsentraatio on 6 mg/ml.
15 Naudan trombiinia (500 IU/lääkepullo, valmistaja yhtiö Mochida Pharmaceutical) liuotetaan fysiologiseen suolaliuokseen eri konsentraatiot omaavien trombiiniliuosten valmistamiseksi. 100-pl:inen erä edellä mainittua fibrinogeeniliuosta sekoitettiin 100 μΙ:η kanssa fysiologista suolaliuosta, seosta inkuboitiin 3 min ajan 37 °C:ssa. Sitten lisättiin 100 μΙ edellä mainittua trombiiniliuosta hyytymisajan mittaamiseksi ja trombiinikonsentraation määrittämiseksi, joka 20 aiheuttaa hyytymisen noin 20 s kuluttua. Seuraavaksi 100 μΙ kutakin lääkettä, joka oli liuotet- » · · *·'..* tu fysiologisella suolaliuoksella, lisättiin 100 pl:aan edellä mainittua fibrinogeeniliuosta hyyty- « · · • ” misajan mittaamiseksi. Veren hyytymisajan mittaamiseen käytettiin KC4A-laitetta, jonka on « * · • · ’ valmistanut yhtiö Amelung. Annos, joka pidentää veren hyytymisajan kaksinkertaiseksi (kut- «tl *· sutaan tämän jälkeen CT2:ksi) laskettiin perustuen veren hyytymisaikaan, kun lisättiin 100 μΙ « « • ” 25 fysiologista suolaliuosta. Tulokset esitetään taulukossa 1.
• · · I I I t · · 3) Testi entsyymin eston mittaamiseksi synteettisen substraatin menetelmällä • · · t · · » * * ·
*·♦·* Ihmisen aktivoitua veren hyytymistekijää X (valmistaja yhtiö Cosmo Bio) liuotettiin 0,02 M
| 30 Tris-HCI-puskuriin (pH = 7,40), joka sisälsi 0,15 M natriumkloridia liuoksen valmistamiseksi, * · ‘ * · joka sisälsi 6 yksikköä/ml. Synteettistä substraattia S-2222 (valmistaja yhtiö Daiichi Kagaku : Yakuhin) liuotettiin puhdistettuun veteen liuoksen valmistamiseksi, joka sisälsi 0,75 mg/ml.
.·. : 25-μΙ:inen erä kutakin lääkettä, joka oli valmistettu liuottamalla lääkkeen fysiologiseen suola- * » liuokseen, sekoitettiin 170 μΙ:η kanssa 0,05 M Tris-HCI-puskuria (pH = 8,40) ja 50 μΙ:η kans-35 sa S-2222-liuosta. Sitten lisättiin 10 μΙ ihmisen aktivoidun veren hyytymistekijän X liuosta, ja 115051 24 seosta inkuboitiin 15 min ajan 37 °C:ssa. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 50 pl 60-prosenttista etikkahappoa, ja mitattiin sitten absorbanssi 405 nm:liä IC50-arvon laskemiseksi. Mittaukseen käytettiin yhtiön Bio-Rad valmistamaa malli 3550-laitetta. Kontrollina käytettiin reaktioseosta, joka oli valmistettu lisäämällä lääkkeen sijasta fysiologista suolaliuosta ja lisäämällä 60-pro-5 senttistä etikkahappoa ennen ihmisen aktivoidun veren hyytymistekijän X liuoksen lisäämistä. Kontrollin pohjalta laskettiin lääkkeen konsentraatio, kun 50 % reaktiosta oli estynyt (kutsutaan tämän jälkeen IC50-arvoksi). Tuloksina, esimerkiksi esimerkin 79 yhdisteellä nähtiin 0,091 μΜ (IC50), ja esimerkin 80 yhdisteellä nähtiin arvo 0,047 μΜ (IC5o).
10 Edellä olevien testien 1), 2) ja 3) tulosten pohjalta varmistettiin, että keksinnön mukainen yhdiste estää ihmisen aktivoitua veren hyytymistekijää X spesifisesti, ja sillä nähdään erinomainen hyytymistä estävä vaikutus pidentämällä hyytymisaikaa alhaisemmalla konsentraa-tiolla kuin seuraavassa kuvattu vertailuyhdiste.
15 Taulukko 1
Testatut yhdisteet 1) Testi veren hyytymisajan Testi hyytymisajan mittaamisesta ihmisen mittaamisesta naudan aktivoidulla veren hyyty- trombiinilla
. ^ mistekijällä X
Esimerkki n:ro CT2 (μΜ) CT2 (μΜ) 23 ÖTl >1ÖÖ L : 28 ÖÖ5 >1ÖÖ * «« * 31 ÖO9 >100 : " 25___ 33 0,14 >100 * _ ... ^ 47 0,13 >100 ·!· 63 Ö^Ö4 >100 74 ÖÖ9 >1ÖÖ • » · 30 79 ÖÖ5 >1ÖÖ .Li 86 ÖiÖ4 >1ÖÖ 88 ÖiÖ4 >100 • · · , j Vertailuyhdiste 0,59 >100
* · 1 ~ ~~ — I
115051 25
Vertailuyhdiste: Esimerkin 52 yhdiste tutkimattomassa JP-hakemusjulkaisussa (kokai) No.
5-208946 4) Testi hyytymisajan mittaamisesta ex vivo hiirillä (laskimonsisäinen anto) 5
Kutakin lääkettä liuotettuna fysiologiseen suolaliuokseen annettiin yhdellä ainoalla injektiolla häntälaskimoon kullekin koiraspuoliselle ICR-hiirelle (20 - 30 g, ostettu yhtiöstä SLC), jolta oli poistettu ruoka 12 tunniksi tai yli, ja 1 min sen jälkeen ja dietyylieetterinukutuksen alla, kerättiin 0,6 ml verta aortasta 1/10-tilavuuden kanssa 3,8-prosenttista natriumsitraattia, ja 10 sentrifugoitiin 10 min ajan nopeudella 3 000 r/min veriplasman erottamiseksi. Tulokseksi saatua veriplasmaa käyttämällä mitattiin seuraavien menetelmien a) ja b) mukaan ulkopuolinen veren hyytymisaika (PT) ja sisäpuolinen veren hyytymisaika (APTT).
a) Ulkopuolinen veren hyytymisaika (PT) 15
Kudostromboplastiinia (54 mg/lääkepullo, pakastekuivattu valmiste, valmistaja yhtiö Ortho) liuotettiin 2,5 ml:aan tislattua vettä, ja esi-inkuboitiin 3,7 °C:ssa. 50-pl:ista erää edellä mainittua veriplasmaa inkuboitiin 1 min 37 °C:ssa, ja sekoitettiin sitten 50 pl:n kanssa juuri kuvattua tromboplastiiniliuosta veren hyytymisajan mittaamiseksi. Veren hyytymisajan mittaa-20 miseen käytettiin KC4A-laitetta, jonka on valmistanut yhtiö Amelung. Kontrollina käytettiin ·:<’ veren hyytymisaikaa, kun lääkkeen sijasta annettiin fysiologista suolaliuosta, ja lääkeaktiivi- ’· '· suus esitettiin suhteellisena arvona verrattuna kontrolliin, joka määriteltiin l:ksi.
b) Sisäpuolinen veren hyytymisaika (APTT) 25 • * · ’·’ Veren hyytymisaika mitattiin inkuboimalla 50 pkaa aktivoitua thrombofacs'ia (valmistaja yhtiö
Ortho) ja 50 pl edellä mainittua veriplasmaa 37 °C:ssa, ja lisäämällä sitten 50 μΙ 20 mM
i i i j CaCI2-liuosta, jota oli esi-inkuboitu 37 °C:ssa. Veren hyytymisajan mittaamiseen käytettiin KC4A-laitetta, jonka on valmistanut yhtiö Amelung. Kontrollina käytettiin veren hyytymisai- .'·· 30 kaa, kun lääkkeen sijasta annettiin fysiologista suolaliuosta, ja lääkeaktiivisuus esitettiin suh- teellisenä arvona verrattuna kontrolliin, joka määriteltiin l:ksi. Tässä tapauksessa tutkittiin ; \myös hyytymisenestovaikutuksen annosriippuvuus ja hyytymisenestovaikutuksen ajoittaiset ; 1 ·, j muutokset muuttamalla antoannosta tai verenkeräysaikaa.
* · 115051 26 Tämän testin tuloksena keksinnön mukaisen yhdisteen laskimonsisäisellä annolla havaittiin erinomainen veren hyytymisaikaa pidentävä vaikutus, 5) Testi hyytymisajan mittauksesta ex vivo hiirillä (oraalinen anto) 5
Toistettiin edellä olevan testin 4) menettelytapa paitsi, että suoritettiin pakotettu oraalinen anto käyttämällä oraalista ääntä, testissä 4) suoritetun yhden ainoan häntälaskimoon suoritetun injektion sijasta, ja kerättiin verta 30 min tämän jälkeen.
10 Tämän testin tuloksina havaittiin veren hyytymisaikaa pidentävä vaikutus myös keksinnön mukaisen yhdisteen oraalisella annolla.
Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena valmistusaineena yhtä tai kahta tai useampaa keksinnön yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä 15 suoloja, valmistetaan tableteiksi, jauheiksi, hienoiksi rakeiksi, rakeiksi, kapseleiksi, pillereiksi, liuoksiksi, injektioiksi, peräpuikoiksi, voiteiksi, tarravalmisteiksi ja vastaaviksi käyttämällä yleisesti käytettyjä farmaseuttisia väliaineita, täyteaineita ja muita lisäaineita, ja annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti.
20 Keksinnön mukaisen yhdisteen kliininen annos ihmisellä päätetään mahdollisesti ottaen huo- mioon kunkin hoidettavan potilaan oireet, kehonpainon, iän, sukupuolen ja vastaavat, mutta ” se on tavallisesti 0,1 - 500 mg oraalisella annolla, tai 0,01 -100 mg parenteraalisella annolla, : · ’ päivää kohden aikuista kohden, ja päivittäinen annos jaetaan 1 - useiksi annoksiksi päivää ’· ” kohden. Koska annos vaihtelee eri olosuhteissa, voi joissakin tapauksissa olla riittävä edellä • · ’ ‘' 25 olevaa annosta pienempi annos.
* · #
Keksinnön mukaisessa oraalisessa annossa käytettävää kiinteää koostumusta käytetään tab- ···: lettien, jauheiden, rakeiden ja vastaavien muodossa. Sellaisessa kiinteässä koostumuksessa * · · *··* yksi tai useita aktiivisia aineita sekoitetaan ainakin yhden inertin laimennusaineen kuten lak- • o 30 toosin, mannitolin, glukoosin, hydroksipropyyliselluloosan, mikrokiteisen selluloosan, tärkke-lyksen, polyvinyylipyrrolidonin, metapiihapon tai magnesiumaluminaatin kanssa. Tavallisella : tavalla, Koostumus voi sisältää muita lisäaineita kuin inerttiä laimennusainetta, kuten voitelu- : ainetta (esimerkiksi magnesiumstearaattia), hajoamista edistävää ainetta (esimerkiksi kal- siumselluloosaglykolaattia), stabilointiainetta (esimerkiksi laktoosia) ja liuotusainetta tai liuo-35 tusta auttavaa ainetta (esimerkiksi glutamiiniohappoa ja asparagiinihappoa). Mikäli välttämä- 115051 27 töntä, tabletit tai pillerit voidaan päällystää mahassa tai suolessa liukenevan aineen kuten sakkaroosin, gelatiinin, hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin tai vastaavien kerroksella. Oraaliseen antoon tarkoitettu nestekoostumus sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä emulsioita, liuoksia, suspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja vastaavia, ja 5 sisältää tavallisesti käytettyä inerttiä laimennusainetta kuten puhdistettua vettä tai etanolia. Inertin laimennusaineen lisäksi tämä koostumus voi myös sisältää apuaineita, kuten liuotusainetta tai liukenemista auttavaa ainetta, kostutusainetta, suspendoimisainetta ja vastaavia; samoin kuin makeutusaineita, makuaineita, aromiaineita, aromas ja antiseptisiä aineita. Parenteraaliseen antoon tarkoitetut injektiot sisältävät aseptisia vesipohjaisia tai vedettömiä 10 liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Esimerkkejä vesipohjaisissa liuoksissa ja suspensioista käytettävästä laimennusaineesta ovat mm. injektiokäyttöön tarkoitettu tislattu vesi, ja fysiologinen suolaliuos. Esimerkkejä vedettömissä liuoksissa ja suspensioissa käyttöön tarkoitetusta laimennusaineesta ovat mm. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasvisöljy (esimerkiksi oliiviöljy), alkoholi (esimerkiksi etyylialkoholi), polysorbate 80 (tavaramerkki) ja vastaavat.
15 Sellainen koostumus voi edelleen sisältää lisäaineita kuten isotoniseksi tekevää ainetta, antiseptistä ainetta, kostutusainetta, emulgoimisainetta, dispergoimisainetta, stabilointiainetta (esimerkiksi laktoosia) ja liuotusainetta tai liuottavaa apuainetta. Nämä koostumukset steriloidaan suodattamalla bakteerit pidättävällä suodattimena, sekoittamalla germisidiä tai sätei-lyttämällä. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan käyttää valmistamalla ensin steriileiksi kiinteiksi 20 koostumuksiksi ja liuottamalla ne steriiliin veteen tai injektioon tarkoitettuun steriiliin liuotti-meen ennen niiden käyttöä. Kun keksinnön mukaisella yhdisteellä on huono liukoisuus, se ’· voidaan alistaa liuotuskäsittelylle. Liuotuskäsittely voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, : · joita voidaan käyttää farmaseuttisiin valmisteisiin, kuten menetelmällä, jossa lisätään pinta- *· "· aktiivisia aineita (polyoksietyleeni, kovetettu risiiniöljy, polyoksietyleenisorbitaanin korkeam- : ‘ 25 mat rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-polyoksipropyleeniglykolit, sakkaroosirasvahappoes- ' terit ja vastaavat), ja menetelmä, jossa lääke muodostetaan kiinteäksi dispersioksi yhdessä liuotusaineen kuten polymeerin (esimerkiksi vesiliukoisen suuren polymeerin kuten hydroksi-propyylimetyyliselluloosan (HPMC), polyvinyylipyrrolidonin (PVP), ja polyetyleeniglykolin • · ’;·* (PEG) tai suolistossa liukenevan polymeerin kuten karboksimetyylietyyliselluloosan (CMEC), 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin (HPMCP), ja metyylimetakrylaatti-metakryylihappo- *:**: kopolymeerin (Eudragit L, S. tavaramerkki, valmistaja yhtiö Rohm & Haas)) kanssa. Lisäksi, . *. ; tilanteen vaatiessa, mvoidaan käyttää myös menetelmää, jossa lääke tehdään liukoiseksi > » .·. : suolaksi, tai menetelmä, jossa muodostetaan inkluusioseos käyttämällä syklodekstriiniä tai vastaavia. Liuotustapaa voidaan mahdollisesti muuttaa riippuen kustakin kiinnostuksen koh-35 teenä olevasta lääkkeestä [Saikin no seizaigijyutu to sono oyo (Recent Pharmaceutical Tech- 115051 28 nology and Application), I. Utsumi eta/., Iyaku Journal, 157-159 (1983) ja Yakugaku Monographs. 1, Bioavailability", K. Nagai et ai., julkaisija Soft Science, 78-82 (1988)]. Edellä olevista tekniikoista voidaan edullisesti käyttää menetelmää, jossa lääkkeen liukoisuutta parannetaan muodostamalla sen kiinteä dispersio liuotusaineen kanssa (tutkimaton JP-hake-5 musjulkaisu {kokai) No. 56-49314, FR 2460667).
Seuraavassa kuvataan kuvaavasti menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi viitaten esimerkkeihin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä yhteydessä, koska keksinnön mukaisten yhdisteiden lähtöaineyhdisteisiin sisältyy uusia yhdisteitä, 10 kuvataan myös menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi viite-esimerkkeinä.
Viite-esimerkki 1
Hopeatetrafluoriboraattia (1,168 mg) suspendoitiin 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, suspensi-15 oon lisättiin 1,230 mg 7-bromimetyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Reaktioliuos suodatettiin, emäliuokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskro-matografisesti käyttämällä eluointiaineena seosta, jossa oli heksaania ja etyyliasetaattia, jol-20 loin saatiin 543 mg 7-formyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä valkoisen kiinteän aineen muodossa. NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 7,78 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,01 (1H, d, V;: J=8,5Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,40 (2H, s), 10,21 (1H, s) *· " Viite-esimerkki 2 : '· 25 • · · *·* * Viite-esimerkissä 1 saatua 7-formyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä (849 mg) ja 1,370 mg 4-[(l-t- butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]aniliinia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja 2,7 • < · ··- mlraan etikkahappoa, 1,290 mg natriumtriasetoksiboorihydridiä lisättiin liuokseen, ja seosta *···* sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioliuos pestiin 2M kaliumkarbonaatilla, : / j 30 vedellä ja 10 % sitruunahapon vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin natriumsulfaatilla ‘ i ja sitten haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä saatu jäännös metanolista saatiin 1,698 mg . ·. : 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleenikarbonitriiliä.
* > . \ : Massaspektrometriatiedot (m/z): 457 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 35 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,21-4,28 (1H, m), 4,49 (1H, 115051 29 s), 6,59 (2H, d, J=8,8Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, d, J=8,3Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, s)
Viite-esimerkki 3 5
Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleenikarbonitriiliä (150 mg) liuotettiin 1 ml:aan pyridiiniä, 268 mg etikkahappoanhydri-diä ja 10 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin liuokseen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia. Seos pestiin 10 % sitruunaha-10 pon vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä saatu jäännös etanolista saatiin 139 mg N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]asetamidia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 500 (M + 1) 15 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,67-1,77 (2H, m), 1,85-1,97 (5H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,63-3,76 (2H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56-7,65 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s) 20 Viite-esimerkki 4 • » < • * * :. ‘ · i Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2- : V naftaleenikarbonitriiliä (200 mg) liuotettiin 2 mliaan dikloorimetaania, liuokseen lisättiin 299 * i mg etyyliklooriglyoksilaattia ja 266 mg trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- : 25 lassa 15 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia. Seos pestiin 10 % sitruunahapon i » · \: : vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivat tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silika-geelillä pylväskromatografisesti käyttämällä heksaani:etyyliasetaattia (8:2) eluointiaineena, jolloin saatiin 241 mg etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-30 syano-2-naftyyli)metyyli]oksamaattia.
• · •:· ·: Massaspektrometriatiedot (m/z): 557 (M)+ : NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,01 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 1,63- • * t .:: 1,75 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 4,04 (2H, q, J=7,lHz), 4,35-4,45 (1H, • * » m), 5,07 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=8,8Hz), 6,97 (2H, d„J=8,8Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,68 (1H, 35 s), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s) 115051 30
Seuraavat viite-esimerkkien 5 -13 yhdisteet saatiin viite-esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Viite-esimerkki 5 5 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]syklo-propaanikarboksamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, syklopropaanikarbonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 526 (M + 1)+ 10 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 0,59-0,78 (2H, m), 0,94-1,13 (2H, m), 1,24-1,31 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 3,12-3,47 (2H, m), 3,54- 3,74 (2H, m), 4,31-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90-7,05 (4H, m), 7,51-7,98 (5H, m), 8,14 (1H, s) 15 Viite-esimerkki 6 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- bentsamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-20 karbonitriili, bentsoyylikloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 562 (M + 1)+ ’· "· NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,54-1,84 (4H, m), 3,21-3,82 ·*/·; (4H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,53-6,94 (4H, m), 7,12-8,00 (10H, m), 8,18 (1H, !:s) 25 ** Viite-esimerkki 7 t * * *;;; N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]etaani- *;·’ karboksamidi » · :,**· 30 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- ' i *' · karbonitriili, propanoyylikloridi ; Massaspektrometriatiedot (m/z): 514 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,05 (3H, t, J=7,0Hz), 1,46 (9H, s), 1,54- 2,02 (6H, m), 3,01-3,38 (2H, m), 3,50-3,74 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,91-35 7,12 (4H, m), 7,45-7,88 (5H, m), 8,14 (1H, s)
Viite-esimerkki 8 31 1 1 5051 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]syklo- heksaanikarboksamidi 5 Lähtöyhdisteet; 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, sykloheksaanikarbonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 568 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 0,89-1,31 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,98 (10H, m), 3,17-3,48 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m), 4,34-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,82-7,07 10 (4H, m), 7,68-7,91 (5H, m), 8,12 (1H, s)
Viite-esimerkki 9 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-l-15 naftaleenikarboksamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, 1-naftaleenikarbonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 612 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,43 (9H, s), 1,54-1,79 (4H, m), 3,04-3,39 20 (2H, m), 3,42-3,,0 (2H, m), 4,04-4,31 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,35-6,82 (4H, m), 7,15-8,13 (12H, m), 8,18 (1H, s) t t • · »
• · I
: .* Viite-esimerkki 10 * · * • ’ 25 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2- ‘ fluoribentsamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-- · · karbonitriili, 2-fluoribentsoyylikloridi ’ ·; * ’ Massaspektrometriatiedot (m/z): 580 (M + 1)+ :**. j 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,44 (9H, s), 1,57-1,94 (4H, m), 3,08-3,40 ‘: (2H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,18-4,40 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,55-6,74 (2H, m), 6,80-7,48 ; ‘ : (7H, m), 7,68-7,98 (4H, m), 8,14 (1H, s) » 32 115051
Viite-esimerkki 11 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-3- metoksibentsamidi 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, 3-metoksibentsoyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 592 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,90 (4H, m), 3,07-3,45 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,21-4,48 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,58-7,10 (8H, m), 7,54-7,67 (1H, 10 m), 7,69-7,95 (4H, m), 8,14 (1H, s)
Viite-esimerkki 12 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2-15 tiofeeniamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, tienoyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 567 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 3,14-3,48 20 (2H, m), 3,52-3,77 (2H, m), 4,35-4,60 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,74-7,18 (5H, m), 7,28-7,38 ·: (1H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,70-7,95 (4H, m), 8,12 (1H, s)
• I
• a * ’ Viite-esimerkki 13 • » • » • * • 25 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-3- • a · ‘ pyridiinikarboksamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- • · a karbonitriili, nikotinoyylikloridihydrokloridi • t
Massaspektrometriatiedot (m/z): 563 (M + 1)+ *·/.· 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,47 (9H, s), 1,65-1,94 (4H, m), 3,10-3,42 :·*: (2H, m), 3,51-3,87 (2H, m), 4,21-4,42 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,72-6,98 (2H, m), 7,62-7,79 ,/.i (9H, m), 8,17 (1H, s), 8,41-8,67 (2H, m) • a • a a · a a a 33 115051
Viite-esimerkki 14
Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleenikarbonitriiliä (150 mg) liuotettiin 2 ml:aan dikloorimetaania, 35 mg etyyli-isosya-5 naattia lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Sitten lisättiin 117 mg etyyli-isosyanaattia, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia, ja sitten reaktioliuos haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä heksaanhetyyliasetaattia (65:35) eluointiaineena, jolloin saatiin 154 mg l-[4-[(l-t-butoksi-karbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-3-etyyliureaa.
10 Massaspektrometriatiedot (m/z): 528 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,06 (3H, t, J=7,3Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,24 (1H, t, J=5,5Hz), 4,36-4,44 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,0Hz), 6,96 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, 3=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 15 8,13 (1H, s)
Seuraava viite-esimerkin 15 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 14 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 15 20 • * < *.:. ‘ Etyyli-3-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-[(7-syano-2-naftyyli)- • »
• « I
’· ” metyyli]ureido-l-asetaatti •» * • m * • *' Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni- • » karbonitriili, etyyli-isosyanaattiasetaatti t * ’ 25 Massaspektrometriatiedot (m/z): 586 (M)+ ’· ’ * NMR-spektri (CDCI3> TMS sisäinen standardi) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 1,46 (9H, s), 1,65- 1,80 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, •;;; ’ J=5,9Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80 (1H, t, J=5,6Hz), 5,01 (2H, s), '* ; ·5 6,84 (2H, d, J=9,2Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3Hz), :,1 ΐ 30 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,15 (1H, s) . ’. j Viite-esimerkki 16 » · f I t » · » > » • >
Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-35 naftaleenikarbonitriiliä (150 mg) liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisättiin 34 1 1 5051 178 mg etyylikloroformaattia ja 271 mg kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä etyyliasetaatti:heksaania (2:8) eluointiaineena, jolloin saatiin 169 mg etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-5 naftyyli)metyyli]karbamaattia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 529 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,15-1,3 (3H, lev), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,25-3,37 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, 3=6,8Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,8Hz), 6,90-7,10 (2H, lev), 7,58 (2H, d, 10 J=9,5Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s)
Viite-esimerkki 17
Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyK)oksi]anilino]metyyli]-2-15 naftaleenikarbonitriiliä (150 mg) liuotettiin 4 ml:aan asetonitriiliä, liuokseen lisättiin 710 mg etyy 1 i ti oi sosy a naatti a, ja seosta kuumennettiin refluksoiden 4 päivää. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä heksaa-ni:etyyliasetaattia (7:3) eluointiaineena, jolloin saatiin 171 mg l-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-3-etyylitioureaa.
20 Massaspektrometriatiedot (m/z): 545 (M + 1)+ : ;;; NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,11 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 1,66- 1,76 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,36-4,44 (1H, m), • * "·5,39 (1H, t, J=5,lHz), 5,65 (2H, s), 6,84 (;i? d, J=8,3Hz), 6,90 (2H, d, J=8,3Hz), 7,57 (2H, • | : d, J=8,3Hz), 7,69 (1H, s), 7,77-7,84 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,14 (1H, s) : . 25 : Viite-esimerkki 18 :· Viite-esimerkissä 2 saatua 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2- naftaleenikarbonitriiliä (150 mg) liuotettiin 1 ml:aan pyridiiniä, liuokseen lisättiin 211 mg , . : 30 etaanisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten huoneenlämpöti- v * Iässä 3 tuntia. Reaktioliuokseen lisättiin etyyliasetaattia. Seos pestiin 10 % sitruunahapon ,· , vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä nat- ; ; riumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromato- ' : grafisesti käyttämällä heksaani:etyyliasetaattia (75:25) eluointiaineena, jolloin saatiin 176 mg 115051 35 N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- etaanisulfonamidia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 550 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,43-1,50 (12Η, m), 1,63-1,73 (2Η, m), 5 1,80-1,91 (2H, m), 3,12 (2H, q, J=7,3Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=6,8Hz), 7,15 (2H, d, J=6,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s) 10 Seuraavat viite-esimerkkien 19 - 27 yhdisteet saatiin viite-esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Viite-esimerkki 19 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyii-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2-15 metoksibentsamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni-karbonitriili, 2-metoksibentsoyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 592 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,93 (4H, m), 3,02-3,58 20 (4H, m), 3,69 (3H, s), 4,14-4,39 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,44-7,36 (8H, m), 7,46-7,73 (1H, : :': m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,13 (1H, s) • * · « »
Viite-esimerkki 20 i ’'.. 25 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-4- metoksibentsamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni-;: · karbonitriili, 4-metoksibentsoyylikloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 592 (M + 1)+ . : 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,50 (9H, s), 1,67-1,95 (4H, m), 3,11-3,67 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28-4,50 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,60-7,01 (8H, m), 7,77-7,90 (5H, m), 8,14 (1H, s) 115051
Viite-esimerkki 21 36 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-4- pyridiinikarboksamidi 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni-karbonitriili, nikotinoyylikloridihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 563 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,48 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,17-4,51 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,62-7,05 (4H, m), 7,12-7,41 (2H, m), 7,49-8,08 10 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,42-8,61 (2H, m)
Viite-esimerkki 22 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2-15 pyridiinikarboksamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, pikolinoyylikloridihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 563 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,61-1,94 (4H, m), 3,08-3,82 20 (4H, m), 4,21-4,47 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,54-7,03 (4H, m), 7,05,7,31 (2H, m), 7,43-7,72 (2H, m), 7,76-8,03 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,32-8,49 (2H, m) » » * ·
Viite-esimerkki 23 » · 1 • · I · · ; ’'. · 25 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2- metoksiasetamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, metoksiasetyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 530 (M + 1)+ 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,47 (9H, s), 1,64-2,07 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,77 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,31-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 7,49-7,61 (1H, m), 7,77-8,00 (4H, m), 8,12 (1H, s) t · * ψ 1 # • · I i · • · 37 115051
Viite-esimerkki 24
Etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- malonamaatti 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, etyylimaloyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 572 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,28 (3H, t, J=8,lHz), 1,46 (9H, s), 1,62-1,97 (4H, m), 3,28 (2H, s), 3,36-3,84 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=9,0Hz), 4,32-4,56 (1H, s), 10 5,06 (2H, s), 6,67-7,06 (4H, m), 7,52-8,03 (5H, m), 8,15 (1H, s)
Viite-esimerkki 25
Etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-15 sukkinamaatti Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, etyylisukkinyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 586 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,26 (3H, t, J=8,7Hz), 1,46 (9H, s), 1,64-20 1,97 (4H, m), 2,27-2,73 (4H, m), 3,15-3,88 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=9,0Hz), 4,32-4,54 (1H, : m), 5,04 (2H, s), 6,72-7,07 (4H, m), 7,47-8,03 (5H, m), 8,17 (1H, s) • « • · ·
Viite-esimerkki 26 : ’ ·.. 25 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2,6- ; difiuoribentsamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-: · karbonitriili, 2,6-difiuoribentsoyylikloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 598 (M + 1)+ , ; 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,83 (4H, m), 3,05-3,80 (4H, m), 4,16-4,43 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48-7,22 (7H, m), 7,46-8,01 (5H, m), 8,13 (1H, s) • I · i · 38 115051
Viite-esimerkki 27 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2- bromiasetamidi 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- karbonitriili, bromiasetyylibromidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 578 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,64-2,00 (4H, m), 3,14-3,66 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,30-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,75-7,12 (4H, m), 7,46-7,79 (5H, 10 m), 8,12 (1H, s)
Viite-esimerkki 28
Viite-esimerkissä 27 saatua N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-15 syano-2-naftyyli)metyyli]-2-bromiasetamidia (237 mg) liuotettiin 1 ml:aan metanolia, liuokseen lisättiin 10 ml 40 % dimetyyliamiinin vesiliuosta, ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 12 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatuun jäännökseen lisättiin kloroformia. Seos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja sitten haihdutettiin, jolloin saatiin 247 mg N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperi-20 dyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2-dimetyyliaminoasetamidia.
: Massaspektrometriatiedot (m/z): 543 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,62-2,10 (4H, m), 2,28 (6H, s), 3,07-3,89 (4H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,75-6,98 (4H, m), 7,39-7,97 (5H, m), 8,27 (1H, s) 25 »
Viite-esimerkki 29 ;:· Viite-esimerkin 29 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 14 kuvatulla tavalla.
· 9 ,·. : 30 Etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- » · ....: metyyli]karbamoyyli]karbonaatti Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- ; ! karbonitriili, etoksikarbonyyli-isosyanaatti > ·
Massaspektrometriatiedot (m/z): 573 (M + 1)+ 115051 39 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,97 (4H, m), 3,17-3,88 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,lHz), 4,33-4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,81-7,08 (4H, m), 7,46 8,06 (5H, m), 8,13 (1H, s) 5 Seuraavat viite-esimerkkien 30 - 44 yhdisteet saatiin viite-esimerkissä 18 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 30 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-10 bentseenisulfonamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, bentseenisulfonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 597 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,60 1,70 (2H, m), 1,80-1,90 15 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,8Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8Hz), 7,48-7,73 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=7,8Hz), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 8,09 (1H, s)
Viite-esimerkki 31 20 : : ‘: N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- metaanisulfonamidi • · Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-: * ·, karbonitriili, metaanisulfonyylikloridi : ’ ,, 25 Massaspektrometriatiedot (m/z): 536 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60 3,70 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,63-7,72 : (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,13 (1H, s) : 30 , ’· Viite-esimerkki 32 ; ‘; N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- bentsyylisulfonamidi 115051 40 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, bentsyylisulfonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 611 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 5 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,33-4,41 (3H, m), 4,64 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41-7,59 (8H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, d, J=8,2Hz), 8,06 (1H, s)
Viite-esimerkki 33 10 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- propaanisulfonamidi Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, propaanisulfonyylikloridi 15 Massaspektrometriatiedot (m/z): 563 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,08 (3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,15 (2H, d, J=9,3Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, 20 J=8,3Hz), 8,12 (1H, s)
Viite-esimerkki 34 • · * * · •.: N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- 25 butaanisulfonamidi • Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- karbonitriili, 1-butaanisulfonyylikloridi , ]' Massaspektrometriatiedot (m/z): 517 (M)+ :NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 0,95 (3H, t, J=7,lHz), 1,24-1,36 (2H, m), 30 1,45 (9H, s), 1,63-1,94 (6H, m), 2,94-3,85 (6H, m), 4,27-4,53 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71- .; ·.: 7,37 (4H, m), 7,42-7,96 (5H, m), 8,07 (1H, s) » · » » * 41 115051
Viite-esimerkki 35 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- trifluorimetaanisulfonamidi 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperatsyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleenikarbonitriili, trifluorimetaanisulfonianhydridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 590 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-1,92 (4H, m), 3,11-3,82 (4H, m), 4,22-4,51 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,65-7,18 (4H, m), 7,46-7,97 (5H, m), 8,11 (1H, s) 10
Viite-esimerkki 36 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]iso- propaanisulfonamidi 15 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anirmo]metyyli]-2-nafta-leenikarbonitriili, isopropyylisulfonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 563 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,46 (6H, d, J=6,8Hz), 1,59-1,93 (4H, m), 2,97-3,84 (5H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,64-7,26 (4H, m), 7,44-20 7,96 (5H, m), 8,08 (1H, s) • · ·
Viite-esimerkki 37 • ♦ · • * • · : ’ ·. i Etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]-fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- i , 25 metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti ’: Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni- karbonitriili, etyyli(kloorisulfonyyli)karbamaatti : · Tässä tapauksessa, etyyli(kloorisulfonyyli)karbamaatti syntetisoitiin samalla tavoin kuin : t-butyyli(kloorisulfonyyli)karbamaatti kuten on kuvattu julkaisussa Tetrahedron, 49(1), 65 \ : 30 (1993).
,...: Massaspektrometriatiedot (m/z): 608 (M)+ .· . NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,37 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,62- V: 1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,29-4,42 (3H, m), I · 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,08-7,20 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5Hz), 7,62-35 7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, 3=8,3Hz), 8,13 (1H, s) 42 115051
Viite-esimerkki 38 N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-4- nitrobentseenisulfonamidi 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperadyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, 4-nitrobentseenisulfonyylikloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 642 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 3,07-3,83 (4H, m), 4,21-4,48 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,61-6,92 (4H, m), 7,50-8,04 (7H, m), 8,10 (1H, 10 s), 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, s)
Viite-esimerkki 39 4-[N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-15 sulfamoyylijbentsoehappo Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni-karbonitriili, 4-(kloorisulfonyyli)bentsoehappo Massaspektrometriatiedot (m/z): 641 (M)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,32-1,47 (11H, m), 7,5-8,6 (2H, m), 3,0-20 3,15 (2H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), : 6,96 (2H, d, J=9,3Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,5, 8,3Hz), 7,81 (2H, d, :*·.! J=8,3Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,3Hz), 8,07 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3Hz), 8,52 (1H, s), 13,52 (1H, bs) • · * · i’\. 25 Viite-esimerkki 40 I · * » * · 3-[N-[4-[(l-t-Butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-;: * sulfamoyylijbentsoehappo : * ”: Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- : 30 karbonitriili, 3-(kloorisulfonyyli)bentsoehappo » · · ....: Massaspektrometriatiedot (m/z): 640 (M -1)+ • · .· , NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,32-1,46 (UH, m), 1,72-1,85 (2H, m), • » f ’: ’: 3,02-3,15 (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,81 (2H, d, > * * * J=8,8Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3Hz), 7,70-7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 35 7,92-8,09 (4H, m), 8,27 (1H, d, J=7,8Hz), 8,51 (1H, s), 13,51 (1H, s) 43 115051
Viite-esimerkki 41
Metyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]suifamoyyli]bentsoaatti 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli-2-naftaleeni-karbonitriili, metyyli-2-(kloorisulfonyyli)bentsoaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 655 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,55 (9H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,30-4,38 (1H, m), 5,02 (2H, 10 s), 6,68 (2H, d, 3=9,2Hz), 6,95 (2H, d, 3=9-2Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, 3=8,5Hz), 7,83 (1H, d, 3=8,6Hz), 7,87 (1H, d, 3=8,6Hz), 8,11 (1H, s)
Viite-esimerkki 42 15 t-Butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni-karbonitriili, t-butyyli-(kloorisulfonyyli)karbamaatti 20 Tässä yhteydessä t-butyyli-kloorisulfonyyli)karbamaatin synteesimenetelmä on kuvattu jul-kaisussa Tetrahedron, 49(1), 65 (1993).
*·.*·; Massaspektrometriatiedot (m/z): 636 (M)+ • V NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,57 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, O i m), 1,80 1,91 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 5,21 (2H, 25 s), 6,80 (2H, d, J=9,3Hz), 7,00 (1H, bs), 7,18 (2H, d, 3=8,8Hz), 7,58 (1H, dd, J=l,7, 8,5Hz), 0’: 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, 3=6,6Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s)
Viite-esimerkki 43
Ui » · * · 30 Etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]- • ♦ sulfamoyyli]asetaatti Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- » * * ! | karbonitriili, etyyli(kloorisulfonyyli)asetaatti * i · Tässä yhteydessä etyyli(kloorisulfonyyli)asetaatin synteesimenetelmä on kuvattu julkaisussa 35 Synthetic Letters, 321, 1975.
^ 115051 44
Massaspektrometriatiedot (m/z): 608 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,34-1,55 (12Η, m), 1,57-1,95 (4Η, m), 3,12-3,74 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,17-4,52 (5H, m), 5,03 (2H, s), 6,66-6,91 (4H, m), 7,27-7,96 (5H, m), 8,11 (1H, s) 5
Viite-esimerkki 44
Etyyli-3-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]propionaatti 10 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2- naftaleenikarbonitriili, etyyli-3-(kloorisulfonyyli)propionaatti (syntetisoitu menetelmällä, joka on sama kuin etyyli(kloorisulfonyyli)asetaatin tapauksessa).
Massaspektrometriatiedot (m/z): 622 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,28 (3H, t, J=7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,56-15 1,94 (4H, m), 2,71-3,08 (2H, m), 3,00-3,82 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7,lHz), 4,35-4,53 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,71-7,24 (4H, m), 7,48-7,94 (5H, m), 8,12 (1H, s)
Viite-esimerkki 45 20 Viite-esimerkissä 42 saatua t-butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]- • fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaattia (172 mg) liuotettiin • · · :*·,· 0,7 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen lisättiin 139 mg trifenyylifosfiinia, 32 μΙ metanolia ja 83 μΙ dietyyliatsodikarboksylaattia 0°C:ssa, ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa • t 40 minuuttia. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväs- • · 25 kromatografisesti käyttämällä heksaani:etyyliasetaattia (85:15) eluointiaineena, jolloin saatiin 153 mg t-butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaattia.
·· Massaspektrometriatiedot (m/z): 650 (M)+ * * · · NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,73 (UH, m), 1,80-1,92 • »· : 30 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60 3,72 (2H, m), 4 33-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, * I * s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, dd, J=l,5, 8,3Hz), 7,64-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s) > » · f t · I I t » < · 45 115051
Viite-esimerkki 46
Viite-esimerkissä 1 saatua 7-formyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä (3,0 g) liuotettiin 50 ml:aan asetonia. Liuos jäähdytettiin 0°C:een sekoittaen, ja liuos, joka oli valmistettu liuottamalla 5 10 g kromioksidi(IV)a 11 ml:aan väkevöityä rikkihappoa ja 50 ml:aan vettä, lisättiin kunnes seos muuttui oranssin keltaiseksi. Reaktioiiuosta sekoitettiin 0°C:ssa 90 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 2 ml isopropyylialkoholia. Reak-tioliuos haihdutettiin, saatuun jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kyllästetyn 10 natriumbikarbonaattikerroksen pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä väkevöityä rikkihappoa, ja näin saostunut kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,94 g 7-syano-2-naftaleenikarboksyylihappoa.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 197 (M)+ NMR-spektri (DMSO, TMS sisäinen standardi) δ: 7,93 (1H, dd, J=l,2, 8,5Hz), 8,13-8,23 (3H, 15 m), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 13,33 (1H, s)
Viite-esimerkki 47
Viite-esimerkissä 46 saatua 7-syano-2-naftaleenikarboksyylihappoa (1,5 g) ja 2,2 g 4-[(l-t-20 butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]aniliinia liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia, liuok-seen lisättiin 1,75 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia, 1,03 g :.‘>j 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,26 ml trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- • lassa 1 päivä. Reaktioliuos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin :.‘*i uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,7 g N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]- • ’·* 25 fenyyli]-7-syano-2-naftaleenikarboksamidia.
: Massaspektrometriatiedot (m/z): 471 (M)+ NMR-spektri (CDCI, TMS sisäinen standardi) δ: 1,48 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,98 .,;;'’ (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0Hz), 7,94-8,03 (2H, m), 8,06-8,15 (2H, m), 8,29 :\j 30 (1H, s), 8,41 (1H, s) • » * · * . Viite-esimerkki 48 4 I · * · I · • I t * I ·
Viite-esimerkissä 47 saatua N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-7-syano-2-35 naftaleenikarboksamidia (200 mg) liuotettiin 4 ml:aan DMF:a, liuokseen lisättiin 52 mg nat- 115051 46 riumhydridiä (pitoisuus 60 %), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Samalla kun sekoitettiin 0°C:ssa, reaktioliuokseen lisättiin tipoittain 1 ml dimetyyliformamidiliu-osta, jossa oli 100 ml metaanisulfonyylikloridia, minkä jälkeen sekoitettiin 1 päivä huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatuun jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia.
5 Seos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja 10 % sitruunahapon vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä heksaanketyyli-asetaattia (8:2-7:3) eluointiaineena, jolloin saatiin 143 mg N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-7-syano-N-metyylisulfonyyli-2-naftaleenikarboksamidia.
10 Massaspektrometriatiedot (m/z): 550 (M + 1)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,71 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8,3Hz), 8,12 (2H, s) 15 Seuraava viite-esimerkin 49 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 45 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 49
Etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-20 metyyli]sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaatti :,·/ Lähtöyhdisteet: etyyli-N-[N-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- • * syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti, metanoli | ’/ Massaspektrometriatiedot (m/z): 622 (M)+ :/-1 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,39-1,50 (12H, m), 1,61-1,74 (2H, m), :*··· 25 1,80-1,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,23-3,33 (2H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,33-4,45 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, dd, J=l,5, 8,8Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s) IM»
Viite-esimerkki 50 30 ....: Etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- . metyylijsulfamoyylijkarbamaattia (1 g) liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisättiin 376 mg metyylibromiasetaattia ja 339 mg kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin, vettä lisättiin, ja seos uutettiin 35 kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu 115051 47 jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografisesti käyttämällä heksaanketyyliase-taattia (8:2) eluointiaineena, jolloin saatiin 1,097 g metyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysi-naattia.
5 Massaspektrometriatiedot (m/z): 680 (M)+ NMR-spektri (CDCI3/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,38 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s) 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,44 (3H, m), 5,19 (2H, m), 6,78 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 8,12 (1H, s) 10
Seuraava viite-esimerkin 51 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 50 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 51 15 Etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]sulfamoyyli]-N-t-butoksikarbonyyliglysinaatti Lähtöyhdisteet: t-butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti, etyylibromiasetaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 722 (M)+ 20 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,58 ; (9H, s), 1,60-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,08- ;·i 4,20 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), • ♦ 7,57 (1H, d, J=8,3Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), : 8,12 (1H, s) K: 25
Viite-esimerkki 52
Metyyli-5-hydroksiantranylaattia (835 mg) liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen IM» lisättiin 863 mg l-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä, 1,572 mg trifenyylifosfiinia ja . 30 1,044 mg dietyyliatsodikarboksylaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää.
• · ·
Reaktioliuos haihdutettiin ja etyyliasetaattia lisättiin. Seos pestiin kyllästetyllä natriumbikar-• t bonaatin vesiliuoksella ja 10 % sitruunahapon vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium- I I · ‘; sulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväskromatografi- ’· sesti käyttämällä heksaani:etyyliasetaattia (85:15) eluointiaineena, jolloin saatiin 716 mg 35 metyyli-5-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]antranylaattia.
115051 48
Massaspektrometriatiedot (m/z): 350 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,47 (9Η, s), 1,63-1,76 (2Η, m), 1,80 1,93 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m), 5,47 (2H, bs), 6,63 (1H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 3,1Hz), 7,41 (1H, d, J=3,lHz) 5
Seuraava viite-esimerkin 53 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 53 10 Metyyli-5-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-antranylaatti Lähtöyhdisteet: metyyli-5-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]antranylaatti, 7-formyyli-2-naftaleenikarbonitriili
Massaspektrometriatiedot (m/z): 515 (M)+ 15 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,46 (9H, s), 1,61-1,73 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,73 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,21-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=9,lHz), 6,95 (1H, dd, J=9,l, 3,1Hz), 7,52 (1H, d, J=3,0Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, d, 3=8,5Hz), 8,05 (1H, bs), 8,18 (1H, s) 20
Seuraava viite-esimerkin 54 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
• * • · · « i *
Viite-esimerkki 54 t » —...... · • * i • I » 1’ ‘ · 25 7-[[4-[[(3S)-l-t-Butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli]oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- « * » · karbonitriili Lähtöyhdisteet: 7-formyyli-2-naftaleenikarbonitriili, ,,; j' 4-[[(3S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-pyrrolidinyyli]oksi]aniliini « I > ',,,: Massaspektrometriatiedot (m/z): 443 (M)+ . . : 30 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,45 (9H, s), 1,92-2,18 (2H, m), 3,40-3,65 (4H, m), 4 30 (1H, bs), 4,50 (2H, s), 4,68-4,7 (1H, m), 6,54-6,66 (2H, m), 6,74 (2H, d, ,; . J=8,8Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3Hz), 7,66 (1H, d, J=9,8Hz), 7,85-7,93 (3H, m), 8,17-8,23 (1H, , , : m) » ‘ t 35 Seuraava viite-esimerkin 55 yhdiste saatiin viite-esimerkissä 18 kuvatulla tavalla.
Viite-esimerkki 55 49 115051
Etyyli-N-[N-[[4-[(3S)-l-t-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli]oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti 5 Lähtöyhdisteet: 7-[[4-[[(3S)-l-t-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli]oksi]anilino]metyyli-2-naftaleenikarbonitriili
Massaspektrometriatiedot (m/z): 594 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 1,44 (9H, s), 1,96-2,20 (2H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 4,33 (2H, q, J=6,8Hz), 4,70-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, s), 10 6,75 (2H, d, J=8,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,32 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J=8,6Hz), 7,62- 7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,13 (1H, s)
Viite-esimerkki 56 15 Etyyli-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]asetaattia (500 mg) liuotettiin 10 inkaan asetonitriiliä, liuokseen lisättiin 0,52 ml metyylijodidia ja 136 mg kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin refluksoiden 5 tuntia ja 30 minuuttia. Reak-tioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka poistettiin suodattamalla, ja saatu suodos väkevöi-20 tiin alipaineessa. Saatu jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluoitiin hek-saani:etyyliasetaatilla (3:1), jolloin saatiin 415 mg etyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4- • · · . ·. ; piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]propionaattia.
* « ! : \ \ Massaspektrometriatiedot (m/z): 621 (M)+ .·, : NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 1,21-2,15 (19H, m), 3,08-3,79 (4H, m), ;:‘ 25 4,00-5,32 (6H, m), 6,65-6,89 (2H, m), 7,18-7,38 (2H, m), 7,41-8,07 (6H, m) » »
Seuraavat viite-esimerkkien 57 ja 58 yhdisteet saatiin viite-esimerkissä 56 kuvatulla tavalla.
: » , ·". Viite-esimerkki 57 : 30 ’ ! Etyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]butylaatti i Lähtöyhdisteet: etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano- I · ' ': 2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyliasetaatti 35 Massaspektrometriatiedot (m/z): 635 (M)+ 115051 50 NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 0,90-1,11 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-2,32 (6H, m), 3,12-4,10 (4H, m), 4,14-5,25 (6H, m), 6,67-6,87 (2H, m), 7,16-7,32 (2H, m), 7,44-7,92 (7H, m), 8,05 (1H, s) 5 Viite-esimerkki 58
Etyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]valeraatti Lähtöyhdisteet: etyyli-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-10 naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]asetaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 649 (M)+ NMR-spektri (CDCI3, TMS sisäinen standardi) δ: 0,77-1,06 (6H, m), 1,15-1,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,54-2,32 (4H, m), 3,08-3,83 (4H, m), 3,92-5,28 (6H, m), 6,71-6,89 (2H, m), 7,19- 7,36 (2H, m), 7,45-7,94 (7H, m), 8,05 (1H, s) 15
Esimerkki 1
Viite-esimerkissä 3 saatua N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]asetamidia (128 mg) liuotettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2 ml 20 dikloorimetaania ja 5 ml etanolia. Samalla kun sekoitettiin tämä liuos jäähdytettiin -20°C:een, : ja vetykloridia lisättiin kyllästyneisyyteen asti. Tätä reaktioliuosta sekoitettiin 5°C:ssa 4 päivää ja sitten haihdutettiin. Saatuun jäännökseen lisättiin etanoliliuos (5 ml), joka oli kyllästetty ammoniakilla 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin 5°C:ssa 6 päivää. Reaktioliuos haihdutettiin, ja :’*·*: saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti i · .. 25 käyttämällä metanoli:vettä (2:98) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suo- : lahappoa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 92 mg N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4- [(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]asetamididihydrokloridia. t,; :* Massaspektrometriatiedot (m/z): 417 (M-2HCI + 1)+ : [' ’: NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,75-7,85 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,03- ; 30 2,11 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 4,53-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,9Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 9,07 (1H, lev s), 9,14 < · · : i (1H, lev s), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s) ; i t 35 Seuraavat esimerkkien 2-11 yhdisteet saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 2 51 1 1 5051 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]oksamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-5 naftyyli)metyyli]oksamaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 446 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,72-1,80 (2Η, m), 2,00-2,09 (2Η, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 10 7,89 (1H, s), 8,04 (2H, d, J=8,5Hz), 8,08-8,13 (3H, m), 8,46 (1H, s), 9,05 (1H, bs), 9,13 (1H, bs), 9,29 (2H, s), 9,52 (2H, s)
Esimerkki 3 15 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]syklopropaanikarboks-amididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]syklopropaanikarboksamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 443 (M-2HCI + 1)+ 20 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,67-0,63 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), : : 1,34-1,38 (1H, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01-3,04 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, • · » m), 4,60-4,62 (1H, nt), 5,06 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,16 (2H, d, J=9,2Hz), 7,54 (1H, • · d, J=8,0Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=9,8Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,48 (1H, s), 9,17 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s) 25 : Esimerkki 4 -; · N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]bentsamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- X ; 30 metyyli]bentsamidi » · ·
Massaspektrometriatiedot (m/z): 479 (M-2HCH + 1)+ .· . NMR-spektri (DMSO-de, TMS sisäinen standardi) δ: 1,72-1,74 (2H, m), 1,97-2,00 (2H, m), ’: ' I 2,95-2,98 (2H, m), 3,10-3,12 (2H, m), 4,49-4,51 (1H, nt), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, d, ' · ’: J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24-7,30 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=7,3Hz), 7,68 (1H, d, 115051 52 J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s)
Esimerkki 5 5 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]etaanikarboksamidi- dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]etaanikarboksamidi 10 Massaspektrometriatiedot (m/z): 431 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,99 (3Η, t, J=7,3Hz), 1,84-1,85 (2H, m), 2,09-2,10 (4H, m), 3,02-3,04 (2H, m), 3,14-3,16 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,lHz), 7,12 (2H, d, J=9,0Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, s), 8,01-8,11 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,32 (1H, bs), 9,52 (2H, s), 9,69 (2H, s) 15
Esimerkki 6 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sykloheksaanikarboks- amididihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- : naftyyli)metyyli]sykloheksaanikarboksamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 485 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,91-0,93 (2H, m), 1,13-1,15 (1H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,51-1,53 (1H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, 25 m), 2,18-2,23 (1H, m), 3,00-3,04 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 4,98 (2H, : : : s), 6,97 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,54 (1H, d, J=7,3Hz), 7,79 (1H, s), 7,83 (1H, d, 3=6,7Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,49 (1H, s), 9,22 (1H, bs), ;: * 9,29 (1H, bs), 9,37 (2H, s), 9,55 (2H, s) • · : 30 Esimerkki 7 • · , · . N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-naftaleenikarboksamidi- ; ; dihydrokloridi ‘ * Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- 35 metyyli]-1-naftaleenikarboksamidi 115051 53
Massaspektrometriatiedot (m/z): 529 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,64 (2Η, m), 1,84-1,89 (2Η, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 4,32-4,36 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=9,2Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9Hz), 7,44 (1H, d, J=7,3Hz), 7,52 (1H, t, 5 J=7,3Hz), 7,61 (1H, t, J=7,9Hz), 7,81 (2H, t, J=8,5Hz), 7,87 (2H, d, J=7,3Hz), 8,03 (1H, s), 8,07-8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,20 (1H, bs), 9,30 (1H, bs), 9,45 (2H, s), 9,64 (2H, s)
Esimerkki 8 10 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-fluoribentsamidi-dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]-2-fiuoribentsamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 497 (M-2HCI + 1)+ 15 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,68-1,71 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9,2Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2Hz), 7,06 (1H, t, J=9,2Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=6,lHz), 7,69 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,26 (1H, bs), 20 9,39 (2H, s), 9,58 (2H, s) :\i Esimerkki 9 : * ·,: N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-metoksibentsamidi- 25 dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-3-metoksibentsamidi ; :* Massaspektrometriatiedot (m/z): 509 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,70-1,76 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 30 2,91-2,97 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,50-4,52 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,85 (1H, d, J=6,lHz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9Hz), 7,15 (1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=9,8Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, ; I J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,55Hz), 8,54 (1H, s), 9,18 (1H, bs), 9,24 (1H, bs), 9,36 (2H, s), : 9,55 (2H, s) 35 54 1 1 5051
Esimerkki 10 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyy!i]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-tiofeeniamididihydro- kloridi 5 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-2-tiofeeniamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 485 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,81-1,83 (2H, m), 2,03-2,07 (2H, m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,93 10 (1H, t, J=4,3Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 9,22 (1H, bs), 9,28 (1H, bs), 9,35 (2H, s), 9,53 (2H, s)
Esimerkki 11 15 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-pyridiinikarboksamidi- trihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-3-pyridiinikarboksamidi 20 Massaspektrometriatiedot (m/z): 480 (M-3HCI + 1)+ ; ; NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,71-1,75 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), .' - ’: 2,95-2,97 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,82 (2H, d, :; J=8,6Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, d, ; J=8,6Hz), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,9Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,14 8,15 (1H, m), j\ 25 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,21 (2H, bs), 9,38 (1H, bs), 9,40 (2H, s), 9,58 (2H, ; T; S) *; Esimerkki 12 / . 30 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]asetamididihydrokloridia > * · (56 mg) liuotettiin 2 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 28 mg etyyliasetoimidaattihydroklori-dia ja 36 mg trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 päivää. Reaktioliu-os haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pyl-• väskromatografisesti käyttämällä metanoli:vettä (2:98) eluointiaineena, minkä jälkeen lisät- 115051 55 tiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 60 mg N-[4-[(l-aseto-imidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]asetamididihydrokloridia. Massaspektrometriatiedot (m/z): 458 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,95-5 2,06 (2H, m), 2,28 (3H, m), 3,43-3,55 (2H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,65 (1H, bs), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,5Hz), 7.81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,51 (2H, s) 10 Seuraavat esimerkkien 13 - 22 yhdisteet saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 13 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]oksamidi-15 dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]oksamidi-dihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 487 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 20 2,27 (3H, s), 3,43-3,54 (2H, m), 3,45 3,75 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,61 (1H, bs), 5,08 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7.82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10-8,15 (2H, m), 8,46 (1H, s), i*\: 8,75 (1H, s), 8,24 (2H, s), 8,27 (1H, s), 9,50 (2H, s) 25 Esimerkki 14 » * N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]syklo-: * propaanikarboksamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]syklo-’. : 30 propaanikarboksamididihydrokloridi ;: Massaspektrometriatiedot (m/z): 484 (M-2HCI + 1)+ ' . NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,64-0,68 (2H, m), 0,84-0,89 (2H, m), I 1,37-1,39 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), : 3,69-3,80 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,17 (2H, d, 115051 56 J=9,2Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,22-9,30 (3H, m), 9,49 (2H, s)
Esimerkki 15 5 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyii]-N-[(7-amidino-2-naftyyii)metyyli]bents- amididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]bents-amididihydrokloridi 10 Massaspektrometriatiedot (m/z): 520 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,51-1,61 (2Η, m), 1,87-1,99 (2Η, m), 2,26 (3H, m), 3,02-3,08 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 7,13 (1H, s), 7,23-7,35 (4H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 15 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,50 (2H, s)
Esimerkki 16 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]etaani-20 karboksamididihydrokloridi : Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]etaani- :\i karboksamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 472 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,99 (3H, t, J=9,3Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 25 1,94-2,14 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,60-4,64 (1H, m), :T; 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,4Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,30 (3H, ...:· s), 9,51 (2H, s) ,·, : 30 Esimerkki 17 ,' . N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]syklo- ; ; heksaanikarboksamididihydrokloridi ' ‘ Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]syklo- 35 heksaanikarboksamididihydrokloridi 115051 57
Massaspektrometriatiedot (m/z): 526 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,90-0,93 (2Η, m), 1,13-1,16 (1Η, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,50-1,53 (1H, m), 1,64-1,70 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5 6,97 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5Hz), 7,54 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s)
Esimerkki 18 10 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-l- naftaleenikarboksamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-naftaleenikarboksamididihydrokloridi 15 Massaspektrometriatiedot (m/z): 570 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,42-1,55 (2H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 5,39 (2H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3Hz), 7,34 (1H, t, J=7,8Hz), 7,43 (1H, d, J=6,8Hz), 7,53 (1H, t, J=7,3Hz), 7,62 (1H, t, J=7,3Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 8,04-8,17 (4H, m), 8,53 (1H, s), 20 8,61 (1H, s), 9,17 (3H, s), 9,48 (2H, s) ; *, | Esimerkki 19 » » I i I f · N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-25 fluoribentsamididihydrokloridi : ’ * *: Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2- fluoribentsamididihydrokloridi ··· Massaspektrometriatiedot (m/z): 538 (M-2HCI + 1)+ * · · · NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,52-1,62 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), : 30 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m), 4,46-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,75 • # · (2H, d, J=8,6Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (1H, t, J=8,5Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3Hz), 7,30 7,32 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, V ! J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,31 (3H, s), 9,53 (2H, s) 58 115051
Esimerkki 20 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-3- metoksibentsamididihydrokloridi 5 LähtÖyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-metoksibentsamididihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 549 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,57-1,68 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 5,26 10 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,85-6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9Hz), 7,16 (1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=7,3Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,24 (3H, s), 9,49 (2H, s)
Esimerkki 21 15 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]tiofeeni- amididihydrokloridi LähtÖyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-tiofeeni-amididihydrokloridi 20 Massaspektrometriatiedot (m/z): 526 (M-2HCI + 1)+ : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,64-1,71 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), i\\ 2,29 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 :*·;.· (1H, d, J=3,lHz), 6,93 (1H, t, J=4,9Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65 :\i (1H, d, J=10,4Hz), 7,69 (1H, d, J=4,3Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, 25 J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,52 (2H, s) • · · » · ·
Esimerkki 22 • · · :" ’; N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-3- : 30 pyridiinikarboksamiditrihydrokloridi .,..: LähtÖyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-pyridiini- . karboksamiditrihydrokloridi * · » ; ; Massaspektrometriatiedot (m/z): 521 (M-3HCI + 1)+ * * · * * NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,56-1,64 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 35 2,27 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,52-4,58 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,83 115051 59 (2H, d, J=7,9Hz), 7,14 (2H, d, J=7,9Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=8,6Hz), 7,86 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,58 (1H, s), 8,74-8,79 (1H, m), 8,92 (1H, s), 9,45 (4H, s), 9,62 (2H, s) 5 Esimerkki 23
Viite-esimerkissä 4 saatua etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]oksamaattia (325 mg) liuotettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2 ml dikloorimetaania ja 5 ml etanolia. Samalla kun sekoitettiin tämä liuos jäähdytettiin 10 -20°C:een ja vetykloridia lisättiin kyllästyneisyyteen asti. Tätä reaktioliuosta sekoitettiin 5°C:ssa 2 päivää ja haihdutettiin. Saatu jäännös liuotettiin 5 mkaan etanolia, liuokseen lisättiin 224 mg ammoniumasetaattia, ja seosta sekoitettiin 5°C:ssa 3 päivää ja sitten huoneenlämpötilassa 1 päivä. Tämä reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti. Osittain puhdistettu etyyli-N-[(7-15 amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]oksamaatti saatiin metanolilla eluoidusta jakeesta. Osittain puhdistettu etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]oksamaatti (236 mg) liuotettiin 5 rnliaan etanolia, ja liuokseen lisättiin 123 mg etyyliasetoimidaattihydrokloridia ja 156 mg trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin 20 ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti käyttäen metanoli:vettä ,·. (5:95) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakastekuivat- ,< > \ ; tiin, jolloin saatiin 194 mg etyyli-N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- ; \ . amidino-2-naftyyli)metyyli]oksamaattidihydrokloridia.
, : Massaspektrometriatiedot (m/z): 516 (M-2HCI + 1)+ ;:, ’ 25 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,73 (2H, m), ! . 1,94-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42 3,55 (2H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,99 (2H, q, J=7 3Hz), 4,62-4,68 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,2Hz), 7,13 (2H, d, .:. J=9,2Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,6Hz), 8,49 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,33 (3H, m), 9,50 (2H, s) 30 • · · • I · ‘ ! Esimerkki 24 :· ‘: l-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-3-etyyli- : : ureadihydrokloridi 115051 60 Lähtöyhdiste: l-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-3-etyyliurea
Massaspektrometriatiedot (m/z): 487 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,99 (3H, t, J=7,3Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 5 1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,73 (1H, t, J=5,5Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2Hz), 8,46 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s) 10 Esimerkki 25
Etyyli-3-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- ureido-l-asetaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-3-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-[(7-syano-2-15 naftyyli)metyyli]ureido-l-asetaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 545 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,21 (3H, t, J=6,7Hz), 1,52-1,67 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,44 3,58 (2H, m), 3,65-3,83 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=6,7Hz), 4,60-4,66 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,12 (1H, t, J=5,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 20 7,13 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, :,;': d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,28 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,50 (2H, s) • f : : / · Esimerkki 26 p.. 25 : : Etyyli-N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- karbamaattidihydrokloridi ,,; · * Lähtöyhdiste: etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-
• I I
naftyyli)metyyli]karbamaatti : 30 Massaspektrometriatiedot (m/z): 488 (M 2HCI + 1)+ t t NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0Hz), 1,61-1,77 (2H, m), / . 1,95-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), I 4,12 (2H, q, J=7,0Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, ’ * Ί J=8,5Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 35 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,33 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,53 (2H, s) 61 115051
Esimerkki 27 l-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-3-etyyli- tioureadihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: l-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-3-etyylitiourea
Massaspektrometriatiedot (m/z): 503 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,60 (3H, t), 1,61-1,76 (2H, m), 1,94- 2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 6,97 10 (2H, d, 3=8,9Hz), 7,01 (1H, t, J=5,5Hz), 7,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, 3=10,4Hz), 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, 3=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,28 (2H, s), 9,34 (1H, s), 9,50 (2H, s)
Esimerkki 28 15 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]etaani- sulfonamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]etaanisulfonamidi 20 Massaspektrometriatiedot (m/z): 508 (M-2HCI + 1)+ : : : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3Hz), 1,59-1,73 (2H, m), :/ I 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,26 (2H, q, J=7,3Hz), 3,43-3,54 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, •V j J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (lH„d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, 3=8,5Hz), j’ . 25 8,09 (1H, d, 3=9,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,26 (2H, s), 9,28 (1H, s), 9,50 (2H, s) t »
Esimerkki 29 : : Esimerkissä 23 saatua etyyli-N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidi- . . : 30 no-2-naftyyli)metyyli]oksamaattia (100 mg) liuotettiin 20 ml:aan väkevöityä suolahappoa, ja . ; liuoksen annettiin seistä 5°C:ssa 9 päivää. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puh- . distettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti käyttämällä metano- ! li:vettä (3:97) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakas- T t tekuivattiin, jolloin saatiin 23 mg N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-35 amidino-2-naftyyli)metyyli]oksaamihappodihydrokloridia.
115051 62
Massaspektrometriatiedot (m/z): 488 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,75 (2Η, m), 1,94-2,04 (2Η, m), 2.27 (3H, s), 3,40-3,52 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,57-4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,56 (1H, d, J=9,2Hz), 7,82 (1H, d, J=9,2Hz), 7,89 5 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,17-9,30 (3H, m), 9,46 (2H, s), 14,0 (1H, bs)
Esimerkki 30 10 Esimerkissä 25 saatua etyyli-3-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-3-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]ureido-l-asetaattidihydrokloridia (109 mg) liuotettiin 20 mkaan IN suolahappoa, ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 10 minuuttia. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti käyttämällä metanoli:vettä (5:95) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suo-15 lahappoa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 74 mg 3-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)-oksi]fenyyli]-3-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]ureido-l-etikkahappodihydrokloridia. Massaspektrometriatiedot (m/z): 517 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,62-1,78 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3,40-3,85 (6H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,01 (1H, t, J=5,6Hz), 6,96 20 (2H, d, J=8,8Hz), 7,14 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=8,3Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,jHz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,84 (1H, s), 9,31 (2H, s), 9,35 (1H, s, . ! 9,51 (2H, s) \ . Seuraava yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
• I
* 25 • ' · *. Esimerkki 31 * · 7-[[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftamidiinitrihydrokloridi jil;t Lähtöyhdiste: 7-[[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]anilino]metyyli]-2-naftaleeni- • · 30 karbonitriili '· ' Massaspektrometriatiedot (m/z): 416 (M-3HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), I 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,77 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,45 (2H, d, : J=6,lHz), 6,16 (1H, d, J=6,lHz), 6,55 (2H, d, J=8,5Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, 115051 63 J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,43 (1H, s), 9,0-9,6 (8H, lev)
Esimerkki 32 5
Viite-esimerkissä 19 saatua N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-2-metoksibentsamidia (80 mg) liuotettiin 5 ml:aan etanolia. Samalla kun sekoitettiin tämä liuos jäähdytettiin -70°C:een ja vetykloridia lisättiin kyllästyneisyyteen asti. Reaktioliuosta sekoitettiin 5°C:ssa 16 tuntia ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös 10 liuotettiin 5 ml:aan etanolia, 52 mg ammoniumasetaattia lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 päivää. Reaktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A R0-230/70) pylväskromatografisesti käyttämällä metanoli:vettä (100:0) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 80 mg N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-metok-15 sibentsamididihydrokloridia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 509 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,62-1,74 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41-4,50 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27 20 (1H, d, J=7,9Hz), 7,73-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,6Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, . . ·. J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 9,10 (1H, lev s), 9,20 (1H, lev s), 9,36 (2H, s), 9,57 (2H, s) » » : Seuraava esimerkin 33 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
25
Esimerkki 33 • · N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2- - » : metoksibentsamididihydrokloridi ; . 30 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-metoksi- • · ! bentsamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 550 (M-2HCI + 1)+ : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,44-1,62 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m), ‘ ί 2,26 (3H, s), 3,40-3,46 (2H, m), 3,63-3,79 (2H, m), 3,70 (3H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 5,23 35 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2Hz), 6,83 (2H, d, J=7,9Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20 (1H, t, 115051 64 J=8,6Hz), 7,27 (1H, d, J=7,3Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,41 (3H, s), 9,60 (2H, s) 5 Seuraava esimerkin 34 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 34 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-metoksibentsamidi-10 dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]-4-metoksibentsamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 509 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,70-1,81 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 15 2,96-3,00 (2H, m), 3,07-3,18 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,48-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,67 (1H, d, J=9,8Hz), 7,84 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,54 (1H, s), 9,24 (1H, lev s), 9,33 (1H, lev s), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s) 20 Seuraava esimerkin 35 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 35 t *
< I
\ N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-4- 25 metoksibentsamididihydrokloridi ' .. Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-metoksi- bentsamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 550 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 30 2,27 (3H, s), 3,41-3,49 (2H, m), 3,66-3,78 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,54-4,60 (1H, m), 5,26 ; (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,2Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,68 (1H, t, J=10,4Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, : J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,55 (2H, s) 35 Seuraava esimerkin 36 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
65 115051
Esimerkki 36 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-pyridiinikarboksamiditri- hydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]-4-pyridiinikarboksamidi Massaspektrometriatiedot (m/z): 480 (M-3HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,68-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, d, 10 J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6Hz), 7,85-7,87 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (2H, lev s), 9,28 (2H, lev s), 9,37 (1H, lev s), 9,44 (2H, s), 9,62 (2H, s)
Seuraava esimerkin 37 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
15
Esimerkki 37 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-4- pyridiinikarboksamiditrihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-. .·. pyridiinikarboksamiditrihydrokloridi : Massaspektrometriatiedot (m/z): 521 (M-3HCI + 1)+ :v. NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,55-1,62 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), J·.*: 2,28 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,81 ' 25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 j·:·. (2H, lev), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,63 (1H, s), 8,46 (2H, lev), 8,85 (1H, S), 9,50 (3H, s), 9,68 (2H, s) :: Seuraava esimerkin 38 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
: 30 ! Esimerkki 38 - » »· — ' · N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-pyridiinikarboksamidi- • · » · ': trihydrokloridi 115051 66 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]-2-pyridiinikarboksamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 480 (M-3HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,62-1,78 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 5 2,88-3,00 (2H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,03 (2H, d, 3=8,5Hz), 7,32-7,41 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6Hz), 7,76 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,43 (1H, s), 8 55 (1H, s), 9,12 (2H, lev s), 9,26 (3H, lev s), 9,38 (2H, s), 9,57 (2H, s) 10
Seuraava esimerkin 39 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 39 15 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-pyridiinikarboksamiditrihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-pyridiini- karboksamiditrihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 521 (M-3HCI + 1)+ 20 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,52-1,64 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), ... 2,25 (3H, s), 3,36-3,48 (2H, m), 3,60-3,79 (2H, m), 4,46-4,52 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67- .*·! ': 6,75 (2H, lev), 6,91-7,00 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, lev), 7,51-7,58 (1H, lev), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d, J=7,9Hz), 7,95 (1H, s), 8,02-8,04 (1H, lev), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,50 (2H, s) • · 25 . ’: ’. Seuraava esimerkin 40 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
:. Esimerkki 40 . 30 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-metoksiasetamidi- ! dihydrokloridi . Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- : metyyli]-2-metoksiasetamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 447 (M-2HCI + 1)+ 115051 67 NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,78-1,84 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,57-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 9,19 (1H, lev s), 9,26 5 (1H, lev s), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s)
Seuraava esimerkin 41 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 41 10 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2- metoksiasetamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-metoksi-asetanilididihydrokloridi 15 Massaspektrometriatiedot (m/z): 488 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,78 (2H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,40-3,58 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, 20 s), 8,83 (1H, S), 8,33 (3H, s), 9,53 (2H, s)
Seuraava esimerkin 42 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 42 25 Etyyli-N-(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]malonamaatti-dihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]malonamaattidihydrokloridi . * · , Massaspektrometriatiedot (m/z): 489 (M-2HCI + 1)+ 30 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,37 (3H, t, J=6,7Hz), 1,74-1,83 (2H, m), • * * 2,01-2,10 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,30 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7,3Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,14 (2H, d, J=6,lHz), :.'*i 7,63 (1H, d, J=6,7Hz), 7,76 (1H, d, J=7,3Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, V·: d, J=8,6Hz), 8,49 (1H, s), 9,20 (1H, lev s), 9,29 (1H, lev s), 9,39 (2H, s), 9,57 (2H, s) 35 115051 68
Seuraava esimerkin 43 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 43 5 Etyyli-N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-malonamaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]- malonamaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 530 (M-2HCI + 1)+ 10 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,14,(3H, t, J=7,3Hz), 1,60 1,75 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,38-3,55 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,26 (3H, s), 9,50 (2H, s) 15
Seuraava esimerkin 44 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 44 20 Etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sukkinamaatti-, . dihydrokloridi . . : Lähtöyhdiste: etyyli-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- ; : naftyyli)metyyli]sukkinamaattidihydrokloridi . . : Massaspektrometriatiedot (m/z): 503 (M-2HCI + 1)+ : . # 25 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7Hz), 1,78-1,84 (2H, m), j·:2,04-2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=6,lHz), 2,56 (2H, t, J=6,lHz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12- 3,22 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), .7,15 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (1H, d, J=9,2Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08-8,12 (1H, m), 8,48 (1H, s), 9,29 (1H, lev s), 9,38 (1H, lev s), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s) .·! : 30 • » * [ ! Seuraava esimerkin 45 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
• · • · » » > 69 115051
Esimerkki 45
Etyyli-N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sukkinaattidihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-sukkinamaattidihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 544 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (2H, t, J=6,lHz), 2,55 (2H, t, J=6,lHz), 3,43-3,55 (2H, 10 m), 3,64-3,86 (2H, m), 4,06 (2H, q, J=6,7Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,15Hz), 7,14 (2H, d, J=8,6Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,43 (3H, s), 9,59 (2H, s)
Seuraava esimerkin 46 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
15
Esimerkki 46 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2,6-difluoribentsamidi- dihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-t. metyyli]-2,6-difluoribentsamididihydrokloridi • t »
Massaspektrometriatiedot (m/z): 515 (M-2HCI + 1)+ ' NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,64-1,72 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), I·/! 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 5,27 (1H, s), 6,79 (2H, d, : 25 J=8,6Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=9,8Hz), 7,86 (1H, d, J=8,6Hz), 7,93 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 9,08 (1H, lev s), 9,19 (1H, lev s), 9,34 (2H, s), 9,55 (2H, s) - i § Seuraava esimerkin 47 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
’ . 30 " Esimerkki 47 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2,6-.' >: difluoribentsamididihydrokloridi 115051 70 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2,6- difluoribentsamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 556 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,54-1,61 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 5 2,28 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,73 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=8,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (lH„s), 8,75 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,52 (2H, s) 10 Seuraava esimerkin 48 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 48 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-dimetyyliaminoaset-15 amiditrihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]-2-dimetyyliaminoasetamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 460 (M-3HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,77-1,89 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 20 2,82 (6H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,11-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, s),4,41-4,45 (1H, m), 5,07 ·. (2H, s), 7,02 (2H, d, J=9,3Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8Hz), 7,79 (1H, s), : 7,94-7,96 (3H, m), 8,45 (1H, s), 9,43 (2H, lev s), 9,49 (1H, lev s), 9,99 (4H, s) • · » · : ’ | Seuraava esimerkin 49 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
> · 1' . 25
Esimerkki 49 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2- dimetyyliaminoasetamiditrihydrokloridi . 30 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-dimetyyli-| aminoasetamiditrihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 501 (M-3HCI + 1)+ ; NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,64-1,73 (2H, m), 1,93-2,10 (2H, m), • 2,31 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,46-3,61 (2H, m), 3,69-3,86 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,68-4,69 35 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8Hz), 7,43-7,55 (2H, m), 7,78 115051 71 (1H, s), 7,93-7,95 (2H, m), 8,11-8,18 (1H, lev s), 8,45 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,54 (1H, s), 10,03 (1H, s)
Seuraava esimerkin 50 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
5
Esimerkki 50
Etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]karbamoyyli]-N-[N-[4-(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]- karbonaattidihydrokloridi 10 Lähtöyhdiste: etyyli N-[N-[4-(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]karbamoyyli]karbonaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 490 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,12 (3H, t, J=6,7Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,62 15 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,75 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,07 (1H, d, J=7,9Hz), 8,51 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, lev s), 9,20 (1H, lev s), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Seuraava esimerkin 51 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
20 : : : Esimerkki 51 • » • · · • · # · •' · ’; Etyyli-N-[N-[4-(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- · karbamoyyli]karbonaattidihydrokloridi > » • ·,, 25 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]karbamoyyli]-N-[N-[4-(4-piperidyyli)-; oksi]fenyyli]karbonaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 531 (M-2HCI + 1)+ ;· NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,12 (3H, t, J=7,3Hz), 1,71-1,75 (2H, m), : 1,94-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,69-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, ; 30 J=7,3Hz), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,3Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8Hz), ,,! 7,60 (1H, d, J=9,8Hz), 7,81 (1H, d, J=6,8Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,29 (3H, s), 9,52 (2H, s) : Seuraava esimerkin 52 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
35
Esimerkki 52 72 1 1 5051 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]bentseenisulfonamidi- dihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyylijbentseenisulfonamidi Massaspektrometriatiedot (m/z): 515 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,68-1,80 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, 10 J=8,5Hz), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64-7,72 (5H, m), 7,76 (1H, t, J=7,3Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 9,04 (1H, lev s), 9,11 (1H, lev s), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s)
Seuraava esimerkin 53 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
15
Esimerkki 53 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- bentseenisulfonamididihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]bentseeni-sulfonamididihydrokloridi .' . Massaspektrometriatiedot (m/z): 556 (M-2HCI + 1)+ ‘ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,58-1,70 (2H, m), 1,91-2,03 (2H, m), '., : 2,27 (3H, s), 3,42-3,49 (2H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 4,58-4,61 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 25 (2H, d, J=9,2Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz), 7,64-7,76 (6H, m), 7,82 (1H, d, J=10,4Hz), 7,92 . (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,53 (2H, s) , · Seuraava esimerkin 54 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
30 ; Esimerkki 54 · N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]metaani- • sulfonamididihydrokloridi 115051 73 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]metaanisulfonamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 494 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,74 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 5 2,27 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,43-4,55 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,80 (1H, m), 4,60- 4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,11 (3H, m), 9,48 (2H, s) 10 Seuraava esimerkin 55 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 55 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]bentsyyli-15 sulfonamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyylijbentsyylisulfonamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 570 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,61-1,74 (2H, m), 1,94 2,04 (2H, m), 20 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,97 : (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, : J=l,2, 8,6Hz), 7,75 (1H, dd, J=l,5, 8,9Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, ; : J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,16-9,29 (3H, m), 9,47 (2H, bs) i » | ‘ ·,. 25 Seuraava esimerki 56 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
♦ · » * ·
Esimerkki 56 • * : ‘ “: N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]propaani- . 30 sulfonamididihydrokloridi » I » ,)., j Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- ^ t metyylijpropaanisulfonamidi Ί Massaspektrometriatiedot (m/z): 522 (M-2HCI + 1)+ ’· NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,03 (3H, t, J=7,6Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 35 1,74-1,85 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,21-3,25 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 115051 74 3,63-3,71 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,5, 1,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,28- 9,38 (3H, m), 9,52 (2H, s) 5
Seuraava esimerkin 57 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 57 10 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]butaanisulfonamidi-dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]butaanisulfonamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 495 (M-2HCI + 1)+ 15 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,03-2,06 (4H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=7,9Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, lev s), 9,10 (1H, lev s), 9,27 (2H, s), 9,49 (2H, s) 20
Seuraava esimerkin 58 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
*; ' Esimerkki 58 I · » * Ϊ; 25 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]butaani- sulfonamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]butaani-sulfonamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 536 (M-2HCI + 1)+ 30 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,41-1,46 (2H, m), ' ·: 1,62-1,78 (4H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7,9Hz), 4,58-4,62 (1H, ' ‘: m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 •.; (1H, d, J=6,7Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), *.; 7,12 (1H, s), 9,22 (3H, s), 9,47 (2H, s) 35 115051 75
Seuraava esimerkin 59 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 59 5 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]trifluorimetaanisulfon-amididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]trifluorimetaanisulfonamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 507 (M-2HCI + 1)+ 10 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,72-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,29 (2H, d, J=9,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=7,9Hz), 8,11 (1H, d, J=9,2Hz), 8,51 (1H, s), 9,13 (1H, lev s), 9,21 (1H, lev s), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s) 15
Seuraava esimerkin 60 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 60 20 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- . .·. trifluorimetaanisulfonamididihydrokloridi * · » : Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]trifluori- • » : v. metaanisulfonamididihydrokloridi • » .·. : Massaspektrometriatiedot (m/z): 548 (M-2HCI + 1)+ 25 NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,74 (2H, m), 1,92-2,05 (2H, m), : . 2,26 (3H, s), 3,44-3,50 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, m), 4,63-4,65 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2Hz), 7,30 (2H, d, J=9,2Hz), 7,60 (1H, d, J=6,7Hz), 7,83 (1H, d, J=7,3Hz), 7,92 (1H; s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,20 (3H, : s), 9,47 (2H, s) . 30 ! Seuraava esimerkin 61 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
76
Esimerkki 61 115051 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]isopropaanisulfonamidi- dihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyyli]isopropaanisulfonamidi Massaspektrometriatiedot (m/z): 481 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,35 (6H, d, J=6,4Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 1,96 2,06 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,11 (2H, 10 s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, lev s), 8,86 (1H, lev s), 9,15 (2H, s), 9,45 (2H, s)
Seuraava esimerkin 62 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
15
Esimerkki 62 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]iso- propaanisulfonamididihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]isopropaani-,· sulfonamididihydrokloridi : Massaspektrometriatiedot (m/z): 522 (M-2HCI + 1)+ ‘ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,35 (d, 6H, J=6,8Hz), 1,60-1,73 (2H, ' : m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,03-3,10 (1H, m), 3,40-3,49 (2H, m), 3,67-3,76 (2H, 25 m), 4,60-4,67 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,3Hz), 7,32 (2H, d, J=9,3Hz), 7,64 (1H, d, J=8,8Hz), 7,80 (1H, d, J=6,8Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,23 (3H, s), 9,58 (2H, s) .···, Seuraava esimerkin 63 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
30 *· Esimerkki 63 •.' ·: Etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- •. ’ · i sulfamoyyli]karbamaattidihydrokloridi 115051 77 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 567 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,27 (3H, t, 3=7,3Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 5 1,95-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,57 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65 (1H, d, J=7,3Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47 (1H, s), 8,81 (1H, bs), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s), 11,52 (1H, s) 10
Seuraava esimerkin 64 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 64 15 N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-nitrobentseenisulfon-amididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)- metyyli]-4-nitrobentseenisulfonamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 560 (M-2HCI + 1)+ 20 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,71-1,82 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, m), . 2,91-3,03 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, . J=8,6Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7Hz), 7,90 (1H, s), ; ; 7,98 (2H, d, J=8,6Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (2H, d, J=9,2Hz), ! ’,'; 8,48 (1H, s), 9,22 (1H, lev s), 9,29 (1H, lev s), 9,38 (2H, s), 9,56 (2H, s) :*.! 25 .·: ·. Seuraava esimerkin 65 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 65
* » I
30 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-4-nitro- * ; bentseenisulfonamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-nitro-. ‘ ·: bentseenisulfonamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 601 (M-2HCI + 1)+ 115051 78 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,63-1,68 (2H, m), 1,84-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,66-3,79 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9,2Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45-8,48 (3H, 5 m), 8,82 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,54 (2H, s)
Seuraava esimerkin 66 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 66 10
Etyyli-4-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]bentsoaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: 4-N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]bentsoehappo 15 Massaspektrometriatiedot (m/z): 628 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,37 (3H, t, J=7,0Hz), 1,57-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,0Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,8, 9,2Hz), 7,85 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, s), 20 8,02 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,18 (2H, d, J=8,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, . . . s), 9,13-9,27 (3H, m), 9,47 (2H, s)
Seuraava esimerkin 67 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
; . 25 Esimerkki 67
Etyyli-3-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]bentsoaattidihydrokloridi . Lähtöyhdiste: 3-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- ' . 30 naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]bentsoehappo
Massaspektrometriatiedot (m/z): 628 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 1,58-1,72 (2H, m), :.' : 1,93-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,63-3,80 (2H, m), 4,36 (2H, q, I » :. ’ i J=7,0Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=9,2Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 115051 79 7,67 (1H, d, J=8,6Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,99-8,03 (2H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, 3=7,9Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, bs), 9,14-9,30 (3H, m), 9,47 (2H, s)
Seuraava esimerkin 68 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
5
Esimerkki 68
Metyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]bentsoaattidihydrokloridi 10 Lähtöyhdiste: metyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]bentsoaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 614 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,57-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,63-3,80 (5H, m), 4,55-4 62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,87 15 (2H, d, J=9,2Hz), 7,08 (2H, d, 3=9,2Hz), 7,60-7,71 (4H, m), 7,75-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, 3=8,5Hz), 8,10 (1H, d, 3=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, bs), 9,12-9,20 (3H, m), 9,48 (2H, bs)
Seuraava esimerkin 69 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
20
Esimerkki 69 ' N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfon- . amididihydrokloridi ’ 25 Lähtöyhdiste: t-butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- » < ’.,, syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 495 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,59-1,74 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), ;:::t 2,27 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,63-3,71 (IM, m), 3,73-3,81 (lH, m), 4,56-4,63 (1H, m), ’ :' ‘ 30 4,90 (2H, s), 6,89 (2H, d, 3=9,2Hz), 7,20 (2H, s), 7,27 (2H, d, 3=9,2Hz), 7,71 (1H, d, :.'-i 3=7,6Hz), 7,80 (1H, dd, 3=1,8, 8,6Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, 3=8,5Hz), 8,08 (1H, d, 3=8,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, bs), 9,24-9,37 (3H, m), 9,51 (2H, s) '.: Seuraava esimerkin 70 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
35
Esimerkki 70 80 115051
Etyyli-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]- asetaattidihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: etyyli-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]asetaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 525 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,23 (2H, q, 3=6,7Hz), 4,43 (2H, 10 s), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=9,8Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9,2Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, lev s), 9,05 (1H, lev s), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Seuraava esimerkin 71 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
15
Esimerkki 71
Etyyli-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyylijasetaattidihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: etyyli-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-•. sulfamoyyli]asetaattidihydrokloridi , : Massaspektrometriatiedot (m/z): 566 (M-2HCI + 1)+ : \ ·. NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,61-1,74 (2H, m), ’ *. *: 1,94-2,04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, . * / 25 J=7,3Hz), 4,43 (2H, s), 4,59-4,65 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, ; ·:1. J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,0Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (IH, s), 9,12 (3H, s), 9,43 (2H, s) » · ' . Seuraava esimerkin 72 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
.· . 30 » * ! Esimerkki 72 * »· · ‘ ‘ Etyyli-3-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]- propionaattidihydrokloridi 115051 81 Lähtöyhdiste: etyyli-3-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]propionaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 539 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 5 1,99-2,13 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=7,3Hz), 2,97-3,10 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3Hz), 4,11 (2H, q, J=6,7Hz), 4,56-4,62 (IH, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (IH, d, J=8,5Hz), 7,82 (IH, d, J=8,5Hz), 7,89 (IH, s), 8,01 (IH, d, J=8,6Hz), 8,09 (IH, d, J=8,5Hz), 8,43 (IH, s), 9,12 (IH, lev s), 9,21 (IH, lev s), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s) 10
Seuraava esimerkin 73 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 73 15 Etyyli-3-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyyli]propionaattidihydokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-3-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]- sulfamoyyli]propionaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 580 (M-2HCI + 1)+ 20 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7,3Hz), 3,47-3,49 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3Hz), 3,68-3,75 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3Hz), 4,58-4,64 (IH, m), 5,07 (2H, s), 6,92 ;\ (2H, d, J=8,6Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (IH, d, J=8,5Hz), 7,79 (IH, d, J=8,6Hz), 7,90 !*.*: (IH, s), 8,01 (IH, d, J=8,6Hz), 8,09 (IH, d, J=9,lHz), 8,45 (IH, s), 8,66 (IH, s), 9,16 (3H, ‘ 25 s), 9,45 (2H, s) I I 9
Seuraava esimerkin 74 yhdiste saatiin esimerkissä 30 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 74 » ~~ . 30 ; 4-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- I * sulfamoyyli]bentsoehappodihydrokloridi > ': Lähtöyhdiste: etyyli-4-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2- » ’ i naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]bentsoaattidihydrokloridi 35 Massaspektrometriatiedot (m/z): 600 (M-2HCI + 1)+ 115051 82 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2.26 (3H, S), 3,40-3,51 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2Hz), 7,67 (1H, d, J=9,5Hz), 7,77-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,16 (2H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 5 8,74 (1H, s), 9,18-9,34 (3H, m), 9,49 (2H, s), 13,53 (1H, bs)
Seuraava esimerkin 75 yhdiste saatiin esimerkissä 30 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 75 10 [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamo- yylijetikkahappodihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]asetaattidihydrokloridi 15 Massaspektrometriatiedot (m/z): 538 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3,47-3,52 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 20 (1H, s), 9,33 (3H, s), 9,52 (2H, s) • · • · * .·. Esimerkki 76 .·. Viite-esimerkissä 38 saatua N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- > : . 25 syano-2-naftyyli)metyyli]-4-nitrobentseenisulfonamidia (450 mg) liuotettiin 10 mkaan etyyli- . asetaattia, liuokseen lisättiin 1,6 g stanniklorididihydraattia, ja seosta kuumennettiin refluk- soiden 5 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin ja sitten kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin, ja näin muodostunut sakka suodatettiin käyttämällä seliittiä. Orgaaninen kerros . . pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömällä . 30 natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saatu raaka N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]-N-[4- ! [(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-aminobentseenisulfonamidi liuotettiin sekoitettuun liuokseen, t jossa oli 5 ml etanolia ja 5 ml kloroformia. Tämä liuos jäähdytettiin 70°C:een samalla sekoit-: taen ja vetykloridia lisättiin kyllästyneisyyteen asti. Sitten liuosta sekoitettiin huoneenlämpöti- : lassa 2 päivää ja sitten haihdutettiin. Saatu jäännös liuotettiin 5 mkaan etanolia, liuokseen 35 lisättiin 1,0 g ammoniumasetaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää. Re- 115051 83 aktioliuos haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti käyttäen metanoli:vettä (100:0) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 109 mg N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-aminobentseenisulfonamiditrihydroklori-5 dia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 530 (M-3HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,71-1,80 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,15Hz), 6,83 (2H, d, J=9,2Hz), 6,99 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (1H, 10 d, J=8,5Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,43 (1H, s), 9,10 (1H, lev s), 9,19 (1H, lev s), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Seuraava esimerkin 77 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
15 Esimerkki 77 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-4-amino- bentseenisulfonamiditrihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-4-amino-20 bentseenisulfonamiditrihydrokloridi . \ Massaspektrometriatiedot (m/z): 571 (M-3HCI + 1)+ . : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,57-1,72 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), :: '! 2,28 (3H, s), 3,40-3,53 (2H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, lev), 4,52-4,61 (1H, m), ; 4,87 (2H, s), 6,65 (2H, d, J=8,8Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8Hz), 6,99 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30 (2H, ’ 25 d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, J=10,3Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, . J=8,8Hz), 8,07 (1H, d, J=8,3Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,49 (2H, s) . Seuraava esimerkin 78 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
. 30 Esimerkki 78 » » . N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N'-metyyli-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamidi- - · dihydrokloridi » > · Lähtöyhdiste: t-butyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7- 35 syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaatti 115051 84
Massaspektrometriatiedot (m/z): 468 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,70-1,82 (2Η, m), 1,96-2,08 (2Η, m), 2,67 (3H, d, J=4,9Hz), 2,93-3,06 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,27 (2H, d, J=9,3Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,3Hz), 5 7,80 (1H, d, J=8,8Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3Hz), 8,08 (1H, d, J=8,8Hz), 8,43 (1H, s), 8,90-9,13 (2H, m), 9,23 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Seuraava esimerkin 79 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
10 Esimerkki 79 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N'- metyylisulfamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N—metyyli-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-15 sulfamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 509 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,59-1,73 (2H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=4,9Hz), 3,41-3,55 (2H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5Hz), 7,39-7,46 20 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,5, 8,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6Hz), 8,45 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,52 (2H, s) ; ] Seuraava esimerkin 80 yhdiste saatiin esimerkin 32 mukaisesti.
• I
• I
25 Esimerkki 80 n c/CH3 NH2 o 30 ; 7-Amidino-N-metyylisulfonyyli-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-naftaleenikarboksamidi- dihydrokloridi Lähtöyhdiste: N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-7-syano-N-metyyli-sulfonyyli-2-naftaleenikarboksamidi 35 Massaspektrometriatiedot (m/z): 467 (M-2HCI + 1)+ 115051 85 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,65-1,77 (2H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,51-4,61 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 1,5Hz), 7,87 (1H, d, J=9,5Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,71-8,92 (2H, m), 9,20 5 (2H, s), 9,51 (2H, s)
Seuraava esimerkin 81 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 81 10 /CH3 ^ 02S^ 1 / CH3 NH2 0 15 N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-7-amidino-N-metyylisulfonyyli-2-nafta-leenikarboksamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: 7-amidino-N-metyylisulfonyyli-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-2-naftaleeni- karboksamididihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 508 (M-2HCI + 1)+ 20 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,55-1,70 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,57-f 4,67 (1H, m), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,42 (2H, d, J=9,2Hz), 7,72 (1H, dd, J=l,5, 8,9Hz), j 7,89 (1H, dd, J=l,8, 8,5Hz), 7,94 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,34 (1H, s), : 8,51 (1H, s), 8,65-8,74 (1H, m), 9,17-9,31 (3H, m), 9,54 (2H, s) 25 ·· · : Seuraava esimerkin 82 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
• Esimerkki 82 » > i . 30 Etyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]-N- | metyylikarbamaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[4-[(l-tbutoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-; naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaatti : Massaspektrometriatiedot (m/z): 540 (M-2HCI + 1)+ 115051 86 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, 5 d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,90-9,32 (3H, m), 9,49 (3H, s)
Esimerkki 83
Etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-10 sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]- sulfamoyyli]-N-metyylikarbamaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 581 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51-1,75 (2H, m), 15 1,94 2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,73- 3,82 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0Hz), 4,61-4,68 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, dd, 3=1,2, 8,5Hz), 7,83 (1H, dd, 3=1,8, 8,5Hz), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, bs), 9,22-9,35 (3H, m), 9,51 (2H, s) 20 : : Seuraava esimerkin 84 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulia tavalla.
• ‘ - , Esimerkki 84 : * , 25 Metyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]-N- : ‘ * *; etoksikarbonyyliglysinaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: metyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysinaatti : Massaspektrometriatiedot (m/z): 598 (M-2HCI + 1)+ : 30 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,71-1,83 (2H, m), ! 1,98-2,09 (2H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, ; J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=9,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), : 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,95-9,15 (2H, m), 9,26 (2H, s), 9,50 (2H, s) 35 87 11S°S1
Seuraava esimerkin 85 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulia tavalla.
Esimerkki 85 5 Metyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)-metyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysinaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: metyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]-fenyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysinaattidihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 639 (M-2HCI + 1)+ 10 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) 5: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1.95- 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,72 (1H, m), 3,75- 3,82 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,83 (1H, d, 3=8,6Hz), 7,91 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,26-9,35 (3H, 15 m), 9,52 (2H, s)
Seuraava esimerkin 86 yhdiste saatiin esimerkissä 30 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 86 20 : : N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- :’· sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysiinidihydrokloridi Lähtöyhdiste: metyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-: ‘ ·, I naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysinaattidihydrokloridi 25 Massaspektrometriatiedot (m/z): 625 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1.95- 2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), :1 4,01 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=7,0Hz), 4,59-4,68 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, ! : 30 d, J=8,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,40 (3H, m), 9,48 (2H, j s), 13,01 (1H, bs)
Seuraava esimerkin 87 yhdiste saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
115051 88
Esimerkki 87
Etyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]- glysinaattidihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-t-butoksikarbonyyliglysinaatti Massaspektrometriatiedot (m/z): 540 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6i TMS sisäinen standardi) δ: 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,70-1,81 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,83 (2H, d, J=6,7Hz), 4,14 (2H, 10 q, J=7,0Hz), 4,49 4,57 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,5Hz), 8,03 8,13 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s)
Seuraava esimerkin 88 yhdiste saatiin esimerkin 12 mukaisesti.
15
Esimerkki 88
Etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]glysinaattidihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-: sulfamoyylijglysinaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 581 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,73 (2H, m), :; .: 1,92-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), ; ’ ·.. 25 3,83 (2H, d, J=6,lHz), 4,14 (2H, q, J=7,3Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (2H, d, :J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,31 (3H, m), ;:· 9,48 (2H, s) • . , : 30 Seuraava esimerkin 89 yhdiste saatiin esimerkin 29 mukaisesti.
* * »
Esimerkki 89 » : N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- 35 sulfamoyyli]glysiinidihydrokloridi 89 115051 Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2- naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysinaattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 553 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,71 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 5 2,26 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,61-3,81 (4H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,78 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81-7,93 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,6Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6Hz), 8,42 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,30-9,50 (4H, m), 12,8 (bs) 10 Esimerkki 90
Etanoli, joka on kyllästetty ammoniakilla 10°C:ssa (30 ml) lisättiin 384 mg:aan etyyli-N-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]glysinaattidi-hydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 5°C:ssa 5 päivää. Reaktiosolution haihdutettiin, ja saatu 15 jäännös liuotettiin 5 mkaan etanolia ja 10 ml:aan metanolia. Sitten 1,007 mg etyyliasetoimi-daattihydrokloridia ja 956 mg trietyyliamiinia lisättiin, ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 päivä. Reaktioliuos haihdutettiin, minkä jälkeen saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväskromatografisesti käyttämällä metanoli:vettä (1:99) eluointiaineena, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä IN suolahappoa ja pakastekuivat-20 tiin, jolloin saatiin 260 mg N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidi-; no-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysiiniamididihydrokloridia.
; Massaspektrometriatiedot (m/z): 552 (M-2HCI + 1)+ : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 4,57-4,62 ·*·., 25 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (1H, *!*: s), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76-7,82 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2Hz), 8,43 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15-9,25 (3H, m), 9,47 (2H, s) ‘'; Seuraava esimerkin 91 yhdiste saatiin esimerkin 32 mukaisesti.
; i 30 j Esimerkki 91 ^ CO2CH3
i r^NH
35 115051 90
Metyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-5-[(4-piperidyyli)oksi]antranilaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: metyyli-5-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]-N-[(7-syano-2-naftyyli)-metyylijantranilaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 433 (M-2HCI + 1)+ 5 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,71-1,82 (2Η, m), 1,95-2,06 (2Η, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=9,2Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,l, 3,1Hz), 7,43 (1H, d, J=3,lHz), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz), 8,45 (1H, s), 8,80-9,03 (2H, m), 9,22 (2H, s), 9,47 (2H, s) 10
Seuraava esimerkin 92 yhdiste saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 92 H CO2CH3 ch3 NH2 ^>-0
Metyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-5-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]antranilaatti- dihydrokloridi 20 Lähtöyhdiste: metyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-5-(4-piperidyylioksi)antranilaattidi-: : ’: hydrokloridi ; Massaspektrometriatiedot (m/z): 474 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,90-2,01 (2H, m), • » 2,28 (3H, s), 3,45-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, d, • » 25 J=9,lHz), 7,10 (1H, dd, J=9,l, 3,0Hz), 7,43 (1H, d, 3=3,1Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 T: (1H, d, J=8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,25-9,35 (3H, m), 9,50 (2H, m) » : Esimerkki 93 : 30 .: Etyyli-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]- asetaattidihydrokloridia (490 mg) liuotettiin 1 ml:aan etanolia, 5 ml etanolia, joka on kylläs-; tetty ammoniakilla 10°C:ssa, lisättiin, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 päivää. Reaktioliuos : haihdutettiin, ja saatu jäännös puhdistettiin ODS:lla (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) pylväs- 115051 91 kromatografisesti käyttäen vettä eluointiaineena, jolloin saatiin 318 mg [N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli3-N-[4-(4-piperidyyli)oksi3fenyyli]sulfamoyyli]asetamidia.
Massaspektrometriatiedot (m/z): 496 (M + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6/ TMS sisäinen standardi) δ: 1,50-1,98 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 5 2,68-2,73 (2H, s), 2,96-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,6Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89 (1H, d, J=6,7Hz), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,07 (1H, d, J=9,2Hz), 8,42 (1H, s)
Seuraava esimerkin 94 yhdiste saatiin esimerkissä 23 kuvatulla tavalla.
10
Esimerkki 94 S02NHC02C2H5 li "ί I LH3 15 z
Etyyli-N-[N-[4-[[(3S)-l-asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi3fenyyli3-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- metyylijsulfamoyylijkarbamaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-N-[N-[4-[[(3S)-l-t-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli3oksi)fenyyli]-N-[(7- syano-2-naftyyli)metyyli3sulfamoyyli3karbamaatti 20 Massaspektrometriatiedot (m/z): 553 (M-2HCI + 1)+ : : : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 2,07-2,30 (5H, m), • · · : \; 3,33-3,95 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3Hz), 5,05-5,22 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,23-7,32 • » :'·\· (2H, m), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3Hz), 8,03 (1H, d, “ ·.: J=8,5Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 8,40-8,52 (2H, m), 9,15-9,30 (3H, m), 9,48 (2H, s), 11,54 v. 25 (1H, s)
Seuraava esimerkkien 95 - 97 yhdisteet saatiin esimerkissä 32 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 95 : 30 ,: Etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli)-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli3sulfamoyyli3- propionaattidihydrokloridi ; Lähtöyhdiste: etyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi)fenyyli)-N-[(7-syano-2- : naftyyli)metyyli]sulfamoyyli)propionaatti 35 Massaspektrometriatiedot (m/z): 539 (M-2HCI + 1)+ 92 1 1 5051 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,29 (3Η, t, J=7,3Hz), 1,50-1,55 (5H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=19,3Hz), 5,11 (1H, d, J=15,9Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5Hz), 5 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,44 (1H, s)
Esimerkki 96
Etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]-10 valeraattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano-2- naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]valeraatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 567 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25 (3H, t, 15 J=7,3Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,97-3,00 (2H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=15,2Hz), 5,07 (1H, d, J=15,8Hz), 6,89 (2H, d, J=9,lHz), 7,28 (2H, d, J=9,lHz), 7,62 (1H, d, J=6,7Hz), 7,80 (1H, d, J=6,7Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,41 (1H, s) 20 Esimerkki 97 ; Etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]sulfamoyyli]- : butylaattidihydrokloridi i Lähtöyhdiste: etyyli- 2-[N-[4-[(l-t-butoksikarbonyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-syano- . 25 2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]butylaatti
Massaspektrometriatiedot (m/z): 553 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 1,49-1,51 (2H, m), 1,88-1,90 (2H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,50-2,69 (2H, m), : 2,96-2,99 (2H, m), 4,22-4,29 (3H, m), 4,38-4,40 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=15,3Hz), 5,06 (1H, ; 30 d, J=15,3Hz), 6,87 (2H, d, J=9,2Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,41 (1H, s) ; ; Seuraavat esimerkkien 98 - 107 yhdisteet saatiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
i >
Esimerkki 98 93 1 1 5051
Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]propionaattidihydrokloridi 5 Lähtöyhdiste: etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-sulfamoyyli]propionaattidihydrokloridi Massaspektrometriatiedot (m/z): 580 (M-2HCI + 1)+ NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,27 (3H, t, 3=7,3Hz), 1,53 (3H, d, J=7,3Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 10 (2H, m), 4,25 (2H, q, 3=7,3Hz), 4,41 (1H, q, 3=6,7Hz), 4,63-4,64 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=15,3Hz), 5,10 (1H, d, J=15,3Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, d, 3=8,5Hz), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H, s), 9,37 (6H, lev) 15 Esimerkki 99
Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]butylaattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-20 sulfamoyyli]butylaattidihydrokloridi : ': Massaspektrometriatiedot (m/z): 594 (M-2HCI + 1)+ :’ : NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) Ö: 0,95 (3H, t, J=7,3Hz), 1,26 (3H, t, : ‘ : J=7,3Hz), 1,50-1,66 (2H, lev), 1,99-2,08 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, lev), 3,71- : ; 3,79 (2H, lev), 4,24-4,30 (3H, m), 4,63-4,64 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=15,3Hz), 5,05 (1H, d, . 25 J=15,3Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2Hz), 7,31 (2H, d, J=9,2Hz), 7,63 (1H, d, J=9,8Hz), 7,85-7,87 ': (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,51 (1H, s), 9,43 (6H, lev) :· Esimerkki 100 : 30 Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-iperidyl)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- ,,: sulfamoyyli]valeraattidihydrokloridi Lähtöyhdiste: etyyli-2-[N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-; sulfamoyyli]valeraattidihydrokloridi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 608 (M-2HCI + 1)+ 115051 94 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,67 (2H, lev), 1,88-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,49 (2H, lev), 3,75 (2H, lev), 4,24-4,28 (3H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=15,9Hz), 5,08 (1H, d, J=15,9Hz), 6,94 (2H, d, J=9,2Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, 5 d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,49 (1H, s), 9,39 (6H, lev)
Esimerkki 101 10 [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyylijasetamididihydrokloridi Lähtöyhdiste: [N-[(7-amidino-2-naftyyli]metyyli]-N-[4-[(4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-sulfamoyyli]asetamidi
Massaspektrometriatiedot (m/z): 537 (M-2HCI + 1)+ 15 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,60-1,72 (2H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6Hz), 7,38 (2H, d, J=9,2Hz), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,6Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2Hz), 8,44 (1H, s), 8,84-9,14 (5H, lev) 20
Seuraava esimerkin 102 yhdiste saatiin esimerkissä 30 kuvatulla tavalla.
» 1 · > : Esimerkki 102 S * , 25 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- : '; sulfamoyylijpropionihappodihydrokloridi Lähtöyhdiste; etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2- • ·· naftyyli]metyyli]sulfamoyyli]propionaattidihydrokloridi » * t *
Massaspektrometriatiedot (m/z): 552 (M-2HCI + 1)+ ,·! ; 30 NMR-spektri (DMSO-d6, TMS sisäinen standardi) δ: 1,50 (3H, d, J=6,7Hz), 1,57-1,71 (2H, ,;,. I m), 1,91-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, * · m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=15,3Hz), 5,10 (lH„d, J=15,3Hz), 6,92 (2H, d, ‘‘ J=9,2Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, s), 1 · ’': 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,31-9,33 (3H, lev), 35 9,51 (2H, s) 95 1 1 5051
Edellä mainituissa esimerkeissä 1 - 79, 82 - 90, 93, ja 95 - 102 saatujen yhdisteiden kemialliset rakenteet on esitetty seuraavissa taulukoissa 2 - 11.
Taulukko 2 .
R
5 rrn 1 R
nh2 o
Esim· R1 R7 suola no.
10----
1 0 CH3 H 2HCI
V__r___ 0 2 0 II H 2 H C i VSiH2 15 - 3 °^j\ H 2 H C i 4 ° H 2 H C 8.
20 : 5 0 C2H5 H 2HCi » | - ' I i..........m . ------ — - - · — r·; 6 Ο^γ0 H 2 H C l
25 o A
7 H 2 H C £ 8 H 2 H C i __F__ 1 30 9 H 2HCi i 0CH3 Λ 1 o 0 ^JT]] H 2 H Π 35 96 1 1 5 0 51
Taulukko 3 f1 5 rf m2 o
Esim. Rl R 7 suola no.__ 10 1 1 °υ·Ον H 2 H c e ch3 12 0 CH3 I 2 H C £
Y ^NH
0 CH3 15 1 3 0 il Ä 3 HC £
15 NH
K CH3 14 0 ]\ I 2 HC £
^N.H
ch3 — _ 15 0 /=\ 1 2 H C £ 20 *r\jy__^nh _ ch3 ·.: 16 0 C2H5 λ 2 H C £
Y NH
: ch3 17 of] I 2 HC £
' , 25 ^NH
1 ’’ 0 f]1 ch3 1 8 vVS X 2 H C £
T NH
0 Fä ?H3 19 yv L 2 H C £
30 F NH
2 0 A3 2HC£
1 0CH3 NH
35 97 1 1 5 0 51
Taulukko 4 R1 7
rril 1 R
hnV^AJ^n^ 5 nh2 kJL 0-Ό1 R> R’ suola CH3 2 1 0. JO A 2 HCi
10 V» NH
ä A· A I
22 °*Α.ν A 3HCi
T NH
0 CH3 2 3 OH I 2 H C i 15 _V^0C2H5 NH_ ch3 2 4 0 NHCoHc 1 2 H Ci
V” NH
ch3 2 5 0 NHCH2C02C2H5 λ 2 HCi
™ V NH
20 __,_!___ CHg 2 6 0 0C2Hs λ 2 H C i :: _v I -Ab I_ c«3 2 7 S NKC,K5 X 2 H C l
V NH
25 ---- CH3 v 2 8 S02C2H5 1 2 H C £
I NH
* 0 CH3 29 Oli 1 2 H C i
V^OH ^NH
; 30 CH3
i 3 0 0 NHCHoCOOH < 2 H C SL
_V 2 ^NH _ : CH3 : 3 1 H λ 2 H C £
tNH
35
Taulukko 5 98 115051 /wv Rl 7 rril 1 R? •"vUX*·^ r-v 5 m2 o -k/1 S!”' R1 R7 suola
Ho CO
10 3 2 h 2HCi H3 CO CH3 3 3 Anh ^N-0CH3 15 3 4 O^J H 2 H C £ ^^0CH3 ch3 35 ^wh |2HCi 20 3 6 0^0" H 3HCi • y>w CH3 k; 37 I I Akh 3HC2 I·/: 3 8 0 v. if]) H 3 H C £ .:. 25 ___ 3 9 0Affl A 3HCi nh 1 4 0 0 H 2 H C £ V 30 y°C”3_ : CH3 : 4 10 1 2 H C £ I V^och3 NH_I_ 35 99 115051
Taulukko 6
Rl 7
1 R
f'V
5 NH2
Esim' R 1 R7 suola no.
4 2 0 H 2 H C £ 10__Y^co2c2H5____ ch3
4 3 0 1 2 H C A
Y^COxCjjHj NH
4 4 0 C02C2H5 H 2 H C i 15_______ CH3 4 5 0 C02C7H5 X 2 H C St _2 2__-^kh | 4 6 °yO H !HC1 20___F____
Fvr^i ch3 4 7 X. 2 H C £
^ j> NH
,*---- \ \ 48 0 H 3 H C i :·'·ί 25 V^"(ch3)2__ ch3
4 9 0 3 H C SL
Y^fKCHg)., NH
: 5 o o^nhco2c2h5 h 2 h c 1 30------ CH3 I 5 10 NHCOoCofU X 2 H C i
V NH
L____1_________J__ » 35 100 115051
Taulukko 7
γΥ^ΪΊ 1 R
5 nh2 Ua- o X^J
no!"1* R1 R 7 suola 5 2 n ς Xj) H 2 H C i 10 u2,
Ai) CH3 5 3 OoS^ A 2HCi
2ι NH
__ 5 4 02S-CH3 I 2 H C i
15 i NH
5 5 0,.^ F3 2 H C £
^ NH
/^ / ch3 ch3
5 6 02S l 2 H C A
20 1__NH__ 5 7 02S/''v/xCH3 h 2HC£ 7 ///. CH3 , : 5 8 02S CH3 I 2 H C i 25___ __ : : 5 9 02S-CF3 H 2 H C £ i :* CH3 :: 6 o o2s-cf3 I. 2 h c &
7 I NH
. 30____ 7 CH3 i 61 ozs^c«3 h 2HCi 35 101 115051
Taulukko 8
nh2 Vx- o AA
--I " ------- ------ I - - M --
Esim* R1 R7 suola no.
ch3 ch3 10 6 2 OjX ch3 Ah 2HCi CH^ 6 3 02SNHC02C2H5 A 2 H C i
1 NH
(Av 6 4 MJ H 2HCi 15 ___^_I_ (Ar^2 ch3 6 5 0 ,JU A 2HCi
°2st NH
AVC02C2H5 ch3
6 6 AJJ A 2liCS
u2b v NH
20 --!--- AA 6h3 67 0SJUL A 2Hci
;·· °2j C02C2Hs NH
· AA CH3 iV 6 8 mV A 2 H C £
' C02CH3 NH
i!.’: 25 CH3 : " 6 9 02SNH2 X 2 H C £
:T: i NH
7 0 OzS^COzCzHs H 2 H C £ • * /-s. ch3 : 7 1 02s CO2C2H5 X 2 H C £
·; 1 NH
» » 35
Taulukko 9 102 1 1 5051 R.1 7 rrn 1 R7 NH2
Esim. Rl r 7 suola no. ____ C0?CoH"5 10 7 2 02s H 2 H C St ^v^CO-CoHc CH3
7 3 02S^^ 2 2 5 1 2 H C I
1 NH
co2h ch3 15 7 4 mAI A 2HCi
°21 NH
CH3 7 5 02S COoH 1 2 H C i
1 ^NH
r^Ap-NH2 20 7 6 025^ H 3H“ _ I___ : CH3 77 o ,AJ A 3HCi
: °2$ ^ NH
; 7 8 O0SNHCH3 H 2 H C i 25 21 3 : CH3
7 9 02SNHCH3 X 2HCI
1 NH
ch3 8 2 I H 2 H C i
30 02S-N
1 C02C2H5 CH3 ch3
83 l L 2HCI
\ ‘ I 02S-N NH
.·. : i vC02C2H5 35 103 115051
Taulukko 10
Rl 7
r^rii 1 R
HNV^^V^
5 nh2 ^^o-AX
no!1"’ Rl R? suola 10 8 4 n H 2HCi 10 _°2S C02C2H5_[____ CH2CO2CH3 CU, 8 5 N X 2 H C £ °2S' ^C02C2H5 Άη _ CH2C02H ch 8 6 w I 2 H C i 15 °2$" "C02C2H5 Άη
H
8 7 H H 2 H C i °2^ "CH2C02C2Hs H CH3
8 8 n N X 2 H C SL
20 Q2$" "ch2co2c2h5 m : H CH3 :*·. 8 9 N X 2 H C £ >; \ °2^ "ch2co2h .MH_ : ·*' H CH3 : 9 0 N I 2 H C £ ’ 25 028" "CH2C0 NH2 Άη
: : 9 3 02S/NvC0NH2 H
> X
9 5 λ H 2 H C £ [ 30 _^ C02C2Hs_I_ ; C3H7 : 9 6 X H 2 H C £ 1_°2^ C0;C2H5 _ 35
Taulukko 11 104 115051
Rl 7 I R7 5 nh2 kA o
Esim. Rl R7 suola no. _______ C2H5 9 7 1 H 2 H C £ 10__o2s XC02C2H5___ CH3 ch3 9 8 1 i 2 H C £ 02S^C02C2H5 ^NH__ C2H5 ch3
9 9 1 L 2 H C I
15 _ °2S xco2c2h5 NH
CH3 10 0 1 L· 2 H C i _ ^2S^sC02C2H5 ^NH_ ch3 10 1 02S C0NH2 i. 2 H C i
„n 1 NH
20 ___-.......- CH3 CH3 : 10 2 1 2 H C l _ °2S^C02H_ ^NH__ :·. 25 Seuraavat yhdisteet (IA) - (53A) voidaan helposti valmistaa lähes samalla tavoin kuin edellä kuvatuissa esimerkeissä ja valmitusmenetelmissä tai käyttämällä lieviä muunnoksia, jotka ovat selviä alan ammattimiehille.
(IA) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-30 tiofeenisulfonamididihydrokloridi ; (2A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2- fluoribentseenisulfonamididihydrokloridi : (3A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- : metyylisulfonyylimetaanisulfonamididihydrokloridi 115051 105 (4A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-pipendyyli)oksi]fenyyli]-N-[(6-amidino-2-naftyyli)metyyli]-oksamididihydrokloridi (5A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(5-amidino-2-naftyyli)metyyli]-oksamididihydrokloridi 5 (6A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(8-amidino-2-naftyyli)metyyli]- oksamididihydrokloridi (7A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-oksamididihydrokloridi (8A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-2-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-10 oksamididihydrokloridi (9A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(l-iminopropyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-oksamididihydrokloridi (10A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksamididi-hydrokloridi 15 (11A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksamaattidi- hydrokloridi (12A) l-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-l-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-etyyliureadi-hydrokloridi (13A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etoksikarbonyyli-20 aniliinidihydrokloridi , (14A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]asetamididi- , , ; hydrokloridi ; *, , (15A) N-[(7-Amidino-2-naftyyli)metyyli]-N-[4-[(3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etaanisulfon- : amididihydrokloridi i i ; ·, 25 (16A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- , · , oksamididihydrokloridi (17A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-oksamaattidihydrokloridi , , (18A) l-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-l-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- , 30 3-etyyliureadihydrokloridi ; (19A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- etoksikarbonyylianiliinidihydrokloridi : (20A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- : asetamididihydrokloridi 115051 106 (21A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-etaanisulfonamididihydrokloridi (22A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-aminoetaanisulfonamiditrihydrokloridi 5 (23A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2- dimetyyliaminoetaanisulfonamiditrihydrokloridi (24A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-hydroksietaanisulfonamidi-dihydrokloridi (25A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-2-10 metoksietaanisulfonamididihydrokloridi (26A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyylijpropionihappodihydrokloridi (27A) Metyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]-fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysinaattidihydrokloridi 15 (28A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]-N-metyyliglysiinidihydrokloridi (29A) Metyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)-metyyli]sulfamoyyli]-N-metyyliglysinaattidihydrokloridi (30A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-20 sulfamoyyli]-N-metyyliglysiiniamididihydrokloridi (31A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysiiniamididihydrokloridi ; (32A) Metyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- .,: metyyli]sulfamoyyli]karbamaattidihydrokloridi : , 25 (33A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftoyyli)sulfamo- . : , yyli]etikkahappodihydrokloridi (34A) Etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftoyyli)-:, sulfamoyyli]karbamaattidihydrokloridi . , (35A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- , 30 sulfamoyyli]urea ! (36A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]-N'-metyyliurea ί (37A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- : sulfamoyyli]metaanisulfonamidi 115051 107 (38A) N-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]-N'-metyylitiourea (39A) N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N,-asetyyli-N-[(7-amidino-2-naftyyli)-metyyli]sulfamidi 5 (40A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]voihappo (41 A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyyli]valeriaanahappo (42A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-10 sulfamoyyli]isovaleriaanahappo (43A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyyli]-3-fenyylipropionihappo (44A) [N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-difluorietikkahappo 15 (45A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]- sulfamoyyli]isovoihappo (46A) 2-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-sulfamoyyli]-2-etyylivoihappo (47A) l-[N-[4-[(l-Asetoimidoyyli-4-piperidvYli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]-20 sulfamoyyli]-l-sykloheksaanikarboksyylihappo . (48A) Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naflyyli)- . · Γ; metyyli]sulfamoyyli]isovaleraatti , (49A) Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]-3-fenyylipropionaatti 25 (50A) Etyyli-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- . >; , metyyli]sulfamoyyli]difluoriasetaatti (51A) Etyyli-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4^iperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)-metyyli]sulfamoyyli]isobutyraatti , (52A) Etyyli-2-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- , 30 metyyli]sufamoyyli]-2-etyylibutyraatti ; (53A) Etyyli-l-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)- metyyli]sulfamoyyli]-l-sykloheksaanikarboksylaatti » > >

Claims (11)

115051 108
1. Amidinonaftyylijohdannainen, jolla on seuraava yleiskaava (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttisesti 10 hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että R4 on hydroksyyli; Ci-Q-alkoksi; CrC6-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta halogeeni, karboksyyli, karbamoyyli, amino, Ci-C6-alkoksi, (Ci-C6-alkoksi)karbonyyli, mono- tai di- CrC6-alkyyliamino ja fenyyli; sykloalkyyli; aryyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta halogeeni, amino, nitro, karboksyyli, (CrC6-alkoksi)karbonyyli ja Ci-C6-alkoksi; tai 15 heteroaryyli; sillä ehdolla, että kun W on kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4 voi edelleen olla vety muttei hydroksyyli tai Ci-C6-alkoksi, R5 on vety; karbamoyyli; (Ci-Q-alkoksijkarbonyyli; Ci-C6-alkanoyyli tai mono- tai di-CrCe-alkyyliaminotiokarbonyyli; tai Ci-Q-alkyyli, ja 20 R3 on vety, halogeeni, karboksyyli, CrQ-alkoksi, Ci-Ce-alkyyliryhmä tai (Ci-Q-alkoksi)-M·' karbonyyli. • t
- • · · • · : · 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttisesti ' * " 25 hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä on CrCe-alkano- » · : ’ “ yyli, joka voi olla substituoitu CrQ-alkoksilla, Ci-Q-alkoksikarbonyylilla tai mono- tai di- CrQ-alkyyliaminolla; aminokarbonyyli, joka voi olla substituoitu (Ci-C6-alkoksi)karbonyylilla; Ci-Q-alkyylisulfonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, karboksyylilla, karbamoyylilla, (Ci-Ce-alkoksijkarbonyylilla tai fenyylilla; mono- ja di-(Ci-C6-alkyyli)aminokarbonyyli, joka voi 30 olla substituoitu karboksyylilla tai (Ci-Q-alkoksOkarbonyylilla; aminosulfonyyli, joka voi olla ; substituoitu (Ci-C6-alkoksi)karbonyylilla; mono- ja di-Ci-Q-alkyyliaminosulfonyyli, joka voi : olla substituoitu karbamoyylilla, karboksyylilla tai (Q-Ce-alkoksijkarbonyylilla; N-(CrC6- : alkyyli)-N-(Ci-C6-alkoksi)karbonyyliaminosulfonyyli, joka voi olla substituoitu karboksyylilla tai : (Ci-Ce-alkoksijkarbonyylilla; bentsoyyli, joka voi olla substituoitu karboksyylilla, Ci-Q-alkok- 35 silla, (Ci-Ce-alkoksijkarbonyylilla tai halogeenilla, bentseenisulfonyyli, joka voi olla substituoi- 115051 no tu aminolla, nitrolla, karboksyylilla tai (Ci-C6-alkoksi)karbo-nyylilla; naftoyyli; mono-(Ci-C6-alkyyli)aminotiokarbonyyli; pyridyyIikarbonyyIi; tienyylikarbonyyli; amino-oksalyyli ja sykloal-kylkarbonyyli, ja R3 on vety tai Ci-Q-alkoksikarbonyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttises ti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että A on ryhmä, jolla on kaava O O Il II 10 -c- c-
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen amidinonaftyylijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että A on ryhmä, jolla on kaava -S02-.
5 HN R1 , HN R2 (CH2)„ 10 jossa R1: vetyatomi tai kaavan -A-W-R4 mukainen ryhmä, X 00 Il II II A: kaavan -C-, kaavan -C- C- tai kaavan -S02- mukainen ryhmä,
15 X: happiatomi tai rikkiatomi, W: yksinkertainen sidos tai kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4: hydroksyyli; Ci-Q-alkoksi; Ci-C6-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla C joukosta: halogeeni, karboksyyli, karbamoyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, Ci-C6-alkanoyyli, Ci-C6-alkoksi, (Ci-C6-alkoksi)karbonyyli, mono- ja di- Q-Q-alkyyliamino 20 ja C6-Ci4-aryyli; C3-C8-sykloalkyyli; C6-Ci4-aryyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla D joukosta: halogeeni, karboksyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, Ci-C6-alkoksi, (Ci-C6-alkoksi)karbonyyli, mono- tai di- Ci-C6-alkyyliamino, Ci-C6-alkanoyyli ja Ci-C6-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmän C jäsenellä; tai hetero-aryyliryhmä, joukosta furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, isotiatsolyyli, isok-25 satsolyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsolinyyll, kinolitsinyyli, kinoksali-nyyli, kinolinyyli; bentsimidatsolyyli, imidatsopyridyyli, bentsofuranyyli, naftryridinyyli, 1,2-bentsoisoksatsolyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, oksatsolopyridyyli, isotiatso-lopyridyyli ja bentsotienyyli, sillä ehdolla, että kun W on kaavan -NR5- mukainen ryhmä, R4 voi edelleen olla vetyatomi ·' 30 muttei hydroksyyli tai Ci-Q-alkoksi, : R5: vety, karbamoyyli, Ci-Q-alkoksikarbonyyli, mono- tai di-Ci-Q-alkyyliaminokarbonyyli, : Ci-C6-alkyylisulfonyyli, mono- tai di-(Ci-C6-alkyyli)aminotiokarbonyyli, Cx-C6-alkyyli tai Ci-Q- , alkanoyyli, » ! R2: Ci-C6-alkyyli, ♦ » 115051 109 R3: vety, halogeeni, karboksyyli, amino, syaani, nitro, hydroksyyli, Ci-Q-alkoksi, Ci-Q-alkyyliryhmä tai (Ci-Q-alkoksQkarbonyyli, B: CrQ-alkyleeni tai karbonyyli, ja n: 0 tai 1, 5 tai sen tautomeerit ja geometriset ja optiset isomeerit, tällaisten johdannaisten, tautomeeri-en ja isomeerien suolat ja tällaisten johdannaisten, tautomeerien, isomeerien ja suolojen hydraatit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät solvaatit.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen amidinonaftyylijohdannainen, joka on valittu joukosta N- [4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli-N,-metyyli-sulfamidi, etyyli-N-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]karbamaatti, 4-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]bentsoehappo, [N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-20 piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]etikkahappo, etyyli-N-[N-[4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyylijsulfamo-*·:·' yylijglysinaatti, N-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naft- : yyli)metyyli]sulfamoyyli]-N-etoksikarbonyyliglysiini tai N-[N-4-[(l-asetoimidoyyli-4-piperidyyli)- : ‘ oksi]fenyyli]-N-[(7-amidino-2-naftyyli)metyyli]sulfamoyyli]glysiini tai sen farmaseuttisesti ’ : 25 hyväksyttävä suola. »
7. Välituote, jolla on seuraava yleiskaava (1^ f. ‘VCOL iLj" » / (CH2)„ » * I ) » I » * · 35 jossa R1, B, R3 ja n on määritelty missä tahansa vaatimuksessa 1-5. 115051 111
8. Farmaseuttinen seos, tunnettu siitä, että se sisältää minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukaista farmaseuttisesti hyväksyttävää yhdistettä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen farmaseuttinen seos, tunnettu siitä, että se on akti-5 voidun veren hyytymistekijä X:n estäjä.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen farmaseuttinen seos, tunnettu siitä, että se on veren hyytymisen estäjä.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukaisen farmaseuttisen yhdisteen käyttö veritukokses- ta tai veritulpasta aiheutuvan sairauden ennaltaehkäisyyn tai hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi. t · I t t • · · • i > * I >
FI972326A 1994-12-02 1997-06-02 Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola FI115051B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29996394 1994-12-02
JP29996394 1994-12-02
JP10520595 1995-04-28
JP10520595 1995-04-28
JP19881695 1995-08-03
JP19881695 1995-08-03
PCT/JP1995/002458 WO1996016940A1 (fr) 1994-12-02 1995-12-01 Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
JP9502458 1995-12-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI972326A FI972326A (fi) 1997-06-02
FI972326A0 FI972326A0 (fi) 1997-06-02
FI115051B true FI115051B (fi) 2005-02-28

Family

ID=27310425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI972326A FI115051B (fi) 1994-12-02 1997-06-02 Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5869501A (fi)
EP (1) EP0798295B1 (fi)
JP (1) JP3004362B2 (fi)
KR (1) KR100383161B1 (fi)
CN (1) CN1087736C (fi)
AT (1) ATE233240T1 (fi)
AU (1) AU688628B2 (fi)
CA (1) CA2206532C (fi)
DE (1) DE69529770T2 (fi)
ES (1) ES2193202T3 (fi)
FI (1) FI115051B (fi)
HU (1) HUT77313A (fi)
MX (1) MX9704059A (fi)
NO (1) NO309566B1 (fi)
NZ (1) NZ296210A (fi)
PL (1) PL184824B1 (fi)
PT (1) PT798295E (fi)
RU (1) RU2154633C2 (fi)
TW (1) TW300888B (fi)
WO (1) WO1996016940A1 (fi)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
EP0842941A1 (de) 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998055471A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
US6060491A (en) * 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE19754490A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU1692399A (en) * 1997-12-26 1999-07-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
WO2000043041A1 (fr) * 1999-01-22 2000-07-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorption orale
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6858599B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-22 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound having spiro union
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001030756A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
EP1095933A1 (en) * 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
WO2001072708A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
WO2002022575A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
CN1283626C (zh) 2000-11-22 2006-11-08 安斯泰来制药有限公司 取代苯衍生物或其盐
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2002081448A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
PL207295B1 (pl) 2002-01-29 2010-11-30 Serono Lab Podstawione pochodne metylenoamidowe , ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
US20070129371A1 (en) * 2002-12-24 2007-06-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel ethylenediamine derivatives
WO2004113316A1 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor viia
JP2007505160A (ja) 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
US7022695B2 (en) 2003-10-09 2006-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
AU2005257999B2 (en) 2004-06-18 2011-12-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7612089B2 (en) 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
WO2006063293A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. THIOUREAS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
WO2006083003A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規ベンズアミジン化合物
PE20070717A1 (es) 2005-11-08 2007-08-17 Millennium Pharm Inc Sal de maleato y polimorfo de [2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-n-(5-cloro-(2-piridil))carboxamida
KR20080098548A (ko) * 2006-03-28 2008-11-10 노파르티스 아게 Ｇ 단백질 관련 질환의 치료를 위한 아미드 유도체 및 그의투여
AU2007307599A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. N-phenyloxamic acid derivatives
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
EP2090300A4 (en) * 2006-11-30 2010-02-10 Takeda Pharmaceutical PREPARATION WITH EXTENDED RELEASE
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
JPWO2010005087A1 (ja) * 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
WO2019241213A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate 2-naphthimidamides, analogues thereof, and methods of treatment using same
CN117304076B (zh) * 2023-11-28 2024-02-20 苏州大学 一种n-磺酰基脒化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2206532C (en) 2006-07-11
CN1087736C (zh) 2002-07-17
EP0798295A1 (en) 1997-10-01
AU3994295A (en) 1996-06-19
CA2206532A1 (en) 1996-06-06
EP0798295B1 (en) 2003-02-26
PL320486A1 (en) 1997-09-29
NZ296210A (en) 1998-05-27
WO1996016940A1 (fr) 1996-06-06
DE69529770D1 (de) 2003-04-03
PT798295E (pt) 2003-07-31
US5869501A (en) 1999-02-09
NO972482D0 (no) 1997-05-30
MX9704059A (es) 1997-08-30
EP0798295A4 (en) 1998-03-04
AU688628B2 (en) 1998-03-12
FI972326A (fi) 1997-06-02
KR100383161B1 (ko) 2003-12-24
PL184824B1 (pl) 2002-12-31
ES2193202T3 (es) 2003-11-01
HUT77313A (hu) 1998-03-30
CN1167484A (zh) 1997-12-10
DE69529770T2 (de) 2003-12-24
ATE233240T1 (de) 2003-03-15
JP3004362B2 (ja) 2000-01-31
FI972326A0 (fi) 1997-06-02
RU2154633C2 (ru) 2000-08-20
TW300888B (fi) 1997-03-21
NO309566B1 (no) 2001-02-19
NO972482L (no) 1997-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115051B (fi) Uusi amidinonaftyylijohdannainen tai sen suola
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
EP3328843B1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
RU2361861C2 (ru) Производное циклического амида, его получение и применение
EP2876105A1 (en) 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
US9920034B2 (en) Crystalline forms of a factor XIa inhibitor
KR100739359B1 (ko) 디아제판 유도체 또는 이의 염
TW202332674A (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
EP1695961A1 (en) Urea derivative, process for producing the same, and use
WO2002006234A1 (fr) Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives
EP1950199A1 (en) Proline derivatives and use thereof as drugs
EP0562599A1 (en) Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof
AU759488B2 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
CA3196061A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
EP1852431A1 (en) Optically active tetrahydronaphthalene derivative
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
WO2007055183A1 (ja) ベンゼン誘導体又はその塩
WO1997002245A1 (fr) Derives de benzamidoxime et leur utilisation a des fins medicinales
JPH04128291A (ja) 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
JP2842302B2 (ja) チアゾリン誘導体
JP4214524B2 (ja) アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP2004155774A (ja) イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
JPH1045584A (ja) 血小板凝集抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115051

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC.

Free format text: ASTELLAS PHARMA INC.

MA Patent expired