JPWO2010005087A1 - アミジン誘導体 - Google Patents

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聡子 上野
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Abstract

活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。式（Ｉ）〔式中、各記号は明細書中に定義の通りである。〕で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。

Description

本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略記することもある）阻害活性を有する新規アミジン誘導体、その製造方法、その製造中間体、および該アミジン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤、特に血中半減期の短い低分子ＦＸａ阻害剤の血液体外循環回路における使用などにも関する。
血液体外循環とは、血液を、生体内から体外への人工血流路により、一定の処置を行う装置（例えば、人工心肺装置、血液浄化装置等）を経て、生体内に再送入する循環回路によって行われるものである。血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿交換などの血液浄化療法の際、開心術時における心肺バイパスの際などにおいて、血液体外循環処置が必要とされることがある。血液浄化装置としては、典型的には透析器などが挙げられる。
血液は、異物と接触すると、通常、内因系の血液凝固カスケードが活性化され、最終的には凝固し、流動性を失う。血液体外循環時における人工血流路や各種装置からなる血液体外循環回路は異物であり、血液はそれらに接触すると凝固することから、何らかの方法により血液体外循環回路における血液凝固を防ぐ処置が必要である。
従来、この血液体外循環回路における血液凝固予防を目的として、未分画ヘパリンや低分子ヘパリンなどの抗（血液）凝固薬（剤）（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）が使用されている。
しかしながら、未分画ヘパリンはＦＸａ阻害活性に加えトロンビン阻害活性を有することから、出血傾向をきたす危険性が知られており、出血リスクの高い患者に使用することはできない。また、低分子ヘパリンは、ヘパリンに化学的な処理を施して、トロンビンに対しＦＸａをより選択的に阻害する薬剤であり、トロンビン阻害活性を持たないため、出血傾向の危険性が低下し、出血傾向を有する患者に対して使用されている。しかしながら、低分子ヘパリンは、消失半減期が長いため、出血症状が見られた際に、止血が困難である。
また、いくつかのセリンプロテアーゼ阻害剤もまた抗凝固作用を有しており、例えば、メシル酸ナファモスタットは、血液透析などの一部の血液体外循環時に使用されている。メシル酸ナファモスタットは、生体内における消失半減期が短いために、すでに出血病変を有する患者に対しても使用されている。しかしながら、メシル酸ナファモスタットは、ＦＸａやトロンビンに対する阻害活性が強力でなく、抗凝固効果が弱い。
以上のように、いずれの薬剤もまだ課題を抱えており、より有効かつ安全な薬剤が求められている。
なお、体外循環回路を設置された患者は、その回路を用いる場合にのみ血液凝固の問題を抱くのであって、常時、血液凝固を防止しなければならない患者とは異なることが多いものである。血中半減期の短い選択的低分子ＦＸａ阻害剤が血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗（血液）凝固薬（剤）として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすむものであるということは、従来、全く予想されていなかった。
またＦＸａ選択的阻害作用に基づく抗凝固活性を発揮するアミジン化合物として、特許文献１及び２に記載された化合物が知られるが、本発明化合物とは構造的に明らかに異なるものである。
国際公開ＷＯ９８／３１６６１パンフレット 国際公開ＷＯ９９／６４３９２パンフレット
本発明は、新規アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の提供を目的とする。
本発明は、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法と製造中間体の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する抗（血液）凝固薬（剤）の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、新規な血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）あるいは医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、新規な血液体外循環回路における血栓形成の防止方法の提供を目的とする。
本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、分子内にエステル結合を有するある特定の新規アミジン誘導体、Ａ’−ＣＯＯ−Ｂ’［式中、Ａ’、Ｂ’は有機基を表し、少なくとも一方はアミジノ基あるいはグアニジノ基構造を含む]で表される化合物が優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有し、かつ血中半減期が短く、血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）として有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］ 下記の式（１）で表されるアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure 2010005087
〈式（１）中、
Ｘは炭素数１〜６のアルキル基又はアミノ基を示し、
Ｖ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を示し、
ｎは０〜２の整数を示し、
Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示す。
Figure 2010005087
[式（２−１）、（２−２）中、
ｍは０〜２の整数を示し、
Ｒ２は下記式（３）で表される基を示す。
Figure 2010005087
｛式（３）中、
ｋは０〜２の整数を示し、
環Ａは炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、
Ｖ２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を示し、
Ｗは炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は下記式（４）で表される基を示す。
Figure 2010005087
（式（４）中、
環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基を示し、
Ｙ１は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を示し、
Ｚは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す。）｝］〉。
［２］ 下記の式（１−２）で表される、上記［１］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure 2010005087
［式中のＲ１、Ｖ１、Ｘ及びｎは上記［１］と同義である。］。
［３］ 式（３）において、
環Ａがフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基であり、
Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である、上記［２］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［４］ 式（３）において、
Ｗが式（４）で表される基であり、
環Ｂが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｙ１が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であり、
Ｚが水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、上記［３］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［５］ 式（３）において、
Ｗが式（４）で表される基であり、
環Ｂがピリジル基であり、
Ｙ１が単結合である、上記［３］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［６］ 下記の式（５）で表されるアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
Figure 2010005087
［式（５）中、
Ｖ３は水素原子又は下記式（６）で表される基を示し、
Figure 2010005087
｛式（６）中、
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の飽和の含窒素脂肪族複素環基を示し、
Ｙ２は酸素原子、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｙ３は−（ＣＨ２）ｉ−又は−（ＣＨ２）ｉ’−ＣＵＵ’−（ＣＨ２）ｉ”−（ここで、Ｕ及びＵ’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、ｉ、ｉ’及びｉ”は独立して、それぞれ０〜３の整数を示す）を示し、
ｊは０〜３の整数を示す。｝
Ｒ１は上記［１］と同義である。］。
［７］ 式（５）において、
Ｖ３が式（６）で表される基であり、
式（３）において、
環Ａがフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基であり、
Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である、上記［６］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［８］ 式（５）において、
Ｖ３が式（６）で表される基であり、
式（３）において、
Ｗが式（４）で表される基であり、
環Ｂが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｙ１が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であり、
Ｚが水素原子、アミジノ基、又は1位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、上記［７］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［９］ 式（５）において、
Ｖ３が式（６）で表される基であり、
式（３）において、
Ｗが式（４）で表される基であり、
環Ｂがピリジル基であり、
Ｙ１が単結合である、上記［７］記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［１０］ 上記［１］〜［９］のいずれかに記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
［１１］ 上記［１］〜［９］のいずれかに記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
［１２］ 抗血液凝固薬である、上記［１１］記載の医薬組成物。
［１３］ 血液体外循環回路用の抗血液凝固薬である、上記［１２］記載の医薬組成物。
［１４］ 血液透析用の抗血液凝固薬である、上記［１２］記載の医薬組成物。
［１５］ 上記［１］〜［９］のいずれかに記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
［１６］ 低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１７］ 低分子ＦＸａ阻害剤が、血液中からの消失が速やかである、上記［１６］記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１８］ 低分子ＦＸａ阻害剤がＦＸａ選択的阻害剤である、上記［１７］記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１９］ 哺乳動物に対して、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における血液凝固阻害方法。
本発明は又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、抗（血液）凝固薬（剤）、あるいは、医薬組成物を提供する。
本発明は又、低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）を提供する。
本発明は又、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む、血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「アリール基」は、置換基を有してもよい、単環〜２環式芳香族炭化水素環基、あるいはフェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環したものを示す。該「アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基及びテトラヒドロナフタレニル基が挙げられる。通常、炭素数６〜１４であり、炭素数６〜１０のものが好ましく、またフェニル基、ナフチル基がより好ましく、特に好ましくはフェニル基である。「炭素数６〜１４のアリール基」は、上記アリール基のうち、炭素数が６〜１４のものをいい、「炭素数６〜１０のアリール基」は、上記アリール基のうち、炭素数が６〜１０のものをいう。
「ヘテロアリール基」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含有する５〜１０員の単環〜２環式の芳香族へテロ環基を示す。該「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チオフェニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のものが好ましく、より好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チオフェニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であり、さらに好ましくはピリジル基、チオフェニル基である。「炭素数１〜１０のヘテロアリール基」は、上記「へテロアリール基」のうち、炭素数が１〜１０のものをいい、「炭素数１〜９のヘテロアリール基」は、上記へテロアリール基のうち、炭素数が１〜９のものをいう。「炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基」は、上記「炭素数１〜１０のヘテロアリール基」のうち、環原子として少なくとも１つの窒素原子を有するものをいう。
「含窒素脂肪族複素環基」（即ち、含窒素非芳香族複素環基）は、環原子として、少なくとも１つの窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を１つ以上有してもよい４〜１０員の単環〜２環式の飽和又は部分不飽和の脂肪族複素環基を示す。該「含窒素脂肪族複素環基」としては、例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモルホリノ基、チオモルホリニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等が挙げられ、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基である。炭素数２〜８のものが好ましく、特にピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基が好ましい。「炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基」は、上記「含窒素脂肪族複素環基」のうち、炭素数が２〜８のものをいう。「炭素数１〜９の含窒素脂肪族複素環基」は、上記「含窒素脂肪族複素環基」のうち、炭素数が１〜９のものをいう。「炭素数２〜８の飽和の含窒素脂肪族複素環基」は、上記「炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基」のうち、飽和のものをいう。
「シクロアルキル基」とは、脂肪族炭化水素環基を示し、二重結合を環内に含んでいてもよい。該「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜１０のものが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基等が挙げられ、特に好ましくはシクロヘキシル基である。「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」は、上記「シクロアルキル基」のうち、炭素数が３〜１０のものをいう。「炭素数３〜８のシクロアルキル基」は、上記「シクロアルキル基」のうち、炭素数が３〜８のものをいう。
「アルキル基」、あるいは、「アルキルチオ基」、「アルキルアミノ基」、「アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」等における「アルキル基部分」は、直鎖、分岐鎖、環状若しくは一部環状の脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、炭素数１〜１０のものが好ましく、より好ましくは炭素数１〜６であり、さらに好ましくは炭素数１〜３である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である。
「炭素数１〜１０のアルキル基」は、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１〜１０のものであり、「炭素数１〜６のアルキル基」は、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基、１，１−ジメチル−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアルキルチオ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルキルアミノ基」は、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものでモノまたはジ置換されたアミノ基をいい、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、（１，１−ジメチル−プロピル）アミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基等のモノ（アルキル）アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−sec-ブチルアミノ基、ジ−tert-ブチルアミノ基、ジ（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−sec-ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−sec-ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチルアミノ基等のジ（アルキル）アミノ基が挙げられる。「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルキルアミノ基」のうち、１または２個のアルキル基部分の炭素数がそれぞれ１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルコキシ基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、１，１−ジメチル−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルコキシ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜９のものをいい、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、（１，１−ジメチル−プロポキシ）カルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。「炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基」は、上記「炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基」のうち、炭素数が２〜７のものをいう。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
「アルキルアミノ基」、あるいは「アルキル基で置換されたカルバモイル基」（「置換基を有していてもよいカルバモイル基」において置換基がアルキル基である場合）、「（炭素数１〜６の）アルキル基で置換されたアミジノ基」、「（炭素数１〜６の）アルキル基で置換されたグアニジノ基」等の成分としての「アルキルアミノ部分」には、モノアルキルアミノ基もジアルキルアミノ基も含まれる。ジアルキルアミノ基において２つのアルキル基は互いに同じでも異なっていてもよく、互いに結合して環（例えば、上記「含窒素複素環基」に対応する含窒素複素環等（例、ピロリジン環、ピロリン環））を形成していてもよい。
本明細書において「置換基を有してもよい」場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ブタジエニル基、２−メチルアリル基、ヘキサトリエニル基、３−オクテニル基等）、
（６）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基（例えば、エチニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、tert−ブチニル基、３−ヘキシニル基等）、
（７）フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数６〜１４、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、
（１４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜９のヘテロアリール基、
（１５）炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１６）炭素数１〜９、好ましくは炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基、
（１７）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１８）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１９）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（２０）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基（例えば、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、プロピルスルホンアミド基、イソプロピルスルホンアミド基、ブチルスルホンアミド基、イソブチルスルホンアミド基、sec-ブチルスルホンアミド基、tert-ブチルスルホンアミド基、シクロプロピルメチルスルホンアミド基、ペンチルスルホンアミド基、イソペンチルスルホンアミド基、ネオペンチルスルホンアミド基、ヘキシルスルホンアミド基、ヘプチルスルホンアミド基、オクチルスルホンアミド基、ノニルスルホンアミド基、デシルスルホンアミド基、（１，１−ジメチル−プロピル）スルホンアミド基、シクロプロピルスルホンアミド基、シクロブチルスルホンアミド基、シクロペンチルスルホンアミド基、シクロヘキシルスルホンアミド基、シクロヘプチルスルホンアミド基、シクロオクチルスルホンアミド基等）、
（２１）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
「アシルオキシ基」、「アシルアミノ基」等の成分としての「アシル基部分」としては、ホルミル基、炭素数２〜１０のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、シクロプロピルメチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチルカルボニル基、ノニルカルボニル基、（１，１−ジメチル−プロピル）カルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基等）、炭素数２〜１１のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等）等の炭素数１〜１１のアシル基が挙げられる。なかでも、炭素数１〜１０のアシル基が好ましく、炭素数１〜７のアシル基がより好ましい。特に炭素数１〜６のアシル基が好ましい。
置換基として、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜６のアルケニル基、
（６）炭素数２〜６のアルキニル基、
（７）フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１４）炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（１５）炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１６）炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１７）炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基、及び
（１８）炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である。
置換基として、より好ましくは、フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）である。特に好ましくは、メトキシ基、ベンジルオキシ基である。
置換基の数および位置に特に限定はない。
また、本発明の式（１）又は（５）で表される化合物（以下、化合物（１）又は（５）と略記する場合がある。）には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種立体異性体の混合物や単離されたもの、及び安定同位体、放射性同位体が含まれる。
本明細書中、式（２−１）、（２−２）、（３）、（４）及び（６）において、結合部位を＊で示している。
式（１）において、
Ｘとして好ましくはメチル基又はアミノ基であり、特に好ましくはアミノ基である。
Ｖ１としては、水素原子、低級アルコキシ基（例、炭素数１〜４のアルコキシ基）又はハロゲン原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。
ｎは０〜２が好ましい。
式（２−１）において、ｍは０または１が好ましい。
式（３）において、
ｋは０または１が好ましい。
特に、Ｒ１が式（２−１）で表される基である場合、ｋは０が好ましく、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合、ｋは１が好ましい。
環Ａとしては、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基が好ましく、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピペリジル基がより好ましく、中でもフェニル基、ピペリジル基が特に好ましい。
別の態様として、環Ａとしては、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基が好ましい。
Ｖ２として好ましくは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいメチル基（好ましくは、ヒドロキシメチル基、カルボキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基）、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、さらに好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいメチル基（好ましくは、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基）である。
別の態様として、Ｖ２としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基が好ましい。
Ｗとして好ましくは、アミジノ基、グアニジノ基、１−イミノエチル基、イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基、イミノ（ピロリン−１−イル）メチル基、式（４）で表される基であり、より好ましくは式（４）で表される基である。
式（４）において、
環Ｂとして、好ましくは炭素数１〜９のヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジル基、ホモピペリジル基、ピリジル基であり、さらに好ましくはピペリジル基、ピリジル基、ピロリジニル基である。特に好ましくは、ピリジル基である。
別の態様として、環Ｂとしては、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基が好ましい。
Ｙ１として好ましくは、単結合、−ＣＯ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基であり、特に好ましくは、単結合、−ＣＯ−、酸素原子である。
Ｚとして好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、１−イミノエチル基）である。特に好ましくは、水素原子、アミジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、１−イミノエチル基）である。
また、式（５）において、
Ｒ１として好ましい形態は、上記式（１）中のＲ１について前記した好ましい形態と同様である。
Ｖ３として好ましくは、式（６）で表される基である。
式（６）において、
Ｒ３として好ましくは、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。
Ｙ２として好ましくは、−ＣＯＮＨ−である。
Ｙ３として好ましくは、−（ＣＨ２）ｉ−又は−（ＣＨ２）ｉ’−ＣＵＵ’−（ＣＨ２）ｉ”−（ここで、ｉとして好ましくは０又は１であり、ｉ’として好ましくは０又は１であり、ｉ”として好ましくは０であり、Ｕとして好ましくは水素原子であり、Ｕ’として好ましくはメチル基である）であり、より好ましくは、−（ＣＨ２）ｉ−（ここで、ｉとして好ましくは０である）である。
ｊとして好ましくは、１である。
本発明においては、上記各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
より具体的には、下記式（１−２）で表される化合物が好ましい。
Figure 2010005087
［式中のＲ１、Ｖ１、Ｘ及びｎは式（１）と同義である。］
式（１−２）において、Ｒ１、Ｖ１、Ｘ及びｎの好ましい形態は、式（１）中のＲ１、Ｖ１、Ｘ及びｎについて前記した好ましい形態と同様である。
より具体的には、これらに限定されるものではないが、実施例に記載の化合物が好ましい。
本発明である、低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）、及び、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む血液体外循環回路における血栓形成の防止方法において、「低分子ＦＸａ阻害剤」とは、式（１）又は式（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、あるいは分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物であり、好ましくは式（１）又は式（５）で表される化合物である。分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物として、より具体的には、例えば、国際公開ＷＯ９９／５２８９５パンフレット、国際公開ＷＯ９９／１０３１６パンフレット、国際公開ＷＯ２０００／５９８７６パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／２８８２７パンフレット、国際公開ＷＯ０１／７４７９１パンフレット、国際公開ＷＯ９６／１６９４０パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／４２２７０パンフレット、および国際公開ＷＯ２００６／８３００３パンフレットに示される化合物が挙げられる。
また上記「低分子ＦＸａ阻害剤」としては、血液中からの消失が速やかであるものが好ましい。なお、ここで「血液中からの消失が速やかである」とは、体内での消失半減期あるいは後述の試験例４に示す血漿中安定性試験における半減期が、１０分以下、好ましくは５分以下であることを意味する。又、上記「低分子ＦＸａ阻害剤」としては、ＦＸａ選択的なものが好ましく、より具体的には後述の試験例１、２に示す阻害活性評価の系において、ｐＩＣ５０（ＦＸａ）とｐＩＣ５０（ＩＩａ）の差が大きいものが好ましい。
「血液体外循環」とは、生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環である。
「血液体外循環回路」とは、血液体外循環における血液回路であり、例えば、人工臓器使用時に生体と人工臓器とをつないで作られた血液回路である。より具体的には、例えば人工心肺利用時、血液透析時のものが挙げられ、本発明においては特に血液透析時の血液体外循環回路が好ましい。
本発明の化合物（１）及び（５）の代表的な製造法を以下に説明する。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基である場合、以下に示す方法で中間体（７）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、Ｐｒｏｔは例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、１−メチルシクロブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。]
例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートなどの、水酸基を有し、窒素上が酸性条件で除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ）で保護された含窒素ヘテロ環と、対応するカルボン酸誘導体を、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ピリジンなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ）のような有機塩基存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＡｔ）などの縮合剤を作用させることによって、中間体（７）を得ることが出来る。
又、一般式（１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、ｍが１である場合は、以下に示す方法で中間体としてのアルコール誘導体（１０）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートなどの、水酸基を有し、窒素上が酸性条件で除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ）で保護された含窒素ヘテロ環を、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、例えば２，６−ルチジンなどの有機塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させることによって、中間体（８）を得ることが出来る。
こうして得られた中間体（８）をＤＭＦなどの溶媒に溶解し、エタノールなどのアルコール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒と混合し、必要に応じてジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、一酸化炭素ガス雰囲気下で加熱反応することにより、エステル誘導体（９）を得ることが出来る。
こうして得られたエステル誘導体（９）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）などの溶媒に溶解し、水素化リチウムアルミニウムを作用させることにより、アルコール誘導体（１０）を得ることが出来る。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、環Ａが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｙ１が単結合である場合、以下に示す方法で中間体としてのカルボン酸誘導体（１２）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、Ｘ’はハロゲン原子などの脱離基を示し、環Ａ’は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基を示し、環Ｂ’は炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基を示し、その他の記号は前記と同義である。]
例えばイソニペコチン酸エチルなどの含窒素脂肪族複素環を有する化合物をキシレンなどの溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、クロロピリジンなどのハロゲン原子などの脱離基を有する含窒素複素環化合物を加えて加熱することにより、中間体（１１）を得ることが出来る。
こうして得られた中間体（１１）を酸性条件下で加水分解することにより、カルボン酸誘導体（１２）を得ることが出来る。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、環Ａが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｙ１が酸素原子であり、Ｚが炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は1位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である場合、以下に示す方法で中間体としてのカルボン酸誘導体（１４）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、Ｐｒｏｔ’は例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルカルボニル基等のアミノ基の保護基を示し、Ｒ４はアルキル基を示し、環Ａ’’は炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基を示し、その他の記号は前記と同義である。]
例えば４−ヒドロキシ安息香酸エチルなどの水酸基を有するアリールカルボン酸エステル又はヘテロアリールカルボン酸エステルと、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンなどの水酸基を有し窒素上がベンジルオキシカルボニル基などのパラジウムによる接触還元で除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ’）で保護された含窒素脂肪族複素環を、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、ジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンを作用させてエーテル誘導体（１３）を得る。
こうして得られたエーテル誘導体（１３）を、塩基性条件下で加水分解することにより、カルボン酸誘導体（１４）を得ることが出来る。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合、以下に示す方法で中間体としてのカルボン酸誘導体（１５）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
エステル誘導体（９）を塩基性条件下で加水分解することによりカルボン酸誘導体（１５）を得ることが出来る。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合、以下に示す方法で中間体（１６）を合成することが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
カルボン酸誘導体（１５）、及び対応するアルコール誘導体を、例えばジクロロメタン、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、必要に応じてトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなどの縮合剤を作用させることによって、中間体（１６）を得ることが出来る。
一般式（１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基であり、環Ａが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｙ１が単結合である場合、以下に示す方法で中間体としてのアルコール誘導体（１７）を合成することが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
エステル誘導体（１１）をＴＨＦなどの溶媒に溶解し、水素化リチウムアルミニウムを作用させることにより、アルコール誘導体（１７）を得ることが出来る。
また、一般式（１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基であり、環Ａが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｙ１が酸素原子である場合、以下に示す方法で中間体としてのアルコール誘導体（１８）を得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
エステル誘導体（１３）をＴＨＦなどの溶媒に溶解し、水素化リチウムアルミニウムを作用させることにより、アルコール誘導体（１８）を得ることが出来る。
化合物（１）中、Ｘが炭素数１〜６のアルキル基であるアミジン誘導体（２０）、及びＸがアミノ基であるグアニジン誘導体（２１）は、以下に示す方法で合成することが出来る。
Figure 2010005087
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。]
中間体（７）又は（１６）にトリフルオロ酢酸、塩酸／１，４−ジオキサン溶液などの酸を作用させることにより、窒素上の保護基を除去した中間体（１９）を得ることが出来る。
こうして得られた中間体（１９）をエタノールなどの溶媒に溶解し、必要に応じてジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、例えばエチル アセトイミダートなどの対応するイミダートを作用させることにより、アミジン誘導体（２０）を得ることが出来る。
同様にして中間体（１９）に、必要に応じてジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを作用させることにより、グアニジン誘導体（２１）を得ることが出来る。
化合物（１）中、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、Ｘがアミノ基であり、環Ａが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｚが1位にイミノ基を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙ１が酸素原子であるグアニジン誘導体（２３）は場合、以下の方法で合成出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
中間体（２１’）を、エタノールなどのアルコール、酢酸などの溶媒に溶解し、水素雰囲気下で、例えばパラジウム／炭素などのパラジウム触媒による接触還元を行うことにより環Ｂの保護基を除去し、中間体（２２）を得る。
こうして得られた中間体（２２）をエタノール、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、必要に応じてジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、例えばエチル アセトイミダートなどの対応するイミダートを作用させることにより、グアニジン誘導体（２３）を得ることが出来る。
同様にして、化合物（１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基であり、Ｘがアミノ基であり、環Ａが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基であり、Ｗが式（４）で表される基であり、環Ｂが炭素数１〜１０の含窒素ヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、Ｚが1位にイミノ基を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙ１が酸素原子であるグアニジン誘導体（２５）は、以下の方法で得ることが出来る。
Figure 2010005087
[式中、各記号は前記と同義である。]
化合物（５）中、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、Ｖ３が式（６）で表される基であり、Ｒ３が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基であり、Ｙ２が−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ３が−（ＣＨ２）ｉ−であり、ｋが１であり、ｊが１であり、ｉが０である化合物（３４）は、以下に示す方法で合成出来る。
Figure 2010005087
[式中、Ｐｒｏｔ”は例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の水酸基の保護基を示し、Ｘ２はハロゲン原子などの脱離基を示し、Ｒはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。]
例えば４位にハロゲン原子などの脱離基を有する３−ニトロベンゾニトリルをエタノールなどのアルコールを溶媒に用い、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステルを作用させることにより中間体（２６）を得ることが出来る。
この中間体（２６）のニトロ基を水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素などのパラジウム触媒による接触還元などによりアミノ基へと還元した中間体（２７）とし、これをＤＭＦなどの溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、必要に応じてＨＡＴＵ、ＨＯＡｔなどの縮合剤を用いて、例えば２−ベンジルオキシ酢酸などの水酸基が、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による接触還元による除去が可能な保護基（Ｐｒｏｔ”）で保護されたヒドロキシ酢酸誘導体を作用させることにより、中間体（２８）を得ることが出来る。
こうして得られた（２８）を、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸性条件下にて加熱し、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、ベンズイミダゾール中間体（２９）を得ることが出来る。
こうして得られた中間体（２９）を、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、対応するアルキルアミン及びＨＡＴＵ、ＨＯＡｔなどの縮合剤を作用させることにより、中間体（３０）を得ることが出来る。
こうして得られた（３０）を溶媒として例えばメタノールやエタノールなどのアルコールに溶解し、塩酸／１，４−ジオキサン溶液などの酸を作用させるか、或いは酸として例えば塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート（３１）を得ることが出来る。
こうして得られたイミダート（３１）を、溶媒として例えばエタノールなどのアルコールを用い、炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を用いるか、或いはアンモニアガスを吹き込むことによって、アミジン中間体（３２）を得ることが出来る。
こうして得られた（３２）を、溶媒としてエタノールなどのアルコールに溶解し、水素雰囲気下で例えばパラジウム／炭素などのパラジウム触媒による接触還元により保護基を除去することにより、アルコール中間体（３３）を得ることが出来る。
こうして得られた（３３）を、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、塩基の存在下、対応するカルボン酸及び縮合剤を作用させるか、或いは、対応するカルボン酸をオキシ塩化リンなどにより酸クロライドへと誘導し、そこへアルコール中間体（３３）を作用させることにより、化合物（３４）を得ることが出来る。
本発明の式（１）及び（５）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、式（１）又は（５）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は、式（１）及び（５）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明化合物である化合物（１）及び（５）、又はそれらの医薬的に許容される塩は、そのまま、あるいは普通の製剤助剤を用いて常法に従って医薬組成物として製造し投与することができる。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、注射剤、凍結乾燥注射剤、あるいは、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤などが挙げられる。
本発明の化合物あるいは医薬組成物は、血液体外循環用回路内に、または患者に投与される。投与法として好ましくは、血液体外循環用回路内への直接投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられ、また場合によっては、経口投与、直腸内投与、鼻内投与、舌下投与も可能である。血液体外循環用回路内に直接投与する場合には、血液を体外に導き出す循環用回路の出来るだけ体内に近い部位において投与することが好ましいが、血液透析等においては、通常設けられている注入口が利用できる。
投与対象としては、特に限定されず、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等）などが挙げられる。
また、本発明化合物又はその医薬的に許容しうる塩あるいはそれらを含む医薬組成物を血液透析用の抗（血液）凝固薬（剤）として提供する形態として、使用時に透析液中に溶解または分散させることにより透析器で使用するＦＸａ阻害剤組成物そのままの形態のみならず、ＦＸａ阻害剤を含有する透析液あるいは透析液濃縮物の形態で提供することができる。透析液濃縮物としては、例えば、人工腎臓用粉末製剤が挙げられ、例えば、ＦＸａ阻害剤を含有する透析液を凍結乾燥等により濃縮することによって、調製することができる。透析液濃縮物は使用する前に適切な方法で、例えば、精製水により希釈し、透析液とすることができる。
本発明化合物あるいは医薬組成物は、１回の血液体外循環施行にあたり、１回または必要に応じて数回に分割して、一度にあるいは持続的に投与される。本発明化合物あるいは医薬組成物の投与量は、１回の血液体外循環施行、または一日あたり有効成分である化合物の量として、０．０１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇであるが、患者／対象の年齢、体重、症状等に応じて適宜増減することができる。また、透析液中の有効成分化合物の適切な濃度は、使用する化合物、治療する疾患の重症度および治療する患者の特質に依存するが、通常、使用することのできる化合物の適切な平衡時の平均血漿中濃度が、０．０００１〜１０００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．００５〜２０μｍｏｌ／Ｌの範囲になる濃度である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール 酢酸塩の合成
イソキノリン−７−オール（１０．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）及び８６％酸化白金（７００ｍｇ）に酢酸（２００ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で４０時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣に、アセトン及びジエチルエーテルを加えて固体を析出させることにより、表題化合物を得た。
収量 １２．７ｇ（６０．５ｍｍｏｌ） 収率 ８８％
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.88 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H).
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール 酢酸塩（１２．７ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）にトリエチルアミン（２５ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ジｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１３．２ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を滴下し、そのまま１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加えて固体を析出させることにより、表題化合物を得た。
収量 １１．１ｇ（４４．４ｍｍｏｌ） 収率 ７４％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.40 (s, 9H), 2.61 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H).
工程３ ｔｅｒｔ−ブチル ７−（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の合成
１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸２９１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）２７３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液６ｍＬを室温で３０分間撹拌した後、ｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート３００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量 ３４９ｍｇ（４４．４ｍｍｏｌ） 収率 ５３％
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.42 (9H, s), 1.71-1.81 (2H, m), 2.11-2.15 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.04-3.12 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.18-4.22 (2H, m), 4.49 (2H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.19-7.25 (3H, m), 8.25 (2H, d).
工程４ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ７−（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 ３１．４ｍｇ（０．０５１７ｍｍｏｌ） 収率 ５７％
MS (ESI, m/z) 380 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.72-1.84 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.67 (s, 4H), 8.26 (d, 2H).
実施例２ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ エチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２０．０ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（４８０ｍＬ）に、塩化チオニル（７．１ｍＬ，９７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して無精製で表題化合物を得た。
収量 ２１．０ｇ（８９．７ｍｍｏｌ） 収率 ９３％
MS (ESI, m/z) 235 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.26 (t, 3H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.82 (dt, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.66 (dd, 2H), 8.25 (dd, 2H).
工程２ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノールの合成
エチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、水素化リチウムアルミニウム（１１３ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に氷冷下で滴下し、室温で３時間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ）を加えて、更に室温で１時間撹拌した後、氷冷下、水（０．１５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）及び水（０．４５ｍＬ）を順に加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して無精製で表題化合物を得た。
収量 ３５６ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ） 収率 ４３％
MS (ESI, m/z) 193 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.13 (qd, 2H), 1.55-1.75 (m, 3H), 2.79 (td, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.48 (t, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 2H).
工程３ ２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール（５５．５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（８０．０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。減圧下濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、無精製で表題化合物を得た。
収量 １４２ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ） 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
工程４ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１４２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 １３４ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ） 収率 ７５％
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.33 (q, 2H), 1.91 (d, 2H), 2.20 (br s, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 13.36 (brs, 1H).
実施例３ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、氷冷下、２，６−ルチジン（０．５６ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７４２ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無精製で表題化合物を得た。
収量１．５９ｇ（４．１７ｍｍｏｌ） 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 367 [(M-Me)+H]+
工程２ ２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−エチル ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．５０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、エタノール（４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２７ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０〜８８：１２）で精製し、表題化合物を得た。
収量 １．１０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ） 収率 ９０％
MS (ESI, m/z) 291 [(M-Me)+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.37 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.88 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H).
工程３ ｔｅｒｔ−ブチル ７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
実施例２の工程２と同様の操作を、２−ｔｅｒｔ−ブチル ７−エチル ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート（３００ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ２３２ｍｇ（０．８８１ｍｍｏｌ） 収率 ９０％
MS (ESI, m/z) 249 [(M-Me)+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.49 (s, 9H), 2.83 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 7.13-7.15 (m, 3H).
工程４ ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０．８ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１６ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ２３４ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ） 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
工程５ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２３４ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 １８９ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ） 収率 ６９％
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.54-1.68 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.50 (s, 4H), 8.22 (d, 2H).
実施例４ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸（２６３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２７３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に脱水ピリジン（４ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＨＯＡｔ（８１．７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、更に二晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９８：２〜２０：８０）で精製し、表題化合物を得た。
収量 １５６ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ） 収率 ２９％
MS (ESI, m/z) 451 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.49 (s, 9H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.21-8.25 (m, 2H).
工程２ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５４ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ６４．５ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ） 収率 ３７％
MS (ESI, m/z) 393 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.82-1.92 (m, 4H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.72 (d, 2H), 8.17 (d, 2H).
実施例５ ２−［アミノ（イミノ）メチル]−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
エチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．８Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（２．６ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後、ベンジルオキシメチルクロリド（０．６ｍＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２時間撹拌した後、常法に従い後処理し、中間体を得た。得られた中間体（２００ｍｇ，約０．５６ｍｍｏｌ）を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びエタノール（１ｍＬ）に溶解し、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、水（３ｍＬ）を加え、濃塩酸を用いて中和し、析出した固体を濾取又は酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得た。
収量 １２０ｍｇ 収率 ６６％
MS (ESI, m/z) 327[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10 (d, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.00-3.45 (m, 4H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H).
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル｝カルボニル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４２ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合し、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 １０７ｍｇ 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 458[M+H]+
工程３ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル｝カルボニル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１０７ｍｇ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ６８．５ｍｇ 収率 ７７％
MS (ESI, m/z) 500[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ8.05 (d, 2H), 7.43 (m, 5H) 7.35 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H).
実施例６ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−メトキシメチル−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
実施例５の工程１と同様の操作を、ベンジルオキシメチルクロリドの代わりにメトキシメチルクロリドを用いて行って中間体を得、さらに実施例５の工程２から工程３と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
MS (ESI,m/z) 424[M+H]+
1H-NMR(D2O,300MHz)δ8.06 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H).
実施例７ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］イソインドリン−５−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートの合成
５−ブロモイソインドリン（１．７８ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５ｍＬ）にトリエチルアミン（１．２５ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）及びジｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．９６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で２．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（０．９８８ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸を加えた。ジクロロメタンで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １００：０〜９２：８）で精製し、表題化合物を得た。
収量 １．７２ｇ（５．７６ｍｍｏｌ） 収率 ６４％
MS (ESI, m/z) 284 [(M-Me)+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.51 (s, 9H), 4.59-4.67 (m, 4H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H).
工程２ ２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシレートの合成
実施例３の工程２と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１．７１ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ６０９ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ） 収率 ３７％
1H-NMR (CDCl3)δ1.39-1.45 (m, 3H), 1.53-1.54 (m, 9H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.70-4.74 (m, 4H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H).
工程３ ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸の合成
２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシレート（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、氷冷下で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、氷冷下で２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無精製で表題化合物を得た。
収量 ２８３ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ） 収率 定量的
工程４ ２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（１３８ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）及び［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール（１０１ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ３７６ｍｇ 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
工程５ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］イソインドリン−５−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシレート（３７６ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 １７５ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ） 収率 ５５％
MS (ESI, m/z) 380 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.26-1.41 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.82 (s, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.50-7.56 (m, 5H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.22 (d, 2H).
実施例８ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−イソインドリン−５−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートの合成
実施例２の工程２と同様の操作を、２−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシレート（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ２４７ｍｇ（０．９９１ｍｍｏｌ） 収率 ９６％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ５−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（８２．７ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ２１４ｍｇ 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
工程３ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−イソインドリン−５−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ５−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（２１４ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 １４３ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ） 収率 ５９％（２工程）
MS (ESI, m/z) 380 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.54-1.68 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.74 (s, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.49 (s, 4H), 8.23 (d, 2H).
実施例９ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール 臭化水素酸塩の合成
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（１．０１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ）に、水素化リチウムアルミニウム（７０１ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１２ｍＬ）を氷冷下滴下し、３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（０．７ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）、及び水（２．１ｍＬ）を順に加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下で濃縮して得られた残渣に濃臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。減圧下濃縮し、残渣にエタノール及びジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して表題化合物を得た。
収量 １．０６ｇ（４．３３ｍｍｏｌ） 収率 ８２％
MS (ESI, m/z) 164 [M+H]+
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレートの合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−オール 臭化水素酸塩（１．０６ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）及びジｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（９４５ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、析出物を濾取することにより表題化合物を得た。
収量 ８８１ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ） 収率 ７７％
MS (ESI, m/z) 249 [(M-Me)+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9H), 1.68-1.74 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 4.30-4.36 (m, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.99 (d, 1H).
工程３ ｔｅｒｔ−ブチル ８−（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４７ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 １１９ｍｇ 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
工程４ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ８−（｛［（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（１１９ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ２８．２ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ） 収率 ２０％（２工程）
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.81 (m, 4H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.39 (s, 4H), 8.25 (d, 2H).
実施例１０ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ エチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボキシレートの合成
実施例３の工程１及び工程２と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ７６６ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ） 収率 ９０％
MS (ESI, m/z) 320 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ 1.36-1.41 (m, 12H), 1.78 (quint, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 4.33-4.48 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H).
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ８−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレートの合成
実施例２の工程２と同様の操作を、エチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボキシレート（４０７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ３１９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ） 収率 ９１％
1H-NMR (CDCl3)δ1.38 (s, 9H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 4.36-4.41 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 3H).
工程３ ｔｅｒｔ−ブチル ８−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ８−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（８０．７ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 １６５ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ） 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
工程４ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ８−［（｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート（１６５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ９７ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ） 収率 ５２％
MS (ESI, m/z) 408 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.55-1.76 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7,18-7.24 (m, 4H), 7.41 (s, 4H), 7.44 (s, 1H), 8.22 (d, 2H).
実施例１１ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸の合成
実施例７の工程３と同様の操作を、エチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボキシレート（３４３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ２６６ｍｇ（０．９１３ｍｍｏｌ） 収率 ８５％
MS (ESI, m/z) 292 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3)δ1.40 (s, 9H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H), 4.42-4.50 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.91-8.06 (m, 2H).
工程２ ２−ｔｅｒｔ−ブチル ８−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ １，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２，８−ジカルボキシレートの合成
実施例２の工程３と同様の操作を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボン酸（８６．２ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）及び［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール（５６．９ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 １５６ｍｇ 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
工程３ ［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程４と同様の操作を、２−ｔｅｒｔ−ブチル ８−｛［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ １，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２，８−ジカルボキシレート（１５６ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ７３ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ） 収率 ３９％
MS (ESI, m/z) 408 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.26-11.40 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.44 (s, 4H), 7.82 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (d, 2H).
実施例１２ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−（｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾイル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝安息香酸（２００ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５５ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４１ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１１４ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して表題化合物を無精製で得た。
収量 ３９０ｍｇ（０．７０５ｍｍｏｌ） 収率 定量的
工程２ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−（｛１−［アミノ（イミノ）メチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾイル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８９ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１２２ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３８１ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、続いて４０℃で０．５時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 ８６ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ） 収率 ４３％
MS (ESI, m/z) 219 [M+H]2+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.66-1.74 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.81-4.88 (m, 1H), 7.06-7.21 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.52 (s, 4H), 8.07 (d, 2H).
実施例１３ ２−（１−イミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾイル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２０１ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチル アセトイミダート塩酸塩（１０８ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．４０５ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 １３２ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ） 収率 ６２％
MS (ESI, m/z) 218 [M+H]2+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.75-1.88 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (d, 3H), 3.00 (q, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.86-4.93 (m, 1H), 7.06-7.22 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 8.08 (dd, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.26 (d, 1H).
実施例１４ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ベンジル ４−｛４−［（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）安息香酸（１７０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１９ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０９ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８７．６ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮した残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）を加えて室温で４．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（８４．３ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（３５ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 １７０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ） 収率 ５５％
MS (ESI, m/z) 529 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.55-1.67 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 6H), 7.46 (br s, 4H), 8.06 (d, 2H).
工程２ ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
ベンジル ４−｛４−［（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（１６６ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下にて２時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にエチル アセトイミダート塩酸塩（３８．３ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）、脱水エタノール（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 １０９ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ） 収率 ６４％
MS (ESI, m/z) 436 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.73-1.88 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.51-3.66 (m, 4H), 3.73-3.85 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.86-4.94 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 4H), 8.08 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
実施例１５ ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンジル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ベンジル ４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例２の工程２と同様の操作を、ベンジル ４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７１９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、無精製で表題化合物を得た。
収量 ４５５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ） 収率 ６８％
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.72-1.84 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.49 (sept, 1H), 4.62 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 7H).
工程２ ４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンジル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４の工程１と同様の操作を、ベンジル ４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（７３ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ４７ｍｇ（０．０７１６ｍｍｏｌ） 収率 ２７％
MS (ESI, m/z) 543 [M+H]+
工程３ ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンジル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４の工程２と同様の操作を、４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンジル ２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（６１ｍｇ，０．０９２９ｍｍｏｌ）を原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ４２ｍｇ（０．０６１５ｍｍｏｌ） 収率 ６６％
MS (ESI, m/z) 450 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.68-1.84 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.69-3.81 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.48 (s, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H).
実施例１６ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ベンジル ４−｛４−［（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メトキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４の工程１と同様の操作を、４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）安息香酸（１８１ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル ７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３４ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を出発原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ２２９ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ） 収率 ６８％
MS (ESI, m/z) 543 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ1.52-1.65 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.67-3.78 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.22-7.36 (m, 8H), 7.43 (s, 4H), 7.92 (d, 2H).
工程２ ｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル ４−｛［１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾエート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４の工程２と同様の操作を、ベンジル ４−｛４−［（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メトキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（２２５ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を原料に用いて行い、表題化合物を得た。
収量 ３４．３ｍｇ（０．０５０６ｍｍｏｌ） 収率 １５％
MS (ESI, m/z) 450 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.71-1.86 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.48-3.64 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.80-4.88 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.49 (s, 4H), 7.94 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例１７ ｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−１−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）アセチル］アミノ｝−４−シアノフェニル）グリシネートの合成
２−ベンジルオキシ酢酸（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１１７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、５分間撹拌した。そこへｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）グリシネート（１７８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて後処理した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 １８０ｍｇ 収率 ６１％
MS (ESI, m/z) 396 [M+H]+
工程２ ｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−１−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート 二トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）アセチル］アミノ｝−４−シアノフェニル）グリシネート（０．１２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え、凍結乾燥し、中間体を得た。得られた中間体、ＨＯＡｔ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）に溶解し、５分間撹拌した。そこへシクロヘキシルアミン（０．０４３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。常法に従い後処理した後、溶媒を留去した。得られた化合物を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、エタノール（５ｍＬ）、及び炭酸アンモニウム（０．１２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を留去し、得られた化合物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。触媒量の１０％Ｐｄ／炭素を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾別後、溶媒を留去し、中間体を得た。
ジクロロメタン（１ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、及びオキシ塩化リン（０．００５ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で混合し、１０分間撹拌した。そこへ１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。そこへ先の中間体のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量 ２．０ｍｇ 収率 ６％
MS (ESI, m/z) 518 [M+H]+
表１に実施例記載の化合物の構造式を示す。式中ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
Figure 2010005087
試験例１ 活性化第Ｘ因子活性阻害活性の測定
96穴プレート（#3396、Costar社）を用い、0.02% Tween20、0.1% PEG6000、0.2M NaClを含む100 mM Tris-HCl緩衝液（130μL）に、0.015 U/ml FXa（10μL）と被験化合物（10μL）を10分間混和させた後、発色基質0.2 mM S-2222（50μL）を添加した。マイクロプレートリーダーBenchmark Plus（BIO-RAD社）を用いて、吸光度405 nmの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を100％とし、コントロールの反応速度が50％抑えられる濃度の負の対数値をpIC50値とした。結果を表２中pIC50(FXa)に示す。
試験例２ 活性化第II因子（FIIa, トロンビン）阻害活性の測定
96穴プレート（#3396、Costar社）を用い、0.02% Tween20、0.1% PEG6000、0.2M NaClを含む100 mM Tris-HCl緩衝液（130μL）に、0.125 U/mL活性化第IIa因子（トロンビン）（10μL）と被験化合物（10μL）を10分間混和させた後、発色基質0.1 mM S-2238（50μL）を添加した。マイクロプレートリーダーBenchmark Plus（BIO-RAD社）を用いて、吸光度405 nmの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を100％とし、コントロールの反応速度が50％抑えられる濃度の負の対数値をpIC50値とした。結果を表２中pIC50(IIa)に示す。
試験例３ 抗血液凝固活性の測定
本試験は、全自動血液凝固時間測定装置Sysmex CA-1500を用いたaPTT測定法に準じた。サンプルチューブ(MS-18、日本メディカルサイエンス)に10 mg/ml DDVP溶液（DDVP標準品、Wako社）（4μL）、及び被験化合物の溶液（20μL）を入れ、ヒト血漿（血液凝固試験用標準ヒト血漿、GCH-100A、Sysmex社）（180μL）を加えたものを被検サンプルとした。被検サンプル（50μL）を37℃で1分間保温し、データファイ・APTT（ウサギ脳由来セファリン、DADE Behiring社）（50μL）を添加し、さらに37℃で2分間保温した。そのサンプル溶液に0.02M 塩化カルシウム（50μL）を添加し、血漿が凝固するまでの時間を自動測定した。
抗血液凝固活性はコントロールのaPTTを2倍に延長する濃度の負の対数値をpaPTT2として示した。結果を表２に示す。
試験例４ 血漿中安定性評価
ヒト血漿（495μL）に100μg/mLに調製した被験化合物の溶液（5μL）を添加し（最終薬液濃度1μg/mL）、37℃でインキュベートした。薬液添加後0分、2分、5分、10分、30分、60分に50μLずつサンプリングし、アセトニトリル（100μL）を添加、混和し、反応を停止させた。反応を停止後、15000回転、5分間の遠心操作にて除蛋白処理を行い、遠心上清（20μL）を100 mmol/Lギ酸アンモニウム溶液(pH4)（180μL）にて希釈し、LC/MS/MSにて測定を行った。
薬液添加後2分値が定量限界未満の場合は、以下の方法で半減期を算出した。
すなわち、0分値を理論濃度（1000 ng/mL）、2分値を定量下限濃度とし、その２点の対数変換値を結ぶ直線の傾きから半減期（Ｔ１／２）を算出した。結果を表２に示す。
Figure 2010005087
上述の試験例で示すように、式（１）又は（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、高いＦＸａ阻害活性と抗（血液）凝固作用を有し、抗（血液）凝固薬（剤）として、ＦＸａ依存性の凝固過程が病態に関与する種々の疾患、例えば血液体外循環時の血栓形成、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、急性および慢性心筋梗塞、不安定狭心症、肺塞栓、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、人工血管術および人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建後の再閉塞および再狭窄の治療薬または予防薬として利用できる。
特に、式（１）又は（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液体外循環回路（例えば、血液透析器、人工心肺装置等）における抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
また、式（１）又は（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液中からの消失が速やかである、即ち、血中半減期が短いため、投与時に出血症状が見られた際の止血が容易であり、安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
さらに、式（１）又は（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、トロンビン阻害活性が低く、ＦＸａ選択的阻害剤であり、出血リスクの観点で安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）である。
また低分子ＦＸａ阻害剤、たとえば式（１）又は（５）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液体外循環時／血液体外循環回路に用いる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
特に、血液中からの消失が速やかである、即ち、血中半減期の短い選択的低分子ＦＸａ阻害剤、たとえば式（１）又は（５）で表される化合物は、血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗（血液）凝固薬（剤）として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすみ、有用である。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む、血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供することもできる。
本出願は、日本で出願された特願２００８−１８１８８２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (18)

  1. 下記の式（１）で表されるアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    Figure 2010005087
    〈式（１）中、
    Ｘは炭素数１〜６のアルキル基又はアミノ基を示し、
    Ｖ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を示し、
    ｎは０〜２の整数を示し、
    Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示す。
    Figure 2010005087
    [式（２−１）、（２−２）中、
    ｍは０〜２の整数を示し、
    Ｒ２は下記式（３）で表される基を示す。
    Figure 2010005087
    ｛式（３）中、
    ｋは０〜２の整数を示し、
    環Ａは炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、
    Ｖ２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を示し、
    Ｗは炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は下記式（４）で表される基を示す。
    Figure 2010005087
    （式（４）中、
    環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基を示し、
    Ｙ１は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｚは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す。）｝］〉。
  2. 下記の式（１−２）で表される、請求項１記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    Figure 2010005087
    ［式中のＲ１、Ｖ１、Ｘ及びｎは請求項１と同義である。］。
  3. 式（３）において、
    環Ａがフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基であり、
    Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である、請求項２記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  4. 式（３）において、
    Ｗが式（４）で表される基であり、
    環Ｂが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、
    Ｙ１が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であり、
    Ｚが水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、請求項３記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  5. 式（３）において、
    Ｗが式（４）で表される基であり、
    環Ｂがピリジル基であり、
    Ｙ１が単結合である、請求項３記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  6. 下記の式（５）で表されるアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    Figure 2010005087
    ［式（５）中、
    Ｖ３は水素原子又は下記式（６）で表される基を示し、
    Figure 2010005087
    ｛式（６）中、
    Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、又は炭素数２〜８の飽和の含窒素脂肪族複素環基を示し、
    Ｙ２は酸素原子、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
    Ｙ３は−（ＣＨ２）ｉ−又は−（ＣＨ２）ｉ’−ＣＵＵ’−（ＣＨ２）ｉ”−（ここで、Ｕ及びＵ’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、ｉ、ｉ’ 及びｉ”は独立して、それぞれ０〜３の整数を示す）を示し、
    ｊは０〜３の整数を示す。｝
    Ｒ１は請求項１と同義である。］。
  7. 式（５）において、
    Ｖ３が式（６）で表される基であり、
    式（３）において、
    環Ａがフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジル基又はピペラジニル基であり、
    Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である、請求項６記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  8. 式（５）において、
    Ｖ３が式（６）で表される基であり、
    式（３）において、
    Ｗが式（４）で表される基であり、
    環Ｂが炭素数２〜８の含窒素脂肪族複素環基であり、
    Ｙ１が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であり、
    Ｚが水素原子、アミジノ基、又は1位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、請求項７記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  9. 式（５）において、
    Ｖ３が式（６）で表される基であり、
    式（３）において、
    Ｗが式（４）で表される基であり、
    環Ｂがピリジル基であり、
    Ｙ１が単結合である、請求項７記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
  12. 抗血液凝固薬である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 血液体外循環回路用の抗血液凝固薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 血液透析用の抗血液凝固薬である、請求項１２記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜９のいずれか１項記載のアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
  16. 低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
  17. 低分子ＦＸａ阻害剤が、血液中からの消失が速やかである、請求項１６記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
  18. 低分子ＦＸａ阻害剤がＦＸａ選択的阻害剤である、請求項１７記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
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