KR20010052694A - 벤즈아미딘 유도체 - Google Patents

벤즈아미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010052694A
KR20010052694A KR1020007013949A KR20007013949A KR20010052694A KR 20010052694 A KR20010052694 A KR 20010052694A KR 1020007013949 A KR1020007013949 A KR 1020007013949A KR 20007013949 A KR20007013949 A KR 20007013949A KR 20010052694 A KR20010052694 A KR 20010052694A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
groups
mmol
Prior art date
Application number
KR1020007013949A
Other languages
English (en)
Inventor
나카가와다다키요
사기가즈유키
요시다가오루
후쿠다유미코
쇼지마사타카
다케하나슈ㄴ지
가야하라다카시
다카하라아키라
Original Assignee
에가시라 구니오
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에가시라 구니오, 아지노모토 가부시키가이샤 filed Critical 에가시라 구니오
Publication of KR20010052694A publication Critical patent/KR20010052694A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

화학식의 벤즈아미딘 유도체, 이의 유연체 및 의약적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 이들 화합물은 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제 작용을 가지며 혈전 또는 색전에 근거하는 질병의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

벤즈아미딘 유도체{Benzamidine derivative}
발명의 배경
본 발명은 활성화 혈액 응고 제X 인자를 가역적으로 억제하여 강력한 항응고작용를 나타내는 경구 투여할 수 있는 신규한 벤즈아미딘 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 혈액 응고 억제제 또는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방·치료제에 관한 것이다. 적응되는 질병으로서, 예를 들면, 뇌경색, 뇌혈전, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하 출혈(血管 攣縮) 등의 뇌혈관 장애에서의 질병, 급성 및 만성 심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전 등의 허혈성 심질환에서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장애에서의 질병, 말초동맥 폐색증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고증후군, 또한 인공 혈관술 및 인공변(弁) 치환후의 혈전 형성, 관동맥 바이패스 수술후의 재폐색 및 재협착, 경피적 경관식 관동맥 형성술(PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법(PTCR) 등의 혈행 재건후의 재폐색 및 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성 등을 들 수 있다.
생활 습관의 구미화, 인구의 고령화 등에 따라 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥 혈전증을 비롯한 혈전색전성 질환은 해마다 증가하는 경향에 있으며 그 치료의 사회적 중요성은 점점 높아지고 있다. 항혈액 응고요법은 선용(線溶)요법 및 항혈소판요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에서의 내과적 치료법의 일단을 담당하고 있다.
종래부터 혈전형성 억제제로서 항트롬빈제의 개발이 실시되고 있지만 트롬빈은 응고반응의 최종단계인 피브리노겐의 피브린에 대한 활성화를 담당할 뿐만 아니라 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊이 관여하고 있으므로 이의 억제는 출혈경향을 초래할 위험이 있는 것으로 공지되어 있다. 또한, 경구 투여에서의 bioavailability가 낮으며 현재 시점에서 경구 투여할 수 있는 트롬빈 억제제는 시판되고 있지 않다.
활성화 혈액 응고 제X 인자는 외인계 및 내인계 응고 카스케이드 반응의 합류점에 위치하며 트롬빈보다 상류에 위치하므로 본 인자의 억제는 트롬빈 억제보다 효율적이며 또한, 특이적으로 응고계를 억제할 수 있을 가능성이 있다[참조: Tidwe11, R.; Webster, W.P.; Shaver, S.R.; Geratz, J.D. 트롬보시스리서치(THR0MB0SIS RESEARCH) 19권, 339-349페이지, 1980년].
발명의 개시
본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제 작용을 갖는 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 경구 투여할 수 있는 활성화 혈액응고 제X 인자에 특이적인 억제 작용을 갖는 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기한 화합물을 함유하는 항혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방, 치료제를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기한 실상을 감안하여 여러가지 연구를 실시한 결과, 어떤 특정한 신규 벤즈아미딘 유도체가 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제 작용을 갖는 것을 나타내며 혈전·색전에 근거하는 각종 질병의 예방 및 치료약으로서 유용한 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
화학식 1a, 1b, 1c 또는 1d의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염 및 이들을 유효 성분으로 하는 항혈액 응고제이다.
위의 화학식 1a에서,
L은 화학식 (2){여기서, W는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 5 내지 12의 아르알킬 그룹이고, X는 수소원자, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹[여기서, 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 8의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 7 내지 11의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 15의 알콕시카보닐피페리딜알킬 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노 그룹, 인돌릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 들 수 있다]이며, X와 W는 결합하여 환을 구성할 수 있다[여기서, -W-X-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다]}, 화학식 (3)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같고, D 및 D' 중의 어느 하나는 화학식 1a 중의 Y와의 결합이고 다른 하나는 수소원자이다], 화학식 (4)및 화학식 (5)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나의 유기 그룹이고,
L이 화학식 (2), 화학식 (3) 및 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 피페라진카보닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 4-메틸티아졸-5-카보닐 그룹, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 그룹이고,
L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V1은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이며,
L이 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 및 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우에서 V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 할로게노 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 6의 아릴아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 N-알킬-N-알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 12의 아릴알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜리덴알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜리덴알킬 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 5의 디알킬구아니디노 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹 또는 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있거나, 화학식 (6)[여기서, A는 할로게노 그룹이다], 화학식 (7)[여기서, A는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (8)[여기서, B는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 아미노 그룹이다] 및 화학식 (9)[여기서, B는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나이고,
Y는 화학식 (10)[여기서, n은 0 내지 2의 정수이다], 화학식 (11)[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (12), 화학식 (13), 화학식 (14), 화학식 (15)및 화학식 (16)[여기서, R1은 수소원자, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹이다] 중의 어느 하나이며,
Z1은 화학식 (17)[여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, R2는 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹이다], 화학식 (18)[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (19)[여기서, m은 위에서 정의한 바와 같고, R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 아세틸 그룹이다], 화학식 (20)[여기서, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다], 화학식 (21)[여기서, m 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (22)[여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다], 화학식 (23)[여기서, m, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 및 화학식 (24)[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같고, R6은 할로게노 그룹이다] 중의 어느 하나이다.
위의 화학식 1b에서,
Z11은 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 하이드록시프로필 그룹이고,
E는 유용성 유기 그룹이다.
위의 화학식 1c에서,
L은 화학식 1a에서의 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹(여기서, W 및 X는 화학식 1a에서 정의한 바와 같다)이고,
L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V2는 치환기를 갖는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹이며,
L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이고,
L이 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V2의 치환기로서는 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹, 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있고,
Y는 화학식 1a에서의 화학식 (10) 내지 화학식 (16) 중의 어느 하나(여기서, n은 1 또는 2의 정수이고, R1은 위에서 정의한 바와 같다)이며,
Z2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 화학식 (13b)의 화합물(여기서, R22는 카복실 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹이다)이다.
위의 화학식 1d에서,
L2는 화학식 1a에서의 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹(여기서, W 및 X는 각각 화학식 1a에서 정의한 바와 같다)이고, L2가 화학식 (2) 내지 화학식 (4)의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1은 화학식 1a에서와 동일한 의미이며, 또한 V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 화학식 1a에서 정의한 바와 같고,
Y2는 화학식 1a에서의 화학식 (10) 및 화학식 (11) 중의 어느 하나이며,
R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 아세틸 그룹이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 알킬은 측쇄, 환을 함유할 수 있다. 예를 들면, 알킬 그룹에는 사이클로헥실메틸 그룹 등이 포함된다. 아릴이란 방향족 탄화수소환 그룹 뿐만 아니라 O, N 및 S에서 선택되는 1 내지 3개의 복소원자를 갖는 복소 방향환 그룹이다. 아릴 그룹을 구체적으로 들면 , 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피롤릴 그룹 등이 있으며, 예를 들면, 아릴알케닐 그룹으로는 2-(4-피리딜)비닐 그룹 등이 포함된다. 또한 디알킬아미디노 그룹이란 N,N-디알킬아미디노 그룹 및 N,N'-디알킬아미디노 그룹이다. 디알킬카바모일 그룹, 디알킬아미디노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 디알킬아미노알킬 그룹, 디알킬아미노설포닐 그룹, 디알킬구아니디노 그룹에서 두개의 알킬 그룹은 결합하여 환을 구성할 수 있다. 또한 이때에 CH2의 1개가 0, NH, S로 치환될 수 있다. 예를 들면, 디알킬카바모일 그룹을 구체적으로 들면 1-피롤리딘카보닐 그룹 등, 디알킬아미디노 그룹을 구체적으로 들면 2-이미다졸린-2-일 그룹, (피롤리딘-1-일)(이미노)메틸 그룹 등, 디알킬구아니디노 그룹으로는 이미다졸린-2-아미노 그룹 등이 포함된다. 또한 아실로는 알킬카보닐 뿐만 아니라 아릴카보닐를 포함하고 있다. 예를 들면, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹에는 벤조일 그룹 등이 포함된다. 또한 알콕시 그룹으로는 사이클로헥실옥시 그룹, 페녹시 그룹 등이 포함되며 알콕시카보닐 그룹으로는 벤질옥시카보닐 그룹 등이 포함된다. 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹으로서는 탄소수 6 또는 탄소수 7 내지 9중의 어느 하나가 적절하다.
또한, 본 발명 화합물은 부제탄소을 갖는 경우가 있으며 본 발명 화합물에는 기하이성체, 호변이성체, 광학이성체 등의 각종 입체 이성체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다. 본 발명 화합물에서, 아미디노 그룹은 생체 내에서 아미디노 그룹으로 교환되는 적당한 치환에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1a 내지 1d에서, 벤젠환에 결합되어 있는 아미디노 그룹의 이중결합을 갖는 질소원자에 결합되어 있는 수소원자가 하이드록실 그룹, 에톡시 그룹과 같은 알콕실 그룹, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹과 같은 알콕시카보닐 그룹, 에틸설포닐 그룹과 같은 알킬설포닐 그룹, 카바모일 그룹, 디에톡시카바모일 그룹과 같은 1 또는 2의 수소가 알킬 그룹으로 치환되어 있는 카바모일 그룹, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹과 같은 아실 그룹, 아세톡시 그룹과 같은 알킬카복실 그룹으로 치환되어 있는 것을 들 수 있다.
화학식 1a에서, L로서는 화학식 (2) 내지 화학식 (4)가 바람직하며 보다 바람직하게는 화학식 (2) 또는 화학식 (4)이며, 특히 화학식 (2)인 것이 바람직하다.
여기서, W로서는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하며 특히 수소원자가 바람직하다. X로서는 수소원자, 탄소수 2 내지 3의 카복시알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 10의 알콕시카보닐알킬 그룹이 바람직하며 특히, 수소원자, 카복시메틸 그룹 또는 에톡시카보닐메틸 그룹이 바람직하다. 또한, X로서는 수소원자, 카복실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹이 바람직하며 특히, 수소원자, 치환기를 갖는 탄소수 1의 알킬 그룹이 바람직하다.
X가 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 그룹, 카복실 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 에탄설포닐옥시 그룹, 부탄설포닐옥시 그룹, 4-피페리딜옥시 그룹, 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시 그룹, (1-아세트이미도일-4-피페리딜)메틸 그룹, 1-아세트이미도일-3-피롤리디닐옥시 그룹, 이소프로필 그룹, 3-인돌릴 그룹, 요오드 원자 등을 들 수 있다. 이들 중에서 특히, 카복실 그룹이 바람직하다.
또한, V1으로서는 치환기를 가질 수 있는 벤조일 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피페리딘카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 피리딘카보닐 그룹이 바람직하며 보다 바람직하게는 치환기를 갖는 벤조일 그룹과 치환기를 갖는 피페리딘카보닐 그룹이다.
V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 4-피페리딜옥시 그룹, 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시 그룹, 4-피리딜 그룹, 테트라플루오로피리딜 그룹, 3,5-디클로로피리딜 그룹, 6-클로로피리다질 그룹, 피리다질 그룹, 2-클로로피리미딜 그룹, 피리미딜 그룹, 4-피리딘-4-일메틸 그룹, 4-피리딜카보닐 그룹이 바람직하며 보다 바람직하게는 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시 그룹과 4-피리딜 그룹이다. V1로서 특히, 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, Y로서는 화학식 (10)의 유기 그룹인 것이 바람직하며 화학식 (10)에서, n이 1의 정수인 것이 보다 바람직하다.
또한, Z1로서는 화학식 (17), 화학식 (19), 화학식 (21) 및 화학식 (23)인 것이 바람직하며 보다 바람직하게는 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 설포에틸 그룹, 포스포노에틸 그룹, 디에톡시포스포릴에틸 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹 등을 들 수 있으며 특히 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹, 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, 화학식 1a에서, Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 n이 1 또는 2의 정수인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, 화학식 1a에서, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한 화학식 1a에서, Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 카복시비닐 그룹, 에톡시카보닐비닐 그룹, 카바모일에틸 그룹, 카바모일비닐 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 설포에틸 그룹, 설포비닐 그룹, 포스포노비닐 그룹, 디에톡시포스포릴비닐 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴비닐 그룹, 포스포노에틸 그룹, 디에톡시포스포릴에틸 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹, 아세톡시메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 또는 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이며 Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 설포에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10) 내지 화학식 (13) 중의 유기 그룹인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, 화학식 1b에서, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 그룹이며 L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V1은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이며,
L이 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹이고 V1이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 할로게노 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 6의 아릴아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 N-알킬-N-알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 12의 아릴알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜리덴알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜리덴알킬 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 5의 디알킬구아니디노 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹을 들 수 있으며,
Y는 화학식 (10) 내지 화학식 (16) 중의 어느 하나이며 화학식 (10) 및 화학식 (11)에서, n은 1 또는 2의 정수이며
Z1은 화학식 (17) 또는 화학식 (18) 중의 어느 하나이며 상기식에서, m은 1 내지 3의 정수이며, R2는 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕실 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹이며, 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
여기서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹, 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 n이 1의 정수인 것이 바람직하다.
또한, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 카복시비닐 그룹, 에톡시카보닐비닐 그룹, 카바모일에틸 그룹, 카바모일비닐 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 또는 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이며, Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 카바모일에틸 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
화학식 1b의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염은 활성화 혈액 응고 제X 인자에 대한 억제 효과를 갖는다. 상기식에서, Z11은 상기한 바와 같으며 E는 유용성 유기 그룹이며, 화학식 1b중의 다른 그룹과 더불어 화학식 1b의 화합물에 활성화 혈액 응고 제X 인자에 대한 억제 효과를 부여하는 것이다. 활성화 혈액 응고 제X 인자에 대한 억제 효과는 명세서의 실시예에 기재된 방법에 근거하여 구할 수 있다. 여기서, 그룹 E로서는 벤젠환에 결합되는 결합기와 말단 방향족 그룹 및/또는 복소환 그룹을 함유하는 그룹이며, 그룹 전체를 들 수 있다. 여기서, 결합기로서는 산소원자나 질소원자를 함유할 수 있는 알킬렌 그룹이나 옥시알킬렌 그룹 등의 지방족의 유기 그룹을 들 수 있으며 말단 방향족 그룹 및/또는 복소환 그룹으로서는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피페리딘 그룹이나 피리딘 그룹 등을 들 수 있다. 유용성 유기 그룹으로서는 화학식 1a중의 -Y-L-V1그룹과 동일한 것이 바람직하며 또한 화학식 (2)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 또는 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
화학식 1c에서, L의 바람직한 것 및 보다 바람직한 것 등은 화학식 1a에서와 동일하다. 또한, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우의 V2및 이의 치환기는 상기한 바와 같다. 특히 바람직한 V2는 치환기를 갖는 벤조일 그룹이며, 이의 치환기로서는 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹, 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있다.
V2로서는 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조일 그룹, 1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐 그룹, 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
Y는 화학식 1a에서의 화학식 (10) 내지 화학식 (16) 중의 어느 하나이며 Z2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 화학식 (13b)이다. Y에서의 바람직한 것은 화학식 1a에서와 동일하다. Z2에서의 바람직한 것은 화학식 (13b)이며 R22가 카복실 그룹이다.
화학식 1c에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 W가 수소원자이며 X가 수소원자이며 V2가 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조일 그룹, 1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐 그룹, 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일 그룹 중의 어느 하나이며, Z2가 수소원자, 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1c에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 W가 수소원자이며 X가 수소원자이며 V2가 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일 그룹이며, Z2가 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
화학식 1d에서, W, X 및 V1로서 바람직한 것 및 보다 바람직한 것은 화학식 1a에서와 동일하며 L2는 화학식 (2) 또는 화학식 (4)가 바람직하며 보다 바람직하게는 화학식 (2)이다.
Y2는 화학식 (10)의 것이 바람직하며 R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 아세틸 그룹이 바람직하며 보다 바람직하게는 수소원자이다.
화학식 1d에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹, 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1d에서, Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 n이 1 또는 2의 정수인 것이 바람직하다. 특히, n이 1의 정수인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1d에서, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 1d에서, L2가 화학식 (2)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 또는 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이며 R3이 수소원자인 것이 바람직하다.
하기에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
질소 위를, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 그룹 또는 t-부톡시카보닐 그룹으로 보호한 아미노알킬하라이드(25)에 용매로서, 예를 들면, 디메틸포름아미드 등을 사용하여, 예를 들면, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴(26)을 작용시킴으로써 (27)을 수득할 수 있다. 그리고, 수득한 (27)을 용매로서, 예를 들면, 디메틸포름아미드 등을 사용하여, 예를 들면, 아크릴산에틸을, 예를 들면, 헤크반응 등에 의해 축합시킴으로써 아크릴산 유도체(28)로 유도할 수 있다. 수득된 (28)의 질소 위의 보호기는, 예를 들면, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 등의 산성 용액중에서 탈보호함으로써 아민(29)를 수득할 수 있다.
화학식 (용매로서, 예를 들면, 디메틸포름아미드 등을 사용하여 아민(29)에, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에 축합제를 작용시킴으로써 카복실산과의 축합을 실시하여 아미드(30)를 수득할 수 있다.
상기한 아미드(30)에 대하여, 예를 들면, 염화수소 등의 할로겐화수소를 함유하는, 예를 들면, 에탄올 등의 알콜을 작용시키고, 이어서 탄산암모늄 등의 암모늄염을 반응시킴으로써 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 변환할 수 있다. 이러한 공정에 따라 화학식 1a에서 L이 화학식 (2), Y가 화학식 (10), Z가 화학식 18의 벤즈아미딘 유도체(31)를 제조할 수 있다.
벤즈아미딘 유도체(31)를 용매로서, 예를 들면, 메탄올 등의 알콜을 사용하여, 예를 들면, 팔라듐카본 등의 촉매 존재하에 수소 분위기 하에서 반응시키고, 이어서, 예를 들면, 진한 염산 등의 산성 수용액에 의해 가수분해함으로써 화학식 1a에서 L이 화학식 (2), Y가 화학식 (10), Z가 화학식 17의 벤즈아미딘 유도체(32)를 제조할 수 있다.
이와 같이 제조되는 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 추출, 농축, 감압농축, 용매추출, 결정석출, 재결정, 전용(轉溶), 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 벤즈아미딘 유도체의 염은 의약적으로 허용되는 것이면 양호하며, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 살리실산, 만델산, 시트르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 탄닌산, 말산, 토실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 그대로 또는 각종 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제 또는 데포제로 할 수 있으며 보통의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 본 발명의 유효 성분인 벤즈아미딘 유도체를 공지된 보조물질, 예를 들면, 유당, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아 검, 콘스타치 또는 젤라틴 등의 결합제, 알긴산, 콘스타치 또는 젤라틴화 전의 전분 등의 팽화(膨化)제, 자당, 유당 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 진달래 기름 또는 체리 등의 향미제, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 카복시메틸셀로스 등의 활습제와 혼합함으로써 수득된다.
본 발명의 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염을 항응고제로서 사용하는 경우의 투여 경로는 경구, 비경구중의 어느 하나일 수 있으며 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여법에 따라 다르지만 성인에 대한 1일당의 투여량으로서는 통상적으로 경구 투여의 경우에 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg이며, 비경구 투여의 경우에 1μg 내지 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이다.
다음 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시 양태이며 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산에틸의 합성
4-하이드록시벤조산에틸 1.7g(10.2mmol), 4-하이드록시피페리딘을 디-t-부틸디카보네이트를 사용하여 통상적인 방법에 따라 t-부톡시카보닐화하여 수득한 1-t-부톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘 1.76g(9.3mmol), 트리페닐포스핀 2.44g(9.3mmol)을 테트라하이드로푸란 40ml에 용해하며 아조디카복실산디에틸 1.62g(9.3mmol)을 실온에서 가하여 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.57g(4.5mmol) 수율 44%
H-NMR (CDCl3) d δ 1.38 (3H, t), 1.50 (9H, s), 1.70-1,80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.63-3.75 (2H, m), 4.35 (2H, q), 4.55 (1H, m), 6.90 (2H, d), 8.00 (2H, d).
공정 2 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산의 합성
4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산에틸 847mg(2.43mmol)을 에탄올 50ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 용액을 5ml를 가하여 3일 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 농축하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 697mg(2.2mmol) 수율 92%
H-NMR (CDCl3) d δ 1.50 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.60 (1H, s), 6.95 (2H, d), 8.05 (2H, d).
공정 3 3-하이드록시-4-요오도벤조산의 합성
3-하이드록시벤조산 30.0g(217mmol)을 아세트산 200ml에 용해하며 1염화요오드 53.0g(326mmol)을 실온에서 가한다. 45℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득한 잔사를 1% 티오황산나트륨 수용액 500ml로 2회, 물 500ml로 2회 세정하며 80℃에서 감압 건고시키는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수량 17.2g(65.2mmol) 수율 30%
MS (FAB, m/z) 265(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 7.13 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.80 (1H, d).
공정 4 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴의 합성
3-하이드록시-4-요오도벤조산 22.3g(89.7mmol)을 테트라하이드로푸란 300ml에 용해한 것에 클로로포름산에틸 19.7ml(206mmol), 트리에틸아민 28.7ml(206mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 동안 교반한 다음, 생성된 트리에틸아민 염산염을 여과 분리하여 암모니아를 버블링하여 수득한 테트라하이드로푸란 용액 300ml에 여액을 0℃로 가한다. 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 디옥산 450ml에 용해하고 무수트리플루오로아세트산 17.4ml(117mmol), 피리딘 21.8ml(269mmol)을 0℃에서 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 클로로포름을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 오일상 잔사를 수득한다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란: 메탄올(1:1) 180ml에 용해한 것에 1규정 수산화나트륨 수용액 90ml(90.Ommol)을 실온에서 가한다. 그대로 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 세정한다. 이어서, 1규정 염화수소로 산성으로 하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.29g(37.9mmol) 수율 42%
MS (FAB, m/z) 246 (MH+)
H-NMR (CDCl3) δ 5.63 (1H, br), 6.96 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.79 (1H, d).
공정 5 t-부틸(2-브로모에틸)카바메이트의 합성
2-브로모에틸아민브롬화수소산염 9.22g(45mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해하며 디-t-부틸디카보네이트 7.64g(35mmol), 트리에틸아민 10.0g(99mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 100mg(0,82mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.99g(26.7mmol) 수율 76%
H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 3.46 (2H, dt), 3.51 (2H, t), 4.95 (1H, br).
공정 6 3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-요오도벤조니트릴의 합성
t-부틸(2-브로모에틸)카바메이트 18.5g(82.6mmol)을 DMF 200ml에 용해시키고 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴 10.1g(41.3mmol), 탄산칼륨 5.7g(41.3mmol)을 가하고 75℃에서 3시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.0g(28.4mmol) 수율 69%
H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.62 (2H, dt), 4.12 (2H, t), 7.02 (2H, d), 7.88 (2H, d).
공정 7 3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸의 합성
3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-요오도벤조니트릴 11.0g(28.4mmol)을 DMF 20Oml에 용해시키고 아크릴산에틸 15.4ml(142mmol), 트리에틸아민 20ml(142mmol), 아세트산팔라듐 127mg(0.567mmol)을 가하고 100℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.6g(26.7mmol) 수율 94%
H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (3H, t), 1.46 (9H, s), 3.62 (2H, dt), 4.16 (2H, t), 4.28 (2H, q), 6.56 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.96 (1H, d).
공정 8 3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸의 합성
3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산 에틸 2.72g(7.56mmol)을 디옥산 10ml, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml에 용해시켜 실온에서 4시간 동안 교반한다.
용매를 감압 증류제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄 50ml에 용해하며 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산 2.67g(8.32mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 1.59g(8.32mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1.12g(8.32mmol), 트리에틸아민 3.16ml(22.7mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.0g(5.33mmol) 수율 71%
H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.47 (9H, s), 1.64-1.79 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 3.24-3.42 (2H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.92 (2H, dt), 4.24 (2H, q), 4.28 (2H, t), 4.45-4.53 (1H, m), 6.57 (1H, d), 6.77 (1H, t), 6.88 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.77 (2H, d), 7.97 (1H, d).
공정 9 3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 3.0g(5.33mmol)을 에탄올 4ml, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml에 용해하며 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 906mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트 3.28g(26.7mmol), 트리에틸아민 7.42ml(53.3mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 옥타도데실 그룹 화학결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 고속액체 크로마토그래피로 처리하며 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는 (v/v), 물과 아세토니트릴의 혼합용액으로 용출 목적의 분획을 동결 건조함으로써 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.3g(3.07mmol) 수율 37%
MS (ESI, m/z) 522 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t), 1.67-1.87 (2H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.66-3.77 (4H, m), 4.17 (2H, q), 4.34 (2H, t), 4.73-4.76 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.05 (2H, t), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.84 (2H, d), 7.92 (1H, br), 7.97 (1H, d), 8.64 (2H, br), 9.19 (1H, br), 9.37 (4H, br).
실시예 2
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염 550mg(0.734mmol)을 진한 염산 10ml에 용해하며 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 440mg(0.610mol) 수율 83%
MS (ESI, m/z) 494 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (2H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.59 (2H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 4.33 (2H, t), 4.73-4.87 (1H, m), 6.70 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.54 (1H, br), 7.85 (2H, d), 7.90 (1H, br), 7.95 (1H, d), 8.62 (1H, br), 8.70 (1H, t), 9.17 (1H, br), 9.28 (2H, br), 9.36 (2H, br).
실시예 3
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염 1.2g(1.60mmol)을 메탄올 50ml에 용해하여 팔라듐-탄소 100mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.1g(1.46mmol) 수율 91%
MS (ESI, m/z) 524 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t), 1.67-1.76 (2H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.46-3.58 (2H, m), 3.63-3.84 (4H, m), 3.98 (2H, q), 4.23 (2H, t), 4.74-4.87 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.36 (1H, br), 7.38 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.61 (2H, br), 9.11 (2H, br), 9.16 (1H, br), 9.24 (2H, br).
실시예 4
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염 600mg(0.799mmol)을 진한 염산 10ml에 용해하며 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 480mg(0.663mmol) 수율 77%
MS (ESI, m/z) 496 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.66-1.87 (2H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.44-3.62 (2H, m), 3.64-3.75 (4H, m), 4.42 (2H, t), 4.74-4.86 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.37 (1H, br), 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.64 (2H, br), 9.19 (1H, d), 9.23 (2H, br), 9.25 (2H, br).
실시예 5
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
4-클로로피리딘 염산염 4.0g(26.6mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 4.2g(26.6mmol), 트리에틸아민 7.4ml(53.2mmol)을 크실렌 100ml중에서 130℃에서 24시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.59g(12.6mmol) 수율 47%
H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.71-1.85 (2H, m), 2.00 (2H, d), 2.50-2.60 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.81 (2H, d), 4.20 (2H, q), 6.66 (2H, d), 8.26 (2H, d).
공정 2 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염의 합성
1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산에틸 2.95g(12.6mmol)을 디옥산 10Oml 중에서 교반하여 1규정 염산 50ml를 가하며 95℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 3.21g(11.5mmol) 수율 91%
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.54 (2H, t), 1.90 (2H, t), 2.60-2.70 (1H, m), 3.30 (2H, t), 4.10 (2H, d), 7.19 (2H, d), 8.20 (2H, d).
공정 3 3-[4-시아노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸의 합성
3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 3.Og(8.33mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml, 디옥산 10ml에 용해하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 DMF 5Oml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 2.22g(9.17mmol), 브로모트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 4.27g(9.17mmol), 트리에틸아민 3.48ml(25.0mmol)을 가하며 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.3g(5.13mmol) 수율 62%
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t), 1.50-1.68 (2H, m), 1.68-1.73 (2H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.95-4.25 (6H, m), 6.76 (1H, dd), 6.94 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.62 (1H, br), 7.83 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 9.01 (1H, t), 8.15 (2H, d).
공정 4 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 2.3g(5.13mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml, 에탄올 4ml에 용해하여 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 30ml에 용해하여 탄산암모늄 872mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 메탄올 30ml에 용해하여 팔라듐-탄소 200mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.5g(2.16mmol) 수율 42%
MS (ESI, m/z) 468 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t), 1.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 2.52-2.60 (1H, m), 2.62 (2H, dd), 2.89 (2H, dd), 3.15-3.28 (2H, m), 3.49 (2H, dt), 4.03 (2H, q), 4.12 (2H, t), 4.20 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.37 (3H, br), 8.18 (1H, d), 8.21 (2H, d), 9.23 (2H, br), 9.25 (2H, br).
실시예 6
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염 250mg(0.359mmol)을 진한 염산 10ml에 용해하며 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 480mg(0.330mmol) 수율 92%
MS (ESI, m/z) 440 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.54 (2H,dd), 2.55-2.67 (1H, m), 2.88 (2H, dd), 3.12-3.29 (2H, m), 3.49 (2H, dt), 4.12 (2H, t), 4.20 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.36 (2H, br), 7.37 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.20 (2H, d), 9.14 (2H, br), 9.24 (2H, br).
실시예 7
(3R)-3-[4-아미디노-2-(3-에톡시카보닐-2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 (3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시부탄산벤질의 합성
N-t-부톡시카보닐-D-아스파라긴산-β-벤질에스테르 15.0g(46.4mmol), 트리에틸아민 6.47ml(46.4mmol)을 테트라하이드로푸란 230ml에 용해하며 수냉하 클로로포름산에틸 4.4ml(46.4mmol)을 가하여 15분 동안 교반한다. 생긴 석출물을 흡인 여과에 의해 제거하며 여액에 물 5g, 수소화붕소나트륨 1.8g(46.4mmol)을 빙냉하에 가하고 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 여기에 1규정 염화수소 수용액을 200ml를 가하여 실온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 10.2g(32.8mmol) 수율 71%
H-NMR (CDCl3) d 1.42 (9H, s), 2.66 (2H, d), 3.65 (2H, dd), 4.00 (1H, ddt), 5.14 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m).
공정 2 (3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5-시아노-2-요오도페녹시)부탄산벤질의 합성
(3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시부탄산벤질 10.16g(32.8mmol)을 톨루엔 100ml에 용해하며 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴 10.5g(42.7mmol), 트리페닐포스핀 11.2g(42.7mmol), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복사미드 7.4g(42.7mmol)을 빙냉하에 가하여 실온에서 밤새 교반한다.
용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.9g(22.1mmol) 수율 67%
H-NMR (CDCl3) d 1.47 (9H, s), 2.90 (2H, t), 4.03 (1H, dd), 4.15 (1H, dd), 4.40-4.50 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 7.92 (1H, d).
공정 3 (3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-t-부톡시카보닐아미노-프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸의 합성
(3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5-시아노-2-요오도페녹시)부탄산벤질 20.0g(37.3mmol)을 DMF 15Oml에 용해시키고 아크릴산에틸 10.1ml(93.3mmol), 트리에틸아민 13ml(93.3mmol), 아세트산팔라듐 167mg(0.567mmol)을 가하고 100℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 13g(25.6mmol) 수율 69%
H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 1.44 (9H, s), 2.77-2.84 (2H, m), 4.03-4.22 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.37-4.50 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.50 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.23-7.36 (6H, m), 7.61 (1H, d), 7.93 (1H, d).
공정 4 (3R)-3-[2-(2-아미노-3-벤질옥시카보닐-프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 1염산염의 합성
(3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-t-부톡시카보닐아미노-프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 13g(25.6mmol)을 디옥산 20ml, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml에 용해시켜 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여 조제물을 수득한다.
수량 7.8g(17.6mmol) 수율 69%
공정 5 (3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸의 합성
(3R)-3-[2-(2-아미노-3-벤질옥시카보닐-프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 1염산염 3.5g(7.87mmol)을 DMF 50ml에 용해하며 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리 딜옥시)벤조산 2.8g(8.65mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 1.65g(8.65mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1.17g(8.65mmol), 트리에틸아민 3.28ml(23,6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.2g(4.50mmol) 수율 57%
H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t), 1.47 (9H, s), 1.66-1.83 (3H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.83-3.07 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 4.27 (2H, q), 4.50-4.60 (2H, m), 4.84-4.97 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.11 (1H, br), 7.29 (7H, br), 7.57 (1H, d), 7.73 (2H, d), 7.92 (1H, d).
공정 6 (3R)-3-[4-아미디노-2-(3-에톡시카보닐-2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 3.2g(4.50mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 25ml, 에탄올 5ml에 용해하여 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 760mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 50ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트 3.0g(26.7mmol), 트리에틸아민 5ml(35.6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 550mg(0.659mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 608 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.68-1.76 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.80 (2H, d), 3.47-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.05 (2H, q), 4.14 (2H, q), 4.23-4.35 (2H, m), 4.70-4.88 (2H, m), 6.77 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, br), 7.82 (2H, d), 7.87 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, br), 9.15 (1H, br), 9.23 (2H, br), 9.35 (2H, br).
실시예 8
(3R)-3-[4-아미디노-2-(3-에톡시카보닐-2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)페닐]아크릴산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-3-[4-아미디노-2-(3-에톡시카보닐-2-(4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)페닐]아크릴산에틸 2트리플루오로아세트산염 200mg(0.240mmol)을 진한 염산 5ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 120mg(0.154mmol) 수율 64%
MS (ESI, m/z) 552 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.78 (2H, d), 3.71-3.84 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.29 (2H, d), 4.62-4.73 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 6.68 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.56 (1H, br), 7.82 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, br), 9.17 (1H, br), 9.31 (2H, br), 9.32 (2H, br).
실시예 9
(3R)-4-[5-아미디노-2-(2-에톡시카보닐에틸)페녹시]-3-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노]부탄산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 3.2g(4.50mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 25ml, 에탄올 5ml에 용해하여 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 765mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 50ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트 2.77g(26.7mmol), 트리에틸아민 5ml(35.6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v) 물 50mlni 용해하여 옥타도데실 그룹 화학결합형 실리카 겔 충전제(Li Chroprep RP-18 37*440mm)로 하는 역상 중압 분취(분取) 크로마토그래피로 처리하며 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v) 물과 아세토니트릴의 혼합용매로 용출하여 정제한다. 수득된 정제물을 메탄올 5Oml에 용해하여 팔라듐-탄소 600mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 920mg(1.10mmol) 수율 24%
MS (ESI, m/z) 608 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.67-1.86 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.56 (2H, dd), 2.82 (2H, dd), 2.83-2.98 (2H, m), 3.47-3.62 (2H, m), 3.64-3.92 (2H, m), 3.98 (2H, q), 4.06 (2H, q), 4.18 (2H, d), 4.67-4.88 (2H, m), 7.06 (2H, d), 7.37 (1H, br), 7.38 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.45 (1H, d), 8.62 (1H, br), 9.11 (2H, br), 9.16 (1H, br), 9.23 (2H, br).
실시예 10
(3R)-4-[5-아미디노-2-(2-카복시에틸)페녹시]-3-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-4-[5-아미디노-2-(2-에톡시카보닐에틸)페녹시]-3-[4-(1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노]부탄산에틸 2트리플루오로아세트산염 500mg(0.600mmol)을 진한 염산 5ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 340mg(0.435mmol) 수율 73%
MS (ESI, m/z) 554 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.68-1.86 (2H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (2H, d), 2.76 (2H, dd), 2.83-2.96 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.37 (1H, br), 7.39 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.44 (1H, d), 8.61 (1H, br), 9.09 (2H, br), 9.15 (1H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 11
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산아미드의 합성
3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산에틸 3.00g(5.33mmol)을 에탄올 100ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 수용액 15ml를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여 수득된 조제물에 1규정 염산 빙수를 가하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물에 N,N-디메틸포름아미드 30ml를 가하며 1-하이드록시벤조트리아졸(함수) 0,75g(5.55mmol), 암모늄카바메이트 1.40g(25.2mmol), 트리에틸아민 2ml(0.015mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 2.12g(11.09mmol)을 가하여 밤새 교반시킨다. 용매를 증류제거한 다음, 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 용매를 증류제거하여 수득된 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.89g(3.54mmol) 수율 66%
H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.60-2.00 (4H, m), 3.28-3.73 (4H, m), 4.02-4.23 (4H, m), 4.51 (1H, br), 5.60 (1H, br), 6.89 (2H, d), 7.00-7.68 (5H, m), 7.75 (2H, d).
공정 2 3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-아세트이미도일벤조일아미노)-4-피페리딜옥시)에톡시)페닐]아크릴산 아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산아미드 1.89g(3.54mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 4Oml, 에탄올 4ml에 용해하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류제거한 다음, 에탄올 60ml에 용해하며 암모늄카바메이트 0.97g(17.15mmol)을 가하여 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 정제물을 수득한다. 수득된 정제물 1.86g(3.37mmol)을 에탄올 30ml에 용해하며 에틸아세트이미드 염산염 1.27g(10.29mmol), 트리에틸아민 2.4ml(17.15mmol)를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.10g(1.53mmol) 수율 43%
MS (ESI, m/z) 493 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.68-2.18 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.90 (6H, m), 4.30 (2H, t), 4.80 (1H, br), 6.92 (1H, d), 7.10 (2H, d), 7.23 (1H, br), 7.45 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.64 (1H, br), 7.74 (1H, d), 7.85 (2H, d), 8.62 (1H, br), 8.74 (1H, t), 9.16 (1H, br), 9.22-9.42 (4H, m).
실시예 12
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시)벤조일아미노)에톡시)페닐]프로피온산아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-아세트이미도일)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산아미드 2트리플루오로아세트산염 1.10g(1.53mmol)을 에탄올 100ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 220mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.82g(1.13mmol) 수율 74%
MS (ESI, m/z) 496 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.68-2.17 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.47-3.85 (6H, m), 4.20 (2H, t), 4.80 (1H, br), 6.80 (1H, br), 7.06 (2H, d), 7.30 (1H, br), 7.33-7.42 (3H, m), 7.85 (2H, d), 8.56-8.70 (2H, m), 9.07-9.28 (5H, m).
실시예 13
(3R)-4-[5-아미디노-2-(2-카복시에틸)페녹시]-3-[(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 (3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸
(3R)-3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-벤질옥시카보닐-프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 7.50g(14.7mmol)을 디옥산 14.7ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 22.1ml에 용해시켜 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물 7.08g 중에서 6.73g을 DMF 70ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 3.74g(15.4mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸니늄클로라이드 3.08g(18.2mmol), 트리에틸아민 8.6ml(61.6mmol)을 10℃에서 가하여 16시간 동안 교반한다.
아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
MS (HRFABH+) 597.27 (MH+)
수량 7.38g(13.1mmol) 수율 94%
H-NMR (DMSO) δ 1.23 (3H, t), 1.50-1.64 (2H, m), 1.69-1.83 (2H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 3.03-3.41 (2H, m), 4.06-4.38 (6H, m), 4.49-4.61 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.74 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.36 (5H, br), 7.45 (1H, d), 7.62 (1H, br), 7.83 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.18 (3H, brd).
공정 2 (3R)-4-[5-아미디노-2-(2-카복시에틸)페녹시]-3-[(1-(피리딘-4-일) 피페리딘-4-카보닐)아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-3-[2-(3-벤질옥시카보닐-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 5.37g(9.0mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 45ml, 에탄올 9ml에 용해하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류제거한 다음, 에탄올 36ml에 용해하며 탄산암모늄 1.56g(16.2mmol)을 가하여 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물 6.09g 중에서 5.48g을 메탄올 54ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 548mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물 4.44g 중에서 3.11g을 6규정 염산 수용액 28ml에 용해하며 60℃에서 2시간 동안 교반한 용매를 증류제거하여 수득된 조제물의 6할을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
MS (ESI, m/z) 498 (MH+)
MS (HRFABH+) 498.24 (MH+)
수량 1.34g(1.85mmol) 수율 33%
H-NMR (DMSO) δ 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.50-2.639 (5H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 407-4.23 (4H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 7.19 (2H, d), 7.38 (3H, br), 8.17 (1H, d), 8.23 (2H, d), 9.26 (2H, br), 9.43 (2H, br).
실시예 14
N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)에틸]-4-(1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시)벤즈아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-벤질옥시-3-하이드록시벤조니트릴
3,4디하이드록시벤조니트릴 1.0g(7.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하며 탄산칼륨 1.12g(8.15mmol), 벤질브로마이드 0.88ml(7.41mmol)을 가하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 용매를 증류제거하여 수득된 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.06g(4.71mmol) 수율 64%
H-NMR (CDCl3) δ 5.17 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.41 (5H, br).
공정 2 4-벤질옥시-3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)]벤조니트릴의 합성
t-부틸(2-브로모에틸)카바메이트 8.0g(35.7mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고 4-벤질옥시-3-하이드록시벤조니트릴 4.0g(17.7mmol), 탄산칼륨 7.4g(41.3mmol)을 가하고 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 용매를 증류제거하여 수득된 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.4g(9.2mmol) 수율 52%
H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.74 (2H, dt), 4.11 (2H, t), 5.15 (2H,d ), 7.18 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.41 (5H, br).
공정 3 3-(2-아미노에톡시)-4-벤질옥시벤조니트릴의 합성
4-벤질옥시-3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)]벤조니트릴 3.4g(9.2mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 40ml에 용해하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 표제 화합물의 조제물의 염산염을 수득한다.
수량 3.0g
공정 4 N-[2-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)에틸]-4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈아미드의 합성
3-(2-아미노에톡시)-4-벤질옥시벤조니트릴 염산염 1.06g(3.50mmol)을 DMF 15ml에 용해하며 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산 1.23g(3.84mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸니늄 클로라이드 710mg(4.2mmol), 트리에틸아민 1.45ml(5.19mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 용매를 증류제거하여 수득된 잔사물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 510mg(0.89mmol) 수율 26%
H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.66-1.80 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 3.84 (2H, dt), 4.20 (2H, t), 4.44-4.53 (1H, m), 5.16 (2H, d), 6.62 (1H, t), 6.84 (2H, d), 6.95 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.28-7.42 (5H, m), 7.65 (2H, d).
공정 5 N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)에틸]-4-(4-피페리딜옥시)벤즈아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
N-[2-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)에틸]-4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤즈아미드 510mg(0.89mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 50mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 300mg(0.479mmol) 수율 54%
MS (ESI, m/z) 399 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.68-1.87 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.65 (2H, dt), 4.14 (2H, t), 4.46-4.78 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, br), 7.82 (2H, d), 8.57 (1H, br), 8.84 (2H, br), 9.02 (2H, br).
공정 6 N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)에틸]-4-(1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시)벤즈아미드 2트리플루오로아세트산염의 합성,
N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)에틸]-4-(4-피페리딜옥시)벤즈아미드 2트리플루오로아세트산염 300mg(0.479mmol)을 에탄올 10ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트500mg(5.3mmol), 트리에틸아민 0.5ml(3.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 220mg(0.33mmol) 수율 69%
MS (ESI, m/z) 440 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.63-1.84 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.27 (1H, s), 3.40-3.56 (4H, m), 3.65 (2H, dt), 3.66-3.81 (2H, m), 4.14 (2H, t), 4.66-4.87 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.42 (1H, br), 7.82 (2H, d), 8.58 (1H, t), 8.62 (1H, br), 8.94 (2H, br), 9.03 (2H, br), 9.16 (1H, br).
실시예 15
N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)에틸]-1-(4-피리딜)-4-피페리딘-4-카복사미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-(2-아미노에톡시)-4-벤질옥시벤조니트릴 염산염 1.00g(3.30mmol)을 DMF 15ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 876mg(3.62mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 837mg(4.95mmol), 트리에틸아민 1.4ml(9.9mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 용매를 증류제거하여 수득된 잔사물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 50mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 50mg(0.082mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 383 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.46-1.64 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 3.04-3.26 (2H, m), 3.46 (2H, dt), 4.04 (2H, t), 4.17-4.29 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.27 (1H, br), 8.19 (1H, t), 8.20 (2H, d), 8.95 (1H, br), 8.98 (1H, br), 9.03 (1H, br), 9.05 (1H, br).
실시예 16 3-[4-아미디노-2-(3-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)프로폭시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 t-부틸(3-브로모프로필)카바메이트의 합성
3-브로모프로필아민 브롬화수소산염 18.4g(84.2mmol), 디-t-부틸디카보네이트 13.1g(60mmol), 실시예 1 공정 5와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.8g(50.0mmol) 수율 83%
H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.05 (2H, tt), 3.25 (2H, dt), 3.45 (2H, t), 4.70 (1H, br).
공정 2 3-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로폭시)-4-요오도벤조니트릴의 합성
t-부틸(3-브로모프로필)카바메이트 10.0g(42mmol)을 DMF 100ml에 용해시키고 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴 5.lg(21mmol), 탄산칼륨 8.7g(41.3mmol)을 가하고 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 8.2g(20.4mmol) 수율 98%
H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.04 (2H, tt), 3.39 (2H, t), 4.12 (2H, t), 6.98 (2H, br), 7.88 (1H, d).
공정 3 3-[2-(3-(t-부톡시카보닐아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸의 합성
3-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로폭시)-4-요오도벤조니트릴 4.5g(11.2mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고 아크릴산에틸 6.0ml(56mmol), 트리에틸아민 6.2ml(56mmol), 아세트산팔라듐 56mg(0.22mmol)을 가하고 100℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.8g(10.2mmol) 수율 91%
H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 1.43 (9H, s), 2.08 (2H, tt), 3.37 (2H, dt), 4.11 (2H, t), 4.26 (2H, q), 6.54 (1H, d), 7.14 (1H, br), 7.24 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, d).
공정 4 3-[2-(3-아미노프로폭시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸의 합성
3-[2-(3-(t-부톡시카보닐아미노)프로폭시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 3,8g(10.2mmol)을 아세트산에틸 100ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 700mg을 가하여 수소 존재하에 3시간 동안 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 50ml에 용해하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 표제 화합물의 조제물의 염산염을 수득한다.
수량 2.4g(7.5mmol) 수율 74%
공정 5 3-[4-시아노-2-(3-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)프로폭시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[2-(3-아미노프로폭시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 1.06g(3.33mmol)을 DMF 10ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 887mg(3.6mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 844mg(5.0mmol), 트리에틸아민 1.4ml(9.9mmol)을 가하고 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml, 에탄올 4ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 1000mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 660mg(0.97mmol) 수율 29%
MS (ESI, m/z) 454 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.46-1.66 (2H, m), 1.46-1.98 (4H, m), 2.48 (2H, br), 2.52 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.18-3.27 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.20 (1H, br), 7.17 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.36 (1H, d), 8.00 (1H, t), 8.19 (2H, d), 9.20 (2H, br), 9.24 (2H, br).
실시예 17
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딜-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
펜타플루오로피리딘 1.1g(6.5mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 1.1g(6.5mmol), 디이소프로필에틸아민 2.27ml(13.7mmol)을 에탄올 5ml중에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.0g(6.5mmol) 수율 100%
H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.78-1.93 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.46-2.60 (1H, m), 3.25 (2H, t), 3.69 (2H, d), 4.17 (2H, q).
공정 2 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딜-4-일)-4-피페리딘카복실산 염산염의 합성
1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딜-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸 2.0g(6.5mmol)을 디옥산 5ml중에서 교반하여 2규정 염산 5ml를 가하며 95℃에서 2시간 동안 교반하여 용매를 증류제거하여 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 1.5g(4.7mmol) 수율 73%
공정 3 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 600mg(2.15mmol)을 DMF 10ml에 용해하며 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딜-4-일)-4-피페리딘카복실산 염산염 812mg(2.6mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 560mg(3.3mmol), 트리에틸아민 0.9ml(6.5mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 100mg(0.14mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58-1.81 (4H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.54 (2H, t), 2.86 (2H, t), 3.12-3.23 (2H, m), 3.47 (2H, t), 3.66 (2H, d), 4.11 (2H, t), 7.31-7.38 (3H, d), 8.13 (1H, t), 9.00 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 18
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(피리딜-4-일메틸)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
피콜릴클로라이드 염산염 1.15g(7.0mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 1.0g(6.4mmol), 트리에틸아민 1.3ml(9.6mmol)을 DMF 10ml중에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.0g(3.51mmol) 수율 55%
H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.64-1.96 (4H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.49 (2H, s), 4.13 (2H, q).
공정 2 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
1-(피리딜-4-일메틸)-4-피페리딘카복실산에틸 1.0g(3.51mmol)을 디옥산 10ml중에서 교반하여 2규정 염산 10ml를 가하며 95℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 812mg(2.9mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 735mg(4.35mmol), 트리에틸아민 1.2ml(8.7mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml,에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하여 50℃로 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 70mg(0.10mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 454 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.65-1.96 (4H, m), 2.27-2.58 (3H, m), 2.73-3.10 (4H, m), 3.29-3.56 (4H, m), 4.09 (2H, t), 4.35 (2H, br), 7.35 (3H, br), 7.56 (2H, d), 8.25 (1H, t), 8.70 (2H, d), 9.16 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 19
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(피리딜-4-카보닐)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
이소니코티노일클로라이드 염산염 1.25g(7.0mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 1.0g(6.4mmol), 트리에틸아민 1.3ml(9.6mmol)을 DMF 10ml중에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 850mg(2.84mmol) 수율 44%
H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.60-2.09 (4H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.50-2.68 (1H, m), 3.06 (2H, d), 3.60 (1H, d), 4.18 (2H, q), 4.50 (2H, d).
공정 2 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
1-(피리딜-4-카보닐)-4-피페리딘카복실산에틸 850mg(2.84mmol)을 디옥산 10ml중에서 교반하여 2규정 염산 10ml를 가하며 95℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 700mg(2.5mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 634mg(3.75mmol), 트리에틸아민 1.74ml(7.5mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 100mg(0.15mmol) 수율 5%
MS (ESI, m/z) 454 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.37-1.84 (4H, m), 2.27-2.56 (3H, m), 2.73-3.13 (4H, m), 3.29-3.56 (3H, m), 4.09 (2H, t), 4.42 (1H, d), 7.21-7.33 (5H, m), 8.10 (1H, t), 8.67 (2H, d), 8.94 (2H, br), 9.21 (2H, br).
실시예 20
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
3,4,5-트리클로로피리딘 2.0g(11mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 1,7g(11mmol), 트리에틸아민 4.6ml(33mmol)을 크실렌 20ml 중에서 10시간 동안 가열 환류한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 800mg(2.6mmol) 수율 24%
H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.80-2.03 (4H, m), 2.44-2.58 (1H, m), 3.23-3.44 (4H, m), 4.17 (2H, q), 8.32 (2H, s).
공정 2 3-[4-시아노-2-(2-((1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸의 합성
1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸 2.0g(6.5mmol)을 디옥산 5ml중에서 교반하여 2규정 염산 5ml를 가하며 95℃에서 4시간 동안 교반하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 612mg(2.27mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 575mg(3.40mmol), 트리에틸아민 0.9ml(6.8mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.0g(1.9mmol) 수율 73%
H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (3H, t), 1.83-2.06 (4H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 2.46-2.60 (1H, m), 2.62 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.22-3.41 (4H, m), 3.73 (2H, dt), 4.03-4.11 (4H, m), 7.04 (1H, br), 7.22 (2H, d), 8.32 (2H, s).
공정 3 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-((1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 1.0g(1.9mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 280mg(0.38mmol) 수율 20%
MS (ESI, m/z) 508 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.62-1.78 (4H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.52 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.18-3.27 (4H, m), 3.46 (2H, t), 4.12 (2H, t), 7.30-7.41 (3H, m), 8.12 (1H, t), 8.41 (2H, s), 8.98 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 21
3-[4-아미디노-2-(2-((4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-메틸-2-(4-피리딜)티아졸-5-카복실산에틸의 합성
티오이소니코틴아미드 2.76g(20mmol), 에틸2-클로로아세토아세테이트 3.6g(22mmol)을 에탄올 30ml중에서 20시간 동안 가열 환류한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.0g(8.1mmol) 수율 40%
H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (3H, t), 2.81 (3H, s), 4.38 (2H, q), 7.81 (2H, d), 8.73 (2H, d).
공정 2 3-[4-시아노-2-(2-((4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸의 합성
4-메틸-2-(4-피리딜)티아졸-5-카복실산에틸 1.58g(6.37mmol)을 에탄올 5ml중에서 교반하여 1규정 수산화나트륨 5ml를 가하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 1규정 염산 5ml를 가하여 수득된 결정에서 700mg을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 590mg(2.12mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 539mg(3.19mmol), 트리에틸아민 1.3ml(9.57mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 600mg(1.29mmol)
H-NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, t), 2.61 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.92 (2H, dt), 4.03 (2H, q), 4.20 (2H, t), 7.07 (1H, br), 7.25 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.73 (2H, d).
공정 3 3-[4-아미디노-2-(2-((4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-((4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 600mg(1.29mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 300mg(0.44mmol) 수율 34%
MS (ESI, m/z) 454 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 2.53 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.68 (2H, dt), 4.23 (2H, t), 7.32-7.41 (3H, m), 7.88 (2H, d), 8.66 (1H, t), 8.73 (2H, d), 9.05 (2H, br), 9.23 (2H, br).
실시예 22
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(6-클로로피리다진-3-일)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
3,6-디클클로로피리다진 2.0g(13.4mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 2.3g(14,8mmol), 트리에틸아민 4.6ml(33mmol)을 DMF 20ml중에서 4시간, 50℃에서 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.58g(5.86mmol) 수율 44%
H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.71-1.88 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.50-2.64 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.23 (2H, dt), 6.91 (1H, d), 7.18 (1H, d).
공정 2 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
1-(6-클로로피리다진-3-일)-4-피페리딘카복실산에틸 600mg(2.22mmol)을 디옥산 5ml중에서 교반하여 2규정 염산 5ml를 가하며 95℃에서 4시간 동안 교반하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 514mg(1.85mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 470mg(2.78mmol), 트리에틸아민 0.77ml(5.58mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 280mg(0.40mmol) 수율 18%
MS (ESI, m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.37-2.60 (3H, m), 2.77-3.01 (4H, m), 3.47 (2H, dt), 4.27 (2H, t), 4.32 (2H, d), 7.23-7.42 (4H, m), 7.49 (1H, d), 8.14 (1H, t), 8.99 (2H, br), 9.24 (2H, br).
실시예 23
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리다진-3-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염 150mg(0.21mmol)을 에탄올 10ml에 용해하여 Pd-C 10mg을 가하여 수소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 세라이트 여과하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 50mg(0.075mmol) 수율 36%
MS (ESI, m/z) 441 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.51 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.00-3.19 (2H, m), 3.39-3.58 (1H, m), 3.46 (2H, dt), 4.08 (2H, t), 4.27 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.75 (1H, br), 8.15 (1H, t), 8.61 (1H, d), 9.05 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 24
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸의 합성
2,4-디클로로피리미딘 2.0g(13.4mmol), 피페리딘-4-카복실산에틸 2.32g(14.7mmol), 트리에틸아민 4.6ml(33mmol)을 DMF 20ml중에서 4시간 동안 50℃에서 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 700mg(2.60mmol) 수율 19%
H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.63-1.80 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 2.52-2.66 (1H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 4.11-4.37 (4H, m), 6.39 (1H, d), 8.02 (1H, d).
공정 2 3-[4-시아노-2-(2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸의 합성
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-피페리딘카복실산에틸 700mg(2.60mmol)을 디옥산 5ml중에서 교반하여 2규정 염산 5ml를 가하며 95℃에서 4시간 동안 교반하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 10ml에 용해하며 3-[2-(2-아미노에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 염산염 600mg(2.16mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 548mg(3,24mmol), 트리에틸아민 0.9ml(6.48mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 320mg(0.66mmol) 수율 31%
H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.63-2.05 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.00-3.21 (3H,m), 3.68 (2H, dt), 4.07 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.18-4.41 (2H, m), 6.38 (1H, d), 7.02 (1H, bs), 7.23 (1H, bs), 8.00 (2H, br).
공정 3 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 320mg(0.66mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 50mg(0.071mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.37-1.58 (2H, m), 1.63-2.01 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.86 (2H, t), 2.94-3.24 (3H, m), 3.46 (2H, dt), 4.08 (2H, t), 4.20 (2H, br), 6.81 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.34 (2H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (1H, t), 8.98 (2H, br), 9.21 (2H, br).
실시예 25
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염 50mg(0.071mmol)을 에탄올 5ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 10mg을 가하여 수소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 18mg(0.027mmol) 수율 38%
MS (ESI, m/z) 441 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.61 (2H, m), 1.70-1.91 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.03-3.24 (3H, m), 3.46 (2H, dt), 4.08 (2H, t), 4.46 (2H, br), 7.17 (1H, dd), 7.34 (2H, d), 7.38 (1H, dd), 8.18 (3H, br), 9.18 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 26
3-[4-아미디노-(2R)-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-t-부톡시카보닐-(2R)-2-(p-톨릴메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘의 합성
D-프롤리놀 1g(9.9mmol)을 24ml의 디옥산에 용해하며 빙냉하에 디-t-부틸카바메이트 2.4g(10.5mmol), 2M 수산화나트륨 수용액 5.3ml를 가하여 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 디클로로메탄 15ml에 용해하며 토실클로라이드 2.23g(10.8mmol), 트리에틸아민 1.5ml(10.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.55g(7.17mmol) 수율 72%
H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (9H, br), 1.70-2.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.30 (2H, br), 3.90 (1H, br), 4.10 (2H, br), 7.32 (2H, d), 7.78 (2H, d).
공정 2 4-요오도-3-[(2R)-(1-t-부톡시카보닐-피롤리딘-2-일메톡시)]벤조니트릴
3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴 2.0g(8.16mmo1)을 DMF 20ml에 용해하며 1-t-부톡시카보닐-(2R)--2-(p-톨릴메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘 5.8g(16.3mmol), 탄산칼륨 3.37g(24.4mmol)을 가하며 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 1-t-부톡시카보닐-(2R)-2-(p-톨릴메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘 1.5g(4.2mmol)을 가하며 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.7g(8.6mmol) 수율 정량적 수율
H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.78-2.19 (4H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 3.83-4.04 (1H, m), 4.06-4.23 (2H, m), 3.03-3.41 (2H, m), 6.96 (1H, br), 7.08 (1H, br), 7.88 (1H, br).
공정 3 3-[4-시아노-(2R)-2-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일메톡시)페닐]아크릴산에틸의 합성
4-요오도-3-[(2R)-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일메톡시)]벤조니트릴 3.7g(8.6mmol)을 DMF 40ml에 용해시키고 아크릴산에틸 4.68ml(43mmol), 트리에틸아민 6.1ml(43mmol), 아세트산팔라듐 194mg(0.85mmol)을 가하고 100℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.0g(7.5mmol) 수율 87%
H-NMR (CDCl3) δ 1.34 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.90-2.17 (4H, m), 3.31-3.55 (2H, m), 4.02-4.39 (3H, m), 4.27 (2H, q), 6.53 (1H, d), 7.13-7.28 (2H, m), 7.46-7.62 (1H, m), 7.93 (1H, d).
공정 4 3-[4-시아노-(2R)-2-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산에틸의 합성
3-[시아노-(2R)-2-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-2-일메톡시)페닐]아크릴산에틸 3.0g(7.5mmol)을 에탄올 20ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 600mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 표제 화합물의 조제물의 염산염을 수득한다.
수량 1.8g(6.0mmol) 수율 79%
공정 5 3-[4-시아노-(2R)-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산에틸의 합성
3-[4-시아노-(2R)-2-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산에틸 염산염 570mg(1.89mmol)을 DMF 10ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 504mg(2.1mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 479mg(2.8mmol), 트리에틸아민 0.78ml(5.7mmol)을 가하여 밤새 교반한다.
수량 600mg(1.22mmol) 수율 65%
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t), 1.48-1.75 (2H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 1.95-2.20 (4H, m), 2.52-2.64 (3H, m), 2.80-3.03 (3H, m), 3.50-3.66 (2H, m), 3.82-4.00 (2H, m), 4.03-4.22 (4H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 6.66 (2H, d), 7.11 (1H, br), 7.18-7.25 (2H, m), 8.24 (2H, d).
공정 6 3-[4-아미디노-(2R)-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-(2R)-2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산에틸 600mg(1.22mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 190mg(0.27mmol) 수율 22%
MS (ESI, m/z) 480 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.28-1.60 (2H, m), 1.77-2.16 (6H, m), 2.50 (2H, t), 2.77-3.00 (3H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 4.06-4.29 (5H, m), 7.17 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.36 (1H, d), 8.19 (2H, t), 9.18 (2H, br), 9.21 (2H, br).
실시예 27
3-[4-아미디노-(2R)-2-((1-(2-나프탈렌설포닐)피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산 1트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-(2R)-2-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐]프로피온산에틸 염산염 240mg(0.79mmol)을 DMF 10ml에 용해하며 2-나프탈렌설포닐클로라이드 71mg(1.2mmol), 트리에틸아민 0.22ml(1.58mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 1ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 200mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 8mg(0.013mmol) 수율 2%
MS (ESI, m/z) 482 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.77 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.50 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.17-3.44 (3H, m), 4.03-4.36 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, dd), 7.88 (1H, d), 8.12 (2H, dd), 8.52 (1H, s), 8.96 (2H, br), 9.26 (2H, br).
실시예 28
(3R)-4-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)-3-[4-(1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시)벤조일아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 (3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)부탄산벤질의 합성
(3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시부탄산벤질 4.8g(15.5mmol)를 테트라하이드로푸란 100ml에 용해하며 4-벤질옥시-3-하이드록시벤조니트릴 2.9g(12.9mmol), 트리페닐포스핀 4.1g(15.5mmol), 디에틸아조디카복실레이트 6.7g(15.5mmol)을 빙냉하에 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.7g(7.2mmol) 수율 56%
H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.64-2.83 (2H, m), 3.98-4.42 (3H, m), 5.12 (2H, d), 5.14 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.28-7.40 (6H, m).
공정 2 (3R)-4-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)-3-[4-(1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시)벤조일아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)부탄산벤질 2.0g(3.88mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml에 용해시켜 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 20ml에 용해하며 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시)벤조산 1.36g(4.26mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 980mg(5.82mmol), 트리에틸아민 1.6ml(11.6mmol)을 가하여 16시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml, 에탄올 5ml에 용해하여 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 탄산암모늄 500mg을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트 2.0g, 트리에틸아민 2ml를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 50mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 60℃에서 2시간 동안 교반한 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 7.6mg(0.01mmol) 수율 0.3%
MS (ESI, m/z) 498 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.62-1.85 (2H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.62-2.88 (2H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 3.63-3.81 (2H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.60-4.82 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.17-7.24 (1H, m), 7.28-7.42 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.33 (1H, d), 8.60 (1H, br), 8.86 (2H, br), 9.01 (2H, br), 9.14 (1H, br).
실시예 29
(3R)-4-(5-아미디노-2-하이드록시페녹시)-3-[(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 (3R)-4-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)-3-[(1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부탄산벤질의 합성
(3R)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5-시아노-2-벤질옥시페녹시)부탄산벤질 2.1g(4.07mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml에 용해시켜 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 DMF 20ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 1.08g(1.03mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 1.03g(6.11mmol), 트리에틸아민 1.7ml(61.6mmol)을 가하여 16시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 2.0g 중에서 1.0g(1.66mmol)을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml, 에탄올 4ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 감압 증류제거한 다음, 에탄올 20ml에 용해하며 탄산암모늄 1.0g을 가하여 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하여 10% 팔라듐-탄소 100mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 6규정 염산 수용액 28ml에 용해하며 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 350mg(0.52mmol) 수율 26%
MS (ESI, m/z) 442 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.42-1.64 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.44-2.81 (3H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.82-3.98 (1H, m), 4.02-4.22 (3H, m), 4.37-4.59 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.19 (2H, d), 7.38 (2H, d), 8.07 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.87 (2H, br), 9.03 (2H, br).
실시예 30
3-[4-N-하이드록시아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-시아노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 225mg(050mmol)을 에탄올 2.5ml에 용해하며 트리에틸아민 0.10ml(0.75mmol), 하이드록실아민 염산염 52mg(0.52mmol)을 가하며 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 복귀시켜 16시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 170mg(0.24mmol) 수율 50%
MS (ESI, m/z) 484 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.13 (2H, m), 1.44-1.66 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.06-3.30 (2H, m), 3.45 (2H, dt), 4.01 (2H, q), 4.05 (2H, t), 4.11-4.25 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.18 (2H, br), 7.32 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.19 (2H, d).
실시예 31
(2S)-3-[4-아미디노-2-[4-에톡시카보닐-2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부톡시]페닐]아크릴산에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 (4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시펜탄산벤질의 합성
N-t-부톡시카보닐-D-글루탐산-γ-벤질에스테르 15g(44.5mmol), 트리에틸아민 6.2ml(44.5mmol)을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해하며 빙냉하에 클로로포름산에틸 4.26ml(44.5mmol)을 가하여 20분 동안 교반한다. 생긴 석출물을 흡인 여과에 의해 제거하며 여액에 물 5g, 수소화붕소나트륨 1.69g(44.5mmol)을 빙냉하에 가하여 2시간 동안 교반한다. 이어서, 여기에 1규정 염산 수용액 100ml를 가하여 실온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.2g(28.5mmol) 수율 64%
H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.70-2.00 (2H, m), 2.28-2.58 (2H, m), 3.50-3.72 (2H, m), 4.80 (1H, br), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
공정 2 (4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-5-(5-시아노-2-요오도페녹시)펜탄산벤질의 합성
(4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시펜탄산벤질 7.5g(23.2mmol), 요오도시아노페놀 8.53g(34.8mmol), 트리페닐포스핀 9.13g(34.8mmol)을 톨루엔 120ml에 용해하며 빙냉하에 디아미드디아제진카복실산비스-(N,N, -디메틸아미드) 5.99g(34.8mmol)을 가하여 실온에서 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리를 하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.44g(6.25mmol) 수율 27%
H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.58 (2H, t), 4.05 (2H, br), 4.85 (1H, br), 5.13 (2H, s), 6.90-7.10 (2H, m), 7.36 (5H, s), 7.87 (1H, d).
공정 3 3-[(2S)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-벤조옥시카보닐부톡시)-4-시아노페닐]아크릴산에틸 에스테르의 합성
(4S)-4-t-부톡시카보닐아미노-5-(5-시아노-2-요오도페녹시)펜탄산벤질 1.64g(2.98mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 30ml에 용해시키고 아크릴산에틸 0.65ml(5.96mm.l), 트리에틸아민 2.1ml(14.9mmol)을 아세트산팔라듐 14mg(0.06mmol)에 가하며 100℃에서 밤새 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리를 하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.42g(2.71mmol) 수율 91%
H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 1.43 (9H, s), 2.04 (2H, br), 2.54 (2H, t), 4.07 (2H, br), 4.26 (2H, q), 5.13 (2H, s), 6.50 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.27 (1H, br), 7.35 (5H, s), 7.57 (1H, d), 7.97 (1H, d).
공정 4 (2S)-3-[4-아미디노-2-[4-에톡시카보닐-2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부톡시]페닐]아크릴산에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[(2S)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-벤조옥시카보닐-부톡시)-4-시아노-페닐]아크릴산에틸 에스테르 1.42g(2.71mmol)을 디옥산 15ml, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 15ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여 수득한 조제물을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산 염산염 0.72g(2.98mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 0.55g(3.25mmol)을 가하며 빙냉하에 트리에틸아민 2.3ml(16.3mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하고 4규정 염화수소의 디옥산 용액 35ml, 에탄올 3.5ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 50ml에 용해하며 탄산암모늄 1.6g(28.7mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 387.6g(0.488mmol) 수율 36%
MS (ESI, m/z) 566 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t), 1.23 (3H, t), 1.50-2.00 (4H, m), 2.30-2.65 (4H, m), 3.22 (2H, br), 4.00-4.30 (8H, m), 6.78 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.22 (2H, d), 9.13 (1H, br), 9.32 (1H, br), 9.35 (1H, br).
실시예 32
(2S)-3-[4-아미디노-2-[4-카보닐-2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부톡시]페닐]아크릴산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(2S)-3-[4-아미디노-2-[4-에톡시카보닐-2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부톡시]페닐]아크릴산에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 조정제물 2.5g을 6규정 염산 수용액 25ml에 용해하며 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 131.54mg(0.18mmol) 수율 14%
MS (ESI, m/z) 510 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52-1.96 (4H, m), 2.30 (2H, br), 2.60 (2H, br), 3.22 (2H, br), 4.00-4.28 (4H, m), 6.68 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.22 (2H, d), 9.22 (1H, br), 9.28 (1H, br), 9.34 (1H, br).
실시예 33
(4S)-5-[5-아미디노-2-(2-카복시-에틸)페녹시]-4-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]펜탄산 2트리플루오로아세트산염의 합성
(2S)-3-[4-아미디노-2-[4-카보닐-2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]부톡시]페닐]아크릴산 2트리플루오로아세트산염 365mg(0.46mmol)을 에탄올 10ml, N,N-디메틸포름아미드 0.1ml에 용해하여 10%의 팔라듐-탄소(50% 함수) 15mg을 가하여 수소 존재하에 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 세라이트 여과한 후, 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 34.2mg(0.046mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-2.00 (4H, m), 2.30 (2H, br), 2.50-2.70 (2H, m), 2.85 (2H, br), 3.20 (2H, br), 3.95-4.30 (6H, m), 7.20 (2H, d), 7.38 (3H, m), 8.00 (1H, d), 8.30 (2H, d), 9.14 (2H, m), 9.23 (1H, br).
실시예 34
4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산메틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노벤조산메틸에스테르의 합성
3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-요오도벤조니트릴 5g(12.88mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 60ml에 용해하며 트리에틸아민 3.6ml(25.8mmol), 메탄올 10ml(25.8mmol), 아세트산팔라듐 145mg(0.644mmol)을 가하며 일산화탄소 존재하에 90℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 아세트산에틸을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 4.11g(12.82mmol) 수율 99.5%
H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.61 (2H, q), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, m), 5.38 (1H, br), 7.21 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.87 (1H, d).
공정 2 4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산메틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노벤조산메틸에스테르 1.5g(4.68mmol)을 디옥산 15ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 15ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수득된 조정제물을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 6ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산 염산염 0,32g(1.29mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 0.24g(1.40mmol)을 가하며 수냉하에 트리에틸아민 1ml(7.02mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반한다.
클로로포름을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 2ml, 에탄올 0.2ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 50ml에 용해하며 탄산암모늄 0.14g(2.45mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 92mg(0.14mmol) 수율 12%
MS (ESI, m/z) 426 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.90 (4H, m), 2.60 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.45 (2H, q), 3.85 (3H, s), 4.18 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.09 (1H, t), 8.22 (2H, d), 9.40 (2H, m), 9.43 (1H, br).
실시예 35
4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 34의 공정 2의 부생성물로서 표제 화합물을 수득한다.
수량 26mg(0.039mmol) 수율 3%
MS (ESI, m/z) 440 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t), 1.50-1.90 (4H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.23 (2H, t), 3.48 (2H,q), 4.10-4.35 (4H, m), 7.20 (2H, d), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.79 (1H, d), 8.10 (1H, t), 8.23 (2H, d), 9.40 (2H, br), 9.43 (1H, br).
실시예 36
4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 34의 공정 2에서 수득한 4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]벤조산메틸에스테르 2트리플루오로아세트산염 50mg(0.077mmol)을 6규정 염산 수용액 1ml에 용해하며 90℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 45.3mg(0.071mmol) 수율 92%
MS (ESI, m/z) 412 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.67 (2H, m), 1.79-2.02 (2H, m), 2.53-2.74 (2H, m), 3.16-3.37 (2H, m), 3.47 (2H, q), 4.06-4.26 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, br), 7.77 (1H, d), 8.09 (1H, t), 8.22 (2H, d), 9.42 (1H, br), 9.53 (2H, br).
실시예 37
N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시메틸페녹시)에틸]-1-(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘)카복사미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-하이드록시메틸벤조니트릴의 합성
실시예 34의 공정 1과 동일한 조작에 따라 수득된 2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노벤조산메틸에스테르 4.15g(12.95mmol)을 테트라하이드로푸란(탈수) 60ml에 용해하며 빙냉하에 2M 리튬붕소나트륨 3.2ml(129.5mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다.
용매를 증류제거하여 아세트산에틸을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.38g(8.12mmol) 수율 63%
H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 3.00 (1H, br), 3.60 (2H, br), 4.10 (2H, t), 4.70 (2H, d), 4.95 (1H, br), 7.07 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.41 (1H, d).
공정 2 N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시메틸페녹시)에틸]-1-(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘)카복사미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-하이드록시메틸벤조니트릴 2.38g(8.12mmol)을 디옥산 20ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수득된 조정제물을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 10ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산 염산염 1.25g(5.1mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 0.95g(5.6mmol), 트리에틸아민 4ml(27.8mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml, 에탄올 2ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 50ml에 용해하며 탄산암모늄 1.3g(23.15mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 275mg(0.44mmol) 수율 11%
MS (ESI, m/z) 398 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (2H, br), 1.80 (2H, br), 2.60 (2H, br), 3.20 (2H, br), 3.47 (2H, m), 4.18-4.24 (3H, m), 4.58 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.35 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.21 (2H, d), 9.25 (3H, m).
실시예 38
4-아미디노-2-[2-(4-[1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시]벤조일아미노)에톡시]벤조산메틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-아미디노-2-[2-(4-[1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시]벤조일아미노)에톡시]벤조산메틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
2-(2-아미노에톡시)-4-시아노벤조산메틸에스테르 염산염 0.586g(2.35mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 10ml에 용해하며 4-(1-t-부톡시카보닐-4-피페리딜옥시벤조산 0.82g(2.56mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 0.48g(2.82mmol)을 가하며 빙냉하에 트리에틸아민 2ml(14.1mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 디옥산 10ml, 4규정 염화수소 디옥산 10ml에 용해하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 에탄올 12ml에 용해하며 에틸아세트이미데이트 염산염 0.87g(7.05mmol), 트리에틸아민 1.64ml(11.75mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml, 에탄올 3ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 에탄올 10ml에 용해하며 탄산암모늄 0.67g(11.75mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 484.5mg(0.68mmol) 수율 29%
MS (ESI, m/z) 480 (MH-)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.77 (2H, br), 2.08 (2H, br), 2.50 (3H, s), 3.48-3.70 (6H, m), 3.79 (3H, s), 4.28 (2H, br), 4.80 (1H, br), 7.07 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.75-7.89 (3H, m), 8.52 (1H, br), 8.62 (1H, br), 9.17 (1H, br), 9.37 (1H, br), 9.42 (1H, br).
실시예 39
4-아미디노-2-[2-(4-[1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시]벤조일아미노)에톡시]벤조산에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 38의 공정 2의 부생성물로서 표제 화합물을 수득한다.
수량 165.6mg(0.23mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 494 (MH-)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t), 1.77 (2H, br), 2.08 (2H, br), 2.29 (3H,s), 3.48-3.85 (6H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 4.80 (1H, br), 7.07 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.58 (1H, br), 7.77 (1H, br), 7.84 (2H, d), 8.52 (1H, br), 8.63 (1H, br), 9.17 (1H, br), 9.37 (1H, br), 9.42 (1H, br).
실시예 40
4-아미디노-2-[2-(4-[1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시]벤조일아미노)에톡시]벤조산 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 39의 4-아미디노-2-[2-(4-[1-(1-아세트이미도일)-4-피페리딜옥시]벤조일아미노)에톡시]벤조산에틸 에스테르 2트리플루오로아세트산염 0.3g(0.423mmol)을 진한 염산 10ml에 용해하며 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 231.6g(0.333mmol) 수율 79%
MS (ESI, m/z) 468 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.77 (2H, br), 2.08 (2H, br), 2.29 (3H, s), 3.48-3.85 (6H, m), 4.28 (2H, t), 4.80 (1H, br), 7.07 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.58 (1H, br), 7.78 (1H, d), 7.84 (2H,d), 8.50 (1H, t), 8.63 (1H, br), 9.17 (1H, br), 9.38 (2H, br).
실시예 41
2-[4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐]비닐설폰산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-포르밀벤조니트릴의 합성
실시예 37 공정 1과 동일한 조작에 따라 수득된 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-하이드록시메틸벤조니트릴 0.3g(1.03mmol)을 디클로로메탄(탈수) 3ml에 용해하며 활성화 이산화망간 0.36g(4.1mmol)을 아르곤 존재하에 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 279mg(0.962mmol) 수율 93%
MS (ESI, m/z) 291 (MH-)
H-NMR (CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.62 (2H, q), 4.20 (2H, t), 4.95 (1H, br), 7.35 (2H, m), 7.93 (1H, d), 10.50 (1H, s).
공정 2 3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]에틸렌설폰산에틸 에스테르의 합성
디에틸포스포릴메탄설포네이트 280mg(1.15mmol)을 트리에틸아민(탈수) 5ml에 용해하며 178℃에서 아르곤 존재하에 1.54M n-부틸리튬헥산 용액 0.75ml(1.15mmol)을 가하여 20분 동안 교반한 다음, 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-포르밀벤조니트릴 279mg(0.962mmol)을 가하고 -78℃에서 45분 동안 교반하여 실온에서 투입하고 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 디클로로메탄을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 197mg(0.498mmol) 수율 52%
MS (ESI, m/z) 367 (MH-)
H-NMR (CDCl3) δ 1.35-1.50 (12H, m), 3.58 (2H, br), 4.10-4.30 (4H, m), 5.00 (1H, br), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (1H, d).
공정 3 2-[4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐]비닐설폰산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]에틸렌설폰산에틸 에스테르 197mg(0.498mmol)을 디옥산 2ml, 4규정 염화수소의 디옥산 용액 2ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 3ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산 염산염 134mg(0,548mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 101mg(O.598mmol), 트리에틸아민 0.4ml(3mmol)를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거 하여 수득된 조제물을 에탄올 2ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 20ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하며 탄산암모늄 0.14g(2.5mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 120.8g(0.488mmol) 수율 35%
MS (ESI, m/z) 476 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.48-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.55-3.05 (3H, m), 3.22 (2H, t), 3.50 (2H, br), 4.22 (2H, br), 7.03-7.08 (1H, d), 7.18-7.50 (5H, m), 7.80 (1H, d), 8.19 (2H, d), 9.05 (2H, s), 9.30 (2H, s).
실시예 42
2-[4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐]에탄설폰산 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 41 공정 3에서 수득된 2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐설폰산 2트리플루오로아세트산염 72.2mg(O.103mmol)을 에탄올 20ml에 용해하여 아르곤 존재하에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 30mg을 가하여 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 세라이트 여과하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 10.5mg(0.015mmol) 수율 15%
MS (ESI, m/z) 474 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.48-1.65 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.60-3.05 (5H, m), 3.20 (2H, br), 3.53 (2H, br), 4.08 (2H, br), 4.20 (2H, d), 7.14-7.25 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (1H, d), 8.20 (2H, d), 8.48 (1H, br), 8.98 (2H, br), 9.22 (2H, br).
실시예 43
N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시프로필페녹시)에틸]-1-(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘)카복사미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-(3-하이드록시프로필)벤조니트릴의 합성
3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]프로피온산에틸 에스테르 1.1g(3.04mmol)을 테트라하이드로푸란(탈수) 15ml에 용해하며 빙냉하에 2M 리튬붕소나트륨 1.5ml(2.3mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 아세트산에틸을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 524mg(1.64mmol) 수율 54%
H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.80 (2H, br), 2.80 (2H, t), 3.54-3.69 (4H, m), 4.02 (2H, t), 5.30 (1H, br), 7.03 (1H, s), 7.23-7.26 (2H, m).
공정 2 N-[2-(5-아미디노-2-하이드록시프로필페녹시)에틸]-I-(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘)카복사미드 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-(3-하이드록시프로필)벤조니트릴 524mg(1.64mmol)을 디옥산 4ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 4ml에 용해하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 5ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카복실산염 염산염 440mg(I.80mmol), 염화2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 330mg(1.97mmol), 트리에틸아민 1.4ml(9.84mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 디클로로메탄을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 10ml, 에탄올 1ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 10ml에 용해하며 탄산암모늄 0.46g(8.2mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 178.5mg(0.273mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 426 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.49-1.95 (6H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 3.25 (2H, t), 3.50 (4H, br), 4.09 (2H, t), 4.20 (1H, br), 7.18 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.22 (1H, d), 9.19 (2H, br), 9.23 (2H, br).
실시예 44
2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐인산디에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 2-[(2-(2-t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]비닐인산디에틸에스테르의 합성
테트라에틸메틸렌디포스포네이트 0.54ml(2.18mmol)을 테트라하이드로푸란(탈수) 10ml에 용해하며 178℃에서 아르곤 존재하에 1.54M n-부틸리튬헥산 용액 1.5ml(2.31mmol)을 가하여 20분 동안 교반한 다음, 실시예 41 공정 1과 동일한 조작으로 수득된 3-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-포르밀벤조니트릴 527mg(1.82mmol)을 가하여 178℃에서 45분 동안 교반하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 디클로로메탄을 추출용매로서 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.45g(1.06mmol) 수율 58%
H-NMR (CDCl3) δ 1.17-1.42 (6H, m), 1.47 (9H, s), 3.60 (2H, br), 3.96-4.23 (6H, m), 5.00 (1H, br), 6.40 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.58 (1H, d).
공정 2 [2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐인산디에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
[2-[(2-(2-t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]비닐]인산디에틸에스테르 화합물 0.45g(1.O 6mmol)을 디옥산 5ml, 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml에 용해시켜 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 10ml에 용해하며 1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산 염산염 0.29g(1.2mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드 0.5g(2.8mmol), 트리에틸아민 1.8ml(12.8mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 수득된 조제물을 4규정 염화수소 디옥산 용액 5ml, 에탄올 0.5ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 5ml에 용해하며 탄산암모늄 0.19g(3.35mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 155mg(0.204mmol) 수율 31%
MS (ESI, m/z) 530 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H, t), 1.50-1.92 (4H, m), 2.58 (2H, br), 3.22 (2H, t), 3.50 (2H, br), 4.03 (4H, m), 4.20 (3H, br), 6.77 (2H, m), 7.19 (2H, d), 7.40-7.74 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.21 (2H, d), 9.33 (2H, br), 9.36 (2H, br).
실시예 45
[2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐인산모노에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 44의 공정 2에서 수득된 부생성물이다.
수량 63.4mg(0.087mmol) 수율 13%
MS (ESI, m/z) 502 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t), 1.50-1.95 (4H, m), 2.58 (2H, br), 3.22 (2H, t), 3.50 (2H, br), 3.95 (2H, m), 4.22 (3H, br), 6.71 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.38-7.66 (3H, m), 7.92 (1H, d), 8.20 (2H, d), 9.21 (2H, br), 9.34 (2H, br).
실시예 46
[2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)에틸]인산모노에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 [2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)에틸]인산모노에틸 에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
[2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐]인산모노에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염 63.4mg(O.087mmol)g을 에탄올 2ml에 용해하여 아르곤하에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 10mg을 가하여 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 물 2ml를 가하고 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 43.1mg(0.059mmol) 수율 68%
MS (ESI, m/z) 504 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t), 1.58 (2H, br), 1.80-1.96 (4H, m), 2.62 (2H, br), 2.80 (2H, br), 3.21 (2H, t), 3.49 (2H, q), 3.88-3.98 (2H, m), 4.12 (2H, t), 4.20 (1H, br), 7.18 (2H, d), 7.37-7.42 (3H, m), 8.21 (2H, d), 8.28 (1H, br), 9.18 (2H, br), 9.25 (2H, br).
실시예 47
[2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)에틸]인산디에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염
공정 1 [2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)에틸 인산디에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염의 합성
[2-(4-아미디노-2-[2-[(1-(1-피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노]에톡시]페닐)비닐]인산디에틸에스테르 2트리플루오로아세트산염 155mg(0.204mmol)을 에탄올 2ml에 용해하여 아르곤하에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 20mg을 가하여 수소 존재하에 실온에서 밤새 교반한다. 물 2ml를 가하여 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 26.75mg(0.0.352mmol) 수율 17%
MS (ESI, m/z) 532 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, t), 1.59 (2H, br), 1.80 (2H, br), 2.01 (2H, br), 2.58 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.19 (2H, t), 3.47 (2H, br), 3.91-4.00 (4H, m), 4.09-4.21 (3H, m), 7.17 (2H, d), 7.36-7.41 (3H, m), 8.19 (3H, br), 9.25 (2H, br), 9.27 (2H, br).
실시예 48
3-[4-N-에톡시카보닐아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염 200mg(0.299mmol)을 DMF 5ml에 용해하며 트리에틸아민 0.124ml(0.897mmol), 클로로포름산에틸 0.O28ml(0.299mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 36mg(0.049mmol) 수율 16%
MS (ESI, m/z) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.24 (3H, t), 1.44-1.62 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.48-2.53 (1H, m), 2.81 (2H, t), 3.10-3.23 (2H, m), 3.46 (2H, dt), 4.08 (2H, t), 4.18 (2H, q), 4.19-4.23 (2H, m), 6.77 (1H, br), 7.17 (2H, d), 7.25 (1H, br), 7.42 (2H, d), 8.15 (1H, d), 8.20 (2H, d).
실시예 49
3-[4-N-하이드록시아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[41 N-하이드록시아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산에틸 2트리플루오로아세트산염 50mg(0.070mmol)을 6규정 염산 수용액 10ml에 용해하며 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 24mg(0.035mmol) 수율 50%
MS (ESI, m/z) 455 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.53 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.11-3.24 (2H, m), 3.45 (2H,dt), 4.08 (2H, t), 4.11-4.23 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.24 (2H, br), 7.34 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.18 (2H, d), 8.92 (2H, br).
실시예 50
3-[4-N-아세톡시아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
3-[4-N-하이드록시아미디노-2-(2-((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]프로피온산 2트리플루오로아세트산염 24mg(0.035mmol) 아세트산 5ml, 무수 아세트산 0.08ml에 용해하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 실시예 1 공정 9와 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.6mg(0.0035mmol) 수율 10%
MS (ESI, m/z) 498 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.44-1.63 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.48-2.56 (1H, m), 2.53 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.08-3.23 (2H, m), 3.45 (2H, dt), 4.04 (2H,t), 4.13-4.25 (2H, m), 6.74 (2H, br), 7.16-7.23 (5H, m), 8.11 (1H, t), 8.18 (2H, d).
실시예 51
3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일아미노)에톡시)페닐]-2-옥소프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조산 1염산염
4-시아노벤조산에틸 1.8g(10.3mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml, 에탄올 5ml에 용해하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 잔류물을 아세트산에틸로 세정한다. 수득된 조제물을 에탄올 20ml에 용해하며 N-메틸에틸렌디아민 1.52g(20.6mmol)을 가하여 6시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류제거한 다음, 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 수득된 조제물을 진한 염산 10ml에 용해하며 50℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 1.37g(5.71mmol) 수율 55%
공정 2 3-하이드록시-4-요오도벤조산의 합성
3-하이드록시벤조산 30.0g(217mmol)을 아세트산 200ml에 용해하며 1염화요오드 53.0g(326mmol)을 실온에서 가한다. 45℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득한 잔사를 1% 티오황산나트륨 수용액 500ml로 2회, 물 500ml로 2회 세정하며 80℃에서 감압 건고시키는 것으로 표제 화합물을 수득한다.
수량 17.2g(65.2mmol) 수율 30%
MS (ESI, m/z) 265 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.13 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.80 (1H, d).
공정 3 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴의 합성
3-하이드록시-4-요오도벤조산 22.3g(89.7mmol)을 테트라하이드로푸란 300ml에 용해한 것에 클로로포름산에틸 19.7ml(206mmol), 트리에틸아민 28.7ml(20 6mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 동안 교반한 다음, 생성된 트리에틸아민 염산염을 여과 분리하여 암모니아를 버블링하여 수득된 테트라하이드로푸란 용액 300ml에 여액을 0℃에서 가한다. 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 디옥산 450ml에 용해하고 무수 트리플루오로아세트산 17.4ml(117mmol), 피리딘 21.8ml(269mmol)을 0℃에서 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 클로로포름을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 오일상 잔사를 수득한다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란: 메탄올(1:1) 180ml에 용해한 것에 1규정 수산화나트륨 수용액 90ml(9O.0mmol)을 실온에서 가한다. 그대로 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 증류제거하여 수득된 잔류물을 디클로로메탄로 세정한다. 이어서, 1규정 염화수소로 산성으로 하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 9.29g(37.9mmol) 수율 42%
MS (ESI, m/z) 246 (MH+)
H-NMR (CDCl3) δ: 5.63 (1H, br), 6.96 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.79 (1H, d).
공정 4 t-부틸(2-브로모에틸)카바메이트의 합성
2-브로모에틸아민 브롬화수소산염 9.22g(45mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해하며 디-t-부틸디카보네이트 7.64g(35mmol), 트리에틸아민 10.0g(99mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 100mg(0.82mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 디클로로메탄을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 5.99g(26.7mmol) 수율 76%
H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.46 (2H,dt), 3.51 (2H, t), 4.95 (1H, br).
공정 5 3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-요오도벤조니트릴의 합성
t-부틸(2-브로모에틸)카바메이트 18.5g(82.6mmol)을 DMF 200ml에 용해시키고 3-하이드록시-4-요오도벤조니트릴 10.1g(41.3mmol), 탄산칼륨 5.7g(41.3mmol)을 가하고 75℃에서 3시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 11.0g(28.4mmol) 수율 69%
H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.62 (2H, dt), 4.12 (2H, t), 7.02 (2H, d), 7.88 (2H, d).
공정 6 2-아세틸아미노3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산메틸의 합성
3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-요오도벤조니트릴 18.0g(46.4mmol)을 DMF 200ml에 용해시키며 2-아세트아미드아크릴산메틸 13.3g(92.8mmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 2.82g(9.28mmol), 아세트산팔라듐 1.04g(4.64mmol), 트리에틸아민 12.9ml(92.8mmol)를 가하고 115℃에서 4시간 동안 밤새 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 12.2g(30.3mmol) 수율 65%
H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.58 (2H, dt), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, t), 7.17 (1H, br), 7.23 (1H, d), 7.35-7.42 (2H, m).
공정 7 2-아세틸아미노3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산메틸 1트리플루오로아세트산염의 합성
2-아세틸아미노3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산메틸 2.09g(5.19mm ol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 10ml, 디옥산 10ml에 용해하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 수득된 잔류물을 DMF 10ml에 용해시키고 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조산 1염산염 1.37g(5.71mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 1.10g(5.71mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸777mg(5.71mmol), 트리에틸아민 2.17ml(15.6mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 옥타도데실 그룹 화학결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 고속액체 크로마토그래피로 처리하며 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v) 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출 목적의 분획을 동결건조함으로써 표제 화합물을 수득한다.
수량 2.0g(3.32mmol) 수율 64%
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.70 (2H, dt), 3.76-4.13 (4H, m), 4.29 (2H, t), 7.20 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.06 (2H, d), 8.94 (1H, t), 9.69 (1H, br).
공정 8 3-[4-아미디노-2-(2-(4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일아미노)에톡시)페닐]-2-옥소프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
2-아세틸아미노3-[4-시아노-2-(2-(4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일아미노)에톡시)페닐]아크릴산메틸 1트리플루오로아세트산염 2.0g(3.32mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 25ml, 에탄올 5ml에 용해하여 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 20ml에 용해하여 탄산암모늄 564mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 6규정 염산 10ml에 용해하며 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 실시예 51 공정 7과 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 430mg(0.633mmol) 수율 19%
MS (ESI, m/z) 452 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.78-4.40 (6H, m), 4.31 (2H, t), 6.81 (1H, s), 7.37-7.49 (3H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 8.03-8.12 (3H, m), 9.05 (1H, t), 9.19-9.37 (5H, m).
실시예 52
3-[4-아미디노-2-(2-((1-(1-메틸피리디늄14-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]-2-옥소프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
공정 1 1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘카복실산의 합성
1-(4-피리딜)-4-피페리딘카복실산에틸 2.0g(8.51mmol)을 요오드화메틸 10ml에 용해하며 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조제물을 진한 염산 10ml에 용해하며 70℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 표제 화합물의 조제물을 수득한다.
수량 1.2g(5.48mmol)
공정 2 2-아세틸아미노-3-[4-시아노-2-(2-((1-(l-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]아크릴산메틸의 합성
2-아세틸아미노-3-[2-(2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시)-4-시아노페닐]아크릴산메틸 1.16g(2.88mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 5ml, 디옥산 5ml에 용해하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 수득된 잔류물을 DMF 10ml에 용해시키고 1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘카복실산 700mg(3.17mmol), 브로모트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 1.47g(3.17mmol), 트리에틸아민 1.20ml(8.64mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 실시예 51 공정 7과 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 710mg(1.41mmol) 수율 49%
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.68 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.53-2.64 (1H, m), 3.13-3.30 (2H, m), 3.44 (2H, dt), 3.70 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.09-4.24 (4H, m), 7.18 (1H, br), 7.22 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.58 (1H, br), 7.69 (1H, d), 8.10 (1H, t), 8.21 (2H, d), 9.69 (1H, br).
공정 3 3-[4-아미디노-2-(2-((1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]-2-옥소프로피온산 2트리플루오로아세트산염의 합성
2-아세틸아미노-3-[4-시아노-2-(2-((1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐)아미노)에톡시)페닐]아크릴산메틸 710mg(1.41mmol)을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 10ml, 에탄올 2ml에 용해하여 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 에탄올 10ml에 용해하여 탄산암모늄 239mg을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 6규정 염산 10ml에 용해하며 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 실시예 51 공정 7과 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 30mg(0.043mmol) 수율 3%
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.65 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.33-3.52 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.27 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.34-7.48 (2H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.32 (1H, d), 9.15 (2H, br), 9.27 (2H, br).
실시예 53
N-[2-(3-아미디노페녹시)-에틸]-4-(3,4-디메톡시벤조일)-벤즈아미드
공정 1 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조산메틸의 합성
빙냉하에 디클로로메탄 10ml에 염화알루미늄 2.1g(15.72mmol), 디클로로메탄 2ml에 용해한 테레프탈산모노메틸에스테르 클로라이드 2.39g(12.02mmol), 디클로로메탄 2ml에 용해한 2-디메톡시벤젠 1.2ml(9.25mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 반응액을 1규정 염산, 물 5g 중에 따라 넣고 클로로메탄을 용출 용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리한다. 용매를 증류제거하여 수득된진 잔사물을 아세트산에틸, 디클로로메탄으로 세정하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.3g(4.33mmol) 수율 47%
H-NMR (DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08-7.14 (1H, d), 7.28-7.34 (1H, d), 7.38-7.42 (1H, d), 7.78-7.84 (2H, d), 8.08-8.14 (2H, d).
공정 2 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조산의 합성
4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조산메틸 1.3g(4.33mmol)을 에탄올 50ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 7ml를 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 아세트산에틸로 세정 여과분리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 0.9g(3.14mmol) 수율 73%
H-NMR (DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.08-7.14 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, d), 7.39-7.41 (1H, d), 7.76-7.82 (2H, d), 8.06-8.12 (2H, d).
공정 3 3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시]벤조니트릴의 합성
t-부틸(2-부로모에틸)카바메이트 5.85g(29mmol)을 디메틸포름아미드 100ml에 용해하며 3-하이드록시벤조니트릴 2.38g(26.4mmol), 탄산칼륨 3.04g(53mmol), 요오드화나트륨 4.31g(53mmol)을 가하고 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 조제물을 수득한다. 이어서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 3.33g(13.3mmol) 수율 51%
H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 3.55 (2H, dt), 4.05 (2H, t), 4.95 (1H, brs), 7.12 (1H,d), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.38 (1H, t).
공정 4 3-(2-아미노에톡시)벤조니트릴 염산염의 합성
3-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에톡시]벤조니트릴 1.41g을 4규정 염화수소의 디옥산 용액 20ml에 용해하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 잔사를 디클로로메탄에 현탁하여 여과분리함으로써 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
수량 0.89g(4.48mmol) 수율 83%
공정 5 N-[2-(3-시아노페녹시)에틸]-4-(3,4-디메톡시벤조일)-벤즈아미드의 합성
3-(2-아미노에톡시)벤조니트릴 1염산염 0.68g(3.45mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 20ml에 용해하며 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조산 0.9g(3.14mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(함수) O.47g(3.45mmol), 트리에틸아민 0.48ml(3.45mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 0.66g(3.45mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 용매를 증류제거하여 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
수량 1.4g(3.25mmol) 수율 94%
H-NMR (CDCl3) δ: 3.89-3.94 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.18-4.24 (2H, t), 6.67 (1H, br), 6.87-6.92 (1H, d), 7.14-7.19 (2H, m), 7.20-7.44 (3H, m), 7.48-7.50 (1H, d), 7.79-7.83 (2H, d), 7.86-7.92 (2H, d).
공정 6 N-[2-(3-아미디노페녹시)에틸]-4-(3,4-디메톡시벤조일)-벤즈아미드의 합성
N-[2-(3-시아노페녹시)에틸]-4-(3,4-디메톡시벤조일)-벤즈아미드 0.5g(1.16mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수) 10ml에 용해하며 수냉하에 황화수소나트륨 2수화물 0.21g(2.32mmol), 염화마그네슘 6수화물 0.24g(1.16mmol)을 가하며 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 추출용매로 하여 통상적인 방법에 따라 처리한다. 용매를 증류제거하여 수득된 조정제물을 아세톤 20ml에 용해하며 요오드화메틸 O.56ml(9.0mmol)을 가하여 3시간 동안 환류하고 용매를 증류제거한다. 수득된 조정제물을 아세트산에틸로 세정 여과분리한다. 수득된 결정을 메탄올 10ml에 용해하며 아세트산암모늄 155mg(2.0mmol)을 가하여 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 실시예 51 공정과 동일한 조작에 따라 표제 화합물을 수득한다.
수량 160mg(0.285mmol) 수율 25%
MS (ESI, m/z) 448 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ: 3.68-3.75 (2H, q), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.21-4.29 (2H, t), 7.09-7.13 (1H, d), 7.29-7.43 (5H, m), 7.50-7.58 (1H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.98-8.04 (2H, d), 8.95-9.00 (1H, t), 9.10 (2H, s), 9.30 (2H, s).
실시예 54
활성화 혈액 응고 제X 인자담해활성의 측정
평가 화합물의 수용액 10μl에 pH 8.4로 조제한 100mM 트리스 염산 완충액 130μl을 가하며 이어서 인간활성화 혈액 응고 제X 인자(Enzyme Research사제)를 pH 8.4 트리스 염산 완충액으로 0.5유닛/ml로 조제한 용액 10μl를 가하여 실온에서 10분 동안 인큐베이트한다. 이어서, N-벤조일-L-이소로이실-L-글루타밀-글리실-L-알기닐-P-니트로아닐리드 염산염[(주)펩타이드겐큐쇼제]를 pH 8.4 트리스 염산 완충액으로 0.8mm로 조제한 용액 50μl를 가하여 흡광도를 측정하여 반응 초속도를 구한다. 평가 화합물의 용액 대신에 pH 8.4로 조제한 트리스 염산 완충액 10μl를 가한 것을 대조로한다. 흡광도의 측정은 MICR0PLATE READER Model 3550-UV(BI0 RAD)를 사용하여 405nm의 파장으로 15초 간격으로 16분 동안 측정한다. 평가 화합물 무첨가시의 활성화 혈액 응고 제X 인자의 활성(초속도)를 50% 억제할 때의 평가 화합물의 농도의 음의 대수치를 구하여 (pIC 50으로 약칭한다) 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제활성의 지표로 한다.
대표적인 화합물의 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제활성을 하기 표1에 기재한다.
실시예 55
트롬빈 억제활성의 측정
평가화합물의 수용액 10μl에 pH 8.4로 조제한 100mM 트리스 염산 완충액 130μl를 가하며 이어서 인간의 트롬빈(SIGMA사제)를 pH 8.4 트리스 염산 완충액으로 2유닛/ml에 조제한 용액 10μl을 가하여 실온에서 10분 동안 인큐베이트한다. 이어서, D-페닐알라닐-L-피페콜릴-L-알기닐-P-니트로아닐리드 2염산염(다이이치가가쿠야쿠힝, S-2238)을 pH 8.4 트리스 염산 완충액으로 0.4mM로 조제한 용액 50μl을 가하여 흡광도를 측정하여 반응 초속도를 구한다. 평가 화합물의 용액 대신에 pH 8.4로 조제한 트리스 염산 완충액 10μl를 가한 것을 대조로 한다. 흡광도의 측정은 MICR0PLATE READER Mode1 3550-UV(BI0 RAD)를 사용하여 405nm의 파장으로 15초 간격으로 16분 동안 측정한다. 평가 화합물 무첨가시의 트롬빈의 활성(초속도)를 50% 억제할 때의 평가 화합물 농도의 음의 대수치를 구하여(pIC 50으로 약칭한다) 트롬빈 억제활성의 지표로 한다.
대표적인 화합물의 트롬빈 억제활성을 하기 표-1에 기재한다.
실시예 56
항혈액 응고활성의 측정
항혈액 응고활성은 프로트롬빈 시간(PT) 측정법을 사용하여 결정한다. PT 측정은 하기에 기재된 바와 같다. 즉, 건강한 사람으로부터 채혈을 행하며 3.8% 시트르산 3나트륨 수용액을 10분의 1 용량 가하여 원심조작에 따라 혈장을 분리한다. 혈장 45μl에 평가 화합물을 함유하는 DMSO 용액 5μl를 가하여 실온에서 2분 동안 인큐베이트한다. 이러한 혈장 용액을 함유하는 시험관을 Sysmex CA-3000 전자동 혈액 응고측정장치(도아이요우덴시샤)에 설치한 다음, 37℃에서 3분 동안 인큐베이트하며 Sysmex PT Ⅱ(도아이요우덴시샤, 토끼 뇌조직 트롬보플라스틴, 13.2mM 염화칼슘) 100μl을 가한다. PT는 상기 장치에 의해 자동 측정된다. 평가 화합물의 용액 대신에 DMS0 5μl를 가한 것을 대조로 하여 대조의 PT를 2배로 연장하는 평가 화합물 농도의 음의 대수치를 구하여(PT2라고 약칭한다) 항혈액 응고활성의 지표로 한다.
활성화 혈액 응고 X 인자의 억제 활성(pIC50) 트롬빈 억제 활성(pIC50)
실시예 2의 화합물 7 ＜3.0
실시예 4의 화합물 7.5 ＜3.0
실시예 5의 화합물 7.2 5.2
실시예 6의 화합물 7.4 ＜3.0
실시예 8의 화합물 7 ＜3.0
실시예 9의 화합물 7 5.5
실시예 10의 화합물 7.4 ＜3.0
실시예 13의 화합물 7.6 ＜3.1
실시예 14의 화합물 7.8 ＜4.0
실시예 15의 화합물 8 ＜4.0
실시예 26의 화합물 7.8 ＜4.0
실시예 28의 화합물 7.8 ＜4.0
실시예 29의 화합물 7.9 ＜4.0
실시예 37의 화합물 7.3 ＜4.0
실시예 38의 화합물 7 3.3
실시예 42의 화합물 7.2 ＜3.3
실시예 43의 화합물 7.8 ＜4.0
실시예 51의 화합물 8.1 4.3
실시예 52의 화합물 7.1 4.2
이 결과에 의해, 본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 활성화 혈액 응고 제X 인자에 특이적인 높은 저해 활성을 나타내고, 이러한 저해 활성에 기초하여 높은 항응고 활성을 나타냄을 알 수 있다.
아래에 실시예에서 설명한 본 발명의 화합물의 구조식을 나타낸다.
발명의 효과
본 발명 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 항응고제는 우수한 활성화 혈액 응고 제X 인자 억제 작용에 근거하는 항혈액 응고작용을 나타낸다. 따라서 본 발명 화합물은 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막 하출혈(혈관 연축) 등의 뇌혈관 장애에서의 질병, 급성 및 만성 심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전 등의 허혈성 심질환에서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장애에서의 질병, 말초동맥 폐색증, 심부정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고 신드롬, 또한 인공혈관술 및 인공변(弁) 치환후의 혈전형성, 관동맥 바이패스 수술후의 재폐색 및 재협착 경피적 경관식 관동맥 형성술(PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통요법(PTCR) 등의 혈행 재건후의 재폐색 및 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성 등의 예방·치료제로서 이용할 수 있다.

Claims (27)

  1. 화학식 1a의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1a
    위의 화학식 1a에서,
    L은 화학식 (2){여기서, W는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 5 내지 12의 아르알킬 그룹이고, X는 수소원자, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹[여기서, 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 8의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 7 내지 11의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 15의 알콕시카보닐피페리딜알킬 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노 그룹, 인돌릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 들 수 있다]이며, X와 W는 결합하여 환을 구성할 수 있다[여기서, -W-X-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다]}, 화학식 (3)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같고, D 및 D' 중의 어느 하나는 화학식 1a 중의 Y와의 결합이고 다른 하나는 수소원자이다], 화학식 (4)및 화학식 (5)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나의 유기 그룹이고,
    L이 화학식 (2), 화학식 (3) 및 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 피페라진카보닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 4-메틸티아졸-5-카보닐 그룹, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 그룹이고,
    L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V1은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이며,
    L이 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 및 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우에서 V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 할로게노 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 6의 아릴아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 N-알킬-N-알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 12의 아릴알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜리덴알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜리덴알킬 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 5의 디알킬구아니디노 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹 또는 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있거나, 화학식 (6)[여기서, A는 할로게노 그룹이다], 화학식 (7)[여기서, A는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (8)[여기서, B는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 아미노 그룹이다] 및 화학식 (9)[여기서, B는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나이고,
    Y는 화학식 (10)[여기서, n은 0 내지 2의 정수이다], 화학식 (11)[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (12), 화학식 (13), 화학식 (14), 화학식 (15)및 화학식 (16)[여기서, R1은 수소원자, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹이다] 중의 어느 하나이며,
    Z1은 화학식 (17)[여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, R2는 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹이다], 화학식 (18)[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (19)[여기서, m은 위에서 정의한 바와 같고, R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 아세틸 그룹이다], 화학식 (20)[여기서, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다], 화학식 (21)[여기서, m 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (22)[여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다], 화학식 (23)[여기서, m, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 및 화학식 (24)[여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같고, R6은 할로게노 그룹이다] 중의 어느 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹 및 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이고 n이 1 또는 2의 정수인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐 그룹 및 4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 카복시비닐 그룹, 에톡시카보닐비닐 그룹, 카바모일에틸 그룹, 카바모일비닐 그룹, 카복실 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 설포에틸 그룹, 설포비닐 그룹, 포스포노비닐 그룹, 디에톡시포스포릴비닐 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴비닐 그룹, 설포노에틸 그룹, 디에톡시포스포릴에틸 그룹, 모노에톡시하이드록시포스포릴에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹 및 아세톡시메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 Y가 화학식 (1O)의 유기 그룹이며 -V1-이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 및 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이고 Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 설포에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹 및 하이드록시프로필 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4)의 유기 그룹이고 Y가 화학식 (10) 내지 (13)의 유기 그룹인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1이 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 그룹이고, L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이며, L이 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우에서 V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 할로게노 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 6의 아릴아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 N-알킬-N-알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 12의 아릴알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜리덴알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜리덴알킬 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 5의 디알킬구아니디노 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹을 들 수 있고 Y가 화학식 (10) 내지 화학식 (16) 중의 어느 하나이며, 화학식 (10) 및 화학식 (11)에서 n이 1 또는 2의 정수이고 Z1이 화학식 (17) 및 화학식 (18) 중의 어느 하나이며 m이 1 내지 3의 정수이고 R2가 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 5의 알콕실 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹 및 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 1a에서, Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이고 n이 1의 정수인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 1a에서, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 및 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제8항에 있어서, 화학식 1a에서, Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 카복시비닐 그룹, 에톡시카보닐비닐 그룹, 카바모일에틸 그룹 및 카바모일비닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 1a에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 및 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이며 Z1이 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹 및 카바모일에틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  14. 활성화 혈액 응고 제X 인자에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 1b의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1b
    위의 화학식 1b에서,
    Z11은 카복시에틸 그룹, 에톡시카보닐에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 하이드록시프로필 그룹이고,
    E는 유용성 유기 그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 유용성 유기 그룹 E가 화학식 1a에서의 -Y-L-V 그룹과 동일한 의미이고 또한 L이 화학식 (2)의 유기 그룹이며 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이고 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 및 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  16. 화학식 1c의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1c
    위의 화학식 1c에서,
    L은 화학식 (2){여기서, W는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 5 내지 12의 아르알킬 그룹이고, X는 수소원자, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹[여기서, 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 8의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 7 내지 11의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 15의 알콕시카보닐피페리딜알킬 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노 그룹, 인돌릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 들 수 있다]이며, X와 W는 결합하여 환을 구성할 수 있다[여기서, -W-X-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다]}, 화학식 (3)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같고, D 및 D' 중의 어느 하나는 화학식 1a 중의 Y와의 결합이고 다른 하나는 수소원자이다], 화학식 (4)및 화학식 (5)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나의 유기 그룹이고,
    L이 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V2는 치환기를 갖는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹이며,
    L이 화학식 (5)의 유기 그룹인 경우, V2는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹이고,
    L이 화학식 (2) 내지 화학식 (5) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우에서 V2의 치환기로서는 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹 또는 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있고,
    Y는 화학식 (10)[여기서, n은 0 내지 2의 정수이다], 화학식 (11)[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (12), 화학식 (13), 화학식 (14), 화학식 (15)및 화학식 (16)[여기서, R1은 수소원자, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹이다] 중의 어느 하나이며,
    Z2는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 화학식 (13b)의 그룹[여기서, R22는 카복실 그룹 또는 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐 그룹이다]이다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 1c에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 W가 수소원자이며 X가 수소원자이고 V2가 4-(3,4-디메톡시벤조일)벤조일 그룹, 1-(1-메틸피리디늄-4-일)피페리딘-4-카보닐 그룹 및 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일 그룹 중의 어느 하나이며 Z2가 수소원자 및 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 1c에서, L이 화학식 (2)의 유기 그룹이고 W가 수소원자이며 X가 수소원자이고 V2가 4-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)벤조일 그룹이며 Z2가 2-카복시-2-옥소에틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  19. 화학식 1d의 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1d
    위의 화학식 1d에서,
    L2는 화학식 (2){여기서, W는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹 또는 탄소수 5 내지 12의 아르알킬 그룹이고, X는 수소원자, 카복실 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹[여기서, 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 7 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 8의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 7 내지 11의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 15의 알콕시카보닐피페리딜알킬 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 하이드록실 그룹, 할로게노 그룹, 인돌릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹을 들 수 있다]이며, X와 W는 결합하여 환을 구성할 수 있다[여기서, -W-X-는 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹 또는 테트라메틸렌 그룹이다]}, 화학식 (3)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같고, D 및 D' 중의 어느 하나는 화학식 1a 중의 Y와의 결합이고 다른 하나는 수소원자이다], 화학식 (4)및 화학식 (5)[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나의 유기 그룹이고,
    L2가 화학식 (2) 내지 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우, V1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤조일, 벤젠설포닐, 2-나프탈렌설포닐, 피페라진카보닐, 신나모일, 피페리딘카보닐, 4-메틸-티아졸-5-카보닐 그룹, 페닐아세틸, 페닐티오카보닐 또는 벤즈이미도일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 그룹이며,
    L2가 화학식 (2) 내지 화학식 (4) 중의 어느 하나의 유기 그룹인 경우에서 V1이 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는 카복실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬카바모일 그룹, 아미디노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미디노 그룹, 탄소수 1 내지 8의 아실 그룹, 할로게노 그룹, 아미노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 모노 또는 디알킬아미노 그룹, 탄소수 4 내지 6의 아릴아미노 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 모노 또는 디알킬아미노알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 N-알킬-N-알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 피페리딜옥시 그룹, 탄소수 6 내지 10의 이미노알킬피페리딜옥시 그룹, 탄소수 8 내지 14의 알콕시카보닐피페리딜옥시 그룹, 피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 5 내지 9의 이미노알킬피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 7 내지 13의 알콕시카보닐피롤리디닐옥시 그룹, 탄소수 2 내지 7의 하이드록시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알콕시카보닐알킬 그룹, 탄소수 3 내지 7의 하이드록시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 8의 알콕시카보닐알케닐 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴 그룹, 탄소수 6 내지 12의 아릴알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 3 내지 8의 알킬 그룹, 탄소수 4 내지 10의 아릴설포닐 그룹, 탄소수 5 내지 12의 아릴알킬 그룹, 피페라진카보닐 그룹, 탄소수 7 내지 10의 이미노알킬피페라진카보닐 그룹, 피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 이미노알킬피페라진설포닐 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜알킬 그룹, 탄소수 6 내지 9의 피페리딜리덴알킬 그룹, 탄소수 8 내지 12의 이미노알킬피페리딜리덴알킬 그룹, 구아니디노 그룹, 탄소수 3 내지 5의 디알킬구아니디노 그룹, 포스포노 그룹, 탄소수 2 내지 9의 디알콕시포스포릴 그룹, 탄소수 1 내지 4의 모노알콕시하이드록시포스포릴 그룹, 탄소수 4 내지 7의 트리알킬아미디노 그룹, 탄소수 9 내지 13의 디알콕시벤조일 그룹 또는 탄소수 6 내지 9의 1-알킬피리디니오 그룹을 들 수 있거나, 화학식 (6)[여기서, A는 할로게노 그룹이다], 화학식 (7)[여기서, A는 위에서 정의한 바와 같다], 화학식 (8)[여기서, B는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노 그룹 또는 아미노 그룹이다] 및 화학식 (9)[여기서, B는 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나이고,
    Y2는 화학식 (10)[여기서, n은 0 내지 2의 정수이다] 및 화학식 (11)[여기서, n은 위에서 정의한 바와 같다] 중의 어느 하나이며,
    R3은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 아세틸 그룹이다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 1d에서, L2가 화학식 (2)의 유기 그룹이고 W가 수소원자이며 X가 수소원자, 카복시메틸 그룹 및 에톡시카보닐메틸 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제19항에 있어서, 화학식 1d에서, Y2가 화학식 (10)의 유기 그룹이고 n이 1 또는 2의 정수인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제19항에 있어서, 화학식 1d에서, V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹, 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(6-클로로피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리다진-3-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-일메틸)-피페리딘-4-카보닐 그룹, 1-(4-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-카보닐 그룹 및 4-메틸-2-피리딜-4-일-티아졸-5-카보닐 그룹 중의 어느 하나인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제19항에 있어서, 화학식 1d에서, R3이 수소원자인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제19항에 있어서, 화학식 1d에서, L2가 화학식 (2)의 유기 그룹이고 Y가 화학식 (10)의 유기 그룹이며 V1이 1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시벤조일 그룹 및 1-(4-피리딜)-피페리딘-4-카보닐 그룹 중의 어느 하나이며 R3이 수소원자인 벤즈아미딘 유도체 또는 의약적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제7항, 제14항 내지 제15항 및 제19항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방 또는 치료제.
  26. 제8항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방 또는 치료제.
  27. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항혈액 응고제 또는 혈전 또는 색전의 예방 또는 치료제.
KR1020007013949A 1998-06-08 1999-06-08 벤즈아미딘 유도체 KR20010052694A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98-159628 1998-06-08
JP98-159627 1998-06-08
JP15962898 1998-06-08
JP15962798 1998-06-08
PCT/JP1999/003055 WO1999064392A1 (fr) 1998-06-08 1999-06-08 Derive de benzamidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010052694A true KR20010052694A (ko) 2001-06-25

Family

ID=26486362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007013949A KR20010052694A (ko) 1998-06-08 1999-06-08 벤즈아미딘 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6410538B2 (ko)
EP (1) EP1086946A4 (ko)
KR (1) KR20010052694A (ko)
CN (1) CN1311771A (ko)
AU (1) AU758567B2 (ko)
CA (1) CA2334476A1 (ko)
WO (1) WO1999064392A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
EP1086946A4 (en) 1998-06-08 2003-03-05 Ajinomoto Kk BENZAMIDINE DERIVATIVE
AU1651201A (en) * 1999-12-06 2001-06-18 Ajinomoto Co., Inc. Amidinophenylpyruvic acid derivative
ATE260102T1 (de) 1999-12-08 2004-03-15 Ajinomoto Kk Benzamidin-derivate
WO2002022575A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
KR100884877B1 (ko) 2000-12-28 2009-02-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｖｌａ-４ 저해제
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
US6790977B2 (en) * 2002-07-30 2004-09-14 Sinon Corporation Process for preparing 3,4-dihydroxy-benzonitrile
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
CN1826336B (zh) 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类
WO2006083003A1 (ja) 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規ベンズアミジン化合物
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2010119877A1 (ja) * 2009-04-13 2010-10-21 味の素株式会社 アミジン誘導体の製造方法
CN104910049B (zh) * 2015-06-16 2016-06-29 苏州明锐医药科技有限公司 Azd9291中间体及其制备方法
CN110523540B (zh) * 2019-08-14 2021-05-11 江西理工大学 一种新型表面活性剂在氧化锌矿浮选上的应用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
JPH07330695A (ja) * 1994-04-11 1995-12-19 Green Cross Corp:The 新規カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途
AU3107795A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
CZ297544B6 (cs) * 1996-01-02 2007-02-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
DE19632772A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JPH11140040A (ja) 1997-11-06 1999-05-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−アミジノフェニルエーテル誘導体、活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤およびそれらの製造中間体
CN1302292A (zh) 1998-03-19 2001-07-04 味之素株式会社 氨基异喹啉衍生物
EP1086946A4 (en) * 1998-06-08 2003-03-05 Ajinomoto Kk BENZAMIDINE DERIVATIVE
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
US20020107290A1 (en) 2002-08-08
US6410538B2 (en) 2002-06-25
WO1999064392A1 (fr) 1999-12-16
US20010056123A1 (en) 2001-12-27
US6812231B2 (en) 2004-11-02
AU758567B2 (en) 2003-03-27
EP1086946A4 (en) 2003-03-05
AU4060499A (en) 1999-12-30
CN1311771A (zh) 2001-09-05
CA2334476A1 (en) 1999-12-16
EP1086946A1 (en) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010052694A (ko) 벤즈아미딘 유도체
AU731819B2 (en) Benzamidine derivatives
US4337201A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
KR20010042606A (ko) 아미딘 화합물
SK38597A3 (en) Aminoheterocyclic derivatives, process for producing them, a pharmaceutical composition containing them and their use
AU4601800A (en) Metalloprotease inhibitors
EP0997474A1 (en) Antithrombotic agents
ES2314632T3 (es) Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida.
CA2285685A1 (en) Selective factor xa inhibitors
CN115335373A (zh) 化合物及其用途
US6825181B1 (en) Aminoisoquinoline derivatives
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US6784191B2 (en) Benzamidine derivatives
EP1191021A1 (en) Dihydropyridine derivative
JP3283485B2 (ja) アミジン化合物
JPH0881450A (ja) チアゾリン誘導体
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid