CN1311771A - 苯甲脒衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明可提供以式Ⅰ所示苯甲脒衍生物,其类似体及其医药上可接受的盐。由于此类化合物具有抑制活化血液凝固第X因子的作用,因而作为预防及治疗因血栓、栓子所引起的各种疾病用药极为有用。

Description

苯甲脒衍生物
发明背景
本发明涉及具有可逆性地抑制活化血液凝固第X因子的强力抗凝固作用，可经口给药的新颖苯甲脒衍生物，及含此衍生物作为有效成分的血液凝固抑制剂，或血栓或栓子所引起的疾病的预防、治疗剂。可适用的上述疾病有例如脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、暂时性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管挛缩)等脑血管障碍的疾病，急性及慢性心肌梗塞、不稳定性狭心症、冠状动脉血栓等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍中的疾病、末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓症、播散性血管内凝固症候群，另外还可适用于人造血管术及人造瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉分流术后的再闭塞及再狭窄，经皮性经管式冠状动脉形成术(PTCA)或经皮性经管式冠状动脉再开通疗法(PTCR)等的血行重建后的再闭塞及再狭窄，体外循环时的血栓形成等。
随着生活习惯的欧美化、人口的高龄化等，心肌梗塞、脑血栓症、末梢动脉血栓症为主的血栓、栓塞等疾病有年年增加的趋势、其治疗的社会重要性亦逐年增高。抗血液凝固疗法连同线溶疗法及抗血小板疗法一起，在血栓症的治疗和预防方面，担负着内科治疗法的重任。
先有技术上，作为血栓形成抑制剂，进行了抗凝血酶剂的开发，但已知凝血酶不仅会左右凝固反应最终阶段血纤维蛋白原向血纤维蛋白的活化，而且也与血小板的活化及凝聚有极密切的关系，因而该抑制有引起出血倾向的危险性。又，经口给药时生物利用率低，而且迄今尚无可以经口给药的凝血酶抑制剂上市。
活化血液凝固第X因子位于外因系及内因系凝固级联反应的合流点，并位于凝血酶上游的位置，因而此因子的抑制有比凝血酶抑制更有效且更具特异性地抑制凝固系的可能性〔Tidwell,R.,Webster,W.P.,Shaver,S.R.,Geratz,J.D.“血栓形成研究”(Thrombosis Research)19卷，339-349页，1980年〕。
发明公开
本发明以提供具有优异的活化血液凝固第X因子抑制作用的化合物为目的。
本发明又以提供可经口给药、对活化血液凝固第X因子具有特异性抑制作用的化合物为目的。
本发明又以提供含有上述化合物的抗血液凝固剂，或血栓或栓塞的预防、治疗剂为目的。
本发明等人鉴于上述实况，经再三深入研究的结果，发现某一特定新颖苯甲脒衍生物具有优异的活化血液凝固第X因子抑制作用，作为因血栓、栓塞所引起的各种疾病的预防及治疗药极为有用，终于完成本发明。
即，本发明是以下通式(1-1)、(1-2)、(1-3)或(1-4)所示苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐，以及以这些为有效成分的抗血液凝固剂。
Figure A9980939100141
〔通式(1-1)中，L表示以下式(2)至(5)中任一有机基，
Figure A9980939100142
(式(2)、(3)、(5)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇中任一方表示与式(1-1)中的Y结合时，另一方表示氢原子，
式(2)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作为有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亚胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X与W也可结合而构成环，这时-W-X-表示亚乙基，亚丙基或亚丁基)，
L为式(2)～(4)中任一有机基时，V1表示氢原子，也可以有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、哌嗪碳基、肉桂酰基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或苯甲亚胺酰基或也可以有取代基的C1～C6链烷磺酰基，L为式(5)的有机基时，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，
L为式(2)～(5)中任一有机基时，V1作为也可以有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲酰基，C2～C7一或二烷基氨基甲酰基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基，C4～C8烷氧羰链烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基链烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪碳基，C7～C10亚胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚胺烷基哌嗪磺酰基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基亚哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基，C1～C4一烷氧基羟磷酰基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C9 1-烷基吡啶鎓基，或以下式中任何一种，
Figure A9980939100161
(式(6)、(7)中A表示卤代基，式(8)、(9)中B表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基，氨基)，
Y表示下式(10)-(16)中任何一种，
-(CH2)n-O-    -(CH2)n-S-    -CH2CH2-    -CH=CH-
   (10)            (11)            (12)        (13)
(式(10)及(11)中，n表示0～2的整数，式(16)中R1表示氢原子，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基)，
Z1表示下式(17)～(24)中任何一种，
Figure A9980939100163
(式(17)、(19)、(21)、(23)中，m表示0～3的整数，式(17)、(18)及(24)中R2表示羟基，C1～C5烷氧基，三氟甲基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，式(19)中R3表示氢原子，C1～C6烷基，乙酰基，式(20)～(23)中，R4表示氢原子，C1～C6烷基，式(22)、(23)中R5表示氢原子，C1～C6烷基，式(24)中R6表示卤代基)〕。
{式中，Z11表示羧乙基、乙氧羰乙基、羟甲基或羟丙基，E表示油溶性有机基}
Figure A9980939100172
〔式(1-3)中L表示上述通式(1-1)的式(2)至式(5)中任一有机基，式(2)、(3)、(5)中W有与上述通式(1-1)中相同的定义，式(2)中X有与上述通式(1-1)中相同的定义，
L为式(2)～(4)中任一有机基时，V2是有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、肉桂酰基，哌啶羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或苯甲亚胺酰基，L为式(5)的有机基时，V2表示也可以有取代基的C4～C10芳基，
L为式(2)～(5)的任一有机基时，作为V2的取代基，可列举C4-C7的三烷基脒基、C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C9 1-烷基吡啶鎓基，
Y表示以上通式(1-1)的式(10)～(16)中任何一种，式中n是1或2的整数，R1同上述，
Z2表示氢原子，C1-C6烷基，卤代基或以下式(13-2)(式(13-2)中，R22表示羧基，C2～C5烷氧羰基)〕。
〔式(1-4)中L2表示上述通式(1-1)的式(2)至(4)中任一有机基，式(2)、(3)中W及式(2)中X是分别具有与上述通式(1-1)中相同的定义，
L2表示式(2)～(4)中任一有机基时，V1具有与上述通式(1-1)中相同的意义，又，V1作为有取代基时的取代基，可以列举与上述通式(1-1)中相同者，
Y2表示上述通式(1-1)的式(10)或(11)中任何一种，R3表示氢原子，C1～C6烷基、乙酰基)〕。
实施本发明的最佳形态
本发明中烷基亦可包含支链、环。例如烷基可包含环己基甲基等。芳基不仅表示芳香族烃环基，而且也表示有1～3个选自O、N及S的杂原子的杂芳香环基。具体而言芳基可为苯基，吡啶基，咪唑基，吡咯基等，例如芳基链烯基包括2-(4-吡啶基)乙烯基等。又，二烷基脒基是表示N,N-二烷基脒基及N,N＇-二烷基脒基。二烷基氨基甲酰基、二烷基脒基、二烷基胺基、二烷基胺烷基、二烷基胺磺酰基、二烷基胍基中，两个烷基也可结合而构成环。又，此时CH2之一也可以由O、NH、S所取代。例如二烷基氨基甲酰基可具体包括1-吡咯烷羰基等，二烷基脒基可具体包括2-咪唑啉-2-基，(吡咯烷-1基)(亚胺基)甲基等，二烷基胍基可具体包含咪唑啉-2-氨基等。又，酰基不仅可为烷羰基，还可包含芳羰基。例如C1-C8的酰基包含苯甲酰基。又，烷氧基包含环己基氧基，苯氧基等，烷氧羰基包含苄氧羰基等。C6～C9的1-烷基吡啶鎓基是C6或C7～C9均极适宜。
又，本发明化合物有时会具有不对称碳，本发明化合物包含几何异构物、互变异构物，光学异构物等各种立体异构物的混合物或其单独分离物。本发明化合物中的脒基亦可通过能在活体内交换成脒基的适当取代予以取代。可以列举例如在通式(1-1)～(1～4)中，在结合于苯环上的脒基的有双键的氮原子上所结合的氢原子，可以用羟基、乙氧基等烷氧基、氨基、羧基、乙氧羰基等烷氧羰基、乙磺酰基等烷磺酰基、氨基甲酰基、二乙氧基氨基甲酰基等有一个或二个氢被烷基所取代的氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基等酰基、乙酰氧基等烷羧基取代。
通式(1-1)中，L以式(2)～(4)为宜，较佳是式(2)或(4)，更佳是式(2)。
在此，W以氢原子或C1～C6烷基为宜，尤其以氢原子为宜。X以氢原子，C2～C3羧烷基，或C3～C10烷氧羰烷基为宜，尤其以氢原子，羧甲基或乙氧羰甲基为宜。又，X是氢原子，羧基，也可以有取代基的C1～C3烷基，也可以有取代基的苄基为宜，特别是以氢原子，也可以有取代基的C1烷基为宜。
X为有取代基时的取代基，可列举例如苄氧羰基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，乙磺酰氧基，丁磺酰氧基，4-哌啶氧基，1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基，(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶基)甲基，1-乙酰亚胺酰基-3-吡咯烷氧基，异丙基，3-吲哚基，碘原子等，这些当中尤以羧基为宜。
又，V1以也可以有取代基的苯甲酰基，也可以有取代基的哌啶羰基，也可以有取代基的吡啶羰基为宜，更佳的是有取代基的苯甲酰基与有取代基的哌啶羰基。
V1为有取代基时的取代基，以4-哌啶氧基，1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基，4-吡啶基，四氟吡啶基，3,5-二氯吡啶基，6-氯哒嗪基，哒嗪基，2-氯嘧啶基，嘧啶基，吡啶-4-基甲基，4-吡啶羰基为宜，更佳的是1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基与4-吡啶基。V1尤以1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，1-(4-吡啶基)-1-哌啶-4-羰基中任何一种为宜。
又，Y以式(10)的有机基为宜，式(10)中n为1的整数者最佳。
又，Z1以式(17)、(19)、(21)及(23)所示者为宜，更佳的是羧乙基、乙氧羰乙基、磺基乙基、膦酰乙基、二乙氧磷酰乙基、一乙氧羟基磷酰乙基、羟甲基、羟丙基等，尤其羧乙基、乙氧羰乙基、羟甲基、羟丙基为宜。
更好的是通式(1-1)中L表示式(2)的有机基，W表示氢原子、L表示氢原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一种的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
另外，通式(1-1)中Y表示式(10)的有机基，n为1或2的整数的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐为佳。
又，较好的是通式(1-1)中V1为1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-5-羰基中任何一种的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
又，较好的是通式(1-1)中Z1为羧乙基、乙氧羰乙基、羧乙烯基、乙氧羰乙烯基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰乙烯基、羧基、乙氧羰基、甲氧羰基、磺基乙基，磺基乙烯基，膦酰乙烯基，二乙氧基磷酰乙烯基，一乙氧羟基磷酰乙烯基，膦酰乙基，二乙氧基磷酰乙基，一乙氧羟基磷酰乙基，羟甲基，羟丙基，乙酰氧甲基中任何一种的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
又，较好的是通式(1-1)中，L表示式(2)的有机基，Y表示(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺酰基-1-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，Z1表示羧乙基，乙氧羰乙基，磺基乙基，羟甲基，羟丙基中任何一种的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
又，较好的是通式(1-1)中L表示式(2)～(4)的有机基，Y表示式(10)～(13)的有机基的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
又，较好的是通式(1-1)中，
L为式(2)～(4)中任一有机基时，V1表示氢原子，也可以有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、肉桂酰基，哌啶羰基，苯乙酰基、苯硫羰基或苯亚胺酰基或也可以有取代基的C1～C6链烷磺酰基，L为式(5)的有机基时，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基。
L为式(2)～(5)中任一有机基时，V1作为有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲酰基，C2～C7一或二烷基氨基甲酰基，C4～C7三烷基脒基、脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10 N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰基烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰基链烯基，C4～C8烷氧羰链烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基链烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亚胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚胺烷基哌嗪磺酰基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基亚哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基或C1～C4一烷氧羟基磷酰基，
Y表示式(10)～(16)中任何一种，式(10)及(11)中n是1或2的整数，
Z1表示式(17)或(18)中任何一种，式中m表示1～3的整数，R2表示羟基，C1～C5烷氧基，氨基，C1～C6一或二烷胺基的苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐。
在此，较好的是L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一种。
又，较好的是Y表示式(10)的有机基，n为1的整数。
又，较好的是V1为1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种。
又，较好的是Z1为羧乙基、乙氧羰基乙基、羧乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰乙烯基中任何一种。
又，较好的是L表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，Z1为羧乙基、乙氧碳基乙基、氨基甲酰乙基中任何一种。
通式(1-2)所示苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐是对活化血液凝固第X因子具有抑制效果，式中Z11如上述所示，E是油溶性有机基，就可以与通式(1-2)中的其它基团一起赋予通式(1-2)所示化合物以对活化血液凝固第X因子的抑制效果。对活化血液凝固第X因子的抑制效果可依说明书中实施例记载的方法求得。其中，基E是包含结合于苯环上的结合基以及末端芳香族基和/或杂环基的基，是作为基团全体列举的。在此，结合基可为也可以含有氧原子或氮原子的亚烷基或氧化烯基等脂肪族的有机基，末端芳香族基和/或杂环基可为苯基，萘基，哌啶基，吡啶基等。作为油溶性有机基，较好的是通式(1-1)中的-Y-L-V1基所定义者，且L表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种。
通式(1-3)中，L的较佳者及更佳者等是与上述通式(1-1)中的一样的。又，L为式(2)～(5)中任一有机基时的V2及其取代基也是如上所述。尤其好的V2是有取代基的苯甲酰基，其取代基可为C4-C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C9的1-烷基吡啶鎓基。
V2较好的是4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基，4-(1-甲基-1-咪唑啉-2-基)苯甲酰基中任何一种。
Y表示上述通式(1-1)中的式(10)～(16)中任何一种，Z2表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基或式(13-2)。Y中较佳者是与通式(1-1)中者相同。Z2中较佳者是式(13-2),R22是羧基。
通式(1-3)中L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子，V2表示4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基、4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰基中任何一种，Z2较好的是氢原子、2-羧基-2-氧代乙基中任何一种。
又，较好是通式(1-3)中，L表示式(2)的有机基，W表示氢原子。X表示氢原子，V2表示4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰基，Z2表示2-羧基-2-氧代乙基中任何一种。
通式(1-4)中W,X及V1的较佳者及更佳者与式(1-1)中者相同，L2以式(2)或式(4)为宜，更佳是式(2)。
Y2以式(10)所示者为宜，R3以氢原子，C1～C3烷基，乙酰基为宜，更佳是氢原子。
通式(1-4)中较好的是L2表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一种。
又，通式(1-4)中较好的是Y2为式(10)的有机基，n表示1或2的整数。尤其n为1的整数为宜。
又，通式(1-4)中较好的是V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶基-4-基噻唑-5-羰基中任何-种。
又，通式(1-4)中较好的是L2表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1为1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，R3表示氢原子。
以下说明本发明化合物的代表性制造方法。
使用例如二甲基甲酰胺等为溶剂，在例如碳酸钾等碱存在下，使例如氮上有以苄氧基羰基或叔丁氧碳基保护的胺烷基卤化物(25)与3-羟基-4-碘苄腈(26)反应即可得(27)。然后使用例如二甲基甲酰胺等为溶剂，使所得(27)与例如丙烯酸乙酯进行例如Heck反应等，经由缩合即可得丙烯酸衍生物(28)。所得(28)的氮上的保护基可借由在4N氯化氢的二噁烷溶液等酸性溶液中脱保护，即可得胺(29)。
Figure A9980939100241
Prot表示Boc基、Z基等的保护基。Hal表示卤素。
继而使用例如二甲基甲酰胺等为溶剂，在例如三乙胺等碱存在下，使缩合剂作用于胺(29)，进行与羧酸的缩合，即可得酰胺(30)。
使例如含有氯化氢等卤化氢的例如乙醇等醇作用于上述酰胺(30)，继而与碳酸铵等铵盐反应，即可使氰基转化为脒基。借此步骤即可制成通式(1-1)中L为式(2),Y为式(10),Z为式(18)所示的苯甲脒衍生物(31)。
Figure A9980939100251
使用例如甲醇等醇作为溶剂，在例如钯炭存在下，氢气氛围下使苯甲脒衍生物(31)反应，继而以例如浓盐酸等酸性水溶液进行水解，即可制造通式(1-1)中L为式(2),Y为式(10),Z为式(17)所示苯甲脒衍生物(32)。
Figure A9980939100252
这样制造的本发明化合物或其盐可依公知的分离精制手段，例如萃取、浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转溶、各种色谱法等分离精制。
本发明的苯甲脒衍生物的盐只要是医药上可接受的盐即可，可以列举与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、水杨酸、扁桃酸、柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，鞣酸、苹果酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸生成的酸加成盐。
本发明的化合物或其盐可以其原药或制成各种医药组合物给药。这类医药组合物的剂型可为例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、或长效制剂，可以用普通的制剂助剂依常法制造。例如片剂可以通过将本发明的有效成分苯甲脒衍生物与已知的辅助物质，例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等惰性稀释剂、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘结剂、藻酸、玉米淀粉或预明胶化淀粉等膨胀剂，蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂，薄荷、Akamono油或樱桃等香味剂，硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑剂混合即可制得。
本发明的苯甲脒衍生物或其盐作为抗凝固剂使用时的给药途径可以是经口、非经口中任何一种，给药量因患者的年龄、体重、状态及给药方法而异，但成人每天的给药量通常是经口给药时为0.01～1000mg，较佳是0.1～50mg，非经口给药时是1μg～100mg，较佳是0.01～10mg。
以下借由实施例详细说明本发明。这些是本发明的较佳实施形态，而且不限定于这些实施例。
实施例13-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶氧基)苯甲酸乙酯合成
将1.7g(10.2毫摩尔)4-羟基苯甲酸乙酯，依常法使用二聚碳酸二叔丁酯使4-羟基哌啶发生叔丁氧羰基化而得到的1.76g(9.3毫摩尔)1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶，2.44g(9.3毫摩尔)三苯膦溶解于40ml四氢呋喃中，于室温加入1.62g(9.3毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯，搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量1.57g(4.5毫摩尔)收率44％H-NMR(CDCl3)dδ1.38(3H,t),1.50(9H,s)1.70-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),3.30-3.41(2H,m),3.63-3.75(2H,m),4.35(2H,q),4.55(1H,m),6.90(2H,d),8.00(2H,d)步骤24-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸合成
溶解847mg(2.43毫摩尔)4-(1-叔丁氧碳基-4-哌啶氧基)苯甲酸乙酯于50ml乙醇中，加入5ml 1N氢氧化钠溶液，于室温搅拌3天。浓缩反应液，以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得标题化合物。收量697mg(2.2毫摩尔)收率92％H-NMR(CDCl3)dδ1.50(9H,s),1.70-2.00(4H,m),3.30-3.40(2H,m),3.65-3.75(2H,m),4.60(1H,s),6.95(2H,d),8.05(2H,d)步骤33-羟基-4-碘苯甲酸合成
溶解30.0g(217毫摩尔)3-羟基苯甲酸于200ml乙酸中，于室温加入53.0g(326毫摩尔)一氯化碘。于45℃搅拌15小时后，减压蒸出溶剂得到的残渣以50ml 1％硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，再以500ml水洗涤2次，于80℃减压干固，得标题化合物。收量17.2g(65.2毫摩尔)，收率30％MS(FAB,m/z)265(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ7.13(1H,dd),7.43(1H,d),7.80(1H,d)步骤43-羟基-4-碘苄腈合成
在0℃向溶解22.3g(89.7毫摩尔)3-羟基-4-碘苯甲酸于300ml四氢呋喃中得到的溶液中，加入19.7ml(206毫摩尔)氯甲酸乙酯，28.7ml(206毫摩尔)三乙胺。搅拌15分钟后，过滤所生成的三乙胺盐酸盐，于0℃将滤液加入用氨鼓泡后得到的300ml四氢呋喃溶液中。于室温搅拌10小时后，将减压下馏去溶剂所得残留物溶解于450ml二噁烷中，于0℃加入17.4ml(117毫摩尔)无水三氟乙酸，21.8ml(269毫摩尔)吡啶。于室温搅拌18小时后，以氯仿为萃取溶剂依常法处理减压下馏去溶剂后所得残留物，得油状残渣。向所得残留物溶解于180ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)中而得到的溶液中，于室温加入90ml(90.0毫摩尔)1N氢氧化钠水溶液。继而搅拌4小时后减压下馏去溶剂，所得残留物以二氯甲烷洗净。继而以1N氯化氢调成酸性，以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得到粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物。收量9.29g(37.9毫摩尔)收率42％MS(FAB,m/z)246(MH+)H-NMR(CDCl3)δ5.63(1H,br),6.96(1H,dd),7.23(1H,d),7.79(1H,d)步骤5(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯合成
溶解9.22g(45毫摩尔)2-溴乙胺氢溴酸盐于100ml二氟甲烷中，加入7.64g(35毫摩尔)二聚碳酸二叔丁酯，10.0g(99毫摩尔)三乙胺，100mg(0.82毫摩尔)4-(二甲胺基)吡啶，搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理得标题化合物。收量5.99g(26.7毫摩尔)收率76％H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),3.46(2H,dt),3.51(2H,t),4.95(1H,br)步骤63-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基-4-碘苄腈合成
溶解18.5g(82.6毫摩尔)(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯于200mlDMF中，加入10.1g(41.3毫摩尔)3-羟基-4-碘苄腈，5.7g(41.3毫摩尔)碳酸钾，于75℃搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得标题化合物。收量11.0g(28.4毫摩尔)收率69％H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),3.62(2H,dt),4.12(2H,t),7.02(2H,d),7.88(2H,d).步骤73-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯合成
11.0g(28.4毫摩尔)3-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕-4-碘苄腈溶解于200ml DMF中，加入15.4ml(142毫摩尔)丙烯酸乙酯，20ml(142毫摩尔)三乙胺，127mg(0.567毫摩尔)乙酸钯，于100℃搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量9.6g(26.7毫摩尔)收率94％H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H,t),1.46(9H,s),3.62(2H,dt),4.16(2H,t),4.28(2H,q),6.56(1H,d),7.16(1H,d),7.27(1H,d),7.60(1H,d),7.96(1H,d)步骤83-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解2.72g(7.56毫摩尔)3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于10ml二噁烷、20ml4N氯化氢的二噁烷溶液中，于室温搅拌4小时。
将减压下馏去溶剂所得粗产品溶解于50ml二氯甲烷中，加入2.67g(8.32毫摩尔)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，1.59g(8.32毫摩尔)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，1.12g(8.32毫摩尔)1-羟基苯并三唑，3.16ml(22.7毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.0g(5.33毫摩尔)收率71％H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H,t),1.47(9H,s),1.64-1.79(2H,m),1.86-1.98(2H,m),3.24-3.42(2H,m),3.60-3.73(2H,m),3.92(2H,dt),4.24(2H,q),4.28(2H,t),4.45-4.53(1H,m),6.57(1H,d),6.77(1H,t),6.88(2H,d),7.18(1H,d),7.23(1H,d),7.58(1H,d),7.77(2H,d),7.97(1H,d)步骤93-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解3.0g(5.33毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯于4ml乙醇、20ml4N氯化氢的二噁烷溶液，于室温搅拌3天。将馏去溶剂所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入906mg碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入3.28g(26.7毫摩尔)乙酰亚胺酸乙酯，7.42ml(53.3毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。以十八烷基化学结合型硅胶为填充剂的逆相高速液体色谱法处理馏去溶剂后所得粗产品，以含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水与乙腈的混合溶液洗脱，冷冻干燥目的级分，得标题化合物收量2.3g(3.07毫摩尔)收率37％MS(ESI,m/z)522(MH+)H-NMR DMSO-d6)δ1.23(3H,t),1.67-1.87(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.29(3H,s),3.45-3.60(2H,m),3.66-3.77(4H,m),4.17(2H,q),4.34(2H,t),4.73-4.76(1H,m),6.79(1H,d),7.05(2H,t),7.43(1H,d),7.56(1H,d),7.84(2H,d),7.92(1H,br),7.97(1H,d),8.64(2H,br),9.19(1H,br),9.37(4H,br)
实施例23-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解550ml(0.734毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯二(三氟乙酸)盐于10ml浓盐酸中，于50℃搅拌6小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量440mg(0.610毫摩尔)收率83％MS(ESI,m/z)494(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.87(2H,m),2.00-2.17(2H,m),2.29(3H,s),3.45-3.59(2H,m),3.64-3.76(4H,m),4.33(2H,t),4.73-4.87(1H,m),6.70(1H,d),7.06(2H,d),7.43(1H,d),7.54(1H,br),7.85(2H,d),7.90(1H,br),7.95(1H,d),8.62(1H,br),8.70(1H,t),9.17(1H,br),9.28(2H,br),9.36(2H,br)
实施例33-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.2g(1.60毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯二(三氟乙酸)盐于50ml甲醇中，加入100mg钯炭，于氢气存在下搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量1.1g(1.46毫摩尔)收率91％MS(ESI,m/z)524(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H,t),1.67-1.76(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.29(3H,s),2.58(2H,t),2.90(2H,t),3.46-3.58(2H,m),3.63-3.84(4H,m),3.98(2H,q),4.23(2H,t),4.74-4.87(1H,m),7.08(1H,d),7.36(1H, br),7.38(2H,d),7.84(2H,d),8.61(2H,br),9.11(2H,br),9.16(1H,br),9.24(2H,br)
实施例43-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解600mg(0.799毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐于10ml浓盐酸中，于50℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9-样操作，得标题化合物。收量480mg(0.663毫摩尔)收率77％MS(ESI,m/z)496(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.87(2H,m),2.02-2.17(2H,m),2.29(3H,s),2.52(2H,t),2.78(2H,t),3.44-3.62(2H,m),3.64-3.75(4H.m),4.42(2H,t),4.74-4.86(1H,m),7.06(2H,d),7.37(1H,br),7.39(2H,d),7.85(2H,d),8.64(2H,br),9.19(1H,d),9.23(2H,br),9.25(2H,br)
实施例53-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
4.0g(26.6毫摩尔)4-氯吡啶盐酸盐，4.2g(26.6毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯，7.4ml(53.2毫摩尔)三乙胺在100ml二甲苯中于130℃搅拌24小时。以二氯甲烷为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量2.95g(12.6毫摩尔)收率47％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.71-1.85(2H,m),2.00(2H,d),2.50-2.60(1H,m),2.90(2H,t),3.81(2H,d),4.20(2H,q),6.66(2H,d),8.26(2H,d)步骤21-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐合成
2.95g(12.6毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸乙酯于100ml二噁烷中搅拌，加入50ml1N盐酸，于95℃搅拌20小时。馏去溶剂得标题化合物粗产品。收量3.21g(11.5毫摩尔)收率91％H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(2H,t),1.90(2H,t),2.60-2.70(1H,m),3.30(2H,t),4.10(2H,d),7.19(2H,d),8.20(2H,d)步骤33-〔4-氰基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解3.0g(8.33毫摩尔)3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于20ml4N氯化氢的二噁烷溶液、10ml二噁烷中，于室温搅拌4小时。将馏去溶剂所得残留物溶解于50mlDMF中，加入2.22g(9.17毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐，4.27g(9.17毫摩尔)六氟化磷酸溴三吡咯烷基鏻，3.48ml(25.0毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌3天。馏去溶剂后得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量2.3g(5.13毫摩尔)收率62％H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H,t),1.50-1,68(2H,m).1.68-1.73(2H,m),2.62-2.68(1H,m),2.94-3.06(2H,m),3.40-3.53(2H,m),3.95-4.25(6H,m),6.76(1H,dd),6.94(2H,d),7.44(1H,dd),7.62(1H,br),7.83(1H,dd),7.90(1H,d),9.01(1H,t),8.15(2H,d)步骤43-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解2.3g(5.13毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯于20ml4N氯化氢的二噁烷溶液、4ml乙醇中，于室温搅拌4天。将馏去溶剂所得残留物溶解于30ml乙醇中，加入872mg碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂所得残留物溶解于30ml甲醇中，加入200mg钯炭，在氢气存在下搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量1.5g(2.16毫摩尔)收率42％MS(ESI,m/z)468(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H,t),1.50-1.67(2H,m),1.76-1.81(2H,m),2.52-2.60(1H,m),2.62(2H,dd),2.89(2H,dd),3.15-3.28(2H.m),3.49(2H,dt),4.03(2H,q),4.12(2H,t),4.20(2H,d),7.19(2H,d),7.37(3H,br),8.18(1H,d),8.21(2H,d),9.23(2H,br),9.25(2H,br)
实施例63-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解250mg(0.359毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯二(三氟乙酸)盐于10ml浓盐酸中，于50℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量480mg(0.330毫摩尔)收率92％MS(ESI,m/z)440(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.67(2H,m),1.76-l.92(2H,m),2.54(2H,dd),2.55-2.67(1H,m),2.88(2H, dd),3.12-3.29(2H,m),3.49(2H,dt),4.12(2H,t),4.20(2H,d),7.18(2H,d),7.36(2H, br),7.37(1H,d),8.18(1H,d),8.20(2H,d),9.14(2H,br),9.24(2H,br)
实施例7(3R)-3-〔4-脒基-2-(3-乙氧羰基-2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-羟基丁酸苄酯合成
溶解15.0g(46.4毫摩尔)N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸-β-苄酯、6.47ml(46.4毫摩尔)三乙胺于230ml四氢呋喃中，冰冷下加入4.4ml(46.4毫摩尔)氯甲酸乙酯，搅拌15分钟。抽吸过滤除去所生成的析出物，滤液中于冰冷下加入5g冰，1.8g(46.4毫摩尔)硼氢化钠，搅拌1.5小时。继而向其中加入200ml1N氯化氢水溶液，于室温进一步搅拌1小时，以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量10.2g(32.8毫摩尔)收率71％H-NMR(CDCl3)d1.42(9H,s),2.66(2H,d),3.65(2H,dd),4.00(1H,ddt),5.14(2H,s),7,35-7.40(5H,m)步骤2(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-(5-氰基-2-碘苯氧基)丁酸苄酯合成
溶解10.16g(32.8毫摩尔)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-羟基丁酸苄酯于100ml甲苯中，冰冷下加入10.5g(42.7毫摩尔)3-羟基-4-碘苄腈，11.2g(42.7毫摩尔)三苯膦，7.4g(42.7毫摩尔)N,N,N＇,N＇-四甲基偶氮二羧酰胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后得到的残留物以硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物。收量11.9g(22.1毫摩尔)收率67％H-NMR CDCl3)d1.47(9H,s),2.90(2H,t),4.03(1H,dd),4.15(1H,dd),4.40-4.50(1H,m),5.19(2H,s),7.01(1H,d),7.30(1H,s),7.35-7.40(5H,m),7.92(1H,d)步骤3(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰胺基-丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解20.0g(37.3毫摩尔)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-(5-氰基-2-碘苯氧基)丁酸苄酯于150mlDMF中，加入10.1ml(93.3毫摩尔)丙烯酸乙酯，13ml(93.3毫摩尔)三乙胺，167mg(0.567毫摩尔)乙酸钯，于100℃搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量13g(25.6毫摩尔)收率69％H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H,t),1.44(9H,s),2.77-2.84(2H,m),4.03-4.22(2H,m),4.24(2H,q),4.37-4.50(1H,m),5.16(2H,s),6.50(1H,d),7.19(1H,d),7.23-7.36(6H,m),7.61(1H,d),7.93(1H,d)步骤4(3R)-3-(2-(2-氨基-3-苄氧羰基-丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯·一盐酸盐合成
溶解13g(25.6毫摩尔)(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-叔丁氧羰胺基-丙氧基)-4-氰基苯基)丙烯酸乙酯于20ml二噁烷、20ml4N氯化氢的二噁烷溶液中，于室温搅拌过夜。减压下馏去溶剂得粗产品。收量7.8g(17.6毫摩尔)收率69％步骤5(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解3.5g(7.87毫摩尔)(3R)-3-〔2-(2-氨基-3-苄氧羰基-丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯·一盐酸盐于50mlDMF中，加入2.8g(8.65毫摩尔)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，1.65g(8.65毫摩尔)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·盐酸盐，1.17g(8.65毫摩尔)1-羟基苯并三唑，3.28ml(32.6毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.2g(4.50毫摩尔)收率57％H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H,t),1.47(9H,s),1.66-1.83(3H,m),1.88-2.02(2H,m),2.83-3.07(2H,m),3.30-3.42(2H,m),3.63-3.78(2H,m),4.04-4.25(2H,m),4.27(2H,q),4.50-4.60(2H,m),4.84-4.97(1H,m),5.30(2H,s),6.52(1H,d),6.91(1H,d),7.11(1H,br),7.29(7H,br),7.57(1H,d),7.73(2H,d),7.92(1H),d)步骤6(3R)-3-〔4-脒基-2-(3-乙氧羰基-2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解3.2g(4.50毫摩尔)(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于25ml 4N氯化氢的二噁烷溶液、5ml乙醇中，于室温搅拌4天。将馏去溶剂所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入760mg碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂所得残留物溶解于50ml乙醇中，加入3.0g(26.7毫摩尔)乙酰亚胺酸乙酯，5ml(35.6毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量550mg(0.659毫摩尔)收率17％MS(ESI,m/z)608(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H,t),1.22(3H,t),1.68-1.76(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.80(2H,d),3.47-3.60(2H,m),3.70-3.85(2H,m),4.05(2H,q),4.14(2H,q),4.23-4.35(2H,m),4.70-4.88(2H,m),6.77(1H,d),7.06(2H,d),7.43(1H,d),7.56(1H,br),7.82(2H,d),7.87(1H,d),7.97(1H,d),8.50(1H,d),8.60(1H,br),9.15(1H,br),9.23(2H,br),9.35(2H,br)
实施例8(3R)-3-〔4-脒基-2-(3-乙氧羰基-2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯基〕丙烯酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解200mg(0.240毫摩尔)(3R)-3-〔4-脒基-2-(3-乙氧羰基-2-(4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐于5ml浓盐酸中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量120mg(0.154毫摩尔)收率64％MS(ESI,m/z)552(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.85(2H,m),2.00-2.14(2H,m),2.29(3H,s),2.78(2H,d),3.71-3.84(2H,m),4.22-4.34(2H,m),4.29(2H,d),4.62-4.73(1H,m),4.77-4.86(1H,m),6.68(1H,d),7.06(2H,d),7.43(1H,d),7.56(1H,br),7.82(2H,d),7.86(1H,d),7.94(1H,d),8.50(1H,d),8.62(1H,br),9.17(1H,br),9.31(2H,br),9.32(2H,br)
实施例9(3R)-4-〔5-脒基-2-(2-乙氧羰乙基)苯氧基〕-3-〔4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基〕丁酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解3.2g(4.50毫摩尔)(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于25ml 4N氯化氢的二噁烷溶液、5ml乙醇中，于室温搅拌4天。将馏去溶剂所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入765mg碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂所得残留物溶解于50ml乙醇中，加入2.77g(26.7毫摩尔)乙酰亚胺酸乙酯，5ml(35.6毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于含0.1％三氟乙酸(v/v)的50ml水中，以有十八烷基化学结合型硅胶填充剂(LiChroprep RP-18 37×440mm)的逆相中压制备色谱法处理，以含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水与乙腈的混合溶剂洗脱、精制。所得精产品溶解于50ml甲醇中，加入600mg钯炭，在氢气存在下搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量920mg(1.10毫摩尔)收率24％MS(ESI,m/z)608(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(3H,t),1.15(3H,t),1.67-1.86(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.56(2H,dd),2.82(2H,dd),2.83-2.98(2H,m),3.47-3.62(2H,m),3.64-3.92(2H,m),3.98(2H,q),4.06(2H,q),4.18(2H,d),4.67-4.88(2H,m),7.06(2H,d),7.37(1H,br),7.38(2H,d),7.82(2H,d),8.45(1H,d),8.62(1H,br),9.11(2H,br),9.16(1H,br),9.23(2H,br)
实施例10(3R)-4-〔5-脒基-2-(2-羧基乙基)苯氧基〕-3-〔4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解500mg(0.600毫摩尔)(3R)-4-〔5-脒基-2-(2-乙氧羰乙基)苯氧基〕-3-〔4-(1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基)苯甲酰氧基〕丁酸乙酯·二(三氟乙酸)盐于5ml浓盐酸中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量340mg(0.435毫摩尔)收率73％MS(ESI,m/z)554(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.86(2H,m),2.00-2.17(2H,m),2.29(3H,s),2.52 (2H, d),2.76(2H,dd),2.83-2.96(2H,m),3.48-3.52(2H,m),3.69-3.76(2H,m),4.12-4.24(2H,m),4.63-4.73(1H,m),4.75-4.86(1H,m),7.06(2H,d),7.37(1H,br),7.39(2H,d),7.83(2H,d),8.44(1H,d),8.61(1H,br),9.09(2H,br),9.15(1H,br),9.22(2H,br)
实施例113-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酰胺·二(三氟乙酸)盐合成步骤13-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酰胺合成
溶解3.00g(5.33毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸乙酯于100ml乙醇中，加入15ml1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌过夜。减压下馏去溶剂所得粗产品中加入1N盐酸冰水，以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。所得粗产品中加入30mlN,N-二甲基甲酰胺、0.75g(5.55毫摩尔)1-羟基苯并三唑(含水)、1.40g(25.2毫摩尔)氨基甲酸铵，2ml(0.015毫摩尔)三乙胺，2.12g(11.09毫摩尔)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·盐酸盐，搅拌过夜。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，蒸出溶剂所得残渣用硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.89g(3.54毫摩尔)收率66％H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),1.60-2.00(4H,m),3.28-3.73(4H,m),4.02-4.23(4H,m),4.51(1H,br),5.60(1H,br),6.89(2H,d),7.00-7.68(5H,m),7.75(2H,d)步骤23-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-乙酰亚胺酰基-苯甲酰胺基)-4-哌啶氧基)乙氧基)苯基〕丙烯酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.89g(3.54毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酰胺于40ml4N氯化氢的二噁烷溶液、4ml乙醇中，于室温搅拌过夜。减压馏去溶剂后溶解于60ml乙醇中，加入0.97g(17.1 5毫摩尔)氨基甲酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得精制品。1.86g(3.37毫摩尔)所得精制品溶解于30ml乙醇中，添加1.27g(10.29毫摩尔)乙基乙酰亚胺盐酸盐、2.4ml(17.15毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量1.10g(1.53毫摩尔)收率43％MS(ESI,m/z)493(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.68-2.18(4H,m),2.29(3H,s),3.45-3.90(6H,m),4.30(2H,t),4.80(1H,br),6.92(1H,d),7.10(2H,d),7.23(1H,br),7.45(1H,d),7.52(1H,s),7.62(1H,d),7.64(1H,br),7.74(1H,d),7.85(2H,d),8.62(1H,br),8.74(1H,1),9.16(1H,br),9.22-9.42(4H,m)
实施例123-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.10g(1.53毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-乙酰亚胺酰基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酰胺二(三氟乙酸)盐于100ml乙醇中，加入220mg10％钯炭(含水50％)，在氢气存在下搅拌过夜。反应液以硅藻土(celite)过滤，馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量0.82g(1.13毫摩尔)收率74％MS(ESI,m/z)495(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.68-2.17(4H,m),2.28(3H,s),2.35(2H,t),2.85(2H,t),3.47-3.85(6H,m),4.20(2H,t),4.80(1H,br),6.80(1H,br),7.06(2H,d),7.30(1H,br),7.33-7.42(3H,m),7.85(2H,d),8.56-8.70(2H,m),9.07-9.28(5H,m)
实施例13(3R)-4-〔5-脒基-2-(2-羧基乙基)苯氧基〕-3-〔(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(3R)-3-〔2-(3-苄氧羰基-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯
溶解7.50g(14.7毫摩尔)(3R)-3-〔2-(叔丁氧羰胺基)-3-苄氧羰基-丙氧基〕-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于14.7ml二噁烷、22.1ml4N氯化氢的二噁烷溶液中，于室温搅拌4小时。将馏去溶剂所得7.08粗产品中的6.73g溶解于70mlDMF中，于10℃加入3.74g(15.4毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸盐酸盐，3.08g(18.2毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，8.6ml(61.6毫摩尔)三乙胺，搅拌16小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。MS(HRFABH+)597.27(MH+)收量7.83g(13.1毫摩尔)收率94％H-NMR(DMSO)δ1.23(3H,t),1.50-1.64(2H,m),1.69-1.83(2H,m),2.42-2.51(1H,m),2.62-2.77(2H,m),3.03-3.41(2H,m),4.06-4.38(6H,m),4.49-4.61(1H,m).5.10(2H,s),6.74(1H,d),7.08(2H,d),7.36(5H,br),7.45(1H,d),7.62(1H,br),7.83(1H,d),7.92(1H,d),8.18(3H,brd),步骤2(3R)-4-〔5-脒基-2-(2-羧基乙基)苯氧基〕-3-〔(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解5.37g(9.0毫摩尔)(3R)-3-(2-(3-苄氧羰基-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于45ml 4N氯化氢的二噁烷溶液、9ml乙醇中，于室温搅拌过夜。减压馏去溶剂后溶解于36ml乙醇中，加入1.56g(16.2毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂所得6.09g粗产品中的5.48g溶解于54ml甲醇中，加入548mg10％钯-炭，在氢气存在下搅拌过夜。反应液以硅藻土过滤，将馏去溶剂所得4.44g粗产品中的3.11g溶解于28ml6N盐酸水溶液中，于60℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。MS(ESI,m/z)498(MH+)MS(HRFABH+)498.24(MH+)收量1.34g(1.85毫摩尔)收率33％H-NMR(DMSO)δ1.52-1.64(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.50-2.639(5H,m),2.81-2.96(2H,m),3.17-3.24(2H,m),4.07-4.23(4H,m),4.40-4.51(1H,m).7.19(2H,d),7.38(3H,br),8.17(1H,d),8.23(2H,d),9.26(2H,br),9.43(2H,br)
实施例14N-〔2-(5-脒基-2-羟基苯氧基)乙基〕-4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-苄氧基-3-羟基苄腈合成
溶解1.0g(7.41毫摩尔)3,4-二羟基苄腈于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入1.12g(8.15毫摩尔)碳酸钾，0.88ml(7.41毫摩尔)苄基溴，于50℃搅拌2小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，馏去溶剂所得残渣以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.06g(4.71毫摩尔)收率64％H-NMR(CDCl3)δ5.17(2H,s),6.95(1H,d),7.18(1H,d),7.20(1H,d),7.41(5H,br)步骤24-苄氧基-3-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕〕苄腈合成
溶解8.0g(35.7毫摩尔)(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯于20mlDMF中，加入4.0g(17.7毫摩尔)4-苄氧基-3-羟基苄腈，7.4g(41.3毫摩尔)碳酸钾，于100℃搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理，馏去溶剂所得残渣以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.4g(9.2毫摩尔)收率52％H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),3.74(2H,dt),4.11(2H,t),5.15(2H,d),7.18(1H,d),7.20(1H,d),7.41(5H,br)步骤33-(2-氨基乙氧基)-4-苄氧基苄腈合成
溶解3.4g(9.2毫摩尔)4-苄氧基-3-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙酰基〕〕苄腈于40ml 4N氯化氢二噁烷溶液，搅拌过夜，馏去溶剂后得标题化合物粗产品的盐酸盐。收量3.0g。步骤4N-〔2-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)乙基〕-4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺合成
溶解1.06g(3.50毫摩尔)3-(2-氨基乙氧基)-4-苄氧基苄腈盐酸盐于15mlDMF中，加入1.23g(3.84毫摩尔)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，710mg氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.45ml(5.19毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理，馏去溶剂所得残渣以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量510mg(0.89毫摩尔)收率26％H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),1.66-1.80(2H,m),1.83-1.97(2H,m),3.25-3.41(2H,m),3.61-3.73(2H,m),3.84(2H,dt),4.20(2H,t),4.44-4.53(1H,m),5.16(2H,d),6.62(1H,t),6.84(2H,d),6.95(1H,d),7.15(1H,d),7.24(1H,d),7.28-7.42(5H,m),7.65(2H,d)步骤5N-〔2-(5-脒基-2-羟基苯氧基)乙基〕-4-(4-哌啶氧基)苯甲酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解510mg(0.89毫摩尔)N-〔2-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)乙基〕-4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺于5ml4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入50mg10％钯炭，在氢气存在下搅拌过夜。以硅藻土过滤反应液，馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量300mg(0.479毫摩尔)收率54％MS(ESI,m/z)399(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.68-1.87(2H,m),2.03-2.17(2H,m),3.02-3.16(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.65(2H,dt),4.14(2H,t),4.46-4.78(1H,m),6.95(1H,d),7.05(2H,d),7.36(1H,d),7.42(1H,br),7.82(2H,d),8.57(1H,br),8.84(2H,br),9.02(2H,br)步骤6N-〔2-(5-脒基-2-羟基苯氧基)乙基〕-4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解300mg(0.47毫摩尔)N-〔2-(5-脒基-2-羟基苯氧基)乙基〕-4-(4-哌啶氧基)苯甲酰胺·二(三氟乙酸)盐于10ml乙醇中，加入500mg(5.3毫摩尔)乙酰亚胺酸乙酯，0.5ml(3.5毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量220mg(0.33毫摩尔)收率69％MS(ESI,m/z)440(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.63-1.84(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.27(1H,s),3.40-3.56(4H,m),3.65(2H,dt),3.66-3.81(2H,m),4.14(2H,t),4.66-4.87(1H,m),6.96(1H,d),7.06(2H,d),7.37(1H,d),7.42(1H,br),7.82(2H,d),8.58(1H,t),8.62(1H,br),8.94(2H,br),9.03(2H,br),9.16(1H,br)
实施例15N-〔2-(5-脒基-2-羟基苯氧基)乙基〕-1-(4-吡啶基)-4-哌啶-4-羧酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.00g(3.30毫摩尔)3-(2-氨基乙氧基)-4-苄氧基苄腈盐酸盐于15mlDMF中，加入876mg(3.62毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐，837mg(4.95毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.4ml(9.9毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理，将馏去溶剂后所得残渣溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜，将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入50mg10％钯-炭，在氢气存在下搅拌过夜。以硅藻土过滤反应物，馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量50mg(0.082毫摩尔)收率3％MS(ESI,m/z)383(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.46-1.64(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.48-2.55(2H,m),3.04-3.26(2H,m).3.46(2H,dt),4.04(2H,t),4.17-4.29(1H,m),6.96(1H,d),7.12(1H,d),7.18(2H,d),7.27(1H,br),8.19(1H,t),8.20(2H,d),8.95(1H,br),8.98(1H,br),9.03(1H,br),9.05(1H,br)实施例163-〔4-脒基-2-(3-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)丙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯合成
用18.4g(84.2毫摩尔)3-溴丙胺·氢溴酸盐，13.1g(60毫摩尔)二聚碳酸二叔丁酯，与实施例l步骤5一样操作，得标题化合物。收量11.8g(50.0毫摩尔)收率83％H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H,s),2.05(2H,tt),3.25(2H,dt),3.45(2H,t),4.70(1H,br)步骤23-〔3-(叔丁氧羰胺基)丙氧基〕-4-碘苄腈合成
溶解10.0g(42毫摩尔)(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯于100mlDMF中，加入5.1g(21毫摩尔)3-羟基-4-碘苄腈，8.7g(41.3毫摩尔)碳酸钾，于100℃搅拌2小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量8.2g(20.4毫摩尔)收率98％H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),2.04(2H,tt),3.39(2H,t),4.12(2H,t),6.98(2H,br),7.88(1H,d).步骤33-〔2-(3-(叔丁氧羰胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解4.5g(11.2毫摩尔)3-〔3-(叔丁氧羰胺基)丙氧基〕-4-碘苄腈于20mlDMF中，加入6.0ml(56毫摩尔)丙烯酸乙酯，6.2ml(56毫摩尔)三乙胺，56mg(0.22毫摩尔)乙酸钯，于100℃搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.8g(10.2毫摩尔)收率91％H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H,t),1.43(9H,s),2.08(2H,tt),3.37(2H,dt),4.11(2H,t),4.26(2H,q),6.54(1H,d),7.14(1H,br),7.24(1H,d),7.56(1H,d),7.91(1H,d)步骤43-〔2-(3-氨基丙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯合成
溶解3.8g(10.2毫摩尔)3-〔2-(3-(叔丁氧羰胺基)丙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸乙酯于100ml乙酸乙酯中，加入700mg10％钯-炭(含水50％)，在氢气存在下搅拌3小时。以硅藻土过滤反应液，将馏去溶剂所得粗产品溶解于50ml 4N氯化氢二噁烷溶液中，搅拌过夜，馏去溶剂后得标题化合物粗产品的盐酸盐。收量2.4g(7.5毫摩尔)收率74％步骤53-〔4-氰基-2-(3-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)丙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.06g(3.33毫摩尔)3-〔2-(3-氨基丙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐于10mlDMF中，加入887mg(3.6毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐，844mg(5.0毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.4ml(9.9毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液，4ml乙醇中，搅拌三天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入1000mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml 6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量660mg(0.97毫摩尔)收率29％MS(ESI,m/z)454(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.66(2H,m),1.46-1.98(4H,m),2.48(2H,br),2.52(2H,t),2.85(2H,t),3.18-3.27(4H,m),4.08(2H,t),4.20(1H,br),7.17(1H,d),7.32(2H,d),7.36(1H,d),8.00(1H,t),8,19(2H,d),9.20(2H,br),9.24(2H,br)实施例173-〔4-脒基-2-(2-((1-(2,3,5，6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
1.1g(6.5毫摩尔)五氟吡啶，1.1g(6.5毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯，2.27g(13.7毫摩尔)二异丙基乙胺于5ml乙醇中在室温下搅拌24小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量2.0g(6.5毫摩尔)收率100％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.78-1.93(2H,m),1.98-2.09 2H,m),2.46-2.60(1H,m)3.25(2H,t),3.69(2H,d),4.17(2H,q)步骤21-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐合成
2.0g(6.5毫摩尔)1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯在5ml二噁烷中搅拌，加入5ml2N盐酸，在95℃搅拌2小时，馏去溶剂后得标题化合物的粗产品。收量1.5g(4.7毫摩尔)收率73％步骤33-〔4-脒基-2-(2-((1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解600mg(2.15毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐于10mlDMF中，加入812mg(2.6毫摩尔)1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸·盐酸盐，560mg(3.3毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.9ml(6.5毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于5ml4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，搅拌三天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml 6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量100mg(0.14毫摩尔)收率5％MS(ESI,m/z)512(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.81(4H,m),2.33-2.41(1H,m),2.54(2H,t),2.86(2H,t),3.12-3.23(2H,m),3.47(2H,t),3.66(2H,d),4.11(2H,t),7.31-7.38(3H,d),8.13(1H,t),9.00(2H,br),9.22(2H,br)
实施例183-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(吡啶-4-基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
1.15g(7.0毫摩尔)吡啶甲基氯盐酸盐、1.0g(6.4毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯、1.3ml(9.6毫摩尔)三乙胺在10ml DMF中于室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.0g(3.51毫摩尔)收率55％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.64-1.96(4H,m),2.02-2.17(2H,m),2.22-2.40(1H,m)2.80(2H,d),3.49(2H,s),4.13(2H,q)步骤23-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-碳基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
在10ml二噁烷中搅拌1.0g(3.51毫摩尔)1-(吡啶-4-基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯，加入10ml2N盐酸，于95℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得粗产品溶解于10mlDMF中，加入812mg(2.9毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐，735mg(4.35毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.2ml(8.7毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于5ml4N氯化氢二噁烷溶液中、1ml乙醇中，搅拌三天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量70mg(0.10毫摩尔)收率3％MS(ESI.m/z)454(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.96(4H,m),2.27-2.58(3H,m),2.73-3.10(4H,m),3.29-3.56(4H,m),4.09(2H,1),4.35(2H,br),7.35(3H,br),7.56(2H,d),8.25(1H,t),8.70(2H,d),9.16(2H,br),9.22(2H,br)
实施例193-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(吡啶基-4-羰基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
1.25g(7.0毫摩尔)异烟酰氯·盐酸盐，1.0g(6.4毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯，1.3ml(9.6毫摩尔)三乙胺于10mlDMF中在室温下搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量850mg(2.84毫摩尔)收率44％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),1.60-2.09(4H,m),2.02-2.17(2H,m),2.50-2.68(1H,m)3.06(2H,d),3.60(1H,d),4.18(2H,q),4.50(2H,d),步骤23-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-羰基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
850mg(2.84毫摩尔)1-(吡啶基-4-羰基)-4-哌啶羧酸乙酯于10ml二噁烷中搅拌，加入10ml2N盐酸，于95℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得粗产品溶解于10mlDMF中，加入700mg(2.5毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐，634mg(3.75毫摩尔)氯化2-氯-1.3-二甲基咪唑鎓盐，1.74ml(7.5毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于5ml4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，搅拌三天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml 6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量100mg(0.15毫摩尔)收率5％MS(ESI,m/z)454(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.84(4H,m),2.27-2.56(3H,m),2.73-3.13(4H,m),3.29-3.56(3H,m),4.09(2H,t),4.42(1H,d),7.21-7.33(5H,m),8.10(1H,t),8.67(2H,d),8.94(2H,br),9.21(2H,br)
实施例203-〔4-脒基-2-(2-((1-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
2.0g(11毫摩尔)3,4,5-三氯吡啶、1.7g(11毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯、4.6ml(33毫摩尔)三乙胺在20ml二甲苯中加热回流10小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量800mg(2.6毫摩尔)收率24％H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),1.80-2.03(4H,m),2.44-2.58(1H,m),3.23-3.44(4H,m),4.17(2H,q),8.32(2H,s)步骤23-〔4-氰基-2-(2-((1-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯合成2.0g(6.5毫摩尔)1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯在5ml二噁烷中搅拌，加入5ml2N盐酸，于95℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得粗产品溶解于10mlDMF中，加入612mg(2.27毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐，575mg(3.40毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.9ml(6.8毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.0g(1.9毫摩尔)收率73％H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H,t),1.83-2.06(4H,m),2.31-2.43(2H,m),2.46-2.60(1H,m),2.62(2H,t),3.00(2H,t),3.22-3.41(4H,m),3.73(2H,dt),4.03-4.11(4H,m),7.04(1H,br),7.22(2H,d),8.32(2H,s)步骤33-〔4-脒基-2-(2-((1-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
1.0g(1.9毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-((1-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯溶解于10ml 4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，搅拌3天。馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml 6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量280mg(0.38毫摩尔)收率20％MS(ESI,m/z)508(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.78(4H,m),2.16-2.22(1H,m),2.52(2H,t),2.87(2H,t),3,18-3.27(4H,m),3.46(2H,t),4.12(2H,t),7.30-7.41(3H,m),8.12(1H,t),8.41(2H,s),8.98(2H,br),9.22(2H,br)实施例213-〔4-脒基-2-(2-((4-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-5-羰基)胺基)乙氧基)苯基)丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-甲基-2-(4-吡啶基)噻唑-5-羧酸乙酯合成
2.76g(20毫摩尔)硫代异烟酰胺、3.6g(22毫摩尔)2-氯乙酰乙酸乙酯在30ml乙醇中加热回流20小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量2.0g(8.1毫摩尔)收率40％H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H,t),2.81(3H,s),4.38(2H,q),7.81(2H,d),8.73(2H,d)步骤23-〔4-氰基-2-(2-((4-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-5-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯合成
1.58g(6.37毫摩尔)4-甲基-2-(4-吡啶基)噻唑-5-羧酸乙酯在5ml乙醇中搅拌，加入5ml1N氢氧化钠，于室温搅拌4小时。加入5ml1N盐酸，将所得结晶中的700mg溶解于10mlDMF中，加入590mg(2.12毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐，539mg(3.19毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.3ml(9.57毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量600mg(1.29毫摩尔)H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H,t),2.61(2H,t),3.01(2H,t),3.92(2H,dt),4.03(2H,q),4.20(2H,t),7.07(1H,br),7.25(2H,d),7.80(2H,d),8.73(2H,d)步骤33-〔4-脒基-2-(2-((4-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-5-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
600mg(1.29毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-((4-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-5-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量300mg(0.44毫摩尔)收率34％MS(ESI,m/z)454(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(2H,t),2.63(3H,s),2.88(2H,t),3.68(2H,dt),4.23(2H,t),7.32-7.41(3H,m),7.88(2H,d),8.66(1H,t),8.73(2H,d),9.05(2H,br),9.23(2H,br)
实施例223-〔4-脒基-2-(2-((1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(6-氯哒嗪-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
2.0g(13.4毫摩尔)3,6-二氯哒嗪、2.3g(14.8毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯、4.6ml(33毫摩尔)三乙胺在20mlDMF中于50℃搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.58g(5.86毫摩尔)收率44％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.71-1.88(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.50-2.64(1H,m),3.03-3.17(2H,m),4.16(2H,q),4.23(2H,dt),6.91(1H,d),7.18(1H,d)步骤23-〔4-脒基-2-(2-((1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
600mg(2.22毫摩尔)1-(6-氯哒嗪-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯在5ml二噁烷中搅拌，加入5ml2N盐酸，于95℃搅拌4小时，将馏去溶剂后所得粗产品溶于10mlDMF中，加入514mg(1.85毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐，470mg(2.78毫摩尔)氧化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.77ml(5.58毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得到的粗产品溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，搅拌三天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量280mg(0.40毫摩尔)收率18％MS(ESI,m/z)475(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.62(2H,m),1.70-1.82(2H,m),2.37-2.60(3H,m),2.77-3.01(4H, m),3.47(2H,dt),4.27(2H,t),4.32(2H,d),7.23-7.42(4H,m),7.49(1H,d),8.14(1H,t),8.99(2H,br),9.24(2H,br)
实施例233-〔4-脒基-2-(2-((1-(哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
150mg(0.21毫摩尔)3-〔4-脒基-(2-(2-((1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐溶解于10ml乙醇中，加入10mg钯-炭。在氢气存在下于室温搅拌4小时。用硅藻土过滤得到的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量50mg(0.075毫摩尔)收率36％MS(ESI,m/z)441(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.63(2H,m),1.77-1.91(2H,m),2.51(2H,t),2.84(2H,t),3.00-3.19(2H,m),3.39-3.58(1H,m),3.46(2H,dt),4.08(2H,t),4.27(2H,d),7.32(1H,d),7.34(1H,d),7.75(1H,br),8.15(1H,t),8.61(1H,d),9.05(2H,br),9.22(2H,br)
实施例243-〔4-脒基-2-(2-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(2-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯合成
2.0g(13.4毫摩尔)2,4-二氯嘧啶、2.32g(14.7毫摩尔)哌啶-4-羧酸乙酯、4.6ml(33毫摩尔)三乙胺在20mlDMF中于50℃搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量700mg(2.60毫摩尔)收率19％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.63-1.80(2H,m),1.92-2.09(2H,m),2.52-2.66(1H,m),3.03-3.19(2H,m),4.11-4.37(4H,m),6.39(1H,d),8.02(1H,d)步骤23-〔4-氰基-2-(2-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯合成
700mg(2.60毫摩尔)1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羧酸乙酯在5ml二噁烷中搅拌，加入5ml2N盐酸，于95℃搅拌4小时，将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10mlDMF中，加入600mg(2.16毫摩尔)3-〔2-(2-氨基乙氧基)-4-氰基苯基〕丙酸乙酯盐酸盐，548mg(3.24毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.9ml(6.48毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量320mg(0.66毫摩尔)收率31％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.63-2.05(4H,m),2.60(2H,t),2.99(2H,t),3.00-3.21(3H,m),3.68(2H,dt),4.07(2H,t),4.15(2H,q),4.18-4.41(2H,m),6.38(1H,d),7.02(1H,bs),7.23(1H,bs),8.00(2H,br)步骤33-〔4-脒基-2-(2-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解320mg(0.66毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯于10ml 4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量50mg(0.071毫摩尔)收率11％MS(ESI,m/z)475(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.58(2H,m),1.63-2.01(2H,m),2.54 2H,t),2.86(2H,t),2.94-3.24(3H,m),3.46(2H,dt),4.08(2H,t),4.20(2H,br),6.81(1H,d),7.32(1H,d),7.34(2H,d),8.03(1H,d),8.13(1H,t),8.98(2H,br),9.21(2H,br)
实施例253-〔4-脒基-2-(2-((1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解50mg(0.071毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-((1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-碳基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐于5ml乙醇中，加入10mg10％钯-炭、在氢气存在下于室温搅拌4小时。以硅藻土过滤反应液，馏去溶剂所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量18mg(0.027毫摩尔)收率38％MS(ESI,m/z)441(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.61(2H,m),1.70-1.91(2H,m),2.54(2H,t),2.85(2H,t),3.03-3.24(3H,m),3.46(2H,dt),4.08(2H,t),4.46(2H,br),7.17(1H,dd),7.34(2H,d),7.38(1H,dd),8.18(3H,br),9.18(2H,br),9.22(2H,br)
实施例263-〔4-脒基-(2R)-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-叔丁氧羰基-(2R)-2-(对甲苯基甲磺酰氧基甲基)吡咯烷合成
溶解1g(9.9毫摩尔)D-脯氨醇于24ml二噁烷中，冰冷下加入2.4g(10.5毫摩尔)二叔丁基二碳酸酯，5.3ml2M氢氧化钠水溶液，搅拌15分钟后，于室温搅拌2小时。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。将所得粗产品溶解于15ml二氟甲烷中，加入2.23g(10.8毫摩尔)甲苯磺酰氯，1.5ml(10.5毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量2.55g(7.17毫摩尔)收率72％H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H,br),1.70-2.00(4H,m),2.45(3H,s),3.30(2H,br),3.90(1H,br),4.10(2H,br),7.32(2H,d),7.78(2H,d).步骤24-碘-3-〔(2R)-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)]苄腈合成
溶解2.0g(8.16毫摩尔)3-羟基-4-碘苄腈于20mlDMF中，加入5.8g(16.3毫摩尔)1-叔丁氧羰基-(2R)-2-(对甲苯基甲磺酰氧基甲基)吡咯烷，3.37g(24.4毫摩尔)碳酸钾，于50℃搅拌16小时后，加入1.5g(4.2毫摩尔)1-叔丁氧羰基-(2R)-2-(对甲苯基甲磺酰氧基甲基)吡咯烷，于50℃搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.7g(8.6毫摩尔)收率定量产率H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),1.78-2.19(4H,m),3.22-3.34(2H,m),3.83-4.04(1H,m),4.06-4.23(2H,m),3.03-3.41(2H,m),6.96(1H,br),7.08(1H,br),7.88(1H,br)步骤33-〔4-氰基-(2R)-2-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙烯酸乙酯合成
溶解3.7g(8.6毫摩尔)4-碘-3-〔(2R)-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)〕苄腈于40mlDMF中，加入4.68ml(43毫摩尔)丙烯酸乙酯，6.1ml(43毫摩尔)三乙胺，194mg(0.85毫摩尔)乙酸钯，于100℃搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.0g(7.5毫摩尔)收率87％H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H,t),1.46(9H,s),1.90-2.17(4H,m),3.31-3.55(2H,m),4.02-4.39(3H,m),4.27(2H,q),6.53(1H,d),7.13-7.28(2H,m),7.46-7.62(1H,m),7.93(1H,d)步骤43-〔4-氰基-(2R)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸乙酯合成
溶解3.0g(7.5毫摩尔)3-〔4-氰基-(2R)-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙烯酸乙酯于20ml乙醇中，加入600mg10％钯-炭(含50％水)、在氢气存在下搅拌过夜。以硅藻土过滤反应液，将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。馏去溶剂得标题化合物粗产品的盐酸盐。收量1.8g(6.0毫摩尔)收率79％步骤53-〔4-氰基-(2R)-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸乙酯合成
溶解570mg(1.89毫摩尔)3-〔4-氰基-(2R)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸乙酯盐酸盐于10mlDMF中，加入504ml(2.1毫摩尔)(1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸盐酸盐，479mg(2.8毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.78ml(5.7毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以实施例1步骤9一样的操作处理馏去溶油后所得的粗产品得标题化合物。收量600mg(1.22毫摩尔)收率65％H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H,t),1.48-1.75(2H,m),1.78-1.94(2H,m),1.95-2.20(4H,m),2.52-2.64(3H,m),2.80-3.03(3H,m),3.50-3.66(2H,m),3.82-4.00(2H,m),4.03-4.22(4H,m),4.40-4.52(2H,m),6.66(2H,d),7.11(1H,br),7.18-7.25(2H,m),8.24(2H,d)步骤63-〔4-脒基-(2R)-2-((1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-基甲氧基〕苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解600mg(1.22毫摩尔)3-〔4-氰基-(2R)-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸乙酯于5ml 4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量190mg(0.27毫摩尔)收率22％MS(ESI,m/z)480(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.60(2H,m),1.77-2.16(6H,m),2.50(2H,t),2.77-3.00(3H,m),3.16-3.30(2H,m),3.52-3.78(2H,m),4.06-4.29(5H,m),7.17(2H,d),7.34(2H,d),7.36(1H,d),8.19(2H,t),9.18(2H,br),9.21(2H,br)
实施例273-〔4-脒基-(2R)-2-((1-(2-萘磺酰基)吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙酸·一(三氟乙酸)盐合成
溶解240mg(0.79毫摩尔)3-〔4-氰基-(2R)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基〕丙酸乙酯·盐酸盐于10mlDMF中，加入271mg(1.2毫摩尔)2-萘磺酰氯、0.22ml(1.58毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。馏去溶剂后所得的残留物溶解于5ml4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入200mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于50℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量8mg(0.013毫摩尔)收率2％MS(ESI,m/z)482(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.77(2H,m),1.81-1.94(2H,m),2.50(2H,t),2.80(2H,t),3.17-3.44(3H,m),4.03-4.36(2H,m),7.34(1H,s),7.36(2H,d),7.69(2H,dd),7.88(1H,d),8.12(2H,dd),8.52(1H,s),8.96(2H,br),9.26(2H,br)
实施例28(3R)-4-(5-脒基-2-羟基苯氧基)-3-〔4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)丁酸苄酯合成
溶解4.8g(15.5毫摩尔)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-羟基丁酸苄酯于100ml四氢呋喃中，冰冷下加入2.9g(12.9毫摩尔)4-苄氧基-3-羟基苄腈，4.1g(15.5毫摩尔)三苯膦，6.7g(15.5毫摩尔)偶氨二羧酸二乙酯，于室温下搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.7g(7.2毫摩尔)收率56％H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H,s),2.64-2.83(2H,m),3.98-4.42(3H,m),5.12(2H,d),5.14(2H,s),6.97(1H,d),7.18(1H,s),7.28-7.40(6H,m)步骤2(3R)-4-(5-脒基-2-羟基苯氧基)-3-〔4-(1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基)苯甲酰胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解2.0g(3.88毫摩尔)(3R)-3-叔丁氧羰胺基-4-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)丁酸苄酯于20ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌4小时。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20mlDMF中，加入1.36g(4.26毫摩尔)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，980mg(5.82毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.6ml(11.6毫摩尔)三乙胺，搅拌16小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而溶解所得粗产品于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、5ml乙醇中，搅拌3天。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入500mg碳酸铵，搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入2.0g乙酰亚胺酸乙酯、2ml三乙胺，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入50mg10％钯-炭、在氢气存在下搅拌过夜。以硅藻土过滤反应液。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于60℃搅拌2小时，馏去溶剂后得到的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量7.6mg(0.01毫摩尔)收率0.3％MS(ESI,m/z)498(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.62-1.85(2H,m),1.99-2.16(2H,m),2.27(3H,s),2.62-2.88(2H,m),3.40-3.58(2H,m),3.63-3.81(2H,m),3.94-4.05(1H,m),4.60-4.82(2H,m),6.96(1H,d),7.06(2H,d),7.17-7.24(1H,m),7.28-7.42(1H,m),7.79(2H,d),8.33(1H,d),8.60(1H,br),8.86(2H,br),9.01(2H,br),9.14(1H,br)
实施例29(3R)-4-(5-脒基-2-羟基苯氧基)-3-〔(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(3R)-4-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)-3-〔(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)氨基〕丁酸苄酯合成
溶解2.1g(4.07毫摩尔)(3R)-3-叔丁氧碳胺基-4-(5-氰基-2-苄氧基苯氧基)丁酸苄酯于20ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌4小时。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于20mlDMF中，加入1.08g(1.03毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸盐酸盐，1.03g(6.11毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.7ml(61.6毫摩尔)三乙胺，搅拌16小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，所得2.0g中的1.0g(1.66毫摩尔)溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、4ml乙醇中，于室温搅拌3天。减压馏去溶剂后溶解于20ml乙醇中，加入1.0g碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂后所得粗产品溶解于10ml乙醇中，加入100mg10％钯炭、在氢气存在下搅拌过夜。以硅藻土过滤反应液。馏去溶剂后所得粗产品溶解于28ml6N盐酸水溶液中，于60℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量350mg(0.52毫摩尔)收率26％MS(ESI,m/z)442(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.42-1.64(2H,m),1.76-1.84(2H, m),2.44-2.81(3H,m),3.17-3.28(2H,m),3.82-3.98(1H,m),4.02-4.22(3H,m),4.37-4.59(1H,m),6.98(1H,d),7.19(2H,d),7.38(2H,d),8.07(1H,d),8.22(2H,d),8.87(2H,br),9.03(2H,br)
实施例303-〔4-N-羟基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解225mg(0.50毫摩尔)3-〔4-氰基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯于2.5ml乙醇中，加入0.10ml(0.75毫摩尔)三乙胺，52mg(0.52毫摩尔)羟胺盐酸盐，于80℃搅拌5小时后，回到室温搅拌16小时。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量170mg(0.24毫摩尔)收率50％MS(ESI,m/z)484(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.13(2H,m),1.44-1.66(2H,m),1.72-1.91(2H,m),2.48-2.56(1H,m),2.57(2H,t),2.85(2H,t),3.06-3.30(2H,m),3.45(2H,dt),4.01(2H,q),4.05(2H,t),4.11-4.25(2H,m),7.16(2H,d),7.18(2H,br),7.32(1H,d),8.18(1H,d),8.19(2H,d)
实施例31(2S)-3-〔4-脒基-2-〔4-乙氧羰基-2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁氧基〕苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤1(4S)-4-叔丁氧羰胺基-5-羟基戊酸苄酯合成
溶解15g(44.5毫摩尔)N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-γ-苄酯、6.2ml(44.5毫摩尔)三乙胺于200ml四氢呋喃中，冰冷下加入4.26ml(44.5毫摩尔)氯甲酸乙酯，搅拌20分钟。用抽滤法除去生成的析出物，在冰冷下向滤液中加入5g冰、1.69g(44.5毫摩尔)硼氢化钠，搅拌2小时。继而向其中加入100ml1N盐酸水溶液，于室温再搅拌1小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量9.2g(28.5毫摩尔)收率64％H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),1.70-2.00(2H,m),2.28-2.58(2H,m),3.50-3.72(2H,m),4.80(1H,br),5.13(2H,s),7.35(5H,s).步骤2(4S)-4-叔丁氧羰胺基-5-(5-氰基-2-碘苯氧基)戊酸苄酯合成
溶解7.5g(23.2毫摩尔)(4S)-4-叔丁氧羰胺基-5-羟基戊酸苄酯，8.53g(34.8毫摩尔)碘代氰基苯酚，9.13g(34.8毫摩尔)三苯膦于120ml甲苯中，冰冷下加入5.99g(34.8毫摩尔)肼二氮烯羧酸双(N,N-二甲基酰胺)，于室温搅拌。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.44g(6.25毫摩尔)收率27％H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),2.00-2.20(2H,m),2.58(2H,t),4.05(2H,br),4.85(1H,br),5.13(2H,s),6.90-7.10(2H,m),7.36(5H,s),7.87(1H,d).步骤33-〔(2S)-2-(2-叔丁氧羰胺基-4-苯甲酰氧羰基-丁氧基)-4-氰基-苯基]丙烯酸乙酯合成
溶解1.64g(2.98毫摩尔)(4S)-4-叔丁氧羰胺基-5-(5-氰基-2-碘苯氧基)戊酸苄酯于30mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入0.65ml(5.96毫摩尔)丙烯酸乙酯，2.1ml(14.9毫摩尔)三乙胺，14mg(0.06毫摩尔)乙酸钯，于100℃搅拌过夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量1.42g(2.71毫摩尔)收率91％H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),1.43(9H,s),2.04(2H,br),2.54(2H,t),4.07(2H,br),4.26(2H,q),5.13(2H,s),6.50(1H,d),7.18(1H,s),7.27(1H,br),7.35(5H,s),7.57(1H,d),7.97(1H,d).步骤4(2S)-3-〔4-脒基-2-〔4-乙氧羰基-2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁氧基〕苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.42g(2.71毫摩尔)3-〔(2S)-2-(2-叔丁氧羰胺基-4-苯甲酰氧羰基-丁氧基)-4-氰基-苯基〕丙烯酸乙酯于15ml二噁烷、15ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。减压下馏去溶剂所得粗产品溶解于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.72g(2.98毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸盐酸盐，0.55g(3.25毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，冰冷下加入2.3ml(16.3毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂，溶解于35ml4N氯化氢二噁烷溶液、3.5ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后所得残留物溶解于50ml乙醇中，加入1.6g(28.7毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作得标题化合物。收量387.6mg(0.488毫摩尔)收率36％MS(ESI,m/z)566(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H,t),1.23(3H,t),1.50-2.00(4H,m),2.30-2.65(4H,m),3.22(2H,br),4.00-4.30(8H,m),6.78(1H,d),7.18(2H,d),7.44(1H,d),7,52(1H,s),7.86(1H,d),7.98(1H,d),8.22(2H,d),9.13(1H,br),9.32(1H,br),9.35(1H,br).实施例32(2S)-3-〔4-脒基-2-〔4-羰基-2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁氧基〕苯基〕丙烯酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解2.5g(2S)-3-〔4-脒基-2-〔4-乙氧羰基-2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁氧基〕苯基〕丙烯酸乙酯·二(三氟乙酸)盐的精制品于25ml6N盐酸水溶液中，于80℃搅拌3小时。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作得标题化合物。收量131.54mg(0.18毫摩尔)收率14％MS(ESI,m/z)510(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.96(4H,m),2.30(2H,br),2.60(2H,br),3.22(2H,br),4.00-4.28(4H,m),6.68(1H,d),7.18(2H,d),7.44(1H,d),7.52(1H,s),7.81(1H,d),7.94(1H,d),8.02(1H,d),8.22(2H,d),9.22(1H,br),9.28(1H,br),9.34(1H,br).
实施例33(4S)-5-〔5-脒基-2-(2-羧基-乙基)苯氧基〕-4-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基]戊酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解365mg(0.46毫摩尔)(2S)-3-〔4-脒基-2-〔4-羰基-2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕丁氧基〕苯基〕丙烯酸·二(三氟乙酸)盐于10ml乙醇、0.1mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入15mg10％钯炭(含50％水)，在氢气存在下搅拌过夜。馏去溶剂，以硅藻土过滤之后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量34.2mg(0.046毫摩尔)收率10％MS(ESI,m/z)512(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.00(4H,m),2.30(2H,br),2.50-2.70(2H,m),2.85(2H,br),3.20(2H,br),3.95-4.30(6H,m),7.20(2H,d),7.38(3H,m),8.00(1H,d),8.30(2H,d),9.14(2H,m),9.23(1H,br).
实施例344-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤12-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯甲酸甲酯合成
溶解5g(12.88毫摩尔)3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-碘化苄腈于60mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入3.6ml(25.8毫摩尔)三乙胺，10ml(25.8毫摩尔)甲醇，145mg(0.644毫摩尔)乙酸钯，在一氧化碳存在下在90℃搅拌6小时。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量4.11g(12.82毫摩尔)收率99.5％H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),3.61(2H,q),3.94(3H,s),4.12(2H,m),5.38(1H,br),7.21(1H,s),7.38(1H,m),7.87(1H,d)。步骤24-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)盐合成
溶解1.5g(4.68毫摩尔)2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯甲酸甲酯于15ml二噁烷、15ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。所得粗产品溶解于6mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入0.32g(1.29毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸盐酸盐，0.24g(1.40毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，冰冷下加入1ml(7.02毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。
以氯仿为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。所得粗产品溶解于2ml4N氯化氢二噁烷溶液、0.2ml乙醇中，在室温搅拌3天。蒸出溶剂所得残留物溶解于50ml乙醇中，加入0.14g(2.45毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量92mg(0.14毫摩尔)收率12％MS(ESI,m/z)426(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(4H,m),2.60(2H,m),3.23(2H,m),3.45(2H,q),3.85(3H,s),4.18(3H,m),7.20(2H,d),7.44(1H,d),7.53(1H,s),7.80(1H,d),8.09(1H,t),8.22(2H,d),9.40(2H,m),9.43(1H,br).
实施例354-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
作为实施例34步骤2的副产物，得到标题化合物。收量26mg(0.039毫摩尔)收率3％MS(ESI,m/z)440(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H,t),1.50-1.90(4H,m),2.53-2.65(2H,m),3.23(2H,t),3.48(2H,q),4.10-4.35(4H,m),7.20(2H,d),7.45(1H,d),7.53(1H,s),7.79(1H,d),8.10(1H,t),8.23(2H,d),9.40(2H,br),9.43(1H,br).
实施例364-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-脒基-2-[2-[(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基]乙氧基]苯甲酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解50mg(0.077毫摩尔)实施例34步骤2所得4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)盐于1ml6N盐酸水溶液，于90℃搅拌3小时，馏去溶剂后所得粗产品以实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量45.3mg(0.071毫摩尔)收率92％MS(ESI,m/z)412(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.67(2H,m),1.79-2.02(2H,m),2.53-2.74(2H,m),3.16-3.37(2H,m),3.47(2H,q),4.06-4,26(3H,m),7.20(2H,d),7.44(1H,d),7.53(1H,br),7.77(1H,d),8.09(1H,t),8.22(2H,d),9.42(1H,br),9.53(2H,br).
实施例37N-〔2-(5-脒基-2-羟甲基苯氧基)乙基〕-1-(1-(1-吡啶-4-基)哌啶)羧酰胺·二(三氟乙酸)盐合成步骤13-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-羟甲基苄腈合成
与实施例34步骤1一样操作所得2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯甲酸甲酯4.15g(12.95毫摩尔)溶解于60ml四氢呋喃(脱水)中，冰冷下加入3.2ml(129.5毫摩尔)2M硼化钠锂，于室温搅拌过夜。
馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量2.38g(8.12毫摩尔)收率63％H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H,s),3.00(1H,br),3.60(2H,br),4.10(2H,t),4.70(2H,d),4.95(1H,br),7.07(1H,s),7.30(1H,d),7.41(1H,d).步骤2N-〔2-(5-脒基-2-羟甲基苯氧基)乙基〕-1-(1-(1-吡啶-4-基)哌啶)羧酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
溶解2.38g(8.12毫摩尔)3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-羟甲基苄腈于20ml二噁烷、20ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。所得粗产品溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入1.25g(5.1毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸·盐酸盐，0.95g(5.6毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，4ml(27.8毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂依常法处理得粗产品。所得粗产品溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后所得残留物溶解于50ml乙醇中，加入1.3g(23.15毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量275mg(0.44毫摩尔)收率11％MS(ESI,m/z)398(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(2H,br),1.80(2H,br),2.60(2H,br),3.20(2H,br),3.47(2H,m),4.18-4.24(3H,m),4.58(2H,s),7.19(2H,d),7.35(1H,s),7.45(1H,d),7.60(1H,d),8.21(2H,d),9.25(3H,m).
实施例384-脒基-2-〔2-(4-〔1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基〕苯甲酰胺基)乙氧基〕苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-脒基-2-[2-(4-[1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基]苯甲酰胺基)乙氧基]苯甲酸甲酯·二(三氟乙酸)盐合成
0.586g(2.35毫摩尔)2-(2-氨基-乙氧基)-4-氰基-苯甲酸甲酯·盐酸盐溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入0.82g(2.56毫摩尔)4-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基)苯甲酸，0.48g(2.82毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，冰冷下加入2ml(14.1毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂，所得粗产品溶解于10ml二噁烷、10ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌4小时，馏去溶剂后所得残留物溶解于12ml乙醇中，加入0.87g(7.05毫摩尔)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐，1.64ml(11.75毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、3ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后所得残留物溶解于10ml乙醇中，加入0.67g(11.75毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量484.5mg(0.68毫摩尔)收率29％MS(ESt,m/z)480(MH-)H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(2H,br),2.08(2H,br),2.50(3H,s),3.48-3.70(6H,m),3.79(3H,s),4.28(2H,br),4.80(1H,br),7.07(2H,d),7.44(1H,d),7.58(1H,s),7.75-7.89(3H,m),8.52(1H,br),8.62(1H,br),9.17(1H,br),9.37(1H,br),9.42(1H,br).
实施例394-脒基-2-〔2-(4-〔1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基〕苯甲酰胺基)乙氧基〕苯甲酸乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
作为实施例38步骤2的副产物，得到标题化合物。收量165.6mg(0.23毫摩尔)收率10％MS(ESI,m/z)494(MH-)H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H,t),1.77(2H,br),2.08(2H,br),2.29(3H,s),3.48-3.85(6H,m),4.20-4.35(4H,m),4.80(1H,br),7.07(2H,d),7.44(1H,d),7.58(1H,br),7.77(1H,br),7.84(2H,d),8.52(1H,br),8.63(1H,br),9.17(1H,br),9.37(1H,br),9.42(1H,br).
实施例404-脒基-2-〔2-(4-〔1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基〕苯甲酰胺基)乙氧基〕苯甲酸·二(三氟乙酸)盐合成
溶解0.3g(0.423毫摩尔)实施例39的4-脒基-2-[2-(4-[1-(1-乙酰亚胺酰基)-4-哌啶氧基〕苯甲酰胺基)乙氧基〕苯甲酸乙酯·二(三氟乙酸)盐于10ml浓盐酸中，于80℃搅拌3小时。馏去溶剂后所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量231.6mg(0.333毫摩尔)收率79％MS(ESI,m/z)468(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(2H,br),2.08(2H,br),2.29(3H,s),3.48-3.85(6H,m),4.28(2H,t),4.80(1H,br),7.07(2H,d),7.42(1H,d),7.58(1H,br),7.78(1H,d), 7.84(2H, d),8.50(1H,t),8.63(1H,br),9.17(1H,br),9.38(2H,br).
实施例412-〔4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基〕乙烯基磺酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤13-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-甲酰基苄腈合成与实施例37步骤1一样操作所得3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-羟甲基苄腈0.3g(1.03毫摩尔)溶解于3ml二氯甲烷(脱水)中，在氩气存在下加入0.36(4.1毫摩尔)活化二氧化锰，于室温搅拌过夜。以硅藻土过滤反应液，得标题化合物。收量279mg(0.962毫摩尔)收率93％MS(ESI,m/z)291(MH-)H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H,s),3.62(2H,q),4.20(2H,t),4.95(1H,br),7.35(2H,m),7.93(1H,d),10.50(1H,s).步骤23-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯基〕乙磺酸乙酯合成
280mg(1.1 5毫摩尔)于磷酰基甲磺酸二乙酯溶解于5ml三乙胺(脱水)中，于-78℃在氩气存在下加入0.75ml(1.15毫摩尔)1.54M正丁基锂己烷溶液，搅拌20分钟后加入279mg(0.962毫摩尔)3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-甲酰基苄腈，于-78℃搅拌45分钟，提升至室温搅拌3小时。馏去溶剂后以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量197mg(0.498毫摩尔)收率52％MS(ESI,m/z)367(MH-)H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.50(12H,m),3.58(2H,br),4.10-4.30(4H,m),5.00(1H,br),7.00(1H,d),7.20(1H,s),7.28(1H,d),7.63(1H,d),7.63(1H,d),7.78(1H,d).步骤32-〔4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基〕乙烯基磺酸·二(三氟乙酸)盐合成
197mg(0.498毫摩尔)3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯基〕乙磺酸乙酯溶解于2ml二噁烷、2ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。馏去溶剂所得粗产品溶解于3mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入134mg(0.548毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸·盐酸盐，101mg(0.598毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，0.4ml(3毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌3小时。馏去溶剂，所得粗产品溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入0.14g(2.5毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作得标题化合物。收量120.8mg(0.172毫摩尔)收率35％MS(ESI,m/z)476(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.70(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.55-3.05(3H,m),3.22(2H,t),3.50(2H,br),4.22(2H,br),7.03-7.08(1H,d),7.18-7.50(5H,m),7.80(1H,d),8.19(2H,d),9.05(2H,s),9.30(2H,s).
实施例422-〔4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基〕乙磺酸·二(三氟乙酸)盐合成
72.2mg(0.103毫摩尔)实施例41步骤3所得2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙烯基磺酸·二(三氟乙酸)盐溶解于20ml乙醇中，在氩气存在下加入30mg10％钯炭(含50％水)，在氢气存在下于室温搅拌过夜。以硅藻土过滤所得粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量10.5mg(0.015毫摩尔)收率15％MS(ESI,m/z)474(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.65(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.60-3.05(5H,m),3.20(2H,br),3.53(2H,br),4.08(2H,br),4.20(2H,d),7.14-7.25(3H,m),7.34(1H,s),7.41(1H,d),8.20(2H,d),8.48(1H,br),8.98(2H,br),9.22(2H,br).
实施例43N-〔2-(5-脒基-2-羟丙基苯氧基)乙基〕-1-(1-(1-吡啶-4-基)哌啶)羧酰胺·二(三氟乙酸)盐合成步骤13-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-(3-羟基-丙基)苄腈合成
1.1g(3.04毫摩尔)3-〔2-(2-(叔丁氧碳胺基)乙氧基)-4-氰基-苯基〕丙酸乙酯溶解于15ml四氢呋喃(脱水)中，冰冷下加入1.5ml(2.3毫摩尔)2M硼化钠锂，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量524mg(1.64毫摩尔)收率54％H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),1.80(2H,br),2.80(2H,t),3.54-3.69(4H,m),4.02(2H,t),5.30(1H,br),7.03(1H,s),7.23-7.26(2H,m).步骤2N-〔2-(5-脒基-2-羟丙基苯氧基)乙基〕-1-(1-(1-吡啶-4-基)哌啶)羧酰胺·二(三氟乙酸)盐合成
524mg(1.64毫摩尔)3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-(3-羟基-丙基)苄腈溶解于4ml二噁烷、4ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌2小时。馏去溶剂所得粗产品溶解于5mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入440mg(1.80毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸·盐酸盐，330mg(1.97毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.4ml(9.84毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得粗产品以二氯甲烷为萃取溶剂依常法处理得粗产品。所得粗产品溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、1ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后所得残留物溶解于10ml乙醇中，加入0.46g(8.2毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量178.5mg(0.273毫摩尔)收率17％MS(ESI,m/z)426(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.95(6H,m),2.55-2.75(4H,m),3.25(2H,t),3.50(4H,br),4.09(2H,t),4.20(1H,br),7.18(1H,s),7.35(1H,d),8.22(1H,d),9.19(2H,br),9.23(2H,br).
实施例442-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基〕乙烯基磷酸二乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤12-〔(2-(2-叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯基〕乙烯基磷酸二乙酯合成
0.54ml(2.18毫摩尔)亚甲基二膦酸四乙酯溶解于10ml四氢呋喃(脱水)中，于-78℃在氩气存在下加入1.5ml(2.31毫摩尔)1.54M正丁基锂己烷溶液，搅拌20分钟后加入527mg(1.82毫摩尔)按照与实施例41步骤1一样操作所得的3-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-甲酰基苄腈，于-78℃搅拌45分钟，升至室温搅拌3小时。馏去溶剂后以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理得到粗产品，继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量0.45g(1.06毫摩尔)收率58％H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.42(6H,m),1.47(9H,s),3.60(2H,br),3.96-4.23(6H,m),5.00(1H,br),6.40(2H,m),7.15(1H,s),7.27(1H,d),7.58(1H,d).步骤2〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙烯基〕磷酸二乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
0.45g(1.06毫摩尔)〔2-〔(2-(2-叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基-苯基〕乙烯基〕磷酸二乙酯化合物溶解于5ml二噁烷、5ml4N氯化氢二噁烷溶液中，于室温搅拌3小时。馏去溶剂所得粗产品溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入0.29g(1.2毫摩尔)1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羧酸·盐酸盐，0.5g(2.8毫摩尔)氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓盐，1.8ml(12.8毫摩尔)三乙胺，搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂依常法处理得到粗产品。所得粗产品溶解于5ml 4N氯化氢二噁烷溶液、0.5ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后所得残留物溶解于5ml乙醇中，加入0.19g(3.35毫摩尔)碳酸铵，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后所得的粗产品与实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量155mg(0.204毫摩尔)收率31％MS(ESI,m/z)530(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H,t),1.50-1.92(4H,m),2.58(2H,br),3.22(2H,t),3.50(2H,br),4.03(4H,m),4,20(3H,br),6.77(2H,m),7.19(2H,d),7.40-7.74(3H,m),7.96(1H,d),8.21(2H,d),9.33(2H,br),9.36(2H,br).实施例45〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙烯基〕磷酸一乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
就是实施例44步骤2所得到的副产物。收量63.4mg(0.087毫摩尔)收率13％MS(ESI,m/z)502(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H,t),1.50-1.95(4H,m),2.58(2H,br),3.22(2H,t),3.50(2H,br),3.95(2H,m),4.22(3H,br),6.71(2H,m),7.18(2H,d),7.38-7.66(3H,m),7.92(1H,d),8.20(2H,d),9.21(2H,br),9.34(2H, br).
实施例46〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙基〕磷酸一乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
63.4mg(0.087毫摩尔)〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙烯基〕磷酸一乙酯·二(三氟乙酸)盐溶解于2ml乙醇中，在氩气存在下加入10mg10％钯炭(含50％水)，在氢气存在下于室温搅拌过夜。加入2ml水，馏去溶剂所得粗产品依实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量43.1mg(0.059毫摩尔)收率68％MS(ESI,m/z)504(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20 3H,t),1.58(2H,br),1.80-1.96(4H,m),2.62(2H,br),2.80(2H,br),3.21(2H,t),3.49(2H,q),3.88-3.98(2H,m),4.12(2H,t),4.20(1H,br),7.18(2H,d)；7.37-7.42(3H,m),8.21(2H,d),8.28(1H,br),9.18(2H,br),9.25(2H,br).
实施例47〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙基〕磷酸二乙酯·二(三氟乙酸)盐合成步骤1〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙基〕磷酸二乙酯·二(三氟乙酸)盐合成
155mg(0.204毫摩尔)〔2-(4-脒基-2-〔2-〔(1-(1-吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基〕乙氧基〕苯基)乙烯基〕磷酸二乙酯·二(三氟乙酸)盐溶解于2ml乙醇中，在氩气存在下加入20mg10％钯炭(含50％水)，在氢气存在下于室温搅拌过夜。加入2ml水，馏去溶剂所得粗产品，依实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量26.75mg(0.0352毫摩尔)收率17％MS(ESI,m/z)532(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H,t),1.59(2H,br),1.80(2H,br),2.01(2H,br),2.58(2H,br),2.82(2H,br),3.19(2H,t),3.47(2H,br),3.91-4.00(4H,m),4.09-4.21(3H,m),7.17(2H,d),7.36-7.41(3H,m),8.19(3H,br),9.25(2H,br),9.27(2H,br).
实施例483-〔4-N-乙氧羰基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
200mg(0.299毫摩尔)3-〔4-脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐溶解于5ml DMF中，加入0.124ml(0.897毫摩尔)三乙胺、0.028ml(0.299毫摩尔)氯甲酸乙酯，于室温搅拌过夜。馏去溶剂得到的粗产品，依实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量36mg(0.049毫摩尔)收率16％MS(ESI,m/z)512(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.24(3H,t),1.44-1.62(2H,m),1.76-1.91(2H,m),2.32(2H,t),2.48-2.53(1H,m),2.81(2H,t),3.10-3.23(2H,m),3.46(2H,dt),4.08(2H,t),4.18(2H,q),4.19-4.23(2H,m),6.77(1H,br),7.17 (2H,d),7.25(1H,br),7.42(2H,d),8.15(1H,d),8.20(2H,d)
实施例493-〔4-N-羟基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
50mg(0.070毫摩尔)3-〔4-N-羟基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸乙酯·二(三氟乙酸)盐溶解于10ml6N盐酸水溶液中，于60℃搅拌2小时。馏去溶剂后所得粗产品依实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量24mg(0.035毫摩尔)收率50％MS(ESI,m/z)455(MH+)H-NMR (DMSO)δ1.44-1.65(2H,m),1.74-1.88(2H,m),2.48-2.56(1H,m),2.53(2H,t),2.84(2H,t),3.11-3.24(2H,m),3.45(2H,dt),4.08(2H,t),4.11-4.23(2H,m),7.16(2H,d),7.24(2H,br),7.34 (1H,d),8.17(1H,d),8.18(2H,d),8.92(2H,br)
实施例503-〔4-N-乙酰氧基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
24mg(0.035毫摩尔)3-〔4-N-羟基脒基-2-(2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙酸·二(三氟乙酸)盐溶解于5ml乙酸、0.08ml醋酐中，于室温搅拌3小时。馏去溶剂后所得粗产品依实施例1步骤9一样操作，得标题化合物。收量2.6mg(0.0035毫摩尔)收率10％MS(ESI,m/z)498(MH+)H-NMR(DMSO)δ1.44-1.63(2H,m),1.78-1.90(2H,m),2.11(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.53(2H,t),2.80(2H,t),3.08-3.23(2H,m),3.45(2H,dt),4.04(2H,t),4.13-4.25(2H,m),6.74(2H,br),7.16-7.23(5H,m),8.11(1H,t),8.18(2H,d)
实施例513-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕-2-氧代丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤14-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酸·一盐酸盐合成
1.8g(10.3毫摩尔)4-氰基苯甲酸乙酯溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液、5ml乙醇中，于室温搅拌3天。馏去溶剂后以乙酸乙酯洗净残留物。所得粗产品溶解于20ml乙醇中，加入1.52g(20.6毫摩尔)N-甲基乙二胺，加热回流6小时。馏去溶剂后以二氯甲烷为萃取溶剂，依常法处理所得粗产品溶解于10ml浓盐酸中，于50℃搅拌过夜。馏去溶剂后得标题化合物的粗产品。收量1.37g(5.71毫摩尔)收率55％步骤23-羟基-4-碘苯甲酸合成
30.0g(217毫摩尔)3-羟基苯甲酸溶解于200ml乙酸中，于室温加入53.0g(326毫摩尔)一氯化碘。于45℃搅拌15小时后，减压下馏去溶剂所得残渣以500ml1％硫代硫酸钠水溶液洗二次，以500ml水洗二次，于80℃减压干固，得标题化合物。收量17.2g(65.2毫摩尔)收率30％MS(FAB,m/z)265(MH+)H-NMR(DMS0-d6)δ:7.13(1H,dd),7.43(1H,d),7.80(1H,d)步骤33-羟基-4-碘苄腈合成
22.3g(89.7毫摩尔)3-羟基-4-碘苯甲酸溶解于300ml四氢呋喃中，于0℃向其中加入19.7ml(206毫摩尔)氯甲酸乙酯，28.7ml(206毫摩尔)三乙胺。搅拌15分钟后，滤出所生成的三乙胺盐酸盐，于0℃将滤液加入300ml用氨气鼓泡后得到的四氢呋喃溶液中。于室温搅拌10小时后，将减压下馏去溶剂所得残留物溶解于450ml二噁烷中，于0℃加入17.4ml(117毫摩尔)无水三氟乙酸，21.8ml(269毫摩尔)吡啶。于室温搅拌18小时后，减压下馏去溶剂所得残留物以氯仿为萃取溶剂依常法处理得到油状残渣。于室温，所得残留物溶解于180ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)混合液中，加入90ml(90.0毫摩尔)1N氢氧化钠水溶液。原样搅拌4小时后减压下馏去溶剂，以二氯甲烷洗净所得残留物。然后以1N氯化氢调成酸性，以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量9.29g(37.9毫摩尔)收率42％MS(FAB,m/z)246(MH+)H-NMR(CDCl3)δ:5.63(1H,br),6.96(1H,dd),7.23(1H,d),7.79(1H,d)步骤4(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯合成
9.22g(45毫摩尔)2-溴乙胺·氢溴酸盐溶解于100ml二氯甲烷中，加入7.64g(35毫摩尔)二聚碳酸二叔丁酯，10.0g(99毫摩尔)三乙胺，100mg(0.82毫摩尔)4-(二甲胺基)吡啶，搅拌过夜。以二氯甲烷为萃取溶剂依常法处理得标题化合物。收量5.99g(26.7毫摩尔)收率76％H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.46(2H,dt),3.51(2H,t),4.95(1H,br)。步骤53-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕-4-碘苄腈合成
18.5g(82.6毫摩尔)(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于200mlDMF中，加入10.1g(41.3毫摩尔)3-羟基-4-碘苄腈，5.7g(41.3毫摩尔)碳酸钾，于75℃搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得标题化合物。收量11.0g(28.4毫摩尔)收率69％H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),3.62(2H,dt),4.12(2H,t),7.02(2H,d),7.88(2H,d).步骤62-乙酰胺基-3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸甲酯合成
18.0g(46.6毫摩尔)3-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕-4-碘苄腈溶解于200mlDMF中，加入13.3g(92.8毫摩尔)2-乙酰胺基丙烯酸甲酯，2.82g(9.28毫摩尔)三(2-甲基苯基)膦，1.04g(4.64毫摩尔)乙酸钯，12.9ml(92.8毫摩尔)三乙胺，于115℃搅拌4小时。馏去溶剂后得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制得标题化合物。收量12.2g(30.3毫摩尔)收率65％H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.03(3H,s),3.58(2H,dt),3.89(3H,s),4.18(2H,t),7.17(1H,br),7.23(1H,d),7.35-7.42(2H,m)步骤72-乙酰胺基-3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸甲酯·一(三氟乙酸)盐合成
2.09g(5.19毫摩尔)2-乙酰胺基-3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸甲酯溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、10ml二噁烷中，于室温搅拌4小时。将馏去溶剂后所得残留物溶解于10mlDMF中，加入1.37g(5.71毫摩尔)4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酸一盐酸盐，1.10g(5.71毫摩尔)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，777mg(5.71毫摩尔)1-羟基苯并三唑，2.17ml(15.6毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。以十八烷基化学结合型硅胶为填充剂的逆相高速液体色谱法处理馏去溶剂后所得残留物，以含有0.1％三氟乙酸(v/v)、水与乙腈的混合溶液洗脱，目的级分冷冻干燥得标题化合物。收量2.0g(3.32毫摩尔)收率64％H-NMR(DM4SO-d6)δ:1.95(3H,s),3.06(3H,s),3.65(3H,s),3.70(2H,dt),3.76-4.13(4H,m),4.29(2H,t),7.20(1H,s),7.44(1H,d),7.63(1H,d),7.69(1H,d),7.79(2H,d),8.06(2H,d),8.94(1H,t),9.69(1H,br)步骤83-〔4-脒基-2-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕-2-氧代丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
2.0g(3.32毫摩尔)2-乙酰胺基-3-〔4-氰基-2-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸甲酯·一(三氟乙酸)盐溶解于25ml 4N氯化氢二噁烷溶液、5ml乙醇中，在室温搅拌4天。将馏去溶剂后所得残留物溶解于20ml乙醇中，加入564mg碳酸铵，于室温搅拌过夜。将馏去溶剂后所得残留物溶解于10ml6N盐酸中，于80℃搅拌4小时。馏去溶剂后按照与实施例51步骤7一样操作，得标题化合物。收量430mg(0.633毫摩尔)收率19％MS(ESI,m/z)452(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ:3.05(3H,s),3.60-3.80(2H,m),3.78-4.40(6H,m),4.31(2H,t),6.81(1H,s),7.37-7.49(3H,m),7.73-7.85(3H,m),8.03-8.12(3H,m),9.05(1H,t),9.19-9.37(5H,m)
实施例523-〔4-脒基-2-(2-((1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕-2-氧代丙酸·二(三氟乙酸)盐合成步骤11-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶羧酸合成
2.0g(8.51毫摩尔)1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸乙酯溶解于10ml甲基碘中，于40℃搅拌4小时。馏去溶剂后所得粗产品溶于10ml浓盐酸中，于70℃搅拌过夜，馏去溶剂后得标题化合物的粗产品。收量1.2g(5.48毫摩尔)步骤22-乙酰胺基-3-〔4-氰基-2-(2-((1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸甲酯合成
1.16g(2.88毫摩尔)2-乙酰胺基-3-〔2-(2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基)-4-氰基苯基〕丙烯酸甲酯溶解于5ml4N氯化氢二噁烷溶液、5ml二噁烷中，于室温搅拌4小时。馏去溶剂后所得残留物溶解于10mlDMF中，加入700mg(3.17毫摩尔)1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶羧酸，1.47g(3.17毫摩尔)六氟磷酸溴三吡咯烷鏻，1.20ml(8.64毫摩尔)三乙胺，于室温搅拌过夜。馏去溶剂后依实施例51步骤7一样操作，得标题化合物。收量710mg(1.41毫摩尔)收率49％H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.68(2H,m),1.76-1.89(2H,m),1.96(3H,s),2.53-2.64(1H,m),3.13-3.30(2H,m),3.44(2H,dt),3.70(3H,s),3.88(3H,s),4.09-4.24(4H,m),7.18(1H,br),7.22(2H,d),7.43(1H,d),7.58(1H,br),7.69(1H,d),8.10(1H,t),8.21(2H,d),9.69(1H,br)步骤33-〔4-脒基-2-(2-((1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕-2-氧代丙酸·二(三氟乙酸)盐合成
710mg(1.41毫摩尔)2-乙酰胺基-3-〔4-氰基-2-(2-((1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基)胺基)乙氧基)苯基〕丙烯酸甲酯溶解于10ml4N氯化氢二噁烷溶液、2ml乙醇中，在室温搅拌4天。将馏去溶剂后所得残留物溶解于10ml乙醇中，加入239mg碳酸铵，在室温搅拌过夜。将馏去溶剂后所得残留物溶解于10ml6N盐酸中，于80℃搅拌4小时，馏去溶剂后依实施例51步骤7一样操作，得标题化合物。收量30mg(0.043毫摩尔)收率3％H-NMR(DMS0-d6)δ:1.48-1.65(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.54-2.65(1H,m),3.13-3.28(2H,m),3.33-3.52(3H,m),3.89(3H,s),3,97-4.27(3H,m),6.78(1H,s),7.20(2H,d),7.34-7.48(2H,m),8.13-8.26(3H,m),8.32(1H,d),9.15(2H,br),9.27(2H,br)
实施例53N-〔2-(3-脒基苯氧基)-乙基〕-4-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯甲酰胺合成步骤14-(3,4-二甲氧苯甲酰基)苯甲酸甲酯合成
冰冷下，向10ml二氯甲烷中加入2.1g(15.72毫摩尔)氯化铝，溶解于2ml二氯甲烷中的2.39g(12.02毫摩尔)对苯二甲酸一甲酯一酰氯，溶解于2ml二氯甲烷中的1.2ml(9.25毫摩尔)1,2-二甲氧基苯，搅拌过夜。将反应液倒入1N盐酸、5g冰中，以氯仿为萃取溶剂，依常法处理，馏去溶剂后所得残渣以乙酸乙酯、二氯甲烷洗净，得标题化合物。收量1.3g(4.33毫摩尔)收率47％H-NMR(DMSO)δ:3.82(3H,s),3.87(3H,s),3.92(3H,s),7.08-7.14(1H,d),7.28-7.34(1H,d),7.38-7.42(1H,d),7.78-7.84(2H,d),8.08-8.14(2H,d).步骤24-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酸合成
1.3g(4.33毫摩尔)4-(3,4-二甲氧苯甲酰基)苯甲酸甲酯溶解于50ml乙醇中，加入7ml1N氢氧化钠，搅拌过夜。馏去溶剂后以乙酸乙酯洗净、过滤，得标题化合物。收量0.9g(3.14毫摩尔)收率73％H-NMR(DMSO)δ:3.82(3H,s),3.87(3H,s),7.08-7.14(1H,d),7.30-7.34(1H,d),7.39-7.41(1H,d),7.76-7.82(2H,d).8.06-8.12(2H,d).步骤33-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕苄腈合成
5.85g(29毫摩尔)(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于100ml二甲基甲酰胺中，加入2.38g(26.4毫摩尔)3-羟基苄腈，3.04g(53毫摩尔)碳酸钾，4.31g(53毫摩尔)碘化钠，于50℃搅拌6小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理得粗产品。继而以硅胶柱色谱法精制，得标题化合物。收量3.33g(13.3毫摩尔)收率51％H-NMR(CDCl3)δ:1.44(1H,s),3.55(2H,dt),4.05(2H,t),4.95(1H,brs),7.17(1H,d),7.14(1H,s),7.26(1H,d),7.38(1H,t)步骤43-(2-氨基乙氧基)苄腈·一盐酸盐合成
1.41g 3-〔2-(叔丁氧羰胺基)乙氧基〕苄腈溶解于20ml4N氯化氢二噁烷溶液，于室温搅拌2小时。馏去溶剂后残渣悬浮于二氯甲烷中、过滤，得标题化合物的盐酸盐。收量0.89g(4.48毫摩尔)收率83％步骤5N-〔2-(3-氰基苯氧基)乙基〕-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-苯甲酰胺合成
0.68g(3.45毫摩尔)3-(2-氨基乙氧基)苄腈溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，加入0.9g(3.14毫摩尔)4-(3,4-二甲氧苯甲酰基)苯甲酸，0.47g(3.45毫摩尔)1-羟基苯并三唑(含水)，0.48ml(3.45毫摩尔)三乙胺，0.66g(3.45毫摩尔)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，搅拌过夜。馏去溶剂后以乙酸乙酯为萃取溶剂依常法处理，得标题化合物。收量1.4g(3.25毫摩尔)收率94％H-NMR(CDCl3)δ: 3.89-3.94(2H,m),3.94(3H,s),3.97(3H,s),4.18-4.24(2H,t),6.67(1H,br),6.87-6.92(1H,d),7.14-7.19(2H,m),7.20-7.44(3H,m),7.48-7.50(1H,d),7.79-7.83(2H,d),7.86-7.92(2H,d).步骤6N-〔2-(3-脒基苯氧基)乙基〕-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-苯甲酰胺合成
0.5g(1.16毫摩尔)N-〔2-(3-氰基苯氧基)乙基〕-4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-苯甲酰胺溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺(脱水)中，冰冷下加入0.21g(2.32毫摩尔)硫氢化钠二水合物、0.24g(1.16毫摩尔)氯化镁六水合物，于室温搅拌2.5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，依常法处理。将馏去溶剂所得粗产品溶解于20ml丙酮中，加入0.56ml(9.0毫摩尔)甲基碘，回流3小时，馏去溶剂。所得粗精制品以乙酸乙酯洗涤、过滤。所得结晶溶解于10ml甲醇中，加入155mg(2.0毫摩尔)乙酸铵，搅拌3小时。馏去溶剂后依实施例51步骤7一样操作，得标题化合物。收量160mg(0.285毫摩尔)收率25％MS(ESI,m/z)448(MH+)H-NMR(DMSO)δ:3.68-3.75(2H,q),3.82(3H,s),3.87(3H,s),4.21-4.29(2H,t),7.09-7.13(1H,d),7.29-7.43(5H,m),7.50-7.58(1H,t),7.75-7.80(2H,d),7.98-8.04(2H,d),8.95-9.00(1H,t),9.10(2H,s),9.30(2H,s).实施例54活化血液凝固第X因子的抑制活性测定
在10μl评估化合物的水溶液中加入调整为pH8.4的130μl100mMTris-盐酸缓冲液，继而加入10μl以pH8.4的Tris-盐酸缓中液调制人类活化血液凝固第X因子(Enzyme Research公司制)为0.5单位/ml的溶液，于室温培养10分钟。继而加入50μl以pH8.4的Tris-盐酸缓冲液调制N-苯甲酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-精氨酰基-对硝基酰替苯胺盐酸盐(Peptide研究所公司制)为0.8mM而成的溶液，测定吸光度，求得反应初期速度。代替评估化合物溶液，加入10μl调整为pH8.4的Tris盐酸缓冲液作为对照。吸光度测定使用MICROPLATE READER Model 3550-UV(BIO RAD公司制)，于405nm波长，以15秒钟间隔进行16分钟测定，求得可以使未添加评估化合物时活化血液凝固第X因子的活性(初期速度)抑制50％的评估化合物浓度的负对数值(简称为pIC50)，作为活化血液凝固第X因子抑制活性的指标。
代表性化合物的活化血液凝固第X因子抑制活性列于以下表-1中。
实施例55凝血酶抑制活性测定
在10μl评估化合物水溶液中加入调整为pH8.4的130μl100mMTris-盐酸缓冲液，继而加入10μl以pH8.4的Tris-盐酸缓冲液调制人类凝血酶(SIGMA公司制)成为2单位/ml而成的溶液，于室温培养10分钟。继而加入50μl以pH8.4的Tris-盐酸缓中液调制D-苯丙氨酰基-L-2-哌啶酰基-L-精氨酰基-对硝基酰替苯胺二盐酸盐(第一化学药品公司S-2238)而成0.4mM的溶液，测定吸光度，求得反应初期速度。代替评估化合物的溶液，加入10μl调整为pH8.4的Tris盐酸缓冲液作为对照。吸光度测定使用MICROPLATE READERModel3550-UV(BIO RAD公司制)，于405nm波长，以15秒钟间隔进行16分钟测定。求得可以使未添加评估化合物时凝血酶活性(初期速度)抑制50％的评估化合物浓度的负对数值(简称为pIC50)，作为凝血酶抑制活性的指标。
代表性化合物的凝血酶抑制活性列于以下表-1。实施例56抗血液凝固活性测定
抗血液凝固活性是用凝血酶原时间(PT)测定法确定的。PT测定按以下所示进行。即，从健康的常人身上采血，添加1/10体积的3.8％柠檬酸三钠水溶液，通过离心操作使血浆分离。向血浆45μl中添加含有评估化合物的DMSO溶液，在室温培养2分钟。将含有该血浆溶液的试管置于Svsmex CA-3000全自动血液凝固测定装置(东亚医用电子公司)中之后，于37℃培养3分钟，添加Sysmex PTⅡ(东亚医用电子公司，兔脑组织凝血因子Ⅲ,13.2mM氯化钙)100μl。PT用同一装置自动测定。代替评估化合物溶液，添加DMSO 5μl作为对照，将对照组的PT延长2倍，求出此时的评估化合物浓度的负对数值(简称PT2)，作为抗血液凝固活性的指标。
                                 表-1
    活化血液凝固第X因子抑制活性(pIC50) 凝血酶抑制活性(pIC50)
实施例2化合物     7     ＜3.0
实施例4化合物     7.5     ＜3.0
实施例5化合物     7.2     5.2
实施例6化合物     7.4     ＜3.0
实施例8化合物     7     ＜3.0
实施例9化合物     7     5.5
实施例10化合物     7.4     ＜3.0
实施例13化合物     7.6     ＜3.1
实施例14化合物     7.8     ＜4.0
实施例15化合物     8     ＜4.0
实施例26化合物     7.8     ＜4.0
实施例28化合物     7.8     ＜4.0
实施例29化合物     7.9     ＜4.0
实施例37化合物     7.3     ＜4.0
实施例38化合物     7     3.3
实施例42化合物     7.2     ＜3.3
实施例43化合物     7.8     ＜4.0
实施例51化合物     8.1     4.3
实施例52化合物     7.1     4.2
从上述结果可知，本发明的苯甲脒衍生物对活化血液凝固第X因子显示出特异性的高抑制活性，依据此可知具有高抗凝固活性。
将实施例所述本发明化合物的结构式表示如下。            
                            实施例1化合物
Figure A9980939100932
                            实施例2化合物
Figure A9980939100933
                            实施例3化合物           
Figure A9980939100941
                            实施例4化合物
Figure A9980939100942
                            实施例5化合物
                             实施例6化合物           
Figure A9980939100951
                              实施例7化合物
Figure A9980939100952
                              实施例8化合物
Figure A9980939100953
                              实施例9化合物           
                              实施例10化合物
                              实施例11化合物
Figure A9980939100963
                              实施例12化合物           
Figure A9980939100971
                             实施例13化合物
                             实施例14化合物
Figure A9980939100973
                             实施例15化合物          
                               实施例16化合物
Figure A9980939100982
                               实施例17化合物
                               实施例18化合物           
                               实施例19化合物
                               实施例20化合物
Figure A9980939100993
                               实施例21化合物           
Figure A9980939101001
                                实施例22化合物
Figure A9980939101002
                                实施例23化合物
                                实施例24化合物                
Figure A9980939101011
                              实施例25化合物
                              实施例26化合物
                              实施例27化合物             
                              实施例28化合物
                              实施例29化合物
                              实施例30化合物             
Figure A9980939101031
                                实施例31化合物
                                实施例32化合物
                                实施例33化合物            
Figure A9980939101041
                               实施例34化合物
Figure A9980939101042
                               实施例35化合物
                               实施例36化合物             
                              实施例37化合物
                              实施例38化合物
Figure A9980939101053
                              实施例39化合物            
                           实施例40化合物
                           实施例41化合物
Figure A9980939101063
                           实施例42化合物           
                           实施例43化合物
Figure A9980939101072
                           实施例44化合物
Figure A9980939101073
                           实施例45化合物            
Figure A9980939101081
                            实施例46化合物
Figure A9980939101082
                            实施例47化合物            
Figure A9980939101091
                                实施例48化合物
Figure A9980939101092
                                实施例49化合物
Figure A9980939101093
                                实施例50化合物           
                                 实施例51化合物
Figure A9980939101102
                                 实施例52化合物
Figure A9980939101103
                                 实施例53化合物
发明的效果
以本发明化合物或其医药上可接受的盐为有效成分的抗凝固剂显示出基于优异活化血液凝固第X因子抑制作用的抗血液凝固作用。因此本发明化合物可以用来作为例如脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、暂时性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管挛缩)等脑血管障碍性疾病，急性及慢性心肌梗塞、不稳定性狭心症、冠状动脉血栓等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍性疾病、末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓症、播散性血管内凝固症候群，以及人造血管术及人造瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉分流术后的再闭塞及再狭窄，经皮性经管式冠状动脉形成术(PTCA)或经皮性经管式冠状动脉再开通疗法(PTCR)等的血行重建后的再闭塞及再狭窄，体外循环时的血栓形成等的预防剂、治疗剂。

Claims (27)

1．一种以下通式(1-1)所示苯甲脒衍生物或其医药上可接受的盐
Figure A9980939100021
〔式(1-1)中，L表示以下式(2)至(5)的任一有机基团，
Figure A9980939100022
(式(2)、(3)、(5)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇任一方与通式(1-1)中的Y结合时，另一方表示氢原子，
式(2)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，有取代基时的取代基可为羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亚胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X与W可结合而构成环，这时-W-X-表示亚乙基，亚丙基或亚丁基)，
L为式(2)～(4)中任一有机基时，V1表示氢原子，也可以有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、哌嗪羰基、肉桂酰基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或亚氨苄基或也可以有取代基的C1～C6链烷磺酰基，L为式(5)的有机基时，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，
L为式(2)～(5)中任一有机基时，V1作为有取代基时的取代基可为羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲酰基，C2～C7的一或二烷基氨基甲酰基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基，C4～C8烷氧羰链烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基链烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳基磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亚胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚胺烷基哌嗪磺酰基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基亚哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基，C1～C4一烷氧基羟磷酰基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，或下式中任何一种，
(式(6)、(7)中A表示卤代基，式(8)、(9)中B表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基，氨基)，
Y是表示以下式(10)-(16)中任何一种，
-(CH2)n-O-    -(CH)n-S-    -CH2CH2-    -CH=CH-
  (10)            (11)          (12)          (13)
(式(10)及(11)中，n表示0～2的整数，式(16)中R1表示氢原子，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基)，
Z1表示下式(17)～(24)中任何一种，
Figure A9980939100042
(式(17)、(19)、(21)、(23)中，m表示0～3的整数，式(17)、(18)及(24)中R2表示羟基，C1～C5烷氧基，三氟甲基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，式(19)中R3表示氢原子，C1～C6烷基，乙酰基，式(20)～(23)中，R4表示氢原子，C1～C6烷基，式(22)、(23)中R5表示氢原子，C1～C6烷基，式(24)中R6表示卤代基)〕。
2．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中的L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子，羧甲基，乙氧羰基甲基中任何一种。
3．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中的Y表示式(10)的有机基，n为1或2的整数。
4．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中V1是1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(4-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶基-4-基噻唑-5-羰基中任何一种。
5．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中Z1是羧乙基、乙氧羰乙基、羧乙烯基、乙氧羰乙烯基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰乙烯基、羧基、乙氧羰基、甲氧羰基、磺基乙基，磺基乙烯基，膦酰乙烯基，二乙氧基磷酰乙烯基，一乙氧羟基磷酰乙烯基，磷酰乙基，二乙氧基磷酰乙基，一乙氧羟基磷酰乙基，羟甲基，羟丙基，乙酰氧甲基中任何一种。
6．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，L表示为式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，Z1表示羧乙基，乙氧羰乙基，磺基乙基，羟甲基，羟丙基中任何一种。
7．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，L表示式(2)～(4)的有机基，Y表示式(10)-(13)的有机基。
8．权利要求1的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，L为式(2)～(4)中任一有机基时，V1表示氢原子，也可以有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、肉桂酰基，哌啶羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或亚氨苄基或也可以有取代基的C1～C6链烷磺酰基，L为式(5)的有机基时，V1表示也可以有取代基的C4～C10芳基，
L为式(2)～(5)中任一有机基时，V1作为有取代基时的取代基可以列举羧基、C2～C7烷氧羰基、氨基甲酰基、C2～C7一或二烷基氨基甲酰基、C4～C7三烷基脒基、脒基、C2～C7一或二烷基脒基、C1～C8酰基、卤代基、氨基、C1～C6一或二烷基氨基、C4～C6芳胺基、C2～C7烷氧羰胺基、C1～C3氨基烷基、C2～C7一或二烷基氨基烷基、C4～C10N-烷基-N-烷氧羰基氨基烷基、哌啶氧基、C6～C10亚胺烷基哌啶氧基、C8～C14烷氧羰基哌啶氧基、吡咯烷氧基、C5～C9亚胺烷基吡咯烷氧基、C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基、C2～C7羟羰基烷基、C3～C8烷氧羰烷基、C3～C7羟羰基链烯基、C4～C8烷氧碳基链烯基、C4～C10芳基、C6～C12芳基链烯基、C1～C10烷氧基、硝基、三氟甲基、C3～C8烷基、C4～C10芳基磺酰基、C5～C12芳烷基、哌嗪羰基、C7～C10亚胺烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、C6～C9亚胺烷基哌嗪磺酰基、C6～C9哌啶烷基、C8～C12亚胺烷基哌啶烷基、C6～C9亚哌啶烷基、C8～C12亚胺烷基亚哌啶烷基、胍基、C3～C5二烷基胍基、膦酰基、C2～C9二烷氧磷酰基，或C1～C4一烷氧羟基磷酰基，
Y表示式(10)～(16)中任何一种，式(10)及(11)中n表示1或2的整数，
Z1表示式(17)或(18)中任何一种，式中m表示1～3的整数，R2表示羟基、C1～C5烷氧基、氨基、C1～C6一或二烷胺基。
9．权利要求8的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子、羧甲基、乙氧羰基甲基中任何一种。
10．权利要求8的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中Y表示式(10)的有机基，n表示1的整数。
11．权利要求8的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，V1是1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种。
12．权利要求8的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，Z1为羧乙基、乙氧羰基乙基、羧乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰乙烯基中任何一种。
13．权利要求8的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-1)中，L表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，Z1为羧乙基、乙氧羰基乙基、氨基甲酰乙基中任何一种。
14．一种以式(1-2)所示，且对活化血液凝固第X因子具有抑制效果的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，
{式中Z11表示羧乙基、乙氧羰乙基、羟甲基或羟丙基，E表示油溶性有机基}。
15．权利要求14的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中油溶性有机基E与通式(1-1)中的-Y-L-V1基的定义相同，且L表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种。
16．一种以如下通式(1-3)所示苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，
Figure A9980939100072
〔通式(1-3)中，L表示下式(2)至(5)中任一有机基，
Figure A9980939100073
(式(2)、(3)、(5)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇的任何一方表示与通式(1-1)中的Y结合时，另一方表示氢原子，式(2)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作为有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶烷基，C7～C11的亚胺烷基哌啶烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X与W可结合而构成环，这时-W-X-表示亚乙基，亚丙基或亚丁基)，
L为式(2)～(4)中任一有机基时，V2表示有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、肉桂酰基，哌啶羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或苯甲亚胺酰基，L为式(5)的有机基时，V2表示也可以有取代基的C4～C10芳基，
L为式(2)～(5)中任一有机基时，作为V2的取代基，可以列举C4-C7的三烷基脒基、C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C9 1-烷基吡啶鎓基，
Y表示以下式(10)～(16)中任何一种，
-(CH2)n-O-    -(CH2)n-S-    -CH2CH2-    -CH=CH-
(10)               (11)           (12)          (13)
Figure A9980939100081
(式(10)及(11)中，n表示1或2的整数，式(16)中R1表示氢原子，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基)，
Z2表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基或以下式(13-2)，
Figure A9980939100091
(式(13-2)中，R22表示羧基，C2～C5烷氧羰基)〕。
17．权利要求16的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-3)中，L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子，V2表示4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基、1-(1-甲基吡啶鎓-4-基)哌啶-4-羰基、4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰基中任何一种，Z2表示氢原子、2-羧基-2-氧代乙基中任何一种。
18．权利要求16的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-3)中，L表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子，V2表示4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯甲酰基，Z2表示2-羧基-2-氧代乙基中任何一种。
19．一种以如下通式(1-4)所示的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，
Figure A9980939100092
〔通式(1-4)中L2表示下式(2)至(4)中任一有机基，
Figure A9980939100101
(式(2)、(3)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基或C5～C12芳烷基，式(3)中D或D＇中任一方表示与式(1-1)中的Y结合时，另一方表示氢原子，
式(2)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或也可以有取代基的C1～C3烷基或也可以有取代基的苄基，作为有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C8烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C7～C14的烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8的哌啶基烷基，C7～C11的亚胺烷基哌啶基烷基，C8～C15的烷氧羰基哌啶基烷基，吡咯烷氧基，C5～C9的亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C3烷基，又，式(2)中，X与W也可结合而构成环，这时-W-X-表示亚乙基，亚丙基或亚丁基)，
L2为式(2)～(4)中任一有机基时，V1是表示氢原子，也可以有取代基的苯甲酰基、苯磺酰基、2-萘磺酰基、哌嗪羰基、肉桂酰基，哌啶羰基、4-甲基-噻唑-5-羰基、苯乙酰基、苯硫羰基或苯甲亚胺酰基或也可以有取代基的C1～C6链烷磺酰基，
L2为式(2)～(4)中任一有机基时，V1作为有取代基时的取代基，可以列举羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲酰基，C2～C7的一或二烷基氨基甲酰基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6一或二烷胺基，C4～C6芳胺基，C2～C7烷氧羰胺基，C1～C3胺烷基，C2～C7一或二烷基胺烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基胺烷基，哌啶氧基，C6～C10亚胺烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚胺烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰烷基，C3～C8烷氧羰烷基，C3～C7羟羰链烯基，C4～C8烷氧羰链烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳基链烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亚胺烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚胺烷基哌嗪磺酰基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚胺烷基亚哌啶烷基，胍基，C3～C5二烷基胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基，C1～C4一烷氧基羟磷酰基，C4～C7三烷基脒基，C9～C13二烷氧基苯甲酰基，C6～C91-烷基吡啶鎓基，或下式中任何一种，
Figure A9980939100111
(式(6)、(7)中A表示卤代基，式(8)、(9)中B表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基，氨基)，
Y2表示以下式(10)或(11)中任何一种，
-(CH2)n-O-    -(CH2)n-S-
  (10)            (11)
(式(10)及(11)中，n表示0～2的整数)，
R3表示氢原子，C1～C6烷基，乙酰基)〕。
20．权利要求19的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-4)中，L2表示式(2)的有机基，W表示氢原子，X表示氢原子，羧甲基，乙氧碳基甲基中任何一种。
21．权利要求19的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-4)中Y2为式(10)的有机基，n表示1或2的整数。
22．权利要求19的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-4)中V1表示1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基、1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基、1-(2,3,5,6-四氟吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(6-氯哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基、1-(2-氯吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-基甲基)-哌啶-4-羰基、1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-羰基、4-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-5-羰基中任何一种。
23．权利要求19的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-4)中R3为氢原子。
24．权利要求19的苯甲脒衍生物或其药物上可接受的盐，其中通式(1-4)中L2表示式(2)的有机基，Y表示式(10)的有机基，V1为1-乙酰亚胺酰基-4-哌啶氧基苯甲酰基，或1-(4-吡啶基)-哌啶-4-羰基中任何一种，R3表示氢原子。
25．一种抗血液凝固剂，或血栓或栓子的预防·治疗剂，其特征在于含有权利要求1至7，权利要求14至15，权利要求19至24中任何一项的苯甲脒衍生物或其盐作为有效成分。
26．一种抗血液凝固剂，或血栓或栓子的预防·治疗剂，其特征在于含有权利要求8至13中任何一项的苯甲脒衍生物或其盐作为有效成分。
27．一种抗血液凝固剂，或血栓或栓子的预防·治疗剂，其特征在于含有权利要求16至18中任何一项的苯甲脒衍生物或其盐作为有效成分。
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