HUT77313A - Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Description

A találmány új amidino-naftil-származékokra és ezek sóira vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a gyógyászatban, különösen mint az X aktivált vérkoagulációs faktor inhibitoraként.

Az európai és az amerikai életstílusban bekövetkezett változások és az utóbbi években az időskorúak számának következtében a tromboembóliás megbetegedésekben - beleértve a miokardiális infarktust, cerebrális trombózist és periferális artáriális trombózist - szenvedő betegek száma évről évre nő, így az ilyen megbetegedésekben szenvedő betegek kezelésének szociális jelentősége folyamatosan növekszik. A fibrinolitikus terápiához és a vérlemezkék összetapadását gátló terápiához hasonlóan az antikoagulációs terápia a trombózis kezelésére és megelőzésére irányuló gyógyászati törekvések egyik részét alkotja - lásd Sogo Rinsyo, 41_, 2141-2145 (1989). Közelebbről arról van szó, hogy a trombózis megelőzése szempontjából döntő jelentőségű a hosszú távú beadás, illetve az antikoagulációs aktivitás pontos és megfelelő időben való kifejtése.

Az egész világon gyakran és elterjedten használják a warfarin-káliumsót, amely az egyetlen orálisan adagolható antikoaguláns. Ezt a vegyületet azonban rendkívül nehéz klinikailag alkalmazni, tekintettel arra, hogy antikoagulációs hatásának szabályozása igen nehéz hatásmecha85717-6015 MR/JG

-2nizmusából adódó jellemzőire tekintettel [J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209 (1992), és N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875 (1991)], így igen nagy az igény jobban hasznosítható és könnyebben adagolható antikoaguláns kifejlesztésére.

Tekintettel arra, hogy a trombin szabályozza a fibrinogén fibrinné való átalakulását (ez a lépés a koaguláció utolsó lépése), továbbá nagy mértékben részt vesz a vérlemezkék aktiválódásában és aggregálódásában (lásd a Gakusai Kikaku kiadó gondozásában és Matsuo, O. szerkesztésében 1986-ban megjelent “T-PA and Pro-UK” című könyv 5-40. oldalán a vér koagulációjával foglalkozó részt), az antikoagulációs kutatások központjában szerepel inhibitora mint a kifejlesztendő hatóanyag. Mindazonáltal a mai napig nem vált ismertté a szakirodalomból orálisan adagolható trombin-inhibitor, figyelembe véve az orális beadáskor jelentkező alacsony biológiai hozzáférhetőséget és a biztonsággal kapcsolatos problémákat [Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210 (1985)].

Az X aktivált vérkoagulációs faktor olyan kulcsfontosságú enzim, amely az exogén és inherens koagulációs kaszkád-reakciók kapcsolódási pontjánál, illetve a trombinhoz vezető reakcióúton helyezkedik el, így elképzelhető, hogy ennek a faktornak az inhibitálása hatékonyabb, mint a trombin inhibitálása, továbbá egy ilyen inhibitor a koagulációs rendszert specifikus módon gátolhatja [Thrombosis Reseach, 19, 339-349 (1980)].

Az X aktivált vérkoagulációs faktorral szemben gátló hatású vegyületeket ismertető szakirodalmi publikációként az 5-208946 számú japán közrebocsátási iratot (Kokai) említhetjük, mely iratban az (A) általános képletű amidino-naftil-benzol-származékok és sóik kerülnek leírásra. Az (A) általános képletben A jelentése 1 vagy 2 hidroxi-alkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, karboxi-alkil- vagy alkoxi-karbonil-alkilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport vagy gyűrűs szénhid-3rogéncsoport vagy hasonló, mely gyűrűs csoportok adott esetben egyébként szubsztituálva lehetnek. A többi helyettesítő jelentését itt nem említjük.

A találmány szerinti vegyületek új vegyületek, amelyek nyilvánvalóan különböznek szerkezetükben az előzőekben említett (A) általános képletű vegyületektől, tekintettel arra, hogy bennük egy amidino-naftil-alkilcsoport vagy amidlno-naftil-karbonilcsoport egy nitrogénatomon át kapcsolódik egy szubsztituált fenilcsoporthoz. Ráadásul - miként ezt a későbbiekben ismertetni fogjuk - a találmány szerinti vegyületek az X aktivált vérkoagulációs faktor vonatkozásában kiváló gátló hatásúak az említett (A) általános képletű vegyületekhez képest.

Célul tűztük ki tehát az X aktivált vérkoagulációs faktorral szemben kiváló inhibitáló hatású vegyületek kidolgozását. Intenzív kutatómunkánk eredményeképpen meglepő módon felismertük, hogy ennek a célnak olyan vegyületek felelnek meg, amelyekben egy amidino-naftil-alkilcsoport vagy amidino-naftil-karbonilcsoport egy nitrogénatomon át kapcsolódik egy szubsztituált fenilcsoporthoz, azaz olyan vegyületek, amelyekben egy -A-W-R4 általános képletű csoport nitrogénatomhoz kapcsolódik.

A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű amidino-naftil-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben

R1 jelentése hidrogénatom vagy -A-W-R^ általános képletű csoport;

X 0 0

II II II

A jelentése -C-, -C-C- vagy -SO2- csoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

W jelentése egyszeres kötés vagy -NR5- csoport;

R^ jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben szub-4sztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése -NR^- képletű csoport, akkor

R4 jelenthet továbbá hidrogénatomot, de jelentése hidroxilcsoporttól vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttól eltérő;

r5 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú)alkoxikarbonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport;

r2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy karboxi-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport;

B jelentése rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 0 vagy 1.

A következőkben a helyettesítő-jelentések a fentiek, ha csak eltérően nem adjuk meg.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen olyan amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R^ vagy R5 jelentésében az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, R^ jelentésében az adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport vagy R^ jelentésében a rövid szénláncú alkanoilcsoport olyan rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport, amelyek a következőkben felsorolt C csoportba tartozó szubsztituensek közül vannak helyettesítve, továbbá R^ jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport olyan arilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely a követ-5kezőkben felsorolt D csoportba tartozó szubsztituensek közül valamelyikkel van helyettesítve, [C csoport: halogénatom vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, ciano-, nitro-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, aril-, aralkoxi-, aril-oxi-, merkapto-, (rövid szénláncú)alkil-tio-, (rövid szénláncú)alkil-tiokarbonil-, hidroxil- vagy mono- vagy di(rövid szénláncú)alkilamino-karbonilcsoport; és

D csoport: halogénatom vagy karboxi-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, monovagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, rövid szénláncú alkanoil- vagy a C csoportban felsorolt helyettesítők közül valamelyikkel adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport];

előnyösebben olyan amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében

R4 jelentése hidroxilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amíno- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; halogénatommal vagy amino-, nitro-, karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport; vagy halogénatommal vagy amino-, nitro-, karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport (azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése -NR^- képletű csoport, akkor R^ jelenthet hidrogénatomot, de jelentése hidroxilcsoporttól vagy rövid szénláncú al• · » · ·

-6• · · - ·· • · · . · · · • · ··· ··· koxicsoporttól eltérő),

R⁵ jelentése hidrogénatom; karbamoilcsoport, karboxilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport; rövid szénláncú alkanoilcsoport; monovagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport; vagy halogénatommal vagy karbamoil-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, és r3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport.

Még előnyösebbek az olyan amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél az -A-W-R^ általános képletű csoport jelentése rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilvagy mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált amino-karbonilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált (rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport; karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált amino-szulfonilcsoport; karbamoil-, karboxivagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-szulfonilcsoport; karboxivagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált N-(rövid szénláncú alkil)-N-(rövid szénláncú alkoxi-karbonil)-amino-szulfonilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; amino-, nitro-, karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi• · · « ·

-7-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzol-szulfonilcsoport; naftoilcsoport; mono(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport; piridil-karbonilcsoport; tienil-karbonilcsoport; amino-oxalilcsoport; vagy cikloalkil-karbonilcsoport, és r3 jelentése hidrogénatom vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport.

Előnyösek továbbá az olyan amidino-naftil-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik,

O

II II amelyeknél A jelentése -C-C- vagy -SO2- képletű csoport.

A találmány továbbá az (I) általános képletű célvegyületek előállításában köztitermékként hasznosítható (Γ) általános képletű köztitermékekre és ezek sóira vonatkozik.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az X aktivált vérkoagulációs faktor inhibitorai és amelyek a találmány értelmében hatóanyagként valamely (I) általános képletű amidinonaftil-benzol-származékot vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületek általános képleteiben szereplő helyettesítők jelentésében a különböző csoportok definiálásánál a “rövid szénláncú” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk, ha csak másképpen nem jelezzük.

Következésképpen a “rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt például a következő csoportokat értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1 -metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1 -dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1• · ·*·«

-8-etil-1 -metil-propil- és 1-etil-2-metil-propilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazóakat, különösen előnyösnek pedig a metil- és etilcsoportot.

A “rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés alatt például a következő csoportokat értjük: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- (amil-oxi)-, izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi- és hexil-oxicsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazó csoportokat, különösen előnyösnek a metoxi- és az etoxicsoportot.

A “cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoportot értjük, mely csoportok közül előnyös a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

Az “arilcsoport” kifejezés alatt 6-14 szénatomot tartalmazó, szénhidrogéngyűrűt tartalmazó arilcsoportokat értünk, például a fenil-, naftil-, bifenil- és antrilcsoportot. Ezek közül előnyös a fenilcsoport és a naftilcsoport.

A ‘“heteroarilcsoport” kifejezés alatt egyetlen gyűrűben vagy kondenzált gyűrűben 1 -3 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoportokat értünk. Példaképpen az ilyen csoportokra a következőket említhetjük: furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, kinolizinil-, kinoxalinil-, cinnolinil-, benzimidazolil-, imidazo-piridil-, benzofuranil-, naftiridinil-, 1,2-benzizoxazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, oxazolo-piridil-, izotiazolo-piridil- és benzotienilcsoport. Ezek közül előnyös a furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil- és a piridilcsoport.

A “rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport” kifejezés alatt 1-6 szén·**·

-9atomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoholok és egy karboxilesöpört észterezése útján képzett csoportokat, például a következő csoportokat értjük: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, terc-pentil-oxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot tartalmazóakat, különösen előnyösnek a metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoportot.

A “mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyek esetében egy aminocsoport egyik vagy mindkét hidrogénatomja helyettesítve van a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoporttal. A mono(rövid szénláncú)alkil-amínokarbonilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, propil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonil-, butil-amino-karbonil-, izobutil-amino-karbonil-, pentil-amino-karbonil-, izopentil-amino-karbonil-, hexil-amino-karbonil- és izohexil-amino-karbonilcsoport. A dialkil-amino-karbonilcsoportokra jellegzetes példaként említhetünk szimmetrikus dialkil-amino-karbonilcsoportokat, amelyeknél mindkét alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Ilyen csoportként említhetjük a következő csoportokat: dimetil-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil-, dipropil-amino-karbonil-, diizopropil-amino-karbonil-, dibutil-amino-karbonil- és dipentil-amino-karbonilcsoport. Említhetünk továbbá aszimmetrikus dialkil-amino-karbonilcsoportokat, amelyek esetében különböző egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok a szubsztituensek. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: etil-metil-amino-karbonil-, metil-propil-amino-karbonil-, etil-propil-amino-karbonil-, butil-metil-amino-karbonil-, butil-etil-amino-karbonil- és butil-propil-amino-karbonilcsoport.

• · · ·

-10A “(rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport” kifejezés alatt például a következő csoportokat értjük: metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, izopentil-szulfonil-, hexil-szulfonil- és izohexil-szulfonilcsoport.

A “mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport” kifejezés alatt olyan amino-tiokarbonilcsoportokat értünk, amelyeknél az aminorész egyik vagy mindkét hidrogénatomja szubsztituálva van a korábbiakban említett rövid szénláncú alkilcsoportokkal. A mono(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-amino-tiokarbonil-, etil-amino-tiokarbonil-, propil-amino-tiokarbonil-, izopropil-amino-tiokarbonil-, butil-amino-tiokarbonil-, izobutil-amino-tiokarbonil-, pentil-amino-tiokarbonil-, izopentil-amino-tiokarbonil-, hexil-amino-tiokarbonil- és izohexil-amino-tiokarbonilcsoport. A dialkil-amino-tiokarbonilcsoportokra megemlíthetünk szimmetrikus dialkil-amino-tiokarbonilcsoportokat, amelyeknél az aminocsoport azonos egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal diszubsztituált. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: dimetil-amino-tio-karbonil-, dietil-amino-tiokarbonil-, dipropil-amino-tiokarbonil-, diizopropil-amino-tiokarbonil-, dibutil-amino-tiokarbonil- és dipentil-amino-tiokarbonilcsoport. Az aszimmetrikus dialkil-amino-tiokarbonilcsoportok esetében az aminorész különböző egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal diszubsztituált. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: etil-metil-amino-tiokarbonil-, metil-propil-amino-tiokarbonil-, etil-propil-amino-tiokarbonil-, butil-metil-amino-tiokarbonil-, butil-etil-amino-tiokarbonil- és butil-propil-amino-tiokarbonilcsoport.

A “rövid szénláncú alkanoilcsoport” kifejezés alatt példaképpen a következő csoportokat értjük: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- és hexanoilcsoport. Ezek közül előnyösnek

-11 tartjuk az acetil-, propionil- és butirilcsoportot, különösen előnyösnek pedig az acetil- és propionilcsoportot.

A “rövid szénláncú alkiléncsoport” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat értünk. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metilén-, etilén-, metil-metilén-, trimetilén-, dimetil-metilén-, tetrametilén-, metil-trimetilén-, etil-etilén-, dimetil-etilén-, etil-metil-metilén-, pentametilén-, metil-tetrametilén-, dimetil-trimetilén-, trimetil-etilén-, dietil-metilén-, hexametilén-, metil-pentametilén- és dimetil-tetrametiléncsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 -3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat, például a metilén-, etilén-, metil-metilén-, trimetilén- és dimetil-metiléncsoportot; még előnyösebbnek a metilén- és az etiléncsoportot: és a leginkább előnyösnek a metiléncsoportot.

Az “adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport”, “adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport” vagy “ adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport” kifejezések esetében a szubsztituens alatt bármely olyan csoportot értünk, amely szubsztituense lehet egy rövid szénláncú alkilcsoportnak, cikloalkilcsoportnak vagy rövid szénláncú alkanoilcsoportnak, de előnyösen a következőkben definiált “C” csoportba tartorzó szubsztituenseket hasznosítunk. Ugyancsak az “adott esetben szubsztituált arilcsoport” vagy “adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport” kifejezések esetében a szubsztituens alatt bármely olyan csoportot értünk, amely hasznosítható szubsztituensként arilcsoportok vagy heteroarilcsoportok esetében, előnyösen azonban a következőkben definiált “D” csoportba tartozó szubsztituenseket hasznosítjuk. Az előzőekben említett “rövid szénláncú alkilcsoport”, “cikloalkilcsoport”, “rövid szénláncú alkanoilcsoport”, “arilcsoport” vagy “heteroarilcsoport” kifejezések esetében egyetlen vagy több, előnyösen 1-3 szubsztituens lehet jelen.

“C” csoport: halogénatom vagy karboxil-, karbamoil-, amino-, ciano-, • · · ·

-12nitro-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, aril-, aralkoxi-, aril-oxi-, merkapto-, (rövid szénláncú)alkil-tio-, (rövid szénláncú)alkil-tiokarbonil-, hidroxil-, karbamoil- vagy mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport.

“D” csoport: halogénatom vagy karboxil-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, monovagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, rövid szénláncú alkanoil- vagy a fenti “C” csoportba tartozó szubsztituens által adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.

A “halogénatom” kifejezés alatt például a fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot értjük. A “mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoport” kifejezés alatt mono(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportokat, például a következő csoportokat értjük: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropilamino-, butil-amino-, izobutil-amino-, pentil-amino-, izopentil-amino-, hexil-amino- és izohexil-aminocsoport. A di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok közé tartoznak egyenes vagy elágazó láncú, szimmetrikus vagy aszimmetrikus, az alkilrészekben külön-külön 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, például a következő csoportok valamelyike: dimetil-amino-, metil-etil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, etil-propil-amino-, dibutil-amino- és dipentil-aminocsoport. Az “aralkoxicsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkoxicsoportok valamelyik hidrogénatomját a korábbiakban definiált arilcsoportok valamelyike helyettesíti. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-, naftil-metoxi-, fenetil-oxi- és fenil-propoxicsoportot. Az “aril-oxicsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél egy hidroxilcsoport egy hidrogénatomját a korábbiakban definiált arilcsoportok valamelyike helyettesíti. Példaképpen megemlíthetjük a fenoxi- és a naftil-oxicsoportot.

• · · ·

- 13A “(rövid szénláncú)alkil-tiocsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél egy merkaptocsoport hidrogénatomját a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoport helyettesíti. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio- és hexil-tiocsoport. A “(rövid szénláncú)alkil-tiokarbonilcsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél a korábbiakban definiált “rövid szénláncú alkanoilcsoport” karbonilcsoportját egy tiokarbonilcsoport helyettesíti. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-tiokarbonil-, etil-tiokarbonil-, propil-tiokarbonil-, izopropil-tiokarbonil-, butil-tiokarbonil-, pentil-tiokarbonil- és hexil-tiokarbonilcsoport.

A “mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-szulfonilcsoport” kifejezés alatt olyan amino-szulfonilcsoportokat értünk, amelyeknél egy vagy kettő hidrogénatomot a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoport helyettesít. A mono(rövid szénláncú)alkil-amino-szulfonilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-amino-sziilfonil-, etil-aminoszulfonil-, propil-amino-szulfonil-, izopropil-amino-szulfonil-, butil-amino-szulfonil-, izobutil-amino-szulfonil-, pentil-amino-szulfonil-, izopentil-amino-szulfonil-, hexil-amino-szulfonil- és izohexil-amino-szulfonilcsoport. A dialkil-amino-szulfonilcsoportok közé tartoznak szimmetrikus dialkil-amino-szulfonilcsoportok, amelyeknél az aminocsoport diszubsztituálva van azonos egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: dimetil-amino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil-, dipropil-amino-szulfonil-, diizopropil-amino-szulfonil-, dibutil-amino-szulfonil- és dipentil-amino-szulfonilcsoport. Az aszimmetrikus dialkil-amino-szulfonilcsoportok esetében az aminocsoport diszubsztituálva van különböző egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: etil-metil-amino• · · · · · • · · · · · ·· · ····· · « ··

- 14-szulfonil-, metil-propil-amino-szulfonil-, etil-propil-amino-szulfonil-, butil-metil-amino-szulfonil-, butil-etil-amino-szulfonil- és butil-propil-amino-szulfonilcsoport. A “N-(rövid szénláncú)-N-[(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil]-amino-szulfonilcsoport” kifejezés alatt olyan amino-szulfonilcsoportokat értünk, amelyek hidrogénatomját a korábbiakban definiált rövid szénláncú alkilcsoportok és rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportok helyettesítik. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: N-metil-N-(metoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-metil-N-(etoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-etil-N-(metoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-etil-N-(etoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-metil-N-(propoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-etil-N-(propoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-propil-N-(propoxi-karbonil)-amino-szulfonil-, N-butil-N-(metoxi-karbonil)-amino-szulfonil- és N-butil-N-(etoxi-karbonil)-amino-szulfonilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyek 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, illetve az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituáltak.

A találmány szerinti célvegyületek közül előnyösek a következőkben felsorolt amidino-naftil-származékok, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sói: N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi)-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil-N’-metil-szulfamid, etil N-[N-4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát, 4-[N-4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi)-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoesav, [4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metilj-szulfamoilj-ecetsav, etil N-[N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metilj-szulfamoil]-glicinát, N-[N-4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicin és N-[N-4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicin.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek egyes esetek- 15ben aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, különböző izomerek, így például geometriai izomerek, tautomerek vagy optikai izomerek formájában lehetnek, illetve ilyen izomerek elegyeinek formájában. Mindezeket az egyes izomereket, illetve ezek elegyeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyes esetekben savaddiciós sókat képezhetnek. Továbbá egyes esetekben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szubsztituens típusától függően bázisokkal is sót képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval képzett addíciós sókat; szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, aszparáginsavval vagy glutaminsavval képzett sókat; szervetlen bázisokkal, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumínium-tartalmú bázisokkal képzett sókat; szerves bázisokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal, etanol-aminnal, lizinnel vagy ornitinnel képzett sókat, valamint alumíniumsókat.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait, különböző gyógyászatilag elfogadható szolvátjait és polimorf módosulatait. Szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körét nem korlátozzuk a kiviteli példákban ismertetett vegyületekre, hanem az (I) általános képlet alá eső összes amidino-naftil-származékra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására a következőkben néhány jellegzetes módszert ismertetünk. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében hasznosításra kerülő (Γ)

-16általános képletű köztitermékek is új vegyületek, először ezek előállítását fogjuk ismertetni.

Első előállítási lépés - A reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban P jelentése amino-védőcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.

Ami a “P” szimbólummal jelölt amino-védőcsoportot illeti, az aminocsoportok megvédésére szokásosan használt csoportok bármelyike hasznosítható különös megkötés nélkül, így például (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoportok, aralkoxi-karbonilcsoportok, acilcsoportok, rövid szénláncú alkilcsoportok, aralkilcsoportok és szulfonilcsoportok.

A találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő (i), (ii) vagy (iii) jelzésű módszerekkel.

(i) Ennél a módszernél egy nitrilt egy imidáttá alakítunk át, majd az utóbbit egy aminnal kondenzáljuk:

Egy (II) általános képletű nitrilt egy alkohollal, például metanollal vagy etanollal reagáltatunk -40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten gázalakú hidrogén-klorid jelenlétében, majd ezután az így képződött imidátot ammóniával, ammónium-karbonáttal, ammónium-kloriddal, ammóniumacetáttal vagy egy másik aminnal vagy aminsóval reagáltatjuk. Oldószerként például metanolt, etanolt, acetont vagy tetrahidrofuránt használunk.

(ii) Ennél a módszernél egy nitrilt egy tioamiddá alakítunk át, majd egy tioimidáttá, az utóbbit pedig végül egy aminnal reagáltatjuk:

Valamely (II) általános képletű nitrilvegyületet hidrogén-szulfiddal reagáltatunk egy szerves bázis, például metil-amin, trietil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében, amikor egy megfelelő tioamidot kapunk. Egy ilyen tioamid előállítható úgy is, hogy valamely (II) általános képletű nitrilt O,O-dietil-ditiofoszfáttal reagáltatunk hidrogén-klorid jelenlétében.

Egy így kapott tioamidot ezután egy (rövid szénláncú)alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatunk, majd egy ·· · ·

-17így kapott tioimidátot továbbreagáltatunk ammóniával, ammónium-karbonáttal, ammónium-kloriddal, ammónium-acetáttal vagy egy másik aminnal vagy aminsóval. Oldószerként e célra például metanolt, etanolt, acetont, tetrahidrofuránt vagy etil-acetátot használunk.

(iii) Ennél a módszernél egy amint, aminsót, fémamidot vagy egy Grignard-reagenst közvetlenül reagáltatunk egy nitrillel:

A szintézis során úgy járunk el, hogy egy reagenst, például ammóniát, ammónium-klorid és ammónia kombinációját, ammónium-tiocianátot, egy alkil-ammónium-tiocianátot, MeAI(CI)NH2 képletű vegyületet, NaNH2 képletű vegyületet, (CH3)2NMgBr képletű vegyületet vagy ilyen hasonló vegyületet adunk közvetlenül egy (II) általános képletű nitrilvegyülethez egy megfelelő oldószerben vagy oldószer távollétében. E célra oldószerként használhatunk például kloroformot, metanolt, etanolt, acetont, tetrahidrofuránt, toluolt vagy dimetil-formamidot. Egyes esetekben a reakció jelentősen gyorsítható, ha katalizátorként egy bázist (például nátrium-hidridet), alumínium-kloridot vagy egy savat (például p-toluol-szulfonsavat) használunk. A reagáltatást végrehajthatjuk hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.

A nitrilcsoport amidinocsoporttá való átalakítására szolgáló reakció során a (II) általános képletű nitrilvegyületek “P” szimbólummal jelölt védőcsoportja eliminálódhat. Ha a “P” védőcsoport nem eliminálódik magától, akkor a megfelelő (I’) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a védőcsoport eltávolítására szolgáló megfelelő reagáltatást hajtjuk végre, például savas körülmények között hidrogén-kloriddal, ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval végzünk kezelést.

Járulékosan megjegyezzük, hogy ha egy (II) általános képletű vegyülethez egy alkoxi-karbonilcsoport kapcsolódik, akkor ez a csoport karbamoilcsoporttá alakul át az amidinocsoport képződésére szolgáló reakcióval egyidejűleg.

♦ ·· «

- 18Második előállítási lépés - B reakcióvázlat

A találmány szerinti (I”) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy, az előzőekben ismertetett első előállítási lépésben előállított, szekunder aminocsoportot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületet egy imidát-vegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben bázis jelenlétében hűtés vagy melegítés közben.

Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholokat, például az etanolt vagy propánok; alifás étereket, például a dietil-étert; halogénezett szénhidrogéneket, például a kloroformot; Ν,Ν-dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; és az említett oldószerek elegyeit.

A reagáltatáshoz hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük az N-metil-morfolint, trietil-amint, trimetil-amint, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot.

Ha valamely (I”) általános képletű vegyülethez egy alkoxi-karbonilcsoport kapcsolódik, akkor szükséges esetben a hidrolízis végrehajtható szokásos módon bázikus, savas vagy semleges körülmények között.

A bázikus körülmények között hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot. A savas körülmények között hasznosítható savakra megemlíthetünk Lewis-savakat, például a hidrogén-kloridot, kénsavat vagy a bór-trikloridot; továbbá a trifluor-ecetsavat vagy a p-toluol-szulfonsavat. A semleges körülmények között hasznosítható reagensekre példaképpen megemlíthetünk halogenidionokat, például lítium-jodidból vagy lítium-bromidból leszármaztatható ionokat, tiol és cenolal alkálifémsóit, jód-trimetil-szilánt és enzimeket, például észterázt. Az ilyen reakciókhoz hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet, alkoholokat (például a metanolt vagy etanolt), acetont, dioxánt, ··· ···

- 19acetonitrilt, tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hangyasavat, piridin-acetátot, lutidint és kollidint. Ezek az oldószerek használhatók vízzel alkotott elegyek formájában is.

Bár a reagáltatást általában szobahőmérsékleten végrehajthatjuk, szükséges lehet a reagáltatást jeges fürdőben vagy egyes esetekben melegítés közben végezni, így a reakcióhőmérsékletet adott esetben szokásos módon választjuk meg.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá olyan, adott esetben végrehajtott ismert műveletekben, amelyek megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget, így például az előállítás során alkalmazhatunk alkilezést, acilezést, oxidálást, redukálást vagy hidrolizálást.

A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.

Az R1 helyén -A-W-R^ általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő (a) - (f) módszerekkel, (a) (IVa) általános képletű amidvegyületek előállítási módszere - C reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban R^a jelentése R_g1 vagy (Vili) általános képletű csoport, illetve R_a^ jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.

A C reakcióvázlat értelmében a (IVa) általános képletű amidok előállíthatok úgy, hogy egy (III) általános képletű amint egy karbonsav reakcióképes származékával acílezési reakcióba viszünk alkalmas oldószerben.

A karbonsavak hasznosítható reakcióképes származékaira példaképpen a következőket említhetjük: fenol típusú vegyületekkel (például p-20«· • · ·· ·

-nitro-fenollal) vagy N-hidroxi-amin-származékokkal (például 1-hidroxi-szukcinimiddel vagy 1-hidroxi-benztriazollal) előállított reakcióképes észterek; monoalkil-karbonátok; egy szerves savval végzett reagáltatás útján kapott vegyes savanhidridek; bifenil-foszforil-klorid és N-metil-morfolin reagáltatása útján kapott, foszforsavval alkotott vegyes anhidridek; egy észter és hidrazin vagy egy alkil-nitrit reagáltatása útján kapott savazidok; savhalogenidek (például savkloridot és savbromidok); és szimmetrikus savanhidridek.

Alternatív módon a (IVa) általános képletű amidvegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy karbonsavat acilezünk egy megfelelő oldószerben egy kondenzálószer jelenlétében. E célra kondenzálószerként használhatunk például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), 1 -etil-2-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet, karbonil-diimidazolt, difenil-foszforil-azidot (DPPA) vagy dietil-foszforil-cianidot.

A reagáltatást rendszerint oldószerben hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen olyan szerves oldószereket említhetünk, amelyek nem vesznek részt a reakcióban. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, dimetil-amidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, dimetoxi-metánt, dimetoxi-etánt, etil-acetátot, benzolt, acetonitrilt vagy a dimetil-szulfoxidot, illetve ezek elegyeit. Ezeket a szerves oldószereket az alkalmazott módszertől függően választjuk meg. Az acilezés típusától függően a reagáltatást vízmentes körülmények között hajthatjuk végre.

Ugyancsak az alkalmazott módszertől függően egyes esetekben célszerű lehet a reakció sima lefutása céljából a reagáltatást egy bázis, például N-metil-morfolin, trietil-amin, trimetil-amin, piridin, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium vagy nátrium-amid jelenlétében végrehajtani, vagy pedig ezeket a bázisokat hasznosítani oldószerként.

··«·· ·· ·· « · · · · • ♦ · ······ • ···· · · • · · ··

-21 (b) (IVb) általános képletű karbamid-származékok előállítása - D reakcióvázlat

A (IVb) általános képletű karbamid-származékok tehát előállíthatok úgy, hogy valamely megfelelő (III) általános képletű aminvegyületet egy izocianát-származékkal reagáltatunk alkalmas oldószerben hűtés és melegítés közötti hőmérséklettartományban.

Alternatív módon a (IVb) általános képletű karbamid-származékok úgy is előállíthatok, hogy valamely (III) általános képletű aminvegyületet foszgénnel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatunk alkalmas oldószerben hűtés és melegítés közötti hőmérséklettartományban, majd ezt követően az így képződött karbamoil-klorid-származékot egy megfelelő aminvegyülettel reagáltatjuk.

Az említett reagáltatásokhoz oldószerként a reakcióban részt nem vevő szerves oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-amidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, dimetoxi-metánt, dimetoxi-etánt, etil-acetátot, benzolt, acetonitrilt vagy dimetil-szulfoxidot, illetve ezek elegyeit használhatjuk. A konkrét esetben alkalmazott szerves oldószert a hasznosított előállítási módszer függvényében választjuk meg.

A választott előállítási módszertől függően egyes esetekben a reakció sima lefutása céljából célszerű lehet a reagáltatást egy bázis, például trietil-amin, trimetil-amin, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium vagy nátrium-amid jelenlétében végrehajtani.

(c) (IVc) általános képletű tiokarbamid-származékok előállítására szolgáló módszer - E reakcióvázlat

E reakcióvázlat értelmében a (IVc) általános képletű tiokarbamid-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, (III) általános képletű aminvegyületet egy izocianát-származékkal reagáltatunk alkalmas oldószerben hűtés és forralás közötti hőmérséklettartományban.

• ·· « ·

-22Oldószerként a reakcióban részt nem vevő szerves oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-amidot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, dimetoxi-metánt, dimetoxi-etánt, etil-acetátot, benzolt, acetonitrilt vagy dimetil-szulfoxidot, illetve ezek elegyeit használhatjuk. A konkrét esetben alkalmazott szerves oldószert a hasznosított előállítási módszer függvényében választjuk meg.

Ugyancsak a felhasznált előállítási módszertől függően egyes esetekben a reakció sima lefutása céljából célszerű lehet egy bázis, például trietil-amin, trimetil-amin, nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium vagy nátrium-amid használata a reagáltatáshoz.

(d) (IVd) általános képletű uretán-származékok előállítására szolgáló módszer - F reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban Rd jelentése adott esetben szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport.

A (IVd) általános képletű uretán-származékok tehát úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű aminvegyületet adott esetben szubsztituált klór-hangyasav-alkil-észterrel, adott esetben szubsztituált azido-hangyasav-alkil-észterrel vagy adott esetben szubsztituált alkil-karbonáttal reagáltatunk alkalmas oldószerben hűtés és forralás közötti hőmérséklettartományban. A reagáltatáshoz használt oldószer a reakcióban részt nem vevő szerves oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-amid, dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, diklór-etán, kloroform, szén-tetraklorid, dimetoxi-metán, dimetoxi-etán, etil-acetát, benzol, acetonitril vagy dimetil-szulfoxid lehet, a konkrét esetben alkalmazott szerves oldószert a felhasznált módszer függvényében választjuk meg.

Ugyancsak a felhasznált módszertől függően egyes esetekben célszerű lehet a reakció sima lefutásának biztosítása céljából a reagáltatást egy bázis, például trietil-amin, trimetil-amin, nátrium-hidrid, kálium-tere-23• · · · · · · • · «· ······ • · ···· · · »«··· · · ··

-butilát, butil-lítium vagy nátrium-amid jelenlétében végrehajtani.

Egy oxalát-származék is előállítható ugyanilyen reakciókörülmények között, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként egy halogén-glioxilsav-származékot hasznosítunk.

(e) (IVe) általános képletű szulfonamid-származékok előállítására szolgáló módszer - G reakcióvázlat

A (IVe) általános képletű szulfonamid-származékok tehát úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű aminvegyületet egy szulfonil-halogenid-származékkal és egy szulfonsavanhidriddel reagáltatunk általában egy bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben hűtés és forralás közötti hőmérséklettartományban.

A reagáltatáshoz használt oldószer a reakcióban részt nem vevő szerves oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-amid, dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, diklór-etán, kloroform, szén-tetraklorid, dimetoxi-metán, dimetoxi-etán, etil-acetát, benzol, acetonitril vagy dimetil-szulfoxid, illetve ezek elegyei, a konkrét esetben alkalmazott szerves oldószert az alkalmazott módszer függvényében választjuk meg. A reagáltatáshoz hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük az N-metil-morfolint, trietil-amint, trimetil-amint, nátrium-hidridet, kálium-terc-butilátot, butil-lítiumot vagy nátrium-amidot, továbbá egyes esetekben ezeket a bázisokat hasznosíthatjuk oldószerként.

(f) Alkilezés

Ez az alkilezési reakció jól ismert reakció. Bár ezt a reakciót a következőkben a H reakcióvázlatra hivatkozással ismertetjük, szakember számára érthető, hogy a H reakcióvázlatban bemutatott alkilezéstől eltérő másfajta alkilezési reakciók is hasonló körülmények között végrehajthatók.

A H reakcióvázlatban egyébként Y jelentése alkil csoportot reakcióképessé tevő csoport, például halogénatom vagy metil-szulfonil-oxi-, •»· · *· »* • ο « * · • · · ··«··· • ·#<♦ « · • * » ··

-24trifluor-metil-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxicsoport.

A H reakcióvázlat értelmében tehát valamely (VII) általános képletű alkil-amin-származék előállítható úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletű amin-származékot egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk. Az alkilezési reakció során az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a (VI) általános képletű alkilezőszert ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben használjuk egy alkalmas oldószerben hűtés és melegítés, előnyösen szobahőmérséklet és forralás közötti hőmérséklettartományban. Ebben az esetben előnyös lehet néha a reakció sima lefutása céljából egy bázist adagolni ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben.

A reakcióban rész nem vevő oldószerként használhatunk például alkoholokat (így például metanolt és etanolt), szénhidrogéneket (így például benzolt és toluolt) vagy tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. A reagáltatás egyes esetben végrehajtható azonban oldószer nélkül is.

Az ehhez a típusú reagáltatáshoz hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint vagy piridint; erős bázisok alkotta szervetlen sókat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot; és másfajta bázisokat, például nátrium-hidridet. Ha a bázis folyékony halmazállapotú, hasznosítható oldószerként is.

Továbbá a találmány értelmében hasznosított kiindulási vegyületek előállíthatok alkilezés, oxidálás, redukálás, hidrolízis és más, a szerves szintetikus kémiában jártas szakember számára jól ismert módszerek megfelelő kombinációival is.

így például az alkilezési módszer esetében alkil-szubsztituált szulfonamid-származékok előállíthatok úgy, hogy egy szulfonamid-származékot ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben vett alkohol • * ♦ · • ···· ··· 4 *

-25(például metanol és etanol) jelenlétében trifenil-foszfinnal vagy dietil azodikarboxiláttal reagáltatunk a reakcióban részt nem vevő oldószer (például tetrahidrofurán, benzol vagy diklór-metán) jelenlétében keverés közben szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.

A redukciós módszert alkalmazzuk, ha egy aminvegyületet állítunk elő egy nitrovegyülétből. A redukálást végrehajthatjuk egy fémmel (így például cinkkel vagy ónnal), egy fém-hidriddel (például lítium-aluminium-hidriddel) vagy katalitikus redukálás! módszerrel (katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort használva). Minden ilyen módszer esetében a reagáltatást a reakcióban részt nem vevő oldószerben szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.

Az így előállított találmány szerinti vegyületek a szakember számára jól ismert módszerek szerint különíthetők el és tisztíthatok, például az extrahálást, kicsapást, kromatografálást, frakcionált kristályosítást vagy átkristályosítást hasznosítva. A találmány szerinti vegyületek továbbá a felhasználni kívánt sókká alakíthatók szokásos sóképzési reakciókban.

A találmány szerinti vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek, ha aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak. Ezek az optikai izomerek szokásos módon különíthetők el frakcionált kristályosítással, amelynek során egy izomert átkristályosítunk egy megfelelő sóval vagy oszlopkromatografálással.

Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti vegyületek értékes antikoagulációs hatást mutatnak azáltal, hogy specifikus módon inhibitálják a X aktivált vérkoagulációs faktort. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók vérkoagulációs inhibitorként vagy olyan megbetegedések megelőzésében és kezelésében hatóanyagként, amelyeket trombus vagy embólia vált ki. Az ilyen megbetegedésekre példaképpen megemlíthetünk cerebrovaszkuláris megbetegedéseket, például cerebrális infarktust, cerebrális trombózist, cerebrális embóliát, • V ν* · · *,« «· • κ · · t* .· W • ♦ 9 ·-»· ·♦· • · *··· * * ···« · « · «r

-26tranziens cerebrális ischémiás rohamot (TIA), illetve az arachnoidea alatti vérzést, továbbá ischémiás szívmegbetegedéseket, akut vagy krónikus miokardiális infarktust, nem stabil anginát, illetve koszorúén artériás trombolízist; pulmonáris vaszkuláris rendellenességeket, például pulmonáris trombózist vagy pulmonáris embóliát, továbbá különböző vaszkuláris rendellenességeket, így például perifériális artériális obstrukciót, mélyvénás trombózist, szétszórt intravaszkuláris koagulációs szindrómát, mesterséges véredény kialakítására szolgáló operáció utáni trombusképződést vagy mesterséges billentyűcsere utáni trombusképződést, koszorúéri by-pass műtét utáni újraösszeszűkülést és újraelzáródást, PTCA vagy PTCR műtét utáni újraösszeszűkülést és újraelzáródást, valamint extrakorporeális, azaz testen kívüli keringtetés esetén a trombusképződést. A fentiekben említett hasznosítási lehetőségeken túlmenően a találmány szerinti vegyületek vonatkozásában az a felhasználási lehetőség is ismert, hogy influenza-vírus okozta fertőzés megelőzésére és kezelésére kerüljenek hasznosításra, tekintettel arra, hogy a 6-227971 számú japán közrebocsátási iratból ismeretes, hogy az X aktivált vérkoagulációs faktort inhibitálni képes vegyület hatásos lehet influenzavírus növekedésének gátlásában.

A találmány szerinti vegyületeknek az X aktivált vérkoagulációs faktor inhibitálásában kifejtett kiváló hatását a következő kísérleteink bizonyítják.

1) A vér koagulációs idejében az X humán aktivált vérkoagulációs faktor által okozott hatás mérése

A Cosmo Bio cég által gyártott X humán aktivált vérkoagulációs faktort feloldunk 0,05 M Trisz-HCI-pufferben (pH=7,40) és így ml-enként 0,05 egységet tartalmazó oldatot készítünk. Ezt követően 3,8 %-os nátrium-citrát-oldatot 1/10 térfogatarányban alkalmazva vérmintát veszünk, majd

3000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugálást végzünk. Ezt • · · ·

-27követően az így elkülönített vérplazmából 90 μΙ térfogatú mennyiségeket összekeverünk 10-10 μΙ, fiziológiás konyhasóoldatban feloldott kísérleti vegyülettel és 50-50 μΙ, az előzőekben ismertetett módon előállított X aktivált vérkoagulációs faktor oldattal, majd az így kapott reakcióelegyet 37 °C-on 3 percen át inkubáljuk. Ezt követően a vér koagulációs idejének mérése céljából 100 μΙ 20 mM kalcium-klorid-oldatot adagolunk. A vér koagulációs idejének mérésére az Amelung cég által gyártott KC4A jelzésű anyagot használjuk. Ezután kiszámítjuk azt a dózist, amely a vér koagulációs idejét duplájára növeli (ezután ezt a dózist a következő rövidítéssel jelöljük: CT2), összehasonlítási alapként azt a vérkoagulációs időt véve, amelyet akkor kapunk, ha hatóanyag helyett 10 μΙ fiziológiás konyhasóoldatot használunk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

2) A vérkoagulációs idő mérése borjú-trombin alkalmazásával A Sigma cég által fagyasztva szárított állapotban szállított humán fibrinogént feloldunk 0,05 M Trisz-HCI-pufferben (pH=7,40) 6 mg/ml koncentrációjú oldat előállítása céljából. Ezután a Mochida Pharmaceutical által gyártott, fiolánként 500 nemzetközi egységet tartalmazó borjútrombint feloldunk fiziológiás konyhasóoldatban, különböző koncentrációjú trombin-oldatok előállítása céljából. Az előzőekben ismertetett módon előállított fibrinogén-oldatból 100 μΙ térfogatú mennyiséget elegyítünk 100 μΙ fiziológiás konyhasóoldattal, majd az így kapott keveréket 37 °C-on 3 percen át inkubáljuk. Ezután az előzőekben ismertetett módon előállított trombin-oldatból 100 μΙ-t adagolunk a koagulációs idő mérése céljából, illetve a trombin azon koncentrációjának meghatározása céljából, amely 20 másodperc elteltével koagulációt okoz. Ezután mindegyik kísérleti vegyületből 100-100 μΙ fiziológiás konyhasóoldattal készült oldatot hozzáadunk 100 μΙ, az előzőekben ismertetett módon előállított fibrinogénoldathoz a koagulációs idő meghatározása céljából. A vér koagulációs idejének mérésére az Amelung cég által gyártott KC4A jelzésű anyagot

-28használjuk. Ezután kiszámítjuk azt a dózist, amely a vér koagulációs idejét duplájára növeli (ezután ezt a dózist a következő rövidítéssel jelöljük:

CT2), összehasonlítási alapként azt a vérkoagulációs időt véve, amelyet akkor kapunk, ha hatóanyag helyett 100 μΙ fiziológiás konyhasóoldatot használunk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

3) Az enzim-inhibitálás mérése szintetikus szubsztrát módszerrel

A Cosmo Bio cég által gyártott X humán vérkoagulációs faktort feloldunk 0,15 M nátrium-kloridot tartalmazó 0,02 M Trisz-HCI-pufferben (pH=7,40) úgy, hogy 6 egység/ml koncentrációjú oldatot kapjunk. Tisztított vízben feloldunk a Daiichi Kagaku Yakuhin cég által gyártott, S-2222 jelzésű szintetikus szubsztrátot 0,75 mg/ml koncentrációjú oldat készítése céljából. Ezután 25-25 μΙ, fiziológiás konyhasóoldattal készült kísérleti vegyület-oldatot összekeverünk 170 μΙ 0,05 M Trisz-HCI-pufferrel (pH=8,40) és 50 μΙ S-2222-oldattal. Ezt követően 10 μΙ X humán aktivált vérkoagulációs faktor oldatot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 37 Χοή 15 percen át inkubáljuk. A reakciót 50 μΙ 60 %-os ecetsav-oldat adagolása útján szakítjuk meg, majd 405 nm-nél mérjük az abszorbanciát az ICso-érték mérése céljából. A méréshez a Bio-Rad cég által 3550 számon forgalmazott modellt használjuk. Kontrollként olyan reakcióelegyet használunk, amelyet hatóanyag helyett fiziológiás konyhasóoldat adagolásával, illetve az X humán aktivált vérkoagulációs faktor adagolását megelőzően 60 %-os ecetsav-oldat adagolásával készítettünk. A kontrollra vonatkoztatva kiszámítjuk a hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely a reakciót 50 %-os mértékben inhibitálja (a továbbiakban: IC50). Ilyen módon például a 79. példa szerinti vegyület ICso-értéke 0,091 μΜ, míg a 88. példa szerinti vegyületé 0,047 μΜ. A fentiekben ismertetett 1), 2) és 3) kísérletek eredményei alapján igazolást nyert, hogy a találmány szerinti vegyületek az X humán aktivált vérkoagulációs faktort specifikus módon • · · · · ·

-29gátolják és kiváló antikoagulációs hatásúak azáltal, hogy növelik a koagulációs időt kisebb koncentrációkban, mint a következőkben említett öszszehasonlító vegyület.

1. táblázat

A kísérleti vegyületet ismertető példa száma	1) A vér koaguiációs idejében az X humán aktivált vérkoagulációs faktor által okozott hatás mérése	2) A vérkoagulációs idő mérése borjútrombin alkalmazásával
CT2 (μΜ)	CT2 (μΜ)
23.	0,11	>100
28.	0,05	>100
31.	0,09	>100
33.	0,14	>100
47.	0,13	>100
63.	0,04	>100
74.	0,09	>100
79.	0,05	>100
86.	0,04	>100
88.	0,04	>100
Összehasonlító vegyület	0,59	>100

Összehasonlító vegyület: az 5-208946 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) 52. példája szerinti vegyület

4) Egereknél a koaguiációs idő ex vivő mérése (intravénás beadás)

Mindegyik kísérleti vegyületet feloldjuk fiziológiás konyhasóoldatban, majd beadjuk 20-30 g tömegű hím ICR-egerek (az SLC cég értékesíti • ·

-30ezeket a kísérleti állatokat) farokvégi vénájába egyetlen injekció formájában.

A beadás előtt az egereket legalább 12 órán át éheztettük. Az injektálás után egy perccel dietil-éterrel végzett altatás alatt az aortából 0,6 mles vérmintát veszünk 1/10 térfogatarányban vett 3,8 %-os nátrium-citrát-oldatba, majd 3000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugálást végzünk a vérplazma elkülönítése céljából. A kapott vérplazmát használva a következőkben ismertetett a) és b) módszerekkel meghatározzuk az úgynevezett exogén vérkoagulációs időt (PT) és inherens vérkoagulációs időt (APTT).

a) Exogén vérkoagulációs idő (PT)

2,5 ml desztillált vízben feloldunk tromboplasztin-szövetet (az Ortho cég terméke, egy fiola 54 mg-ot tartalmaz, a készítmény fagyasztva szárított formájú), majd 37 °C hőmérsékleten előinkubálást végzünk. Az előzőekben ismertetett módon nyert vérplazmából 50 μΙ mennyiséget 37 °C-on egy percen át inkubálunk, majd összekeverünk 50 μΙ, az előzőekben említett módon kapott tromboplasztin-oldattal a vér koagulációs idejének meghatározása céljából. Ezt az időt az Amelung cég által KC4A jelzéssel szállított eszközzel mérjük. Kontrollként kísérleti vegyület helyett csak fiziológiás sóoldat adagolásával mért vérkoagulációs időt hasznosítunk, és a hatóanyagok aktivitását a kontrolihoz képest viszonyított értékként adjuk meg. A kontroll értéke értelemszerűen 1.

b) Inherens vérkoagulációs idő (APTT)

Vérkoagulációs időt határozunk meg úgy, hogy az Orto cég által szállított aktivált trombofacs készítményből 50 μΙ-t és 50 μΙ, az előzőekben ismertetett módon nyert vérplazmát inkubálunk 37 °C-on, majd 50 μΙ 20 mM-os kalcium-klorid-oldatot adagolunk (ezt az oldatot is előzetesen 37 °C-on előinkubáljuk). Ezt az időt az Amelung cég által KC4A jelzéssel szállított eszközzel mérjük. Kontrollként kísérleti vegyület helyett csak fi• · · ·

-31 ziológiás sóoldat adagolásával mért vérkoagulációs időt hasznosítunk, és a hatóanyagok aktivitását a kontrolihoz képest viszonyított értékként adjuk meg. A kontroll értéke értelemszerűen 1. Ebben az esetben az antikoagulációs hatás dózisfüggőségét és periodikus változásait is vizsgáljuk a beadási dózis vagy a vér gyűjtési idejének változtatásával.

E kísérlet eredményeképpen megállapítató, hogy a találmány szerinti vegyületekkel intravénás beadás esetén a vér koagulációs ideje igen előnyös mértékben megnövelhető.

5) Egereknél a koagulációs idő ex vivő mérése (orális beadás)

A fenti 4) kísérleti módszert megismételjük azzal a különbséggel, hogy erőltetett orális beadást végzünk szonda alkalmazásával ahelyett, hogy a 4) kísérletben ismertetett módon a farokvégi vénába egyetlen injekcióval adnánk be a kísérleti vegyületet. Az orális szondával való beadást követő 30 perc elteltével gyűjtünk vért.

Ebben a kísérletben megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek orális beadás esetén is a vér koagulációs idejét igen jelentős mértékben megnövelik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy vagy kettő vagy több (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők például tabletták, porok, finomszemcsés granulátumok, granulátumok, kapszulák, pilulák, oldatok, injektálható készítmények, kúpok, kenőcsök, tapaszok, stb. formájában, a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb adalékanyagokat használva. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan.

A humán gyógyászatban való felhasználáskor a találmány szerinti vegyületek klinikai dózisát különböző tényezők alapján határozzuk meg, így például az adott betegség szimptómáit illetve az adott beteg testtöme-32gét, korát és nemét figyelembevéve. Orális beadás esetén naponta felnőttnek azonban a dózis rendszerint 0,1 mg és 500 mg közötti, illetve parenterális beadás esetén 0,01 mg és 100 mg közötti, és ez a beadás történhet naponta egyszer vagy több alkalommal. Minthogy a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől függően változhat, egyes esetekben az előzőekben említett dózistartománynál alacsonyabb dózisok is elegendőnek bizonyulhatnak.

Az orális beadásra alkalmas szilárd halmazállapotú készítmények lehetnek például tabletták, porok vagy granulák formájában. Az ilyen szilárd halmazállapotú készítményekben egy vagy több hatóanyagot összekeverünk legalább egy közömbös hígítóanyaggal, például laktózzal, mannittal, glükózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, mikrokristályos cellulózzal, keményítővel, polivinil-pirrolidonnal, metakovasavval vagy magnéziumalumináttal. Szokásos módon az ilyen készítmény az inért hígítóanyagon kívül tartalmazhat további segédanyagokat, például csúsztatókat (így például magnézium-sztearátot), szétesést elősegítő anyagokat (például kalcium-cellulóz-glikolátot), stabilizálószereket (például laktózt) és szolubilizáló vagy szolubilizálást elősegítő szereket (például glutaminsavat és aszparáginsavat). Kívánt esetben a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva a gyomorban vagy a béltraktusban oldódó filmmel, például szacharinból, zselatinból, hidroxi-propil-cellulózból vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló filmmel. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek. Az ilyen készítmények szokásosan használt közömbös hígítóanyagokat, például tisztított vizet vagy etanolt tartalmaznak. A közömbös hígítóanyagon túlmenően az ilyen készítmények tartalmazhatnak további segédanyagokat, így például szolubilízálószereket vagy szolubilizálást elősegítő szereket, nedvesítőszereket vagy szuszpendálószereket, illetve ízesítőket, édesítőszereket, • ·

-33aromákat és antiszeptikumokat. A parenterális beadásra alkalmas injekciók közé tartoznak aszeptikus vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. A vizes oldatokhoz és szuszpenziókhoz hasznosítató hígítóanyagokra példaképpen megemlíthetjük az injektálásra alkalmas desztillált vizet és a fiziológiás konyhasóoldatot. A nem vizes oldatokban és szuszpenziókban hasznosítható hígítóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a propilén-glikolt, polietilén-glikolt, növényi olajokat (például az olívaolajat), alkoholokat (például az etanolt) és a polysorbate 80 márkanevű anyagot. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak további adalékanyagokat, például izotóniás ágenseket, antiszeptikumokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, stabilizálószereket (például laktózt) és szolubilizálószereket vagy szolubilizálást elősegítő ágenseket. Az ilyen készítmények sterilizálhatok baktériumokat visszatartó szűrőn való átszűrés útján, germicid hatóanyaggal való összekeverés útján vagy besugárzással. Alternatív módon eljárhatunk úgy, hogy először steril szilárd halmazállapotú készítményt készítünk, majd közvetlenül az injektálás útján való felhasználás előtt steril vízben vagy más steril oldószerben feloldjuk. Ha a találmány szerinti vegyületnek alacsony a szolubilitása, szolubilizációs kezelésnek vethetjük alá. Az ilyen kezelés végrehajtható a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott ismert módszerekkel, például olyan módon, hogy felületaktív anyagokat (így például polioxietilénezett keményített törökvörösolajakat, polioxietilénezett szorbitán-(magasabb szénláncú)zsírsav-észtereket, polioxietilezett polioxi-propilén-glikolokat vagy szacharóz-zsírsav-észtereket) adagolunk, vagy pedig a hatóanyagot szilárd diszperzióvá alakítjuk szolubilizálószerrel, például egy polimerrel [így például vízoldható nagy molekulatömegű polimerekkel, például hidroxi-propil-metil-cellulózzal (HPMC), polivinil-pirrolidonnal (PDP) vagy polietilén-glikollal (PEG) vagy pedig egy, a béltraktusban oldódó polimerrel, például karboxi-metil-etil-cellulózzal • · · · · ·

-34(CMEC), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal (HPMCP) vagy metil-metakrilát és metakrilsav alkotta kopolimerrel (a Rohm & Haas által Eudragit L, S márkanéven gyártott kopolimer)]. Egyes esetekben hasznosíthatunk olyan módszereket is, amikor a hatóanyagot oldható sóvá alakítjuk, vagy pedig ciklodextrint használva zárványvegyületeket állítunk elő. A szolubilizációs módszereket az adott hatóanyagtól függően változtathatjuk. Ilyen vonatkozásban a következő publikációkra utalunk: Utsumi, I. és munkatársai: “Saikin no seizaigijyutu to sono oyo” (Recent Pharmaceutical Technology and Application), lyaku Journal, 157-159, (1983); Magai, K. és munkatársai: “Yakugaku Monograph No. 1, Bioavailability”, a Soft Science, 78-82 (1988) szakirodalmi helyen jelent meg. A fentiekben ismertetett módszerek közül előnyösnek tartjuk azt a módszert, amikor a hatóanyag szolubilitását egy szolubilizálószerrel való szilárd diszperzió képzése útján javítjuk, miként ez megismerhető az 56-49314 számú japán közrebocsátási iratból (Kokai) vagy a 2 460 667 számú francia szabadalmi leírásból.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Megjegyezzük, hogy egyes kiindulási vegyületek új vegyületek, ezek előállítását először referenciapéldákban fogjuk ismertetni.

1. referenciapélda

1168 mg ezüst-tetrafluor-borát 6 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1230 mg 7-(bróm-metil)-2-naftalin-karbonitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, az anyalúghoz vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 543 mg mennyiségben 7-formil-2-naftalin-karbonitrilt ka• ·

-35punk fehér színű szilárd anyagként.

Nukleáris mágneses rezonanciaspektrum (a továbbiakban: NMRspektrum) (CDCI3, belső standard: TMS) δ: 7,78 (1, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 8,40 (2H, s), 10,21 (1H, s).

2. referenciapélda

849 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-formil-2-naftalin-karbonitril és 1370 mg 4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilin 10 ml diklór-metán és 2,7 ml ecetsav elegyével készült oldatához hozzáadunk 1290 mg nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 M kálium-karbonát-oldattal, vízzel és végül 10 %-os vizes citromsav-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 1698 mg mennyiségben 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitrilt kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 457 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,00 (1H, széles s), 4,21-4,28 (1H, m), 4,49 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,84-7,92 (3H, m), 8,19 (1H, s).

3. referenciapélda

150 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 268 mg ecetsavanhidridet és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után 10 %-os vizes citromsav-oldattal • ·

-36és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és végül bepárlást végzünk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 139 mg mennyiségben N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-acetamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 500 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,67-1,77 (2H, m), 1,85-1,97 (5H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 3,63-3,76 (2H, m), 4,374,45 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56-7,65 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

4. referenciapélda

200 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 2 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 299 mg etil klór-glioxilátot és 266 mg trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a reakcióelegyet egymás után 10 %-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és végül bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva, így 241 mg mennyiségben etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-oxamátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 557 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,63-1,75 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 4,04 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,68 (1H, s), • ·

-377,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s).

Az 5-13. referenciapéldák szerinti vegyületeket a 4. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő.

5. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metilj-ciklopropán-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, ciklopropán-karbonil-klorid Tömegspektrum (m/z): 526 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 0,59-0,78 (2H, m), 0,941,13 (2H, m), 1,24-1,31 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,65-1,92 (2H, m), 3,12-3,47 (2H, m), 3,54-3,74 (2H, m), 4,31-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,90-7,05 (4H, m), 7,51-7,98 (5H, m), 8,14 (1H, s).

6. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metilj-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxij-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 562 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,54-1,84 (4H, m), 3,21-3,82 (4H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,53-6,94 (4H, m), 7,12-8,00 (10H, m), 8,18 (1H, s).

7. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metilj-etán-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilinoj-metilj-2-naftalin-karbonitril, propanoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 514 (M+1)⁺.

·»· · · • · · · * · ······ ···· · ·

-38NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,05 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 1,54-2,02 (6H, m), 3,01-3,38 (2H, m), 3,50-3,74 (2H, m),

4,34-4,51 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,91-7,12 (4H, m), 7,45-7,88 (5H, m), 8,14 (1H,s).

8. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-ciklohexán-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-óxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, ciklohexán-karbonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 568 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 0,89-1,31 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,98 (10H, m), 3,17-3,48 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m),

4,34-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,82-7,07 (4H, m), 7,68-7,91 (5H, m), 8,12 (1H, s).

9. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-1 -naftalin-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 1-naftalin-karbonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 612 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,43 (9H, s), 1,54-1,79 (4H, m),· 3,04-3,39 (2H, m), 3,42-3,70 (2H, m), 4,04-4,31 (1H, m), 5,34 (2H, s), 6,35-6,82 (4H, m), 7,15-8,13 (12H, m), 8,18 (1H, s).

10. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-fluor-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 2-fluor-benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 580 (M+1)⁺.

·«· · · ··· ···

-39NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,44 (9H, s), 1,57-1,94 (4H, m), 3,08-3,40 (2H, m), 3,49-3,80 (2H, m), 4,18-4,40 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,55-6,74 (2H, m); 6,80-7,48 (7H, m), 7,68-7,98 (4H, m),

8,14 (1H,s).

11. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-metoxi-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 3-metoxi-benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 592 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,90 (4H, m), 3,07-3,45 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,21-4,48 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,58-7,10 (8H, m), 7,54-7,67 (1H, m), 7,69-7,95 (4H, m), 8,14 (1H, s).

12. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-tiofén-amid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, tienoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 567 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 3,14-3,48 (2H, m), 3,52-3,77 (2H, m), 4,35-4,60 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,74-7,18 (5H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,70-7,95 (4H, m); 8,12 (1H,s).

13. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karboníl-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metirj-3-pÍridin-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, nikotinoil-klorid-hidroklorid

-40Tömegspektrum (m/z): 563 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,65-1,94 (4H,

m), 3,10-3,42 (2H, m), 3,51-3,87 (2H, m), 4,21-4,42 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,72-6,98 (2H, m), 7,62-7,79 (9H, m), 8,17 (1H, s), 8,41-8,67 (2H, m).

14. referenciapélda

150 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 2 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 35 mg etil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 117 mg etil-izocianátot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük és ezt követően bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyét használva. így 154 mg mennyiségben 1 -[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-1-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-etil-karbamidot kapunk. Tömegspektrum (m/z): 528 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,06 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 1,82-1,95 (2H, m), 3,20-3,37 (4H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,24 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,36-4,44 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,0 Hz), 6,96 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, s).

A 15. referenciapélda szerinti vegyületet a 14. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő.

15. referenciapélda

Etil 3-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-ureido-1 -acetát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-41 -anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil izocianáto-acetát

Tömegspektrum (m/z): 586 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m),

3,60-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz),

4,35-4,45 (1H, m), 4,80 (1H, t, J=5,6 Hz), 5,01 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,15 (1H,s).

16. referenciapélda

150 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 178 mg klór-hangyasav-etil-észtert és 271 mg kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 169 mg mennyiségben etil N-[4-[(1 terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-karbamátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 529 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,15-1,3 (3H, széles), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,25-3,37 (2H, m),

3,60-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,90-7,10 (2H, széles), 7,58 (2H, d, J=9,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s).

17. referenciapélda

150 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4·» ·4Γ« *

- Ρ · · • · · » · ···» ··««# · *

-42-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 4 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 710 mg etil tioizocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva, így 171 mg mennyiségben 1-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxij-fenil]-1-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-etil-tiokarbamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 545 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI₃, TMS belső standard) δ: 1,11 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,66-1,76 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m),

3,60-3,75 (4H, m), 4,36-4,44 (1H, m), 5,39 (1H, t, J=5,1 Hz), 5,65 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,77-7,84 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz),

8,14 (1H,s).

18. referenciapélda

150 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril 1 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 211 mg etán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 percen át és ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után 10 %-os vizes citromsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és végül bepárlást végzünk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva. így 176 mg mennyiségben N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-etán-szulfonamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 550 (M+1)⁺.

-43•I ·** * · 4» * «· ' 4 · « · • · · *-·· ··· .· 2 ···♦ · · ··** · < - ·»

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,43-1,50 (12Η, m), 1,631,73 (2Η, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

A 19-27. referenciapélda szerinti vegyületek a 4. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.

19. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-metoxi-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 2-metoxi-benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 592 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,93 (4H, m), 3,02-3,58 (4H, m), 3,69 (3H, s), 4,14-4,39 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,447,36 (8H, m), 7,46-7,73 (1H, m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,13 (1H, s).

20. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-metoxi-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxiJ-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 4-metoxi-benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 592 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,50 (9H, s), 1,67-1,95 (4H, m), 3,11-3,67 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,28-4,50 (1H, m), 5,32 (2H, s),

6,60-7,01 (8H, m), 7,77-7,90 (5H, m), 8,14 (1H, s).

21. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-piridin-karboxamid ·· • · ··· ·· · • ·

-44Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, nikotinoil-klorid-hidroklorid Tömegspektrum (m/z): 563 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,48 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m), 3,07-3,82 (4H, m), 4,17-4,51 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,62-7,05 (4H, m), 7,12-7,41 (2H, m), 7,49-8,08 (6H, m), 8,17 (1H, s), 8,428,61 (2H, m).

22. példa

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-piridin-karboxamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, pikolinoil-klorid-hidroklorid

Tömegspektrum (m/z): 563 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,61-1,94 (4H, m), 3,08-3,82 (4H, m), 4,21-4,47 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,54-7,03 (4H, m), 7,05-7,31 (2H, m), 7,43-7,72 (2H, m), 7,76-8,03 (4H, m),

8,15 (1H,s), 8,32-8,49 (2H, m).

23. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-metoxi-acetamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, metoxi-acetil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 530 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI₃, TMS belső standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,64-2,07 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,77 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,31-4,58 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,79-6,98 (4H, m), 7,49-7,61 (1H, m), 7,77-8,00 (4H, m), 8,12 (1H,s).

24. referenciapélda

Etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-45• · · · · · · • · · · ····· • · ···· ·· «···· · · ·

-metil]-malonamát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil-maloil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 572 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,28 (3H, t, J=8,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,62-1,97 (4H, m), 3,28 (2H, s), 3,36-3,84 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=9,0 Hz), 4,32-4,56 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,67-7,06 (4H, m), 7,528,03 (5H, m), 8,15 (1H, s).

25. referenciapélda

Etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szukcinamát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil-szukcinil-klőrid

Tömegspektrum (m/z): 586 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,26 (3H, t, J=8,7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,27-2,73 (4H, m), 3,15-3,88 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=9,0 Hz), 4,32-4,54 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,72-7,07 (4H, m), 7,47-8,03 (5H, m), 8,17 (1H, s).

26. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2,6-difluor-benzamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 2,6-difluor-benzoil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 598 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,44 (9H, s), 1,54-1,83 (4H, m), 3,05-3,80 (4H, m), 4,16-4,43 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48-7,22 (7H, m), 7,46-8,01 (5H, m), 8,13 (1H, s).

27. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-46-metil]-2-bróm-acetamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, bróm-acetil-bromid

Tömegspektrum (m/z): 578 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,64-2,00 (4H, m), 3,14-3,66 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,30-4,56 (1H, m), 5,04 (2H, s),

6.75- 7,12 (4H, m), 7,46-7,79 (5H, m), 8,12 (1H, s).

28. referenciapélda

237 mg, a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2bróm-acetamid 1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml 40 %-os vizes dimetil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °Con 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot adunk. A kloroformos elegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 247 mg mennyiségben N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-(dimetil-amino)-acetamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 543 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,62-2,10 (4H, m), 2,28 (6H, s), 3,07-3,89 (4H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,02 (2H, s),

6.75- 6,98 (4H, m), 7,39-7,97 (5H, m), 8,27 (1H, s).

29. referenciapélda

A 29. referenciapélda szerinti vegyület a 14. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

Etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-karbamoil]-karbonát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etoxi-karbonil-izocianát ·· · ·· ·

-47Tömegspektrum (m/z): 573 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,97 (4H, m), 3,17-3,88 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz),

4,33-4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,81-7,08 (4H, m), 7,46-8,06 (5H,

m), 8,13 (1H, s).

A 30-44. referenciapéldák szerinti vegyületek a 18. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.

30. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-benzol-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, benzol-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 597 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,304,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48-7,73 (8H, m), 7,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,86, (1H, d, J=8,3 Hz), 8,09 (1H, s).

31. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-metán-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilinoJ-metil]-2-naftalin-karbonitril, metán-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 536 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz), 7,63-7,72 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,13 (1H, s).

-4832. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-benzil-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, benzil-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 611 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,63-1,74 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,334,41 (3H, m), 4,64 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,59 (8H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,06 (1H, s).

33. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-propán-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, propán-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 563 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,15 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,12 (1H, s).

34. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-bután-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 1-bután-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 517 (M)⁺.

• · · · ·

-49NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 0,95 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,24-1,36 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,63-1,94 (6H, m), 2,94-3,85 (6H, m), 4,27-4,53 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,71-7,37 (4H, m), 7,42-7,96 (5H,m), 8,07 (1H,s).

35. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-trifluor-metán-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperazil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, trifluor-metán-szulfonsavanhidrid Tömegspektrum (m/z): 590 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-1,92 (4H, m), 3,11-3,82 (4H, m), 4,22-4,51 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,65-7,18 (4H, m), 7,46-7,97 (5H, m), 8,11 (1H, s).

36. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-izopropán-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anílino]-metíl]-2-naftalin-karbonítril, izopropil-szulfonil-klorid

Tömegspektrum (m/z): 563 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,46 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,59-1,93 (4H, m), 2,97-3,84 (5H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,64-7,26 (4H, m), 7,44-7,96 (5H, m), 8,08 (1H, s).

37. referenciapélda

Etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil-(klór-szulfonil)-karbamát

Ebben az esetben az etil-(klór-szulfonil)-karbamát ugyanúgy került előállításra, mint a terc-butil-(klór-szulfonil)-karbamát a Tetrahedron, • · · ·

-5049(1), 65 (1993) szakirodalmi helyen.

Tömegspektrum (m/z): 608 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,29-4,42 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08-7,20 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

38. referenciapélda

N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-nitro-benzol-szulfonamid

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 4-nitro-benzol-szulfonil-klorid Tömegspektrum (m/z): 642 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,62-1,94 (4H, m), 3,07-3,83 (4H, m), 4,21-4,48 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,61-6,92 (4H, m), 7,50-8,04 (7H, m), 8,10 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,41 (1H, s).

39. referenciapélda

4-[N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoesav

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 4-(klór-szulfonil)-benzoesav Tömegspektrum (m/z): 641 (M)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,32-1,47 (11H, m), 7,58,6 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,55-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=1,5, 8,3 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,52 (1H, s), 13,52 (1H, széles s).

··· ·· ·

-51 40. referenciapélda

3-[N-[4-[(1-terc-Butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoesav

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, 3-(klór-szulfonil)-benzoesav Tömegspektrum (m/z): 640 (M-1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,32-1,46 (11H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70-7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,92-8,09 (4H, m), 8,27 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,51 (1H, s), 13,51 (1H, s).

41. referenciapélda

Metil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, metil-2-(klór-szulfonil)-benzoát Tömegspektrum (m/z): 655 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,55 (9H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,30-4,38 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, s).

42. referenciapélda terc-Butil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, terc-butil-(klór-szulfonil)-karbamát Az utóbb említett vegyület előállítását a Tetrahedron, 49(1). 65

• · · · • · ······ • · · · · · • · ··

-52 (1993) szakirodalmi helyen ismertetik.

Tömegspektrum (m/z): 636 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,57 (9H, s), 1,63-1,73 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,00 (1H, széles s), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,7, 8,5 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

43. referenciapélda

Etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-acetát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil-(klór-szulfonil)-acetát

Az utóbb említett vegyület előállítását a Synthetic Letters, 321 (1975) szakirodalmi helyen ismertetik.

Tömegspektrum (m/z): 608 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,34-1,55 (12H, m), 1,571,95 (4H, m), 3,12-3,74 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,17-4,52 (5H, m), 5,03 (2H, s), 6,66-6,91 (4H, m), 7,27-7,96 (5H, m), 8,11 (1H, s).

44. referenciapélda

Etil 3-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát

Kiindulási vegyületek: 7-[[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril, etil-3-(klór-szulfonil)-propionát

Az utóbb említett vegyület az etil-(klór-szulfonil)-acetáthoz hasonló módon állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 622 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,56-1,94 (4H, m), 2,71-3,08 (2H, m), 3,00-3,82 (6H, m),

-53»·· ·♦·

4,19 (2Η, q, J=7,1 Hz), 4,35-4,53 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,71-7,24 (4H, m), 7,48-7,94 (5H, m), 8,12 (1H, s).

45. referenciapélda

172 mg, a 42. referenciapéldában ismertetett módon előállítható terc-butil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát 0,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 139 mg trifenil-foszfint, 32 μΙ metanolt és 83 μΙ dietil azo-dikarboxilátot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 153 mg mennyiségben terc-butíl N-[N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoilJ-N-metil-karbamátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 650 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,73 (11H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,24-3,35 (2H, m), 3,603,72 (2H, m), 4,33-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3 Hz),

7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=1,5, 8,3 Hz), 7,64-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

46. referenciapélda

3,0 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-formil2-naftalin-karbonitrilt feloldunk 50 ml acetonban, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük keverés közben. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 10 g króm(IV)-oxid 11 ml tömény kénsav és 50 ml víz elegyével készült oldatát mindaddig, míg a reakcióelegy színe narancssárgára nem változik. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 90 percen át, majd szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, ezután pedig 2 ml izopropanolt adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékhoz ··· ···

-54vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, az utóbbi vizes oldat pH-értékét tömény kénsavval 1-re beállítjuk, majd az így kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük. így 1,94 g mennyiségben 7-ciano-2-naftalin-karbonsavat kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 197 (M)⁺.

NMR-spektrum (DMSO, TMS belső standard) δ: 7,93 (1H, dd, J=1,2, 8,5

Hz), 8,13-8,23 (3H, m), 8,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 13,33 (1H, s).

47. referenciapélda

1,5 g, a 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-ciano-2-naftalin-karbonsav és 2,2 g 4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,75 g 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, 1,03 g 1-hidroxi-benztriazolt és 1,26 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 2,7 g menynyiségben N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-7-ciano-2-naftalin-karboxamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 471 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI, TMS belső standard) δ: 1,48 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,98 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,65-3,7 (2H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,94-8,03 (2H, m), 8,06-8,15 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,41 (1H, s).

48. referenciapélda

200 mg, a 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-7-ciano-2-naftalin-karboxamid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 52 mg ásványolajos 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután keverés köz·· ·· • · · ·»· ···

-55ben 0 °C hőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 1 ml dimetil-formamid 100 ml metán-szulfonil-kloriddal készült elegyét, majd ezt követően szobahőmérsékleten 1 napon át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 %-os vizes citromsav-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és végül bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 143 mg mennyiségben N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-7-ciano-N-(metil-szulfonil)-2-naftalin-karboxamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 550 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,59-1,71 (2H, m), 1,79-1,89 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,69 (2H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,12 (2H, s).

A 49. referenciapélda szerinti vegyület a 45. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

49. referenciapélda

Etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát

Kiindulási vegyületek: etil N-[N-[[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenilj-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát, metanol

Tömegspektrum (m/z): 622 (M)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,39-1,50 (12H, m), 1,61-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,23-3,33 (2H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,33-4,45 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,5, 8,8 Hz), 7,62·· ·* • * · ·«· «·»

-567,70 (2Η, m), 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H,s).

50. referenciapélda g etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxij-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 376 mg metil bróm-acetátot és 339 mg kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva, így 1,097 g mennyiségben metil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 680 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m),

3,60-3,71 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,34-4,44 (3H, m), 5,19 (2H, m), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz),

7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz),

8,12 (1H, s).

Az 51. referenciapélda szerinti vegyület az 50. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

51. referenciapélda

Etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(terc-butoxi-karbonil)-glicinát

Kiindulási vegyületek: terc-butil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát, etil ·* * *

-57bróm-acetát

Tömegspektrum (m/z): 722 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,58 (9H, s), 1,60-1,76 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,08-4,20 (4H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,12 (1H,s).

52. referenciapélda

835 mg metil 5-hidroxi-antranilát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 863 mg 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidint, 1572 mg trifenil-foszfint és 1044 mg dietil azo-dikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 %-os vizes citromsav-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 716 mg mennyiségben metil 5-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-antranilátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 350 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,47 (9H, s), 1,63-1,76 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,23-4,31 (1H, m), 5,47 (2H, széles s), 6,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,5, 3,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=3,1 Hz).

Az 53. referenciapélda szerinti vegyület a 2. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

-58I L · ·«· ··· • ·

53. referenciapélda

Metil 5-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-antranilát

Kiindulási vegyületek: metil 5-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-antranilát, 7-formil-2-natalin-karbonitril

Tömegspektrum (m/z): 515 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,46 (9H, s), 1,61-1,73 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,73 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,21-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J=9,1, 3,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, széles s), 8,18 (1H, s).

Az 54. referenciapélda szerinti vegyület a 2. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

54. referenciapélda

7-[[4-[[(3S)-1-terc-Butoxi-karbonil-3-pirrolidinil]-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril

Kiindulási vegyületek: 7-formil-2-naftalin-karbonitril, 4-[[(3S)-1-terc-butoxi-karbonil-4-pirrolidinil]-oxi]-anilin

Tömegspektrum (m/z): 443 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,45 (9H, s), 1,92-2,18 (2H, m), 3,40-3,65 (4H, m), 4,30 (1H, széles s), 4,50 (2H, s), 4,68-4,77 (1H, m), 6,54-6,66 (2H, m), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,85-7,93 (3H, m), 8,17-8,23 (1H, m).

Az 55. referenciapélda szerinti vegyület a 18. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő.

-5955. referenciapélda

Etil N-[N-[[4-[(3S)-1-terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil]-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát

Kiindulási vegyület: 7-[[4-[[(3S)-1 -terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil]-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril Tömegspektrum (m/z): 594 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,36 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,96-2,20 (2H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 4,33 (2H, q, J=6,8 Hz),

4,70-4,82 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d,

J=8,8 Hz), 7,32 (1H, széles s), 7,58 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1H, s).

56. referenciapélda

500 mg etil [N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-acetát 10 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,52 ml metil-jodidot és 136 mg kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyből a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 415 mg mennyiségben 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 621 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,21-2,15 (19H, m), 3,083,79 (4H, m), 4,00-5,32 (6H, m), 6,65-6,89 (2H, m), 7,18-7,38 (2H,

m), 7,41-8,07 (6H, m).

Az 57. és 58. referenciapéldák szerinti vegyületek az 56. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.

-60··· · ·

57. referenciapélda

Etil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-butilát

Kiindulási vegyület: etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-píperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil-acetát Tömegspektrum (m/z): 635 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 0,90-1,11 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-2,32 (6H, m), 3,12-4,10 (4H, m), 4,14-5,25 (6H, m),

6,67-6,87 (2H, m), 7,16-7,32 (2H, m), 7,44-7,92 (7H, m), 8,05 (1H, s).

58. referenciapélda

Etil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-valerát

Kiindulási vegyület: etil [N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil-acetát Tömegspektrum (m/z): 649 (M)⁺.

NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) δ: 0,77-1,06 (6H, m), 1,151,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,54-2,32 (4H, m), 3,08-3,83 (4H, m),

3,92, 5,28 (6H, m), 6,71-6,89 (2H, m), 7,19-7,36 (2H, m), 7,45-7,94 (7H, m), 8,05 (1H,s).

1. példa

128 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftalin)-metil]-acetamid 2 ml diklór-metán és 5 ml etanol elegyével készült oldatát keverés közben -20 °C-ra lehűtjük, majd addig vezetünk bele gázalakú hidrogén-kloridot, míg az telítetté nem válik. A reakcióelegyet ezután 5 °C-on 4 napon át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékhoz 5 ml térfogatban olyan etanolos oldatot adunk, amelyet előzetesen 10 °C hőmérsékleten ammóniával telítettünk. Az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on 6 napon

-61 át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 2:98 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása, majd fagyasztva szárítás után 92 mg mennyiségben N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-acetamid-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 417 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,75-7,85 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,03-2,11 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 4,53-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,07 (1H, széles s), 9,14 (1H, széles s), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s).

A 2-11. példák szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.

2. példa

N-[(7-AmidÍno-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-oxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil-N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-oxamát

Tömegspektrum (m/z): 446 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,72-1,80 (2H, m), 2,002,09 (2H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,08-8,13 (3H, m), 8,46 (1H, s), 9,05 (1H, széles s), 9,13 (1H, széles s), 9,29 (2H, s), 9,52 (2H, s).

3. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-ciklopropán-kar• · • · · ·· · · « • ·

-62boxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-ciklopropán-karboxamid Tömegspektrum (m/z): 443 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,67-0,63 (2H, m), 0,800,88 (2H, m), 1,34-1,38 (1H, m), 1,80-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,01,-3,04 (2H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=9,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,17 (1H, széles s), 9,24 (1H, széles s), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).

4. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-benzamid Tömegspektrum (m/z): 479 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,72-1,74 (2H, m), 1,972,00 (2H, m), 2,95-2,98 (2H, m), 3,10-3,12 (2H, m), 4,49-4,51 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,247,30 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, széles s), 9,32 (1H, széles s), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

5. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-etán-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-etán-karboxamid • ·

-63Tömegspektrum (m/z): 431 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,84-1,85 (2H, m), 2,09-2,10 (4H, m), 3,02-3,04 (2H, m), 3,14-3,16 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,018,11 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, széles s), 9,32 (1H, széles s), 9,52 (2H, s), 9,69 (2H, s).

6. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-ciklohexán-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-ciklohexán-karboxamid

Tömegspektrum (m/z): 485 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,91-0,93 (2H, m), 1,131,15 (1H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,51-1,53 (1H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,06-2,10 (2H, m), 2,18-2,23 (1H, m), 3,003,04 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 4,60-4,62 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,49 (1H, s), 9,22 (1H, széles s), 9,29 (1H, széles s), 9,37 (2H, s), 9,55 (2H, s).

7. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-1-naftalin-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-1-naftalin-karboxamid

Tömegspektrum (m/z): 529 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,64 (2H, m), 1,841,89 (2H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,01-3,05 (2H, m), 4,32-4,36 (1H, • ·

-64m), 5,40 (1H, s), 6,59 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,52 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,81 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,03 (1H, s), 8,07-8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,20 (1H, széles s), 9,30 (1H, széles s), 9,45 (2H, s), 9,64 (2H, s).

8. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-fluor-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-fluor-benzamid Tömegspektrum (m/z): 497 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,68-1,71 (2H, m), 1,901,96 (2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,06 (1H, t, J=9,2 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,45 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, széles s), 9,26 (1H, széles s), 9,39 (2H, s), 9,58 (2H, s).

9. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-metoxi-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-metoxi-benzamid Tömegspektrum (m/z): 509 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,70-1,76·(2Η, m), 1,922,01 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s),

4,50-4,52 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,85 (1H, d,

J=6,1 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (1H, t,

J=7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,95 (1H, • · · · ·

-65s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,55 Hz), 8,54 (1H, s), 9,18 (1H, széles s), 9,24 (1H, széles s), 9,36 (2H, s), 9,55 (2H, s).

10. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-tiofén-amid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-tiofén-amid Tömegspektrum (m/z): 485 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,81-1,83 (2H, m), 2,032,07 (2H, m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,93 (1H, t, J=4,3 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,22 (1H, széles s), 9,28 (1H, széles s), 9,35 (2H, s), 9,53 (2H, s).

11. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxiJ-fenil]-2-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-piridin-karboxamid Tömegspektrum (m/z): 480 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,71-1,75 (2H, m), 1,961,99 (2H, m), 2,95-2,97 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,50-4,52 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,657,67 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,14-8,15 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,21 (2H, széles s), 9,38 (1H, széles s), 9,40 (2H, s), 9,58 (2H, s).

-6612. példa mg N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-acetamid-dihidroklorid 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 28 mg etil acetoimidát-hidrokloridot és 36 mg trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 2:98 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 60 mg mennyiségben N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-acetamid-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 458 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,95-2,06 (2H, m), 2,28 (3H, m), 3,43-3,55 (2H, m), 3,653,73 (1H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,65 (1H, széles s), 5,03 (2H, s),

6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,5

Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,51 (2H, s).

A 13-22. példák szerinti vegyületek a 12. példában ismertetett módszerrel állíthatók elő.

13. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-oxamid-dihidroklorid

Tömegspektrum (m/z): 487 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,61-1,75 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,54 (2H, m), 3,45-3,75 (1H, m), • · · ·

-673,75-3,82 (1Η, m), 4,61 (1H, széles s), 5,08 (2H, s), 6,91 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,5

Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz),

8,10-8,15 (2H, m), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,24 (2H, s), 8,27 (1H, s), 9,50 (2H, s).

14. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-ciklopropán-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-ciklopropán-karboxamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 484 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,64-0,68 (2H, m), 0,840,89 (2H, m), 1,37-1,39 (1H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,22-9,30 (3H, m), 9,49 (2H, s).

15. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 520 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,51-1,61 (2H, m), 1,871,99 (2H, m), 2,26 (3H, m), 3,02-3,08 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m),

4,52-4,59 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,23-7,35 (4H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz),

7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, ··· ···

-68d, J=8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,50 (2H, s).

16. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-etán-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-etán-karboxamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 472 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-ds, TMS belső standard) δ: 0,99 (3H, t, J=9,3 Hz),

1,64-1,80 (2H, m), 1,94-2,14 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,60-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s),

8.82 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).

17. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-ciklohexán-karboxamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-ciklohexán-karboxamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 526 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 0,90-0,93 (2H, m), 1,131,16 (1H, m), 1,43-1,46 (2H, m), 1,50-1,53 (1H, m), 1,64-1,70 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,49 (2H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,797.83 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,30 (3H, s), 9,51 (2H, s).

18. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-1-naftalin-karboxamid-dihidroklorid ··· · ·

-69Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-1-naftalin-karboxamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 570 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,42-1,55 (2H, m), 1,781,89 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 3,57-3,65 (2H, m),

4,38-4,44 (1H, m), 5,39 (2H, s), 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,95 (2H, d,

J=8,3 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (1H, t,

J=7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,79-7,89 (4H, m), 8,04-8,17 (4H, m), 8,53 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,17 (3H, s), 9,48 (2H, s).

19. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftíl)-metil]-2-fluor-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-fluor-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 538 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,52-1,62 (2H, m), 1,861,94 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3,65-3,73 (2H, m),

4,46-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,99 (2H, d,

J=8,6 Hz), 7,05 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,30-7,32 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, s),

8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,31 (3H, s), 9,53 (2H, s).

20. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-3-metoxi-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-metoxi-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 549 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,57-1,68 (2H, m), 1,90• ·· · ·

-701.98 (2Η, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,70-3,78 (2H, m), 4,54-4,58 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz),

6,85-6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,16 (1H, t, J=7,9 Hz),

7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,24 (3H, s), 9,49 (2H, s).

21. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-tiofén-amid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-tiofén-amid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 526 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,64-1,71 (2H, m), 1,982,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m),

4,62-4,72 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,93 (1H, t,

J=4,9 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,37 (3H, s), 9,52 (2H, s).

22. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-3-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-piridin-karboxamid-trihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 521 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,56-1,64 (2H, m), 1,911.99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m),

4,52-4,58 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,83 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,14 (2H, d,

J=7,9 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=8,6

-71 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,58 (1H, s), 8,74-8,79 (1H, m), 8,92 (1H, s), 9,45 (4H, s), 9,62 (2H, s).

23. példa

325 mg, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-oxamát 2 ml diklór-metán és 5 ml etanol elegyével készült oldatát keverés közben -20 °C-ra lehűtjük, majd addig vezetünk bele gázalakú hidrogén-kloridot, míg telítetté nem válik. Az így kapott reakcióéi egyet 5 °C hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz 224 mg ammónium-acetátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 3 napon át, majd szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így a metanollal eluálódó frakcióból részben tisztított etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-oxamát különíthető el. Ebből a részben tisztított anyagból 236 mg-ot feloldunk 5 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 123 mg etil acetoimidát-hidrokloridot és 156 mg trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 5:95 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 194 mg mennyiségben etil N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamát-dihidrokloridot kapunk. Tömegspektrum (m/z): 516 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,60-1,73 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, • · • · • · ·«

-72m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,99 (2H, q, J=7,3 Hz),

4,62-4,68 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13 (2H, d,

J=9,2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,76 (1H, széles s), 9,22-9,33 (3H, m), 9,50 (2H, s).

A 24-28. példák szerinti vegyületek a 23. példában ismertetett módon állíthatók elő.

24. példa

-[4-[(1 -Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-1 -[(7-amidino-2-naftil)-metil]-3-etil-karbamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: 1-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-1-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-etil-karbamid Tömegspektrum (m/z): 487 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,61-1,73 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,45-3,59 (2H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 4,97 (2H, s), 5,73 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,239,40 (3H, m), 9,51 (2H, s).

25. példa

Etil 3-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-ureido-1 -acetát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 3-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-[(7-ciano-2-naftil)-metilJ-ureido-1-acetát Tömegspektrum (m/z): 545 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d_6> TMS belső standard) δ: 1,21 (3H, t, J=6,7 Hz),

1,52-1,67 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,44-3,58 (2H, m), 3,65-3,83 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,60-4,66 (1H, m), ·♦» · · • ·

-734,99 (2Η, s), 6,12 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,28 (2H, s), 9,33 (1H, s), 9,50 (2H, s).

26. példa

Etil N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-karbamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-karbamát Tömegspektrum (m/z): 488 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,61-1,77 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,58-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,33 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,53 (2H, s).

27. példa

-[4-[(1 -Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-1 -[(7-amidino-2-naftil)-metil]-3-etil-tiokarbamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: 1 -[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-1-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-3-etil-tiokarbamid Tömegspektrum (m/z): 503 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60 (3H, t), 1,61-1,76 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,643,74 (1H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,01 (1H, t,

J=5,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d,

-74·* ·» • · · •*· ···

J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,28 (2H, s), 9,34 (1H, s), 9,50 (2H, s).

28. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-etán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-etán-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 508 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,59-1,73 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,26 (2H, q, J=7,3

Hz), 3,43-3,54 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,584,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2

Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s),

9,26 (2H, s), 9,28 (1H, s), 9,50 (2H, s).

29. példa

100 mg, a 23. példában ismertetett módon előállított etil N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamát 20 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 5 °C-on 9 napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 3:97 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 n sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 23 mg mennyiségben N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxámsav-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 488 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,75 (2H, m), 1,942,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,52 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m),

4,57-4,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d,

-75J=8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,82 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,17-9,30 (3H, m), 9,46 (2H, s), 14,0 (1H, széles s).

30. példa

109 mg, a 25 példában ismertetett módon előállított etil 3-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-ureido-1-acetát-dihidroklorid 20 ml 1 N sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 5:95 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 74 mg mennyiségben 3-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-3-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-ureido-1-ecetsav-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 517 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,62-1,78 (2H, m),

1,93-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,85 (6H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,01 (1H, t, J=5,6 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz) 7,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,84 (1H, s), 9,31 (2H, s), 9,35 (1H, s), 9,51 (2H, s).

A 31. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

31. példa

7-[[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftamidin-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: 7-[[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-anilino]-metil]-2-naftalin-karbonitril Tömegspektrum (m/z): 416 (M-3HCI+1)⁺.

-76»*· · ·» fc· * · fr • ·*» ·«· ··· · « • * ««

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,881,99 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,77 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,45 (2H, d, J=6,1 Hz), 6,16 (1H, d, J=6,1 Hz), 6,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s). 9,0-9,6 (8H, széles).

32. példa mg, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-metoxi-benzamid 5 ml etanollal készült oldatát keverés közben -70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd addig vezetünk bele gázalakú hidrogén-kloridot, míg az nem telítődik. A reakcióelegyet ezután 5 °C-on 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml etanolban feloldjuk, az így kapott oldathoz 52 mg ammónium-acetátot adunk, és az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A RO-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 100:0 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 80 mg mennyiségben N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[[(4-piperidÍI)-oxi]-fenil]-2-metoxi-benzamid-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 509 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,62-1,74 (2H, m), 1,902,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,41-4,50 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,73-7,75 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,10 (1H, széles s), 9,20 (1H, széles s), 9,36 (2H, s), 9,57 (2H, s).

·· * t ·«·· *0 ς>· *

•ν· »··

Μ « ·«

-77Α 33. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

33. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-metoxi-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-metoxi-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 550 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,44-1,62 (2H, m),

1,82-1,86 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,46 (2H, m), 3,63-3,79 (2H, m), 3,70 (3H, m), 4,46-4,50 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,83 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,41 (3H, s), 9,60 (2H, s).

A 34. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

34. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-metoxi-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-metoxi-benzamid Tömegspektrum (m/z): 509 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,70-1,81 (2H, m), 1,962,07 (2H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,07-3,18 (2H, m), 3,71 (3H, s),

4,48-4,56 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,82 (2H, d,

J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,54 (1H, s), 9,24 (1H, széles s), 9,33

-78(1H, széles s), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

A 35. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

35. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-4-metoxi-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-metoxi-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 550 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 1,862,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,49 (2H, m), 3,66-3,78 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,54-4,60 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz),

7,68 (1H, t, J=10,4 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 8,85 (1H, s),

9,37 (3H, s), 9,55 (2H, s).

A 36. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

36. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-piridin-karboxamid Tömegspektrum (m/z): 480 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-de, TMS belső standard) δ: 1,68-1,78 (2H, m), 1,922,01 (2H, m), 2,84-3,00 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 4,44-4,57 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,85-7,87 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (2H, széles s), 9,28

-79(2Η, széles s), 9,37 (1H, széles s), 9,44 (2H, s), 9,62 (2H, s).

A 37. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

37. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-4-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-piridin-karboxamid-trihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 521 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dö, TMS belső standard) δ: 1,55-1,62 (2H, m), 1,922,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,64-3,81 (2H, m),

4,54-4,57 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (2H, széles), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,63 (1H, s), 8,46 (2H, széles), 8,85 (1H, s), 9,50 (3H, s), 9,68 (2H, s).

A 38. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

38. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-piridin-karboxamid Tömegspektrum (m/z): 480 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,62-1,78 (2H, m), 1,892,05 (2H, m), 2,88-3,00 (2H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 5,28 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,327,41 (1H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80-7,89 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,12 (2H, széles s), 9,26

-80(3Η, széles s), 9,38 (2H, s), 9,57 (2H, s).

A 39. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

39. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-piridin-karboxamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-piridin-karboxamid-trihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 521 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,52-1,64 (2H, m), 1,861,97 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,36-3,48 (2H, m), 3,60-3,79 (2H, m),

4,46-4,52 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67-6,75 (2H, széles), 6,91-7,00 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, széles), 7,51-7,58 (1H, széles), 7,72 (1H, d,

J=8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02-8,04 (1H, széles), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,50 (2H, s).

A 40. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

40. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-metoxi-acetamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-metoxi-acetamid Tömegspektrum (m/z): 447 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,78-1,84 (2H, m), 2,012,10 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 3,83 (3H, s),

4,57-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 9,19 • · · · ·

-81 (1H, széles s), 9,26 (1H, széles s), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s).

A 41. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

41. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-metoxi-acetamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-metoxi-acetanilid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 488 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,78 (2H, m), 1,962,03 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,40-3,58 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H, d,

J=9,2 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,33 (3H, s), 9,53 (2H, s).

A 42. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

42. példa

Etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-malonamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-malonamát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 489 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,37 (3H, t, J=6,7 Hz),

1,74-1,83 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,30 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,63 (1H, d,

J=6,7 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5

Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,20 (1H, széles s), 9,29 • · · · ·

-82(1H, széles s), 9,39 (2H, s), 9,57 (2H, s).

A 43. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

43. példa

Etil N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-malonamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-malonamát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 530 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,14-(3H, t, J=7,3 Hz),

1,60-1,75 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,29 (2H, s), 3,383,55 (2H, m); 3,64-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=9,2 Hz),

7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,26 (3H, s), 9,50 (2H, s).

A 44. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

44. példa

Etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szukcinamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szukcinamát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 503 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7 Hz),

1,78-1,84 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,56 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 4,06 (2H, q,

J=6,7 Hz), 4,56-4,64 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz),

7,15 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,83-7,85 (2H, m),

-838,01 (1Η, d, J=8,6 Hz), 8,08-8,12 (1H, m), 8,48 (1H, s), 9,29 (1H, széles s), 9,38 (1H, széles s), 9,41 (2H, s), 9,58 (2H, s).

A 45. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

45. példa

Etil N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szukcinát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szukcinamát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 544 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,18 (3H, t, J=6,7 Hz),

1,61-1,76 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (2H, t, J=6,1

Hz), 2,55 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,43-3,55 (2H, m), 3,64-3,86 (2H, m),

4,06 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d,

J=9,15 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80-7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s),

8,93 (1H, s), 9,43 (3H, s), 9,59 (2H, s).

A 46. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

46. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2,6-difluor-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2,6-difluor-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 515 (M-2HCI+1)⁴.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,64-1,72 (2H, m), 1,912,00 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 4,41-4,50 (1H,

m), 5,27 (1H, s), 6,79 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,93 (1H, s), • ·· ·

·· · ·

-848,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 9,08 (1H, széles s), 9,19 (1H, széles s), 9,34 (2H, s), 9,55 (2H, s).

A 47. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

47. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2,6-difluor-benzamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2,6-difluor-benzamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 556 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,54-1,61 (2H, m), 1,851,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,63-3,73 (2H, m),

4,50-4,57 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,97-7,03 (4H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5

Hz), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,28 (3H, s), 9,52 (2H, s).

A 48. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

48. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-(dimetil-amÍno)-acetamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-2-(dimetil-amino)-acetamid Tömegspektrum (m/z): 460 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,77-1,89 (2H, m), 2,01 2,14 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,96-3,08 (2H, m), 3,11-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,41-4,45 (1H, m), 5,07 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94-7,96

-85(3Η, m), 8,45 (1H, s), 9,43 (2H, széles s), 9,49 (1H, széles s), 9,99 (4H, s).

A 49. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

49. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-(dimetil-amino)-acetamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-(dimetil-amino)-acetamid-trihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 501 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,64-1,73 (2H, m),

1.93- 2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,46-3,61 (2H, m), 3,693,86 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,68-4,69 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,43-7,55 (2H, m), 7,78 (1H, s),

7.93- 7,95 (2H, m), 8,11-8,18 (1H, széles s), 8,45 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,54 (1H, s), 10,03 (1H, s).

Az 50. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

50. példa

Etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-karbamoil]-N-[N-[4-(4-piperidil)-oxi]-fenil]-karbonát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-karbamoil]-karbonát Tömegspektrum (m/z): 490 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,12 (3H, t, J=6,7 Hz),

1,74-1,82 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz),

7,75 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,07 (1H,

-86d, J=7,9 Hz), 8,51 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, széles s), 9,20 (1H, széles s), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).

Az 51. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

51. példa

Etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-karbamoil]-karbonát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[(7-amidino-2-naftil)-metíl]-karbamoil]-N-[N-[4-(4-piperidil)-oxi]-fenil]-karbonát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 531 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,12 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,71-1,75 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,69-3,83 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60-4,68 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,81 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,29 (3H, s), 9,52 (2H, s).

Az 52. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

48. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-benzol-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-benzol-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 515 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,68-1,80 (2H, m), 1,972,07 (2H; m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,50-4,57 (1H,

m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,647,72 (5H, m), 7,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92

-87(1H, s), 8,01 (1Η, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s),

9,04 (1H, széles s), 9,11 (1H, széles s), 9,28 (2H, s), 9,50 (2H, s).

Az 53. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

53. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-benzol-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-benzol-szulfonamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 556 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,58-1,70 (2H, m),

1,91-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,49 (2H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 4,58-4,61 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,64-7,76 (6H, m), 7,82 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,53 (2H, s).

Az 54. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

54. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metÍI]-metán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-metán-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 494 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,60-1,74 (2H, m), 1,942,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,43-4,55 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,80 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz),

-888,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,11 (3H, m),

9,48 (2H, s).

Az 55. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

55. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-benzil-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-benzil-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 570 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,61-1,74 (2H, m),

1,94-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J=1,2, 8,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, széles s), 9,169,29 (3H, m), 9,47 (2H, széles s).

Az 56. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

56. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-propán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-propán-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 522 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz),

1,60-1,73 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,21-3,25 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,753,82 (1H, m), 4,59-4,63 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz),

-897,33 (2Η, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,6, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd,

J=8,5, 1,8 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d,

J=8,5 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,28-9,38 (3H, m), 9,52 (2H, s).

Az 57. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

57. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-bután-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-bután-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 495 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,41-1,46 (2H, m), 1,70-1,82 (2H, m), 2,03-2,06 (4H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,52-4,60 (1H, m),

5,06 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, széles s), 9,10 (1H, széles s), 9,27 (2H, s), 9,49 (2H, s).

Az 58. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

58. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amÍdino-2-naftil)-metil]-bután-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-bután-szulfonamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 536 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,41-1,46 (2H, m), 1,62-1,78 (4H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7,9 Hz), 4,58-4,62 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,91 (2H,

-90d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d,

J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 7,12 (1H, s), 9,22 (3H, s), 9,47 (2H, s).

Az 59. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

59. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-trifluor-metán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-trifluor-metán-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 507 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,72-1,81 (2H, m), 1,972,08 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,51 (1H, s), 9,13 (1H, széles s), 9,21 (1H, széles s), 9,35 (2H, s), 9,54 (2H, s).

A 60. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

60. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-(trifluor-metán)-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-(trifluor-metán)-szulfonamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 548 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,74 (2H, m),

1,92-2,05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,44-3,50 (2H, m), 3,67-3,76 (2H,

m), 4,63-4,65 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,92 • ♦ ·· •·· ··· • ·

-91 (1H. s), 8,04 (1Η, d, J=8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s),

8,68 (1H, s), 9,20 (3H, s), 9,47 (2H, s).

A 61. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

61. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-izopropán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-izopropán-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 481 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 1,35 (6H, d, J=6,4 Hz),

1,69-1,80 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz),

7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,81 (1H, széles s), 8,86 (1H, széles s), 9,15 (2H, s), 9,45 (2H, s). A 62. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

62. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-izopropán-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-izopropán-szulfonamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 522 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,35 (d, 6H, J=6,8 Hz),

1,60-1,73 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,03-3,10 (1H,

m), 3,40-3,49 (2H, m); 3,67-3,76 (2H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,64 (1H, d,

J=8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,3

-92• ·♦ * · • ·

♦♦ ·* • · *·· ··· • · • ·«

Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,23 (3H, s),

9,58 (2H, s).

A 63. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

63. példa

Etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil-karbamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil-karbamát Tömegspektrum (m/z): 567 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz),

1.60- 1,75 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,57 (2H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz),

4.60- 4,67 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,81 (1H, széles s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,51 (2H, s), 11,52 (1H, s).

A 64. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

64. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-nitro-benzol-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-4-nitro-benzol-szulfonamid Tömegspektrum (m/z): 560 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,71-1,82 (2H, m), 2,002,08 (2H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 4,51-4,60 (1H,

m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (2H, d,

-93J=8,6 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 9,22 (1H, széles s), 9,29 (1H, széles s), 9,38 (2H, s), 9,56 (2H, s).

A 65. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

65. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-4-nitro-benzol-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-4-nitro-benzol-szulfonamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 601 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,63-1,68 (2H, m),

1,84-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,66-3,79 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 5,03 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45-8,48 (3H, m), 8,82 (1H, s), 9,34 (3H, s), 9,54 (2H, s). A 66. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

66. példa

Etil 4-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: 4-N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoesav Tömegspektrum (m/z): 628 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,57-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,55-4,62 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6 Hz),7,66 (1H, ···

-94d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=1,8, 9,2 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,13-9,27 (3H, m), 9,47 (2H, s).

A 67. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

67. példa

Etil 3-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amÍdino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: 3-[N-[4-[( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil-benzoesav Tömegspektrum (m/z): 628 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,58-1,72 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,63-3,80 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,56-4,63 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,78-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,99-8,03 (2H, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, széles s), 9,14-9,30 (3H, m), 9,47 (2H, s).

A 68. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

68. példa

Metil 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: metil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát

Tömegspektrum (m/z): 614 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,57-1,73 (2H, m),

1,91-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,63-3,80 (5H, ·»*· · • · ♦·· ·«· *·«

-95m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,60-7,71 (4H, m), 7,75-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,72 (1H, széles s), 9,12-9,20 (3H, m), 9,48 (2H, széles s).

A 69. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állítható elő.

69. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidÍno-2-naftil)-metil]-szulfonamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: terc-butil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát Tömegspektrum (m/z): 495 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) Ő: 1,59-1,74 (2H, m), 1,932,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,43-3,57 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m),

3.73- 3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2

Hz), 7,20 (2H, s), 7,27 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,8, 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, széles s), 9,24-9,37 (3H, m), 9,51 (2H, s).

A 70. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

70. példa

Etil [N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-acetát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil [N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-acetát Tömegspektrum (m/z): 525 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz),

1.74- 1,82 (2H, m), 1,97-2,09 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 <««·

-96(2Η, m), 3,23 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,43 (2H, s), 4,51-4,62 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d,

J=9,8 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9,2

Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, széles s), 9,05 (1H, széles s), 9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).

A 71. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

71. példa

Etil [N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-acetát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil [N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-acetát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 566 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,61-1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H; m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,43 (2H, s), 4,59-4,65 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,12 (3H, s), 9,43 (2H, s).

A 72. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

72. példa

Etil 3-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 3-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 539 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), ·· • · ** ·· *· ··· .· · ·

-971,72-1,84 (2Η, m), 1,99-2,13 (2Η, m), 2,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,973.10 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,11 (2H, q,

J=6,7 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5

Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,43 (1H, s), 9,12 (1H, széles s), 9,21 (1H, széles s), 9,33 (2H, s), 9,52 (2H, s).

A 73. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

73. példa

Etil 3-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 3-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 580 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dQ, TMS belső standard) δ: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,58-1,73 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7,3

Hz), 3,47-3,49 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68-3,75 (2H, m),

4.11 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,58-4,64 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,92 (2H, d,

J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,45 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,16 (3H, s), 9,45 (2H, s).

A 74. példa szerinti vegyület a 30. példában ismertetett módon állítható elő.

74. példa

4-[N-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoilj-benzoesav-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 4-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-benzoát-dihidroklorid

-98Tömegspektrum (m/z): 600 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-Ő6, TMS belső standard) δ: 1,57-1,72 (2H, m),

1.91- 2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,77-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,18-9,34 (3H, m), 9,49 (2H, s), 13,53 (1H, széles s).

A 75. példa szerinti vegyület a 30. példában ismertetett módon állítható elő.

75. példa [N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoilj-ecetsav-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-acetát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 538 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,61-1,75 (2H, m),

1.92- 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,47-3,52 (2H, m), 3,68-3,78 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,48 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,33 (3H, s), 9,52 (2H, s).

76. példa

450 mg, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-feníl]-N-[(7-ciano-2-naftalin)-metil]-4-nitro-benzol-szulfonamid 10 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,6 g ón(IV)-klorid-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-99-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kivált csapadékot Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A ekkor kapott nyers N-[(7-ciano-2-naftalin)-metil]-N-[4-[(4-piperidil-oxi]-fenil]-4-amino-benzol-szulfonamidot feloldjuk 5 ml etanol és 5 ml kloroform elegyében. A kapott oldatot keverés közben -70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk bele telítődésig. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz 1,0 g ammónium-acetátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 100:0 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyasztva szárítás után 109 mg mennyiségben N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-amino-benzol-szulfonamid-trihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 530 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,71-1,80 (2H, m), 1,982,06 (2H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 3,10-3-,21 (2H, m), 4,51-4,57 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9,15 Hz), 6,83 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,43 (1H, s), 9,10 (1H, széles s), 9,19 (1H, széles s), 9,32 (2H, s), 9,51 (2H, s).

A 77. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

77. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-4- 100 -amino-benzol-szulfonamid-trihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenÍl]-4-amino-benzol-szulfonamid-trihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 571 (M-3HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,57-1,72 (2H, m),

1,91-2,02 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,53 (2H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, széles), 4,52-4,61 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=10,3 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,43 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,27 (3H, s), 9,49 (2H, s).

A 78. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

78. példa

N-[(7-Amidino-2-naftil)-metil]-N’-metil-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: terc-butil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát Tömegspektrum (m/z): 468 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,70-1,82 (2H, m), 1,962,08 (2H, m), 2,67 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,93-3,06 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 4,49-4,59 (1H, m), 4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, d,

J=8,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,90-9,13 (2H, m), 9,23 (2H, s), 9,48 (2H, s).

A 79. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

79. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-101 -N’-metil-szulfamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N’-metil-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamid-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 509 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,59-1,73 (2H, m),

1,92-2,03 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,41-3,55 (2H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 4,56-4,63 (1H, m),

4,96 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,397,46 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=1,5, 8,8 Hz),

7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,23-9,40 (3H, m), 9,52 (2H, s).

A 80. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

80. példa

7-Amidino-N-(metil-szulfonil)-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-naftalin-karboxamid-dihidroklorid - (IX) képletű vegyület

Kiindulási vegyület: N-[4-[(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-7-ciano-N-(metil-szulfonil)-naftalin-karboxamid Tömegspektrum (m/z): 467 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,65-1,77 (2H, m), 1,842,06 (2H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,59 (3H, s),

4,51-4,61 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,8 Hz),

7,72 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,94 (1H, d,

J=8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,718,92 (2H, m), 9,20 (2H, s), 9,51 (2H, s).

A 81. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

81. példa

N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-7-amidino-N-(metil-szulfonil)-2-102 -naftalin-karboxamid-dihidroklorid - (X) képletű vegyület

Kiindulási vegyület: 7-amidino-N-(metil-szulfonil)-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-2-naftalin-karboxamid-dÍhidroklorid

Tömegspektrum (m/z): 508 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,55-1,70 (2H, m), 1,892,00 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62-3,69 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,57-4,67 (1H, m), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,8, 8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,65-8,74 (1H, m), 9,17-9,31 (3H, m), 9,54 (2H, s).

A 82. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

82. példa

Etil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát Tömegspektrum (m/z): 540 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,94-3,08 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,90-9,32 (3H, m), 9,49 (3H, s).

83. példa

Etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát-dihidroklorid

-103Kiindulási vegyület: etil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-N-metil-karbamát Tömegspektrum (m/z): 581 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,51-1,75 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,413,53 (2H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,36 (2H, q,

J=7,0 Hz), 4,61-4,68 (1H, m); 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9,2 Hz),

7,22 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 7,83 (1H, dd,

J=1,8, 8,5 Hz), 7,93 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d,

J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, széles s), 9,22-9,35 (3H, m), 9,51 (2H, s).

A 84. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

84. példa

Metil N-[N-[(7-amidino-2-naftíl)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-4-(etoxi-karbonil)-glicinát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: metil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinát Tömegspektrum (m/z): 598 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,71-1,83 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2 Hz),

7,63 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,95-9,15 (2H, m), 9,26 (2H, s), 9,50 (2H, s).

A 85. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

-10485. példa

Metil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: metil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 639 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz),

1.60- 1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,65-3,72 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,60-4,67 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,91 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,26-9,35 (3H, m), 9,52 (2H, s).

A 86. példa szerinti vegyület a 30. példában ismertetett módon állítható elő.

86. példa

N-[N-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicin-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: metil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinát-dihidrokloríd

Tömegspektrum (m/z): 625 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz),

1.61- 1,73 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,41-3,53 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,59-4,68 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,40 (3H, m), 9,48 (2H, s), 13,01 (1H,

-105széles s).

A 87. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

87. példa

Etil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-glicinát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(terc-butoxi-karbonil)-glicinát

Tömegspektrum (m/z): 540 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz),

1,70-1,81 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,83 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz),

7,65, (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,03-8,13 (2H, m); 8,42 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m),

9,25 (2H, s), 9,48 (2H, s).

A 88. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

88. példa

Etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicinát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-glicinát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 581 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,60-1,73 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,42-3,55 (2H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, d, J=6,1 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (2H, d,

-106•· ···· · • · · .· .· · .

J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,04-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20-9,31 (3H, m), 9,48 (2H, s).

A 89. példa szerinti vegyület a 29. példában ismertetett módon állítható elő.

89. példa

N-[N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicin-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicinát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 553 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,71 (2H, m), 1,902,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,61-3,81 (4H, m),

4,56-4,62 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d,

J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81-7,93 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,42 (1H, s),

8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,30-9,50 (4H, m), 12,8 (széles s).

90. példa

384 mg etil N-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-glicinát-dihidrokloridhoz hozzáadunk 30 ml, ammóniával 10 °C hőmérsékleten telített etanolt, majd az így kapott keveréket 5 °Con 5 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot 5 ml etanol és 10 ml metanol elegyében feloldjuk. Az így kapott oldathoz 1007 mg etil acetoimidát-hidrokloridot és 956 mg trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot ODS (YMCGEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és víz 1:99 térfogatarányú elegyét használva. Végül kis mennyiségű 1 N sósavoldat adagolása és fagyaszt-107 va szárítás után 260 mg mennyiségben N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicinamid-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 552 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,73 (2H, m), 1,912,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, s),

7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,767,82 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,43 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,15-9,25 (3H, m), 9,47 (2H, s).

A 91. példa szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő.

91. példa

Metil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-5-[(4-piperidil)-oxi]-antranilát-dihidroklorid - (XI) általános képletű vegyület

Kiindulási vegyület: metil 5-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-antranilát

Tömegspektrum (m/z): 433 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,71-1,82 (2H, m), 1,952,06 (2H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,36-4,42 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,1, 3,1 Hz), 7,43 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, széles s), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,80-9,03 (2H, m), 9,22 (2H, s), 9,47 (2H, s).

A 92. példa szerinti vegyület a 12. példában ismertetett módon állítható elő.

92. példa

Metil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-5-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-antra···· · ···· · ·

- 108nilát-dihidroklorid - (XII) képletű vegyület

Kiindulási vegyület: metil N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-5-(4-piperidil-oxi)-antranilát-dihidroklorid

Tömegspektrum (m/z): 474 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,61-1,76 (2H, m), 1,902,01 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,80 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J=9,1, 3,0 Hz), 7,43 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H, széles s), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,25-9,35 (3H, m), 9,50 (2H, m).

93. példa

490 mg etil [N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoilj-acetát-dihidroklorid 1 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml, 10 °C hőmérsékleten ammóniával telített etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot ODS (YMC-GEL ODS-A 120-230/70) típusú oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként vizet használva. így 318 mg mennyiségben [N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-acetamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 496 (M+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,50-1,98 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, s), 2,96-3,06 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,88 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,42 (1H,s).

A 94. példa szerinti vegyület a 23. példában ismertetett módon állít·*

-109ható elő.

94. példa

Etil N-[N-[4-[[(3S)-1-acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát-dihidroklorid - (XIII) képletű vegyület

Kiindulási vegyület: etil N-[N-[4-[[(3S)-1-terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát Tömegspektrum (m/z): 553 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz),

2,07-2,30 (5H, m), 3,33-3,95 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,055,22 (2H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,64 (1H, d,

J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,40-8,52 (2H, m), 9,15-9,30 (3H, m), 9,48 (2H, s), 11,54 (1H, s).

A 95-97. példák szerinti vegyületek a 32. példában ismertetett módon állíthatók elő.

95. példa

Etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát Tömegspektrum (m/z): 539 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,50-1,55 (5H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,69-2,73 (2H, m), 2,99-3,02 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,39-4,42 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=19,3

Hz), 5,11 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,32 (2H, d,

J=9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,44 (1H, s).

96. példa

Etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]·» ·· « ·

- 110-szulfamoilj-valerát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-valerát Tömegspektrum (m/z): 567 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz),

1.25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,51-1,55 (2H, m), 1,812,02 (4H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,97-3,00 (2H, m), 4,24-4,29 (3H, m), 4,40-4,43 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=15,2 Hz), 5,07 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,89 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=9,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,80 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,41 (1H, s).

97. példa

Etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-butilát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[4-[(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-oxiJ-fenil]-N-[(7-ciano-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-butilát Tömegspektrum (m/z): 553 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, TMS belső standard) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz),

1.26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,49-1,51 (2H, m), 1,88-1,90 (2H, m), 1,982,05 (2H, m), 2,50-2,69 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 4,22-4,29 (3H, m), 4,38-4,40 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,06 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,41 (1H, s,).

A 98-107. példák szerinti vegyületek a 12. példában ismertetett módon állíthatók elő.

»· ··· ·

-111 98. példa

Etil 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 580 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,53 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,61-1,76 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,3 Hz),

4,41 (1H, q, J=6,7 Hz), 4,63-4,64 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=15,3 Hz),

5,10 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5

Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5

Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,50 (1H, s), 9,37 (6H, széles).

99. példa

Etil 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-butilát-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-butilát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 594 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-1,66 (2H, széles), 1,99-2,08 (4H, m),

2.29 (3H, s), 3,40-3,51 (2H, széles), 3,71-3,79 (2H, széles), 4,244.30 (3H, m), 4,63-4,64 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,51 (1H, s), 9,43 (6H, széles).

100. példa

Etil 2-[N-[4[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-valerát-dihidroklorid

4» • · « ·»·· ·-<· ·««

-112Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-píperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-valerát-dihidroklorid Tömegspektrum (m/z): 608 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz),

1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,36 (2H, m), 1,67 (2H, széles), 1,882,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,49 (2H, széles), 3,75 (2H, széles), 4,244,28 (3H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=15,9 Hz), 5,08 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,49 (1H, s), 9,39 (6H, széles).

101. példa [N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoilj-acetamid-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: [N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(4-piperidil)-oxi]-fenil]-szulfamoil]-acetamid Tömegspektrum (m/z): 537 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,60-1,72 (2H, m),

1,94-2,02 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,78 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,84-9,14 (5H, széles).

A 102. példa szerinti vegyület a 30. példában ismertetett módon állítható elő.

102. példa

2-[N-[4-[(1-Acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoilj-propionsav-dihidroklorid

Kiindulási vegyület: etil 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionát-dihidroklorid ·· * i • · » · ♦ «···

- 113Tömegspektrum (m/z): 552 (M-2HCI+1)⁺.

NMR-spektrum (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,50 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,57-1,71 (2H, m), 1,91-2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,97 (1H, d, J=15,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,31-9,33 (3H, széles), 9,51 (2H, s).

A fentiekben ismertetett 1-79., 82-90., 93., valamint 95-102. példák szerint előállított (Γ”) általános képletű vegyületek kémiai szerkezetét a 211. táblázatokban adjuk meg.

• ·· · · • ·

- 114 2. táblázat

Példa sz.	R 1	R 7	Só
1	0 CH, V	H	2 H C S.
2	°Λ	H	2 H C i
3		H	2 H C S.
4		H	2 H C 2.
5	c> c2H5	H	2 H C S.
6		H	2 H c e.
7	°v%	• H	2 H C S.
8	F	H	2 H C i
9	°vG. 1 0CH3	H	2 H C 2
1 0		H	2 H C 2

• ·· · · • · ·· ······ « · ···· ·· ····· · · ··

- 115 3. táblázat

Példa sz.	R 1	R 7	Só
1 1		H	2 H c e.
1 2	0 CH, V	ch3 • A„	2 H C i
1 3	0 IL	ch3 Ah	3 H C S.
1 4	\A	ch3 • A „	2 H C S.
1 5	°vO	ch3 Ah	2 H C £
1 6	(] c2h5	ch3 Ah	2 H C S.
1 7	°^Ü	ch3 Ah	2 H C í
1 8		ch3 Ah	2 H C S.
1 9	F	ch3 Ah.	2 H C £
2 0	1 0CH3	ch3 Ah	2 H c e.

• · · · · • ·

- 116 4. táblázat

Példa sz.	R 1	R7	Só
2 1		ch3 A„	2 H C S.
2 2	θψΟ	ch3	3 H C í
2 3	°V^oc2h5	ch3 . A„	2 H C S.
2 4	(] NHC2H= V 2 5	ch3	2 H C 9.
2 5	0 NHCH2C02C2H5	ch3 Ah	2 H C S.
2 6	o oc2h5 V	ch3 Ah	2 H C i
2 7	s nhc2h5 V 2	ch3 Ah	2 H C S.
2 8	so2c2h5	ch3 Ah	2 H C S.
2 9	°4oh	ch3 Ah	2 H C S.
3 0	0' NHCH,C00H v	ch3 Ah	2 H C í
3 1	H	ch3 Ah	2 H C i

• ·· · · • · · · · · · • · ·· ····· • · ···· ·· a···· · · ·

- 117 5. táblázat

Példa sz.	R 1	R 7	Só
3 2	H3C0'y^\	H	2 H C 2.
3 3		ch3 • A„	2 H C S.
3 4	^Y-OCHs	H	2 H C i
3 5	^OCBj	ch3 • Ah	2 H C Sí
3 6	í^l·} οψυ	H	3 H C 2
3 7		ch3 Ah	3 H C 2
3 8		H	3 H C 2
1 3 9		ch3 Ah	3 H C 2
4 0	0	H	2 H C 2
4 1	0· V^och3	ch3 Ah	2 H C £

• · · • · · · · · · • · · · ·····» • ···· ·· ····· * · ··

- 118 6. táblázat

Példa sz.	R 1	R7	Só
4 2	0 <V'C02C2H5	H	2 H C i
4 3	0 Vw·,^	ch3 ’ ^NH	2 H C S.
4 4	0 C02C2H5	H	2 H C 2
4 5	C02C2H5	ch3 • Α»	2 H C i
4 6	A	H	2 H.C a
4 7	A	ch3 Ah	2 H c a
4 8	°V^n(ch3)2	H	3 H c a
4 9	0 V«<ca3)2	ch3 Ah	3 H c a
5 0	0^ NHC02C2Hs	H	2 H c a
5 1	0^ NHC02C2H5	ch3 Ah	2 H c a

• · · · · ·

- 119 7. táblázat

Példa sz.	R 1	R 7	Só
5 2	1	H	2 H C £
5 3	02S Ό 1	ch3 • A„	2 H C £
5 4	02S— ch3 1	ch3 Ah	2 H C £
5 5		ch3 • A„	2UC £
5 6	02$ 3 1	A3 NH	2 H C £
5 7	02S'X^^xCH3	H	2 H C £
5 8	o2sxx^xch3	CH3 ^NH	2 H C £
5 9	02S — CF 3 1	H '	2 H C £
6 0	02 S C F 3 1	ch3 Ά	2 H C £
6 1	ch3 o2s ch3	H	2 H C £

··

- 120 8. táblázat

Példa sz.	R 1 .	R 7	Só
6 2	ch3 02S ch3	ch3 Ah	2 H C £
6 3	02SNHC02C2H5	• ch3 Ah	2 H C S.
6 4	02S 1	H	2 H C £
6 5	NO2 02S í 1	ch3 AH	2HC/
6 6	AA C02C2H5 ο2δ^^ z 1	ch3 Ah	2 H C S.
' 6 7	o $ XZíL °2S v C02C2H5	ch3 Ah	2 H C 5.
6 8	„,,-Q 1 co2ch3	ch3 A„	2 H C i
6 9	o2snh2 1	ch3 Ah	2 H C Z
7 0	^00202Η5	H	2HC £
7 1	O2S ^co2c2h5	ch3 Ah	2 H C S.

• · • ·· · ·

- 121 • · ·»···· • · · · · «

9. táblázat

Példa sz..	R 1	R 1	Só
7 2	C0 o C n He 02S 2 2 s 1	H	2 H C SÍ
7 3	C 0 n C o H e 02S 2 2 5 1	ch3 . A„	2 HU
7 4	C02H o2s zi	ch3 ^NH	2 H C S.
7 5	°2S/XC02H 1 Δ	ch3 A„	2 H C S.
7 6	^>r-NH2 02S zi	H	3 H C i
' 7 7	^nh2 o2s-^^ á 1	ch3 A„	3 H C S>
7 8	02SNHCH3	H	2 H C S.
7 9	o2snhch3 1	ch3 A„	2 H C i
8 2	ch3 1 q2s-n 1 'C02C2H5	H	2 H C í
8 3	ch3 1 o2s-n 1 'C02C2H5	ch3 A„	2 H C S.

·· · · • · · ·

- 122 • · · · • · · · • · ·«·*·· • · · ♦ · · • · · ·

10. táblázat

Példa sz.	R 1	R 7	Só
8 4	CH2CO2CH3 02SN^C02C2H5	H	2 H C S.
8 δ	CH2CO2CH3 02SNC02C2H5	ch3 ^NH	2 H C S.
8 6	ch2co2h 02Snco2c2h5	ch3 ^NH	2 H C 2.
8 7	H O2Sn'ch2co2c2h5	H	2 H C 2
8 8	H o2s^Nch2co2c2 h5	ch3	2 H C B.
8 9	H 0 2$ ch2 co2 h	ch3 •'Sh	2 H C l
9 0	H °2Sx'NCH2C0 nh2	ch3	2 H C S.
9 3	OjjS^CON^	H	—
9 5	ch3 o2s/1xco2c2H5	H	2 H C i
9 6	C3H7 02s z/^co2c2h5	H	2 H C i

• * • ·· · · • ·

- 123 “s :··

11. táblázat

Példa sz.	R 1	R7	SÓ
9 7	C2HS 02S^C02C2H5	H	2 H C í
9 8	ch3 °?S 'A'co2c2h5	ch3 ^NH	2 H C SÍ
9 9	c2h5	ch3 Ah	2 H C i
1 0 0	C3H7 °2$^\o2C2H5	ch3 . A„ '	2 H C S.
1 0 1	o2s/xconh2 1	ch3 Ah	2 H C i
1 0 2	CH3 o2s>xco2h	ch3 Ah	2 H C i

·· · · • · · · *

- 124A következőkben felsorolásra kerülő (1A)-(53A) vegyületek csaknem a korábbiakban ismertetett példákban leírt módon állíthatók elő, szakember számára nyilvánvaló apróbb módosításokat figyelembe véve:

(1A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-tiofén-szulfonamid-dihidroklorid (2A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metilJ-2-fluor-benzol-szulfonamid-dihidroklorid (3A) [N-[4-[(1-acetoimidoÍI-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfonil-metán-szulfonamid-dihidroklorid (4A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(6-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (5A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(5-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (6A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(8-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (7A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-3-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (8A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-2-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (9A) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(1-imino-propil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-oxamid-dihidroklorid (10A) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-oxamid-dihidroklorid (11 A) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-oxamát-dihidroklorid (12A) 1 -[(7-amidino-2-naftil)-metil]-1 -[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-3-etil-karbamid-dihidroklorid (13A) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-etoxi-karbonil-anilin-dihidroklorid

-125 (14Α) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-acetamid-dihidroklorid (15A) N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-N-[4-[(3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-etán-szulfonamid-dihidroklorid (16A) N-[4-[(1 -acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamid-dihidroklorid (17A) N-[4-[(1 -acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-oxamát-dihidroklorid (18A) 1 -[4-[(1 -acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-1 -[(7-amidino-2-naftil)-metil]-3-etil-karbamid-dihidroklorid (19A) N-[4-[(1 -acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-etoxi-karbonil-anilin-dihidroklorid (20A) N-[4-[(1-acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-acetamid-dihidroklorid (21 A) N-[4-[(1-acetoimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenilJ-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-etán-szufonamid-dihidroklorid (22A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-amino-etán-szulfonamid-trihidroklorid (23A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-(dimetil-amino)-etán-szulfonamid-trihidroklorid (24A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-hidroxi-etán-szulfonamid-dihidroklorid (25A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-2-metoxi-etán-szulfonamid-dihidroklorid (26A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-propionsav-dihidroklorid (27A) metil N-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicinát-dihidroklorid (28A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-126 -naftil)-metil]-szulfamoiI]-N-metil-glicin-dihidroklorid (29A) metil N-[N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxiJ-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-glicinát-dihidroklorid (30A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-metil-glicinamid-dihidroklorid (31 A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicinamid-dihidroklorid (32A) metil N-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát-dihidroklorid (33A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftoil)-szulfamoil]-ecetsav-dihidroklorid (34A) etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftoil)-szulfamoil]-karbamát-dihidroklorid (35A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamid (36A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N’-metil-karbamid (37A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-metán-szulfonamid (38A) N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N’-metil-karbamid (39A) N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N’-acetil-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamid (40A) 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-vajsav (41 A) 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-valeriánsav (42A) 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-izovaleriánsav (43Α) 2-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-3-fenil-propionsav (44A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-difluor-ecetsav (45A) 2-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-píperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-izovajsav (46A) [N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-2-etil-vajsav (47A) 1 -[N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-1-ciklohexán-karbonsav (48A) etil 2-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-izovalerát (49A) etil 2-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-3-fenil-propionát (50A) etil [N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-difluor-acetát (51 A) etil [N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-izobutirát (52A) etil 2-[N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-2-etil-butirát (53A) etil 1 -[N-[4-[( 1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-1-ciklohexán-karboxilát.

Claims (12)

1. (I) általános képletű amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy -A-W-R^ általános képletű csoport;

X 0 0

II II II

A jelentése -C-, -C-C- vagy -SO

2- csoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

W jelentése egyszeres kötés vagy -NR5- csoport;

R4 jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése -NR5- képletű csoport, akkor R4 jelenthet továbbá hidrogénatomot, de jelentése hidroxilcsoporttól vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttól eltérő;

R5 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport;

R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

r3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy karboxi-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport;

B jelentése rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 0 vagy 1.

-1292. Az 1. igénypont szerinti amidino-naftil-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik, ahol R⁴ vagy r5 jelentésében az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, R⁴ jelentésében az adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport vagy R$ jelentésében a rövid szénláncú alkanoilcsoport olyan rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoilcsoport, amelyek a következőkben felsorolt C csoportba tartozó szubsztituensek közül vannak helyettesítve, továbbá R⁴ jelentésében az adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport olyan arilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely a következőkben felsorolt D csoportba tartozó szubsztituensek közül valamelyikkel van helyettesítve,

C csoport: halogénatom vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, ciano-, nitro-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, aril-, aralkoxi-, aril-oxi-, merkapto-, (rövid szénláncú)alkil-tio-, (rövid szénláncú)alkil-tiokarbonil-, hidroxil- vagy mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport; és

D csoport: halogénatom vagy karboxi-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, monovagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-, rövid szénláncú alkanoil- vagy a C csoportban felsorolt helyettesítők közül valamelyikkel adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol

R⁴ jelentése hidroxilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, amino-, rövid *· ··

-130szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport: halogénatommal vagy amino-, nitro-, karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált arilcsoport; vagy halogénatommal vagy amino-, nitro-, karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport (azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése -NR^- képletű csoport, akkor R^ jelenthet hidrogénatomot, de jelentése hidroxilcsoporttól vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttól eltérő), r5 jelentése hidrogénatom; karbamoilcsoport, karboxilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport; rövid szénláncú alkanoilcsoport; monovagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport; vagy halogénatommal vagy karbamoil-, amino-, rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, és

R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az -A-W-R4 általános képletű csoport jelentése rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált amino-karbonilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, karbamoil-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált (rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport; karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált • · » · · <♦··

- 131 mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált amino-szulfonilcsoport; karbamoil-, karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-szulfonilcsoport; karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált N-(rövid szénláncú alkíl)-N-(rövid szénláncú alkoxi-karbonil)-amino-szulfonilcsoport; halogénatommal vagy karboxi-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; amino-, nitro-, karboxi- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzol-szulfonilcsoport; naftoilcsoport; mono(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport; piridil-karbonilcsoport; tienil-karbonilcsoport; amino-oxalilcsoport; vagy cikloalkil-karbonilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti amidino-naftil-szármaO O

II II zékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése -C - Cképletű csoport.

6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése -SO2- képletű csoport.

7. Az 1. igénypont szerinti amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következők:

N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil-N’-metil-szulfamid, etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-karbamát,

4-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-szulfamoilj-benzoesav, ···· » »♦ ·· • « · ·>· ··· • · > ·»

- 132 [N-[4-[(1 -acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-ecetsav, etil N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicinát,

N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenilJ-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-N-(etoxi-karbonil)-glicin és

N-[N-[4-[(1-acetoimidoil-4-piperidil)-oxi]-fenil]-N-[(7-amidino-2-naftil)-metil]-szulfamoil]-glicin.

8. (Γ) általános képletű amidino-naftil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (Γ) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy -A-W-R⁴ általános képletű csoport;

X 00

II II II

A jelentése -C-, -C-C- vagy -SO2- csoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

W jelentése egyszeres kötés vagy -NR^- csoport;

R⁴ jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése -NR^- képletű csoport, akkor R⁴ jelenthet továbbá hidrogénatomot, de jelentése hidroxilcsoporttól vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttól eltérő;

R5 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonilcsoport, (rövid szénláncú)alkil-szulfonilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-tiokarbonilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport;

• · •·· ···

- 133R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy karboxi-, amino-, ciano-, nitro-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoport;

B jelentése rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport; és n értéke 0 vagy 1.

9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti amidino-naftil-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény az X aktivált vérkoagulációs faktor inhibitoraként.

11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény vérkoagulációs inhibitorként.

12. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény trombus vagy embólia okozta megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas formában.

A bejelentő helyett — Á b AA a meghatalmazott:

j I f DANUBIA ^djegyUo^Kft.

Molnár Imre . szabadalmi ügyvivő

Aktaszámunk: 85817-6015 - JG ίο:

··

1/5

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (XI)

MAGYAR SZABADALMI HIVATAL

Budapest V., Garibaldi utca 2. · 1370 Budapest 5, Pf. 552 Telefon: 112 4400 · Telefax: 131 2596 · Telex: 22 4700

Adószám: 15311746201 SZJ 15 Közigazgatás

1896

1996

Ügyiratszám:

P9702028 /3 ! igvintéző: Hivatali példány

Varga É./Felkainé i 0248329 DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., 1051 Budapest, Bajcsy-Zs. út 16.

Tárgy: Nemzetközi bejelentés közzététele (A)

ÉRTESÍTÉS

A bejelentés ügyszáma: P 97 02028 (A továbbiakban a beadványokon ezt a számot kell feltüntetni.)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/JP95/02458 llejelentő:

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokió (JP)

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

A találmány címe:

Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk A bejelentés napja: 1995. december 1.

, í szabadalmi bejelentés elbírálója: Mészárosné Varga Éva (Gyógyszeripari osztály)

A Magyar Szabadalmi Hivatal a módosított 1969. évi II. törvény 50.§-ának (1) bekezdése alapján a szabadalmi bejelentést a Szabadalmi Közlöny és Védjegyértesítő' 1998. évi 3. számában,

1998. március 30. napján közzéteszi.

Közzétételi szám: T/77 313

A közzététellel a bejelentés napjára visszaható hatállyal ideiglenes oltalom keletkezik, amely a szabadalom megadásával válik véglegessé. A szabadalomból eredő'jogok csak a végleges oltalom alapján érvényesíthetó'k. A szabadalmi oltalom tartamára évenként fenntartási díjat kell fizetni.

Az 1 - 3. évi fenntartási díj összege 223000 Ft, amely a közzététel fent megjelölt napjától számított hat hónapos türelmi idó'n belül fizethető' meg.

A további évi díjak a bejelentés napjának megfelelő' naptári napon eló're esedékesek, és azokat az esedékességtől számított hat hónapos türelmi idó'n belül lehet megfizetni.

A fenntartási díjak a hat hónapos türelmi idő' elsó' két hónapjában pótlékmentesen, a harmadik és negyedik hónapjában 25 százalékos, az ötödik és hatodik hónapjában 50 százalékos pótlékkal együtt fizethetó'k meg.