WO2020045326A1 - 安息香酸エステル化合物 - Google Patents

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WO2020045326A1
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ethoxy
guanidinobenzoyl
salt
amino
tert
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亮磨 原
耕平 麻野
歩 新居田
静夫 河西
前川　毅志
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株式会社スコヒアファーマ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a benzoate compound having an enteropeptidase inhibitory activity and useful for treating or preventing obesity, diabetes and the like, and a medicament containing the same.
  • Enteropeptidase is a serine protease that converts trypsinogen secreted from the pancreas after a meal to trypsin. Trypsin activated by enteropeptidase subsequently activates protease precursors such as chymotrypsinogen, procarboxypeptidase, and proelastase. These active proteases degrade food-derived proteins into amino acid units, and the resulting amino acids are absorbed from the small intestine. Therefore, the enteropeptidase inhibitor can suppress the degradation and absorption of the protein, and is useful as a therapeutic agent for obesity.
  • Examples of the substance having an action related to the enteropeptidase inhibitor include the following.
  • a fused heterocyclic compound having an enteropeptidase inhibitory activity which is useful as a medicament for treating or preventing obesity, diabetes and the like, having the following formula:
  • L 1 represents a C 1-6 alkylene group
  • L 2 and L 3 are the same or different and each represent a bond or a C 1-6 alkylene group
  • A represents -S (O) 2 OH or -P (O) (OH) 2
  • X 1 and X 2 are the same or different and represent H or a C 1-6 alkyl group.
  • Patent Document 2 represents a salt thereof.
  • a condensed heterocyclic compound having an enteropeptidase inhibitory activity useful for treating or preventing obesity, diabetes and the like, and useful as a medicament containing the same, represented by the following formula:
  • Ring A represents an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, and the substituent of ring A may form an optionally substituted ring together with the constituent atoms of ring A;
  • L represents a bond or a C 1-6 alkylene group;
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represent —O— or a bond;
  • R represents a guanidino group or an amidino group;
  • One of Y 1 and Y 2 is —O—, the other is a bond, When R is a guanidino group, Y 1 represents a bond and Y 2 represents —O—;
  • R is an amidino group, Y 1 represents —O— and Y 2 represents a bond.
  • Patent Document 3 shows a salt thereof.
  • R1, R2, R3, R4 represent H or the like;
  • HetAr represents an optionally substituted heteroaromatic ring;
  • X represents an optionally substituted lower alkylene or the like;
  • Y represents carbonyl or the like;
  • A is
  • An object of the present invention is to provide a benzoate compound having an excellent enteropeptidase inhibitory activity and useful for treating or preventing obesity, diabetes and the like, and a medicament containing the same.
  • R1 H, or halogen, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, or a C 1-6 alkoxy group optionally having a substituent
  • R2 H, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group
  • R3 has one substituent selected from the group consisting of a carboxyl group, a sulfonic acid group, and a phosphoric acid group, and is further substituted with one substituent selected from the group consisting of a carboxyl group, NHR4, and a hydroxyl group.
  • R4 H or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • n an integer of 0-2
  • X bond or NH
  • R5 H, or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent; m: an integer of 0-6; Z:-[(CR6aR6b) q -A] r- (CR7
  • Qa and Qb are-(CH 2 ) m O- *, m is an integer of 0-3, Z is-[(CR6aR6b) q -O] r- (CR7aR7b) s- , q and s Is an integer of 1-6, and r is an integer of 0-10, or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • Qa and Qb are O
  • Z is-[(CH 2 ) 2 -O] r- (CH 2 ) 2-
  • r is an integer of 0-3
  • X is NH
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a C 1-8 alkyl group substituted with two carboxyl groups
  • n is 0, [ [1] The compound according to [1] or a salt thereof.
  • [17] A medicament comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a salt thereof.
  • a method for preventing and treating obesity in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof.
  • a method for preventing or treating diabetes in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof.
  • a method for inhibiting enteropeptidase in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof.
  • Use of the compound or a salt thereof according to [1] for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes. The compound according to [1] or a salt thereof for use in prevention and treatment of obesity.
  • Compound (I) has an excellent enteropeptidase inhibitory activity and is useful for treating or preventing obesity, diabetes and the like.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • C 1-6 alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • C 1-8 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group.
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl Oxy and hexyloxy.
  • R1 represents H or a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, or a C 1-6 alkoxy group optionally having a substituent.
  • R1 is H or a halogen atom.
  • R2 represents a C 1-6 alkyl group optionally substituted at the same time H or a carboxyl group.
  • the C 1-6 alkyl group optionally substituted with a carboxyl group may be substituted with one to three carboxyl groups (—COOH).
  • R2 is H or a methyl group substituted with one carboxyl group.
  • R3 simultaneously has one substituent selected from the group consisting of a carboxyl group, a sulfonic acid group (—SO 2 ), and a phosphate group (—PO 4 H 2 ), and further has a carboxyl group, NHR4 (R4 Represents H or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, and H is preferable.) And C 1 which may be substituted with one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group. -8 represents an alkyl group.
  • R 3 is a C 1-8 alkyl group substituted with one or two carboxyl groups (preferably a C 2-3 alkyl group, particularly preferably an ethyl group or a propyl group), and one —SO 2 in (preferably, C 2-3 alkyl group, particularly preferably an ethyl group, a propyl group) C 1-8 alkyl group substituted, or, C substituted with one carboxyl group and one NH 2 1- And an 8- alkyl group (preferably a C 4-8 alkyl group, particularly preferably an n-butyl group or an n-pentyl group). Particularly preferred is a C 1-8 alkyl group substituted with two carboxyl groups.
  • carboxyl groups preferably a C 2-3 alkyl group, particularly preferably an ethyl group or a propyl group
  • one —SO 2 in preferably, C 2-3 alkyl group, particularly preferably an ethyl group, a propyl group
  • n simultaneously represents an integer of 0-2; preferably, n is 0 or 2.
  • X simultaneously represents a bond or NH; preferably, X is NH.
  • M represents an integer of 0-6.
  • Qa and Qb are-(CH 2 ) m O- *, where m is an integer from 0-3. More preferably, Qa and Qb are O.
  • Z represents-[(CR6aR6b) q -A] r- (CR7aR7b) s- ;
  • R6a, R6b, R7a and R7b are the same or different, H, halogen, which may have a hydroxyl group, or may have a substituent group C 1-6 alkyl group or a substituent, C 1-6 Represents an alkoxy group, and preferably, R6a, R6b, R7a and R7b are all H.
  • R8 is H or represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, selected from the above substituent group A substituted It is a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 5 groups.
  • q represents an integer of 1-6, preferably an integer of 1-3, and more preferably an integer of 2-3.
  • r represents an integer from 0 to 50, preferably an integer from 0 to 10, and more preferably an integer from 0 to 7. Most preferably, it is an integer of 0-3.
  • s represents an integer of 1-6, preferably an integer of 1-3, and more preferably an integer of 2-3. In particular, it is preferably the same integer as q.
  • Qa-Z-Qb specifically has the following structure.
  • Qa and Qb are-(CH 2 ) m O- *, m is an integer from 0-3, and Z is-[(CR6aR6b) q -O] r- (CR7aR7b) s- , Q and s are integers of 1-6, and r is an integer of 0-10. More preferably, q and s are integers of 1-3. More preferably, m is 0, q and s are integers of 2 or 3, and r is an integer of 0-3. Particularly preferably, Qa and Qb are O, Z is-[(CH 2 ) 2 -O] r- (CH 2 ) 2- , and r is an integer of 0-3.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and N, N'-dibenzylethylenediamine. And salts thereof.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Among the above salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production methods, and the obtained compounds may form salts.
  • Such salts include, for example, those similar to the aforementioned salts of the compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction after being obtained as a reaction solution or as a crude product, or the compound obtained in each step can be concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be isolated and / or purified by separation means such as crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractionation, chromatography and the like.
  • the reaction time may vary depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours unless otherwise specified.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagents and solvents used, but is usually -78 ° C to 300 ° C, preferably -78 ° C to 150 ° C, unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 to 20 atm, preferably 1 to 3 atm.
  • a Microwave synthesizer such as Initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagents and solvents used, but is usually from room temperature to 300 ° C, preferably from 50 ° C to 250 ° C, unless otherwise specified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours unless otherwise specified.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents to the substrate, unless otherwise specified.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.2 equivalent, based on the substrate.
  • the reagent also serves as the reaction solvent, the reagent is used in the amount of the solvent.
  • these reactions are carried out without a solvent or dissolved or suspended in an appropriate solvent.
  • the solvent include the solvents described in Examples and the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol and the like; Ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, and the like;
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc .; Amides: N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like; Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .; Nitriles: acetonitrile and the like; Sulfoxides: dimethyl s
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride and the like;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and the like; Organic lithiums: n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst used in the reaction of each step, for example, an acid or an acidic catalyst shown below, or an acid or an acidic catalyst described in Examples is used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and the like
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • the protection or deprotection reaction of a functional group is carried out by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter W. Greene The method is described in, for example, "Protecting Groups 3rd Ed.” (Published by PJ Kocienski), published by Thieme, 2004, or the method described in Examples.
  • hydroxyl-protecting group such as a hydroxyl group such as an alcohol and a phenolic hydroxyl group
  • examples of the hydroxyl-protecting group include, for example, an ether-type protecting group such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether; a carboxylic acid such as acetate ester Ester-type protecting groups; sulfonic acid ester-type protecting groups such as methanesulfonic acid ester; and carbonate-type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
  • an ether-type protecting group such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • a carboxylic acid such as acetate ester Ester-type protecting groups
  • sulfonic acid ester-type protecting groups such as methanes
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethyl acetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • the protecting group for the carbonyl group of the ketone includes, for example, a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include ester-type protecting groups such as methyl ester, ethyl ester, tert-butyl ester, and benzyl ester; and amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the thiol protecting group include ether-type protecting groups such as benzyl thioether; and ester-type protecting groups such as thioacetate, thiocarbonate and thiocarbamate.
  • protecting groups for amines such as amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole
  • carbamate-type protecting groups such as benzyl carbamate and tert-butyl carbamate
  • amide-type protecting groups such as acetamide
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide) , Trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide) , Trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used includes lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), and sodium borohydride.
  • Metal hydrides such as triacetoxyboron tetramethylammonium hydride and lithium tri-sec-butylborohydride; borane such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • oxidizing agents used include peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide and tert-butyl hydroperoxide; and tetrabutylammonium perchlorate and the like.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide and tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide and tert-butyl hydroperoxide
  • tetrabutylammonium perchlorate tetrabutylammonium perchlorate and the like.
  • Chlorates such as sodium chlorite; chlorites such as sodium chlorite; periodic acids such as sodium periodate; high valent iodine reagents such as iodosylbenzene; manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; leads such as lead tetraacetate; reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC) and Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; tetraacid Osmium; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used may be an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4,4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators; triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide, and the like.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of the Wittig reagent to be used include alkylidene phosphoranes.
  • Alkylidenephosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetic esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organic lithiums. No.
  • a reagent used is a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Combinations.
  • an organic acid or an inorganic acid can be used instead of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used instead of the acid chloride.
  • a nucleophilic agent eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a base used for generating a carbanion examples include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, organic bases, and the like.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting an alkyl halide or an aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • the active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides, inorganic bases.
  • azidating agent examples include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, and formic acid.
  • examples of the carbonyl compound to be used include aldehydes such as acetaldehyde and ketones such as cyclohexanone, in addition to paraformaldehyde.
  • the amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; and secondary amines such as dimethylamine.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, etc.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate etc.
  • triphenylphosphine cyanomethylenetributylphosphorane
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active esters, and sulfates Activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activator examples include carbodiimide-based condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine-based condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Phosphate azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukoyama reagent); thionyl chloride; haloformic acid such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), and ethyl cyano (hydroxyimino) acetate (Oxymapure) are further added. It may be added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Oxymapure ethyl cyano (hydroxyimino) acetate
  • the metal catalyst to be used includes palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl) Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0) ); Rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; and platinum compounds.
  • a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide When performing a thiocarbonylation reaction in each step, diphosphorus pentasulfide is typically used as a thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) ) Reagents having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) May be used.
  • halogenating agent examples include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, and sulfuryl chloride. Is mentioned. Further, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
  • an acid halide of a hydrohalic acid and an inorganic acid specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy
  • bromination such as phosphorus chloride, 48% hydrobromic acid and the like
  • a method of obtaining an alkyl halide from an alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • an alkyl halide is synthesized through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonic acid ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride or sodium iodide.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; and phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, and p-toluenesulfonic anhydride.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (Ia) of compound (I) can be produced from compound (1) by the following method.
  • R2a is H or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with one C () O) OP2a
  • a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group, R3c may be substituted with one or two carboxyl groups, a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group
  • P1 is a hydroxyl group.
  • P2a represents a carboxyl protecting group
  • P3 represents an amine protecting group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • Compounds (3a), (6) and (8) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (Ib) of compound (I) can be produced from compound (1) by the following method.
  • a linear or branched C 1-8 alkyl group which may be substituted with one substituent, P2b is a carboxyl-protecting group, and other symbols are as defined above.
  • Compound (3b) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (Ic) of compound (I) can be produced from compound (17) by the following method.
  • Qa1 and Qb1 represent-(CH 2 ) m O- *, m represents an integer of 0 to 6, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Compound (19) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (1a) of compound (1) can be produced from compound (25a, 25b) by the following method.
  • L represents a leaving group (eg, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine)), and other symbols have the same meanings as described above. .
  • Compounds (25a, 25b), (26) and (27) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (1b) can be produced from compound (25c, 25d) by the following method.
  • Qa2 and Qb2 represent-(CH 2 ) m NR4-***
  • Compounds (25c, 25d) and (28) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (1c) of compound (1) can be produced from compound (29) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] Compounds (29) and (30) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compounds (1d) and (1e) can be produced from the compound (31) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ]
  • Compound (31) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound (4a) can also be produced from the compounds (32a, 32b) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] Compounds (32a, 32b) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (5a) of compound (5) can also be produced from (34a, 34b) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] Compounds (34a, 34b) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (17) can be produced from compound (39a, 39b) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] Compounds (39a, 39b) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (21a) of compound (21) can be produced from compound (41a, 41b) by the following method.
  • each of the other symbols has the same meaning as described above. *** bonds to H.
  • Compounds (41a, 41b) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compounds (21b) and (21c) can be produced from the compound (42) by the following method. [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ]
  • Compound (42) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compounds (1, 17, 21) are not limited to the production methods described herein, and can also be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • any one of the isomers and a mixture thereof are encompassed in the compound (I).
  • the compound (I) includes an optical isomer resolved from the racemate.
  • isomers can be synthesized by known synthesis techniques, separation techniques (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution techniques (eg, fractional recrystallization, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc. can be obtained individually.
  • the compound (I) may be amorphous or crystalline, and the compound (I) irrespective of a single crystal form or a mixture of crystal forms is included.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • compound (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt.
  • a co-crystal or a co-crystal salt refers to two or more unique compounds at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility, and stability). Crystalline material composed of a solid.
  • the co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
  • the melting point is measured using, for example, a trace melting point analyzer (Yanaco, MP-500D type or Buchi, B-545 type) or a DSC (differential scanning calorimetry) device (SEIKO, EXSTAR6000). Mean melting point.
  • the melting point may fluctuate depending on a measuring instrument, measuring conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal showing a value different from the melting point described in the present specification within a normal error range.
  • the crystals of the present invention are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), onset of efficacy), and are extremely useful as pharmaceuticals.
  • Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate, etc.) or a non-solvate (eg, non-hydrate, etc.), and both are included in compound (I).
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc. are also included in compound (I).
  • a deuterium conversion product obtained by converting 1 H to 2 H (D) is also included in compound (I).
  • the compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer positron emission tomography
  • Compound (I) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as the compound of the present invention) has an excellent enteropeptidase inhibitory activity particularly in vivo, and is useful as an enteropeptidase inhibitor.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and is used as it is or as a mixture with a pharmacologically acceptable carrier. By so doing, it can be safely administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans).
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing or treating a pathological condition or disease caused by enteropeptidase.
  • the compound of the present invention has very low oral absorbability due to its structural characteristics having physicochemical properties (molecular weight, polar surface area, etc.) which are difficult to be orally absorbed, so that it is excellent in safety and enterosecretory from duodenal epithelial cells. It is useful as a drug that selectively inhibits peptidase.
  • the solubility and the degree of crystallization of the compound of the present invention can be adjusted by adjusting the length and structure of the linker (Qa-Z-Qb) portion.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of symptomatic obesity, obesity based on simple obesity, obesity-related conditions or diseases, eating disorders, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type). Diabetes), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterol, low HDL cholesterol, postprandial hyperlipidemia), hypertension, heart failure, diabetic complications [example , Neuropathy, nephropathy, retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections, urinary tract infections, gastrointestinal infections) Disease, skin and soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorder, peripheral circulation disorder], metabolic syndrome (high triglyceride (TG) blood disease, low HDL cholesterol (HDL C) hyperlipidemia, hypertension, pathology carrying three or more selected from abdominal obesity and impaired
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing or treating obesity or an agent for preventing or treating diabetes based on its enteropeptidase inhibitory activity.
  • Symptomatic obesity includes endocrine obesity (eg, Cushing's syndrome, hypothyroidism, insulinoma, obesity type II diabetes, pseudohypoparathyroidism, hypogonadism), central obesity (eg, hypothalamic Obesity, frontal lobe syndrome, Kleine-Levin syndrome), hereditary obesity (eg, Prader-Willi syndrome, Laurence-Moon-Biedl syndrome), drug-induced obesity (eg, steroids, phenothiazine, insulin, sulfonylurea (SU) agents, ⁇ -Obesity caused by a blocker).
  • endocrine obesity eg, Cushing's syndrome, hypothyroidism, insulinoma, obesity type II diabetes, pseudohypoparathyroidism, hypogonadism
  • central obesity eg, hypothalamic Obesity, frontal lobe syndrome, Kleine-Levin syndrome
  • hereditary obesity eg, Prader-Willi syndrome, Lauren
  • Examples of conditions or diseases associated with obesity include impaired glucose tolerance, diabetes (particularly type 2 diabetes, obesity-type diabetes), abnormal lipid metabolism (equivalent to the above-mentioned hyperlipidemia), hypertension, heart failure, hyperuricemia Gout, gout, fatty liver (including non-alcoholic steato-hepatitis), coronary artery disease (myocardial infarction, angina pectoris), cerebral infarction (cerebral thrombosis, transient ischemic attack), bone / joint disease (deformability) Knee arthrosis, hip osteoarthritis, spondyloarthropathy, low back pain), sleep apnea syndrome / Pickwick syndrome, menstrual abnormalities (abnormal menstrual cycle, abnormal menstrual volume and cycle, amenorrhea, abnormal menstrual symptoms) ), Metabolic syndrome and the like.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more and a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more.
  • the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time is 200 mg / dl or more.
  • the fasting blood glucose value (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state showing less than dl” (normal type) is called a “boundary type”.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 2-hour 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl. dl or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl and a 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (venous plasma Is less than 140 mg / dl and less than 200 mg / dl.
  • venous plasma Is less than 140 mg / dl and less than 200 mg / dl.
  • IFG Impaired @ Fasting @ Glucose
  • IFG Impaired @ Fasting @ Glycemia
  • the state where the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl is referred to as IFG (Impaired @ Fasting @ Glycemia).
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired @ Fasting @ Glucose) and IFG (Impaired @ Fasting @ Glycemia) determined by the above criteria. Further, the compound of the present invention can also prevent progression of borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the mammal to be applied may be any mammal that wants to avoid weight gain, may be a mammal genetically at risk of weight gain, or may have diabetes, hypertension, and / or hyperlipidemia. Mammals suffering from such lifestyle-related diseases. Weight gain may be due to excessive dietary intake or dietary deficits in nutrition, or a combination drug (eg, having a PPAR ⁇ agonist-like action such as troglitazone, rosiglitazone, englitazone, ciglitazone, pioglitazone, etc.) Weight gain resulting from an insulin sensitizer or the like).
  • a combination drug eg, having a PPAR ⁇ agonist-like action such as troglitazone, rosiglitazone, englitazone, ciglitazone, pioglitazone, etc.
  • the weight gain may be weight gain before obesity or weight gain of an obese patient.
  • obesity refers to a BMI (body mass index: weight (kg) ⁇ [height (m)] 2 ) of 25 or more (based on the standards of the Japan Obesity Society) in Japanese and a BMI of 30 in Westerners. (Based on WHO standards)
  • the compound of the present invention is also useful as an agent for preventing or treating metabolic syndrome (metabolic syndrome).
  • metabolic syndrome metabolic syndrome
  • Preventing and treating metabolic syndrome prevents cardiovascular disease because patients with metabolic syndrome have a significantly higher rate of developing cardiovascular disease than patients with a single lifestyle-related disease
  • Is extremely important for Criteria for metabolic syndrome were published by the WHO in 1999 and by the NCEP in 2001.
  • a metabolic syndrome is diagnosed when two or more of visceral obesity, dyslipidemia (high TG or low HDL), and hypertension are used under the basic conditions of hyperinsulinemia or impaired glucose tolerance.
  • World Health Organization Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999).
  • the compounds of the present invention include, for example, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired cachexia) Cachexia due to immunodeficiency syndrome), fatty liver, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end-stage renal disease), Muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, anxiety, dementia, insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, hyperinsulinemia Paresthesia, acute or chronic diarrhea, inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, inflammation after surgery or trauma, swelling,
  • the compound of the present invention can be used for various cancers (among others, breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer, etc.), prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent).
  • breast cancer eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer, etc.
  • prostate cancer eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent.
  • pancreatic cancer eg, pancreatic ductal cancer, etc.
  • gastric cancer eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous cell carcinoma, etc.
  • lung cancer eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelium) Tumors
  • colon cancer eg, gastrointestinal stromal tumor
  • rectal cancer eg, gastrointestinal stromal tumor
  • colon cancer eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal tract cancer
  • small intestine cancer eg, non-Hodgkin's lymphoma, gastrointestinal stromal tumor, etc.
  • esophageal cancer duodenum cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer (eg, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, etc.),
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progress of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • various diseases eg, cardiovascular events such as myocardial infarction.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be prepared by mixing the compound of the present invention alone or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, the method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • Tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Preparations, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, films (eg, orally disintegrating films, Oral mucosa patch film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, suppository Agents (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., for mammals, orally or parenterally (eg, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, in organ
  • coating may be performed for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • the coating base used for coating examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, acacia, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) And synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • polyvinyl acetal diethylaminoacetate aminoalkyl methacrylate copolymer E
  • synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone
  • polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) And acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)] and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; and natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include a cellulosic polymer such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit. NE (trade name)].
  • a cellulosic polymer such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit. NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more kinds thereof at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, for example, a light-shielding agent such as titanium oxide and iron sesquioxide may be used.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, and the like. For example, when administered orally to a diabetic patient (body weight of about 60 kg), about 0.01 to about 0.01 to 10 parts per day as an active ingredient [compound of the present invention] is used. It is about 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, and more preferably about 1 to about 20 mg / kg body weight. This amount may be administered once or several times a day (eg, once to three times a day).
  • Examples of the above-mentioned pharmacologically acceptable carrier include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations. Solvents, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Soothing agents include, for example, benzyl alcohol and the like.
  • preservatives for example, parahydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like can be mentioned.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2), and water-insoluble lake dyes (eg, : Aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar dyes), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, redwood) and the like.
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug other than the compound of the present invention.
  • Anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonists, histamine H3 receptor modulators , GABA modulators (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonists (eg, berneperit), cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonists, ghrelin receptor antagonists, ghrelin acylase inhibitor Drug, opioid receptor antagonist (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonist, melanocortin 4 receptor agonist, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitor (eg, Orlistat, cetilistat, ⁇ 3 agonist (eg N-5984) ,
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using E. coli and yeast; insulin zinc; protamine zinc zinc; Derivatives (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin sensitizers (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), metaglydacene ( Metaglidasen), AMG-131, Balaglitazone (Balaglitazone), MBX-2044, Riboglitazone (Rivoglitazone), Aleglitazar (Aleglitazar), Tiglitazar (Chiglitazar), Robeglitazone (Lobeglitazone), PLX-204, PN-2034, GFT- 505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 09
  • insulin sensitizers
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), redressstat), neurotrophic factor and its increasing drugs (eg, , NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion enhancers described in WO 01/14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3 -(2-methylphenoxy) propyl] oxazole), a compound described in WO2004 / 039365), a PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate), an AGE inhibitor (eg, ALT946, N-phenacylthia) Zolium dibromide (ALT766), EXO-226, pyridorin (pyridoxamine), GABA receptor agonist (eg, gabapentin, pregab
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • squalene synthesis Enzyme inhibitors eg, compounds described in WO97 / 10224 pamphlet, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- ( 2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (eg, Bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholest
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan , Olmesartan, olmesartan medoxomil, azilsartan, azilsartan medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, amlodipine, cilnidipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, pronolol, pranolol, pronolol,
  • xanthine derivatives eg, sodium theobromine salicylate, calcium theobromine salicylate, etc.
  • thiazide-based preparations eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorothiazide, penfluflutiazide
  • Thiazide eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piret
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), plant-derived Examples include anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Among them, a 5-fluorouracil derivative such as furturon or neofurturon is preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • plant-derived Examples include anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carbop
  • immunotherapeutic agent examples include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin), among which interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferable.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor,
  • Anti-inflammatory drugs include, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, indomethacin and the like.
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium (dalteparin sodium)), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) , Dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban (rivaroxaban), apixaban (apixaban), edoxaban (edoxaban), YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504) ), Thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, nateplase, monteplase, moniteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (e
  • osteoporosis therapeutic agents for example, alphacalcidol (alfacalcidol), calcitriol (calcitriol), elcatonin (elcatonin), salmon calcitonin (calcitonin salmon), estriol (estriol), ipriflavone (ipriflavone), disodium pamidronate (pamidronate) disodium), alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, risedronate disodium, and the like.
  • vitamin drug examples include vitamin B 1 and vitamin B 12 .
  • Antidementia drugs include, for example, tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • ⁇ Erectile dysfunction improving drugs include, for example, apomorphine, sildenafil citrate and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for pollakiuria / urinary incontinence include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine) and the like.
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megestrol acetate), carbohydrate steroids (eg, dexamethasone), Metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or TNF- ⁇ , LIF, IL-6, a factor that induces cachexia
  • An antibody against statin M can be used in combination with the compound of the present invention.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoseride, Carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin Receptor antagonist eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitor eg, tramadol
  • narcotic analgesic eg, morphine
  • GABA receptor agonist eg, gabapentin, gabapentin MR agent
  • ⁇ 2 receptor Agonists eg, clonidine
  • local analgesics eg, capsaici
  • the amount of each drug can be reduced within a safe range in consideration of the side effects of those drugs.
  • the dose of the concomitant drug can be reduced, side effects that may be caused by the concomitant drug can be effectively prevented.
  • the dose can be reduced.
  • the treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention.
  • the therapeutic effect can be maintained.
  • excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to a subject to be administered, or a time lag may occur. May be administered.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • Examples of the dosage form of the compound of the present invention and the concomitant drug include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug. (3) Simultaneous administration by the same administration route of the two preparations obtained by formulating the compound of the present invention, and (3) the time difference by the same administration route of the two preparations obtained by separately preparing the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the ESI method or the APCI method was used as the ionization method.
  • the data shows the actual value (found).
  • a molecular ion peak is observed, but it may be observed as a fragment ion.
  • a molecular ion peak or a fragment ion peak of a free form is usually observed.
  • Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to give the title compound (73.8 mg).
  • Example 20 2-[[3- (4-guanidinobenzoyl) oxy-5- [2- [2- [3- (4-guanidinobenzoyl) oxy-5- (2-sulfoethylcarbamoyl) phenoxy] ethoxy] ethoxy] benzoyl] Amino] ethanesulfonic acid ditrifluoroacetate A) 3- [2- [2- (3-Carboxy-5-hydroxyphenoxy) ethoxy] ethoxy] -5-hydroxybenzoic acid 3-benzyloxy-5- [2- [2- (3-benzyloxy-5-carboxyphenoxy) ethoxy] ethoxy] benzoic acid synthesized in Example 15C) (7.10 g), 10% palladium carbon A mixture of (about 55% water-containing product, 0.7 g) and ethyl acetate (70 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight.
  • Test Example 1 Human enteropeptidase inhibitory activity Human recombinant enteropeptidase a (# REN-260, ITSI- Biosciences Ltd.) was diluted in assay buffer (50 mM Tricine pH 8.0,0.01 (w / v)% Tween20,10 mM CaCl 2) To prepare a 24 mU / mL enzyme solution. Then, 5FAM-Abu-Gly-Asp -Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys (CPQ2) -Lys-Lys-NH 2 a (CPC Scientific, Inc.) was diluted with assay buffer, 2.1 [mu] M substrate A solution was prepared.
  • assay buffer 50 mM Tricine pH 8.0,0.01 (w / v)% Tween20,10 mM CaCl 2
  • test compound was dissolved in DMSO to make a 10 mM solution, and then diluted with an assay buffer to obtain a compound solution. After 5 ⁇ L of the compound solution and 5 ⁇ L of the substrate solution were added to a 384-well black plate (# 784076, Greiner) and mixed, 5 ⁇ L of the enzyme solution was added and mixed to start the reaction. The fluorescence intensity at an excitation wavelength of 485 nm and a fluorescence wavelength of 535 nm was measured using a fluorescent plate reader EnVision (Perkin Elmer). In addition, the same reaction as described above was performed without adding the test compound (the test compound non-added group). Further, the same reaction as above was performed without adding the test compound and the enzyme (control group).
  • Inhibition rate (1-(fluorescence intensity of test compound added group-fluorescence intensity of control group) / (fluorescence intensity of test compound non-addition group-fluorescence intensity of control group)) x 100
  • Table 4 shows the results.
  • the compound of the present invention was shown to have an excellent enteropeptidase inhibitory action.
  • Test Example 2 Increase in Fecal Protein Concentration Test Using High-Fat Diet-Loaded Mice
  • High-fat diet-loaded mice (D12451 diet, male, 10 to 50 weeks of age) were treated with a 0.5% methylcellulose suspension
  • the administration group, 5 animals per group) or a 0.5% methylcellulose suspension (the group not administered with the compound (vehicle group), 5 animals per group) was orally administered, and all feces on day 1 of administration were collected.
  • the dried feces were dissolved in 0.5N NaOH, and the protein concentration was quantified using the supernatant after centrifugation at 12,000 rpm (Lowry method) and calculated as the protein concentration in feces contained in 1 g of feces (mg / g feces). .
  • the rate of increase in protein concentration in feces was calculated by the following equation.
  • Fecal protein concentration increase rate (%) Fecal protein concentration in compound administration group / Fecal protein concentration in vehicle group x 100 Table 5 shows the results.
  • the compound of the present invention was shown to have an effect of increasing the fecal protein concentration by an enteropeptidase inhibitory effect.
  • Test Example 3 Anti-obesity effect test using DIO mice Diet-induced obesity (DIO) mice (D12451 diet, male, 26 weeks old) were treated with a 0.5% methylcellulose suspension containing a test compound (30 mg / kg) (compound Administration group, 5 mice / group) or 0.5% methylcellulose suspension (vehicle, non-compound administration group (vehicle), 5 mice / group) was orally administered once daily for 7 days, and all feces on day 8 of administration were collected did.
  • DIO mice Diet-induced obesity (DIO) mice D12451 diet, male, 26 weeks old
  • test compound 30 mg / kg
  • vehicle non-compound administration group (vehicle)
  • 5 mice / group was orally administered once daily for 7 days, and all feces on day 8 of administration were collected did.
  • a DIO mouse (D12451 diet, male, 59 weeks old) was treated with a 0.5% methylcellulose suspension containing the test compound (20 mg / kg) (compound administration group, 5 mice per group) or a 0.5% methylcellulose suspension ( The compound non-administration group (vehicle), 5 animals per group) was orally administered once a day for 7 days, all feces on the 8th day of administration were collected, and the fecal protein concentration (mg / g feces) was calculated by the above method. did.
  • Table 7 shows the rate of increase in fecal protein concentration and the average value of body weight at the start of administration and after administration for 7 days.
  • the compound of the present invention exhibited a body weight lowering effect and was shown to have an anti-obesity effect due to enteropeptidase inhibition.

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Abstract

本願発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有する安息香酸エステル化合物、及び前記化合物の肥満症、糖尿病等の治療又は予防のための医薬としての使用を提供する。　式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］ で表される化合物又はその塩は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防のための医薬として有用である。

Description

安息香酸エステル化合物
　本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な安息香酸エステル化合物及びそれを含有する医薬に関する。
（発明の背景）
　エンテロペプチダーゼは食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンを、トリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化状態となったトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼといったプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来の蛋白質をアミノ酸単位まで分解し、生じたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害薬は、蛋白質の分解、吸収を抑制することが可能であり、肥満症治療薬として有用である。
　エンテロペプチダーゼ阻害剤に関連する作用を有する物質としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満、異常脂肪代謝に関連する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 〔式中、
　環Ａは、ハロゲン原子、置換基を有していても良いＣ1-6アルキル基および置換基を有していても良いＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を示し；
　Ｒ1は、水素原子、またはＣＯＯＨで置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
　Ｒ2は、１または２個のＣＯＯＨで置換され、さらにＳＯ3Ｈで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（特許文献１）。
（２）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物であり、肥満症、糖尿病等の治療又は予防のための医薬として有用である、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、
  Ｒは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を示し；
  Ｌ１はＣ１－6アルキレン基を示し；
  Ｌ２、Ｌ３は、同一または異なって、結合手またはＣ１－６アルキレン基を示し；
  Ａは、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨまたは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を示し；
  Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なって、ＨまたはＣ１－６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。（特許文献２）。
（３）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬として有用である、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、
  環Ａは、置換されていてもよい5－6 員芳香環を示し、環Ａの置換基が、環Ａの構成原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｌは、結合手または Ｃ1-6アルキレン基を示し；
Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なって、－Ｏ－または結合手を示し；
Ｒは、グアニジノ基またはアミジノ基を示し；
Ｙ１、Ｙ２の一方は－Ｏ－、他方は結合手であり、
Ｒがグアニジノ基であるとき、Ｙ１は結合手かつＹ２は－Ｏ－を示し、
Ｒがアミジノ基であるとき、Ｙ１は－Ｏ－かつＹ２は結合手を示す。〕
で表される化合物またはその塩。（特許文献３）。
（４）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ等を示し；
　ＨｅｔＡｒは、置換されていてもよいヘテロ芳香環を示し；
　Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン等を示し；
　Ｙは、カルボニル等を示し；
　Ａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 等を示し；
　Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献４）。
ＷＯ２０１５／１２２１８７ ＷＯ２０１６／１５８７８８ ＷＯ２０１６／１０４６３０ ＷＯ２０１１／０７１０４８
　本発明の目的は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な安息香酸エステル化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔式中の記号は、以下の意味を表す。
Ｒ１：Ｈ、またはハロゲン、置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基；
Ｒ２：Ｈ、またはカルボキシル基で置換されていても良いＣ１－６アルキル基；
Ｒ３：カルボキシル基、スルホン酸基、およびリン酸基からなる群より選択された１つの置換基を有し、さらにカルボキシル基、ＮＨＲ４および水酸基からなる群より選択された１つの置換基で置換されていても良いＣ１－８アルキル基；
Ｒ４：Ｈまたは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
ｎ：０－２の整数；
Ｘ：結合またはＮＨ；
Ｙ：**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または**－ＯＣ（＝Ｏ）－（**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する）；
ＱａおよびＱｂ：同一または異なって、－（ＣＨ２）ｍＯ－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－*、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－*、－Ｓ－*、または－ＳＯ２－*（*はＺに結合する。）；
Ｒ５：Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
ｍ：０－６の整数；
Ｚ：－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ａ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－；Ａ：Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）―、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）―、またはＣ（＝Ｏ）―ＮＲ８；

Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ：同一または異なって、Ｈ、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基；
Ｒ８：Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
ｑ：１－６までの整数；
ｒ：０－５０までの整数；および
ｓ：１－６までの整数。〕
で表される化合物またはその塩。
［２］
　Ｘが、ＮＨであり、Ｙが**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］
　Ｒ1およびＲ２が、水素原子であり、Ｒ３が２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］
　ＱａおよびＱｂが－（ＣＨ２）ｍＯ－*であり、ｍは０－３の整数であり、Ｚが－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｏ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－であり、ｑおよびｓが１－６の整数であり、ｒが０－１０の整数である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［５］
　ＱａおよびＱｂがＯであり、Ｚが－［（ＣＨ２）２－Ｏ］r－（ＣＨ２）２－であり、ｒが０－３の整数であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｙが**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－であり、Ｒ1およびＲ２が、水素原子であり、Ｒ３が２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基であり、ｎが０である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［６］
(2S)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［７］
　(2R)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［８］
　(2S)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［９］
　(2R)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１０］
　(2R)-2-[[3-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１１］
　(2S)-2-[[3-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１２］
　(2R)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１３］
　(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１４］
 (2R)-2-[[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１５］
2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩、または、
2-[[3-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１６］
2-[[3-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩；
2-[[2-[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩；または、
2-[[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
［１７］
　［１］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１８］
　エンテロペプチダーゼ阻害剤である［１７］に記載の医薬。
［１９］
　肥満症の予防・治療剤である［１７］に記載の医薬。
［２０］
　糖尿病の予防・治療剤である［１７］に記載の医薬。
［２１］
　哺乳動物に対して［１］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防・治療方法。
［２２］
　哺乳動物に対して［１］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
［２３］
　哺乳動物に対して［１］に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
［２４］
　肥満症の予防・治療剤を製造するための、［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［２５］
　糖尿病の予防・治療剤を製造するための、［１］に記載の化合物またはその塩の使用。
［２６］
　肥満症の予防・治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩。
［２７］
　糖尿病の予防・治療に使用するための、［１］に記載の化合物またはその塩。
　化合物（Ｉ）は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。「Ｃ1-8アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「置換基を有していても良いＣ1-6アルキル基」および「置換基を有していても良いＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
　「置換基を有していても良いＣ1-6アルキル基」および「置換基を有していても良いＣ1-6アルコキシ基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
　Ｒ１は、同時にＨ、またはハロゲン原子、置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基を示す。好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲン原子である。
　Ｒ２は、同時にＨ、またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基は、１ないし３個のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは１個のカルボキシル基で置換されたメチル基である。
　Ｒ３は、同時にカルボキシル基、スルホン酸基（－ＳＯ２）、およびリン酸基（－ＰＯ４Ｈ２）からなる群より選択された１個の置換基を有し、さらにカルボキシル基、ＮＨＲ４（Ｒ４は、Ｈまたは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基を示し、Ｈが好ましい。）および水酸基からなる群より選択された１個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基を示す。好ましくは、Ｒ３は、１ないし２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基（好ましくは、Ｃ２－３アルキル基、特に好ましくはエチル基、プロピル基）、１個の－ＳＯ２で置換されたＣ１－８アルキル基（好ましくは、Ｃ２－３アルキル基、特に好ましくはエチル基、プロピル基）、または、１個のカルボキシル基および１つのＮＨ２で置換されたＣ１－８アルキル基（好ましくは、Ｃ４－８アルキル基、特に好ましくはｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基）である。特に好ましくは、２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基である。なお、上記Ｃ１－８アルキル基が２個の置換基で置換されるときは、当該置換基は、Ｃ１－８アルキル基の異なる炭素原子に置換するのが好ましい。
　ｎは、同時に０－２の整数を示し、好ましくは、ｎは０または２である。
　Ｘは、同時に結合またはＮＨを示し、好ましくは、ＸはＮＨである。
　Ｙは、同時に**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または**－ＯＣ（＝Ｏ）－（**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する）を示し、好ましくは、Ｙは、同時に**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である。
　ＱａおよびＱｂは、同一または異なって、－（ＣＨ２）ｍＯ－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－*、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－*、－Ｓ－*、または－ＳＯ２－*（*はＺに結合する。）を示し、Ｒ５は、Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基を示し、ｍは０－６の整数を示す。好ましくは、ＱａおよびＱｂは－（ＣＨ２）ｍＯ－*であり、ｍは０－３の整数である。より好ましくは、ＱａおよびＱｂはＯである。
　Ｚは－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ａ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－を示し、　Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８を示す。
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは同一または異なって、Ｈ、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基を示し、好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはともにＨである。

　Ｒ８は、Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基を示し、置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基は、上記置換基群Ａから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１－６アルキル基である。
　ｑは１－６までの整数を示し、好ましくは、１－３の整数であり、より好ましくは２－３の整数である。
　ｒは０－５０までの整数を示し、好ましくは、０－１０の整数であり、より好ましくは０－７の整数である。最も好ましくは０－３の整数である。
　ｓは１－６までの整数を示し、好ましくは、１－３の整数であり、より好ましくは２－３の整数である。特に、ｑと同じ整数であるのが好ましい。
　更に具体的には、Ｚは、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｏ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｓ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－ＳＯ２］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－ＮＲ７］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－、または
　－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－を示す。
　Ｑａ－Ｚ－Ｑｂとしては、具体的には、以下の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
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　好ましくは、ＱａおよびＱｂは－（ＣＨ２）ｍＯ－*であり、ｍは０－３の整数であり、Ｚは、－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｏ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－であり、ｑおよびｓが１－６の整数、および、ｒが０－１０までの整数である。さらに好ましくは、ｑおよびｓが１－３の整数である。より好ましくは、ｍが０であり、ｑおよびｓが２または３の整数であり、ｒが０－３の整数である。
　特に好ましくは、ＱａおよびＱｂがＯであり、Ｚが－［（ＣＨ２）２－Ｏ］r－（ＣＨ２）２－、ｒが０－３の整数である。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基などの、水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル、ベンジルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基などのアミンや、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、tert－ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４，４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ビス（2-メトキシエチル)など）およびトリフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン（CMBP）が用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；プロピルホスホン酸無水物（T3P）あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａｐｕｒｅ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
＜製法１＞
　化合物（Ｉ）の内、化合物（Ia）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ２ａはＨ、または一つＣ（＝Ｏ）ＯＰ２ａで置換されていてもよいＣ１－６のアルキル基を、Ｒ３ａは１つないし２つのＣ（＝Ｏ）ＯＰ２ａで置換されていてもよい、直鎖あるいは分枝Ｃ１－８アルキル基を、Ｒ３ｃは１つないし２つのカルボキシル基で置換されていてもよい、直鎖あるいは分枝Ｃ１－８アルキル基を、Ｐ１は水酸基の保護基を、Ｐ２ａはカルボキシル基の保護基を、Ｐ３はアミンの保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３a）、（６）および（8）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法２＞
　化合物（Ｉ）の内、化合物（Ｉｂ）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ３ｂはＣ（＝Ｏ）ＯＰ２ｂ、スルホン酸基、またはリン酸基の中から選ばれた１つの置換基で置換され、さらにＣ（＝Ｏ）ＯＰ２ｂ、ＮＲ４Ｐ３、水酸基の中から選択される１つの置換基で置換されていてもよい、直鎖あるいは分枝Ｃ１－８アルキル基を、Ｐ２ｂはカルボキシル基の保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３ｂ）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法３＞
　化合物（Ｉ）の内、化合物（Ｉｃ）は、化合物（１７）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｑａ１、Ｑｂ１は－（ＣＨ２）ｍＯ－*を、ｍは０～６の整数を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（１９）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法４＞
　化合物（Ｉ）の内、化合物（Ｉｄ）は、化合物（２１）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
＜製法５＞
　化合物（１）の内、化合物（１ａ）は、化合物（２５a、２５b）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｌは脱離基（例、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素））を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（２５a、２５b）、（２６）および（２７）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法６＞
　化合物（１）の内、化合物（１ｂ）は、化合物（２５c、２５ｄ）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｑａ２およびＱｂ２は－（ＣＨ２）ｍＮＲ４－***を、Ｑａ３およびＱｂ３は－（ＣＨ２）ｍＮＲ４－***または－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－***を、その他の各記号は前記と同意義を示す。なお***は、Ｈに結合する。］
　化合物（２５ｃ、２５ｄ）および（２８）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法７＞
　化合物（１）の内、化合物（１ｃ）は、化合物（２９）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（２９）および（３０）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法８＞
　化合物（１）の内、化合物（１ｄ）および（１ｅ）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３１）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法９＞
　化合物（４）の内、化合物（４ａ）は、化合物（３２a、３２b）より以下の方法で製造することもできる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３２a、３２b）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法１０＞
　化合物（５）の内、化合物（５ａ）は、（３４a、３４b）より以下の方法で製造することもできる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３４a、３４b）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法１１＞
　化合物（１７）は、化合物（３９a、３９ｂ）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（３９a、３９b）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法１２＞
　化合物（２１）の内、化合物（２１ａ）は、化合物（４１a、４１b）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｑａ４、Ｑｂ４は－（ＣＨ２）ｍ－***、（ＣＨ２）ｍＮＲ４－***、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－***を示し、Ｑａ５、Ｑｂ５は（ＣＨ２）ｍＯ－***、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４－***、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）－***、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４－***を、その他の各記号は前記と同意義を示す。なお、***はＨに結合する。］
　化合物（４１a、４１b）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
＜製法１３＞
　化合物（２１）の内、化合物（２１ｂ）および（２１ｃ）は、化合物（４２）より以下の方法で製造することができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　化合物（４２）は、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。
 
　化合物（1、１７、２１）はここに挙げた製造方法に限定されず、自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、非晶質であっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，18Ｆ，35Ｓ，125Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
　化合物（Ｉ）またはその塩（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、特に生体内において優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、エンテロペプチダーゼ阻害剤として有用である。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
　本発明化合物は、エンテロペプチダーゼに起因する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
　また本発明化合物は、経口吸収されにくい物理化学的性質（分子量、極性表面積、等）を有する構造的特徴により経口吸収性が非常に低いため、安全性に優れ、十二指腸上皮細胞から分泌されるエンテロペプチダーゼを選択的に阻害する医薬として有用である。
　また、本発明化合物は、リンカー（Ｑａ－Ｚ－Ｑｂ）部分の長さおよび構造を調節することにより、溶解性や結晶化の程度を調節することができる。
　具体的には、本発明化合物は、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、逆流性食道炎等の予防・治療剤として用いることができる。
　特に、本発明化合物は、そのエンテロペプチダーゼ阻害作用に基づいて、肥満症の予防・治療剤または糖尿病の予防・治療剤として有用である。
　症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Cushing症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Kleine-Levin症候群）、遺伝性肥満（たとえば、Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群）、薬剤性肥満（たとえば、ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（SU）剤、β－ブロッカーによる肥満）等が挙げられる。
　肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に2型糖尿病、肥満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（non-alcoholic steato-hepatitisを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機関）から、判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）と呼ぶ。
　本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）およびＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］2）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
　本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
　代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
　本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
　更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
　前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
　さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
　本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
　抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemine）、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω－３－脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などのインターロイキン類が好ましい。
　抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
　抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。
　ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ12などが挙げられる。
　抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
　勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
　頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
　さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ－７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
　本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの薬物の量は、それらの薬物の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。加えて、併用薬物の投与量を低減できるため、その結果併用薬物により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
　本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　１Ｈ　ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基、カルボン酸などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
　ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値　（ｆｏｕｎｄ）　を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
１Ｈ　ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴　
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計　
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
TFA : トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-１Ｈ-１,２,３-トリアゾロ[４,５-ｂ]ピリジニウム３-オキシドヘキサフルオロホスファート
ＤＭＡＰ：N,N-ジメチル-４-アミノピリジン
実施例１
（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）（２Ｓ）－２－［（３，５－ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　３，５－ジヒドロキシ安息香酸（４．５０　ｇ）、（２Ｓ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（９．０５　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．７２　ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５．３７　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７７　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５　ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（８．５０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 404.2.
Ｂ）（２Ｓ）－２－［（３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［（３，５－ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（８．３０　ｇ）、ベンジルアルコール（２．３５　ｇ）とトルエン（５０　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（１０．５　ｇ）を室温で加え、１００℃で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．７５　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 472.3.
 
Ｃ）（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［（３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．９８　ｇ）、トリエチレングリコール（０．１５６　ｇ）とトルエン（２０　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（１．００　ｇ）を室温で加え、１００℃で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．９０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1057.4.
Ｄ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．９０　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．２０　ｇ）と酢酸エチル（２０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．６２　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 877.3.
 
Ｅ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．１０　ｇ）、ピリジン（０．４　ｍＬ）、N-メチル-2-ピロリドン（０．４　ｍＬ）の混合物に４－グアニジノベンゾイルクロリド　塩酸塩（０．１０７　ｇ）を５０℃で少しずつ加えた。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（０．０９９　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
Ｆ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９９　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（８０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63-2.75 (2H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.64 (4H, s), 3.72-3.84 (4H, m), 4.19 (4H, br s), 4.66-4.82 (2H, m), 7.12 (2H, s), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, br d, J = 8.8 Hz), 7.82 (8H, s), 8.16 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 10.10-10.43 (2H, m), 12.35-12.93 (4H, m).
実施例４
（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド
 
　２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０　ｇ）、炭酸水素ナトリウム（７．３０　ｇ）とアセトニトリル（２００　ｍｌ）の混合物に臭化ベンジル（８．６０　ｍｌ）を室温で加えた後、８０℃で１日間かき混ぜた。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１１．３　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
Ｂ）（Ｅ）－３－（４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エン酸
 
　４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．４４　ｇ）のトルエン（９２　ｍｌ）溶液に［（エトキシカルボニル）メチレン］トリフェニルホスホラン（６．０５　ｇ）を室温で加え、終夜かき混ぜた後、減圧化濃縮した。残留物、メタノール（２０　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０　ｍｌ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０．１　ｍｌ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄後、残留物に２Ｍ塩酸（２０　ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（３．６５　ｇ）を得た。
MS: [M-H]-268.9.
 
Ｃ）（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（Ｅ）－３－（４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エン酸（３．１５　ｇ）、（２Ｓ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３．９４　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４６　ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．９６　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１９　ｍｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０　ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、酢酸エチルで希釈した。希釈した混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物　（５．３０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 498.2.
Ｄ）（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［（Ｅ）－３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロパ－１－エニル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］プロパ－２－エノイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．３０　ｇ）、トリエチレングリコール（８００　ｍｇ）とトルエン（５３　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（３．８６　ｇ）を室温で加え、１００℃で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（５．３６　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1109.5.
 
Ｅ）（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－ヒドロキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［（Ｅ）－３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロパ－１－エニル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］プロパ－２－エノイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．３６　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．５４０　ｇ）と酢酸エチル（２０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．３０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 933.4.
Ｆ）（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－ヒドロキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．１００　ｇ）、ピリジン（０．４　ｍＬ）、N-メチル-2-ピロリドン（０．４　ｍＬ）の混合物に４－グアニジノベンゾイルクロリド　塩酸塩（０．１００　ｇ）を５０℃で少しずつ加えた。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（０．０９９　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1255.7.
Ｇ）（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９６　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（７０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.45 (4H, m), 2.54-2.87 (8H, m), 3.64 (4H, s), 3.73-3.84 (4H, m), 4.03-4.18 (4H, m), 4.45-4.63 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (8H, s), 8.14 (6H, br d, J = 8.4 Hz), 10.21 (2H, s), 12.41-12.67 (3H, m).
実施例５
２－［［３－［２－［２－［２－［３－［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－エトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸エチル
 
　３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ安息香酸エチル（４．６０　ｇ）、トリエチレングリコール（１．２７　ｇ）とトルエン（５０　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（６．１２　ｇ）を室温で加え、１００℃で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．８０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 681.2.
 
Ｂ）３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸
 
　３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－エトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸エチル（４．８０　ｇ）とエタノール（５０　ｍｌ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８．２　ｍｌ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸（１８．２　ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（４．３９　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 625.1.
Ｃ）３－［２－［２－［２－（３－カルボキシ－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸
 
　３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸（４．３９　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．４　ｇ）と酢酸エチル（５０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３．０８　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 445.0.
 
Ｄ）３－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸ベンジル
 
　３－［２－［２－［２－（３－カルボキシ－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸（３．０８　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１２　ｍｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０　ｍｌ）の混合物に臭化ベンジル（１．８２　ｍｌ）を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３．６０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 625.1.
Ｅ）３－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ安息香酸ベンジル
 
　３－［２－［２－［２－（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．７８　ｇ）、ピリジン（０．４　ｍＬ）、N-メチル-2-ピロリドン（０．４　ｍＬ）の混合物に４－グアニジノベンゾイルクロリド　塩酸塩（１．２１　ｇ）を５０℃で加えた。５０℃で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（０．７３３　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 925.3.
 
Ｆ）３－［２－［２－［２－［３－カルボキシ－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ安息香酸
 
　３－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ安息香酸ベンジル（０．７３　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．４　ｇ）と酢酸エチル（２０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮して標題化合物（０．５８　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 745.2.
Ｇ）［３－［ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル］－５－［２－［２－［２－［３－［ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］４－グアニジノベンゾアート
 
　３－［２－［２－［２－［３－カルボキシ－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ安息香酸（０．１００　ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　２－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］アセテート（０．０９８８　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７７２　ｇ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（０．０５７２　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７２　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（０．０９９　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
 
Ｈ）２－［［３－［２－［２－［２－［３－［ビス（カルボキシメチル）カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　［３－［ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル］－５－［２－［２－［２－［３－［ビス（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］４－グアニジノベンゾアート（９９　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（４５　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (4H, s), 3.74 (4H, br s), 3.96 (4H, br s), 4.03-4.18 (8H, m), 6.80 (4H, s), 7.04 (2H, s), 7.42 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.89 (8H, m), 8.15 (4H, d, J = 8.3 Hz), 10.17-10.39 (2H, m).
実施例６
（２R）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　実施例５のF)で合成した３－［２－［２－［２－［３－カルボキシ－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ安息香酸（０．１００　ｇ）、（２Ｒ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（０．１１４　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７７２　ｇ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（０．０５７２　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２１　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（０．０７５　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1199.7.
Ｂ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（７５　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（５５　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (2H, dd, J = 16.3, 7.7 Hz), 2.82 (2H, dd, J = 16.1, 6.1 Hz), 3.63 (4H, s), 3.78 (4H, br s), 4.19 (4H, br s), 4.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, s), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, br d, J = 8.9 Hz), 7.83 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.78 (2H, br d, J = 7.6 Hz).
実施例７
（２Ｓ）－２－［［３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）カルボニル－５－［２－［２－［２－［３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）カルボニル－５－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシ安息香酸
 
　５－ヒドロキシベンゼン－１，３－ジカルボン酸（５．００　ｇ）、炭酸カリウム（４．５５　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ）に臭化ベンジル（３．９１　ｍｌ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（５．５７　ｇ）を５－ヒドロキシベンゼン－１，３－ジカルボン酸ジベンジルとの１：１の混合物として得た。
MS: [M-H]-271.1.
 
Ｂ）（２Ｓ）－２－［（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシ安息香酸（３．００　ｇ）、（２Ｓ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３．１０　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５３　ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０２　ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．６６　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物　（１．２３　ｇ）を得た。
MS: [M-H]- 498.1.
Ｃ）（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２３　ｇ）、トリエチレングリコール（０．１６４　ｍｌ）とトルエン（２５　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（１．２９　ｍｌ）を室温で加え、１００℃で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．２１　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1113.5.
 
Ｄ）３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－カルボキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸
 
　（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［２－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２１　ｇ，）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．４００　ｇ）とエタノール（２５　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．４９６　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+933.3.
Ｅ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバムイミドイル）フェノキシ］カルボニルフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバムイミドイル）フェノキシ］カルボニルベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
　 
　３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－カルボキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸（１５０　ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（４－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル）カルバマート（１１４　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８３　ｍｇ），ＤＭＡＰ（３．９　ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　（１　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６５　ｍｌ）を加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１５３　ｍｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1369.6.
 
Ｆ）（２Ｓ）－２－［［３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）カルボニル－５－［２－［２－［２－［３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）カルボニル－５－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバムイミドイル）フェノキシ］カルボニルフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－５－［４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバムイミドイル）フェノキシ］カルボニルベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１５３　ｍｇ）の酢酸エチル（１　ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））により精製し、標題化合物（７３．８　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.69 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.78-3.85 (4H, m), 4.23-4.32 (4H, m), 4.63-4.76 (2H, m), 7.61 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, s), 7.81 (2H, s), 7.92 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (2H, s), 8.91-8.99 (2H, m), 9.02 (4H, br s), 9.37 (4H, br s).
実施例８
（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　実施例１のB)で合成した（２Ｓ）－２－［（３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．０７　ｇ）、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール（０．２１　ｇ）とトルエン（４０　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（１．４５　ｇ）を加え、９０℃で１６時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 1013.4.
 
Ｂ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．０９　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品，　０．２２９　ｇ）とメタノール（２０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間かき混ぜた。触媒をろ過により除去した後、減圧下濃縮して標題化合物（０．８９０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 833.3.
Ｃ）（２Ｓ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．３４０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４　ｍｌ）の混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（０．４６５　ｇ）、ＨＡＴＵ（０．４６６　ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１７　ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．４１０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1556.0.
 
Ｄ）（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　（２Ｓ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９９．０　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（７０．０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61-2.89 (4H, m), 3.81-3.93 (4H, m), 4.23 (4H, br s), 4.72 (2H, br d, J = 6.3 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.43 (6H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.76-8.84 (2H, m), 10.02-10.64 (2H, m), 12.36-13.22 (3H, m).
実施例１２
（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）（２Ｓ）－２－［３－［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　実施例４のＥ）で合成した（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－ヒドロキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．００　ｇ）とアセトニトリル－水（１０：１）（３０　ｍｌ）の混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（３．０５　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８５　ｇ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．３７　ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．７０　ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．７０　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.47 (55H, m), 1.51 (16H, br s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.71-2.84 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.77 (4H, br s), 4.08 (4H, br s), 4.48 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 6.70-6.77 (2H, m, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m, J = 8.3 Hz), 7.80 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.17 (6H, m), 10.25 (2H, br s), 11.24 (2H, br s).
Ｂ）（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］アミノ］－３－オキソプロピル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
　（２Ｓ）－２－［３－［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［３－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］アミノ］－３－オキソプロピル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］プロパノイルアミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２００　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に４Ｍ　塩酸／酢酸エチル溶液（１０　ｍｌ）を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（１２０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.47 (4H, m), 2.54-2.72 (4H, m), 2.73-2.83 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.77 (4H, br s), 4.10 (4H, br s), 4.54 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 6.71-6.77 (2H, m, J = 8.3 Hz), 6.90 (2H, s), 7.15-7.22 (2H, m, J = 8.3 Hz), 7.42 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (8H, br s), 8.11-8.19 (6H, m), 10.37 (2H, br s).
実施例１５
（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ安息香酸エチル
 
　３，５－ジヒドロキシ安息香酸エチル（４６．４　ｇ）、炭酸カリウム（７０．３　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００　ｍｌ）に臭化ベンジル（３０．２　ｍｌ）を加え、室温で６時間かき混ぜた。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物　（２４．１　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 273.1.
 
Ｂ）３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－エトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸エチル
 
　３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ安息香酸エチル（１０．０　ｇ）、ジエチレングリコールビス（ｐ－トルエンスルホナート）（７．６１　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００　ｍｌ）の混合物に室温で炭酸カリウム（１５．２　ｇ）を加え、５０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物　（７．８５　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 637.3.
Ｃ）３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－エトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸エチル（７．８５　ｇ）、水（７５　ｍｌ）とエタノール（７５　ｍｌ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５　ｍｌ）を加え、室温で終夜、５０℃で１時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（６．５０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 581.3.
 
Ｄ）（２Ｒ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸（１．６６　ｇ）、（２Ｒ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１．８４　ｇ）、ＨＡＴＵ　（２．４９　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５９　ｍｌ）を加えた後、室温で２．５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．７７　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1013.6.
Ｅ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｒ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．７７　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、１．００　ｇ）とエタノール（３０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、その後メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２．２３　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 833.4.
 
Ｆ）４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸
 
　Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（５．００　ｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（３０　ｍｌ）溶液に４－アミノ安息香酸（４．４２　ｇ）とトリエチルアミン（１３．５　ｍｌ）を加え、室温で５日間かき混ぜた。反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンに懸濁させた後、析出物をろ過により集め、ヘキサンで洗浄して標題化合物（４．９０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 380.3.
　Ｇ）（２Ｒ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
　 
　（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．５１　ｇ）、４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（３．８４　ｇ）、ＨＡＴＵ（３．８５　ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０２５７　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６１　ｍｌ）を加えた後、室温で７２時間かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、生じた析出物をろ過により集め、水で洗浄して標題化合物（６．９１　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (18H, s), 1.39 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.17-4.26 (4H, m), 4.64-4.75 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.32 (2H, s), 7.37 (2H, s), 7.82 (4H, br d, J = 8.8 Hz), 8.09 (4H, br d, J = 8.0 Hz), 8.81 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 10.25 (2H, s), 11.21 (2H, s).
Ｈ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
　（２Ｒ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（６．５３　ｇ）をトリフルオロ酢酸（４０　ｍＬ）に溶解した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を４Ｍ塩酸／酢酸エチル（１００　ｍｌ）に注いだ後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体（４．０５　ｇ）を得た。得られた固体（５０３　ｍｇ）をアセトン（１．５　ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１．５　ｍｌ）の混合溶媒に溶かした後、アセトン（１２　ｍｌ）を加え、室温で４５時間かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物（３９７　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (2H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 2.83 (2H, dd, J = 16.4, 6.1 Hz), 3.86 (4H, br s), 4.16-4.29 (4H, m), 4.67-4.76 (2H, m), 7.13(2H, t, J = 2.1 Hz), 7.34 (2H, s), 7.43 (6H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.81 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 9.90-11.04 (2H, m), 12.42-13.27 (3H, m).
実施例１６
（２Ｒ）－２－［［３－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）（２Ｒ）－２－［（３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシ安息香酸（４．３３　ｇ）、（２Ｒ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル
塩酸塩（５．００　ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．０８　ｇ）、トリエチルアミン（１．８０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０　ｍｌ）の混合物に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．２６　ｇ）を加えた後、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（７．６０　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.46 (9H, m), 1.48 (9H, s), 2.78-3.02 (2H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.02-5.07 (2H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz), 7.13-7.25 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m).
 
Ｂ）（２Ｒ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｒ）－２－［（３－ベンジルオキシ－５－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．００　ｇ）、エチレングリコール（０．１９７　ｇ）とトルエン（２０　ｍｌ）の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン（２．３０　ｇ）を室温で加え、１００℃で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．５１０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+ 991.5.
Ｃ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
　（２Ｒ）－２－［［３－ベンジルオキシ－５－［２－［３－ベンジルオキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．５１０　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．２００　ｇ）と酢酸エチル（２０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．４２０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+789.5.
 
Ｄ）（２Ｒ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｒ）－２－［［３－［２－［３－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．４２０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．２０　ｍｌ）の混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（０．６０６　ｇ）、ＨＡＴＵ（０．６０７　ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１３　ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．３００　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+1512.0.
Ｅ）（２Ｒ）－２－［［３－［２－［３－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
　（２Ｒ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３００　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１０　ｍｌ）を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（１９０　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (2H, br dd, J = 16.5, 8.4 Hz), 2.85 (2H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 4.45 (4H, br s), 4.70-4.80 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.36-7.50 (8H, m), 7.83 (8H, br s), 8.17 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 10.33-10.47 (2H, m), 12.60 (3H, br d, J = 4.4 Hz).
実施例１７
（２Ｓ）－２－［［３－［２－［２－［３－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
　実施例８のＣ）で合成した（２Ｓ）－２－［［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．４１０　ｇ）のトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）溶液を室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１０　ｍｌ）を加えた後、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（０．２４０　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.90 (4H, m), 3.87 (4H, br s), 4.23 (4H, br s), 4.69-4.80 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.35 (2H, s), 7.39-7.49 (6H, m), 7.87 (8H, br s), 8.16 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 10.53 (2H, s), 12.41-12.78 (3H, m).
実施例２０
２－［［３－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ－５－［２－［２－［３－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ－５－（２－スルホエチルカルバモイル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］エタンスルホン酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
Ａ）３－［２－［２－（３－カルボキシ－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸
 
　実施例１５のＣ）で合成した３－ベンジルオキシ－５－［２－［２－（３－ベンジルオキシ－５－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸（７．１０　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．７　ｇ）と酢酸エチル（７０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。触媒をろ過により除去した後、減圧下濃縮して標題化合物（４．５０　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+379.2.
 
Ｂ）３－［２－［２－（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸ベンジル
 
　３－［２－［２－（３－カルボキシ－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸（４．００　ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．１０　ｇ）とアセトニトリル（４０　ｍｌ）の混合物に臭化ベンジル（２．５１　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．３２　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+581.3.
 
Ｃ）３－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ安息香酸ベンジル
 
　３－［２－［２－（３－ベンジルオキシカルボニル－５－ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］－５－ヒドロキシ安息香酸ベンジル（２．００　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）の混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（３．２６　ｇ）、ＨＡＴＵ（３．２７６　ｇ）、DMAP（０．０２１９　ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３１　ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ過により集め、標題化合物（３．５９　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+1281.6.
Ｄ）３－［４－［［（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－カルボキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸
 
　３－［２－［２－［３－ベンジルオキシカルボニル－５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ安息香酸ベンジル（３．５９　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．５５　ｇ）と酢酸エチル（５０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３．０９　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+1101.4.
 
Ｅ）２－［［３－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ－５－［２－［２－［３－（４－グアニジノベンゾイル）オキシ－５－（２－スルホエチルカルバモイル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］エタンスルホン酸　二トリフルオロ酢酸塩
 
　３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－［２－［２－［３－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－５－カルボキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］安息香酸（０．１００　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５　ｍｌ）の混合物にタウリン（０．０３４１　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０４　ｇ）とプロピルホスホン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（０．１６　ｍＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物にタウリン（０．０３４１　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０４　ｇ）とプロピルホスホン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（０．１６　ｍＬ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物にトリフルオロ酢酸（２．００　ｍｌ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製し、標題化合物（１１．８　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (4H, br t, J = 6.9 Hz), 3.49-3.55 (6H, m), 3.84 (4H, br s), 4.20 (4H, br s), 7.07 (2H, s), 7.22 (2H, s), 7.32 (2H, s), 7.41 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 7.75 (8H, br s), 8.13 (4H, br d, J = 8.3 Hz), 8.55 (2H, br s), 10.08 (2H, s).
実施例２１
(２Ｒ)－２－[[２－[２－[２－[２－[[(１Ｒ)－１，２－ジカルボキシエチル]カルバモイル]－５－(４－グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]－４－(４－グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
 
２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．００　ｇ）とアセトン（１２５　ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（４．５２　ｇ）と臭化ベンジル（５．５９　ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣を水－メタノール中で粉砕した後、固体をろ過により集め、標題化合物（６．８０　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-3.91 (3H, m), 5.17 (2H, s), 6.58-6.64 (2H, m), 7.31-7.51 (5H, m), 7.68-7.77 (1H, m), 10.77 (1H, s).
 
Ｂ）４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－メトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸メチル
 
４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．００　ｇ）、ジエチレングリコールビス（ｐ－トルエンスルホナート）（１．６０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０　ｍｌ）の混合物に室温で炭酸カリウム（３．２１　ｇ）を加え、５０　℃で６時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．２０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+609.3.
 
Ｃ）４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸
 
４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－メトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸メチル（２．２０　ｇ）と水―テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝１／１，４０　ｍｌ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５　ｍｌ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン－酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させ、析出した化合物を酢酸エチル－ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、標題化合物（１．７０　ｇ）を得た。
MS: [M+Na]+581.3.
Ｄ）（２Ｒ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－カルボキシフェノキシ）エトキシ］エトキシ］安息香酸（１．３１　ｇ）、（２Ｒ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１．４５　ｇ）、ＨＡＴＵ（１．９６　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０４　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．４６　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1013.5.
 
Ｅ）（２Ｒ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｒ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．３１　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．４３０　ｇ）、エタノール（１５　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３．５時間かき混ぜた後、混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄して固体を得た。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して固体を得た。得られた固体、実施例１５のF）で製造した４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（１．０５　ｇ）、ＨＡＴＵ（１．１８　ｇ）、ＤＭＡＰ（７．９　ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（０．４８９　ｇ）、ＨＡＴＵ（０．７３６　ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４２　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．１８　ｇ）を得た。
 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (18H, s), 1.38 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.71-2.80 (4H, m), 3.94-4.03 (4H, m), 4.35 (4H, br s), 4.69-4.80 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.26 (2H, s), 11.21 (2H, s).
F）（２Ｒ）－２－［［２－［２－［２－［２－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
（２Ｒ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．２０　ｇ）とトリフルオロ酢酸（５０　ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（５０　ｍｌ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体（１．５５　ｇ）を得た。得られた固体（１０３．４　ｍｇ）を２Ｍ塩酸（０．２　ｍｌ）とアセトン（１．６　ｍｌ）の混合溶媒に溶かした。透明な溶液が白色懸濁液に変化したので、追加で2滴の２Ｍ塩酸を加えた。室温で３時間かき混ぜた後、２週間放置した。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物（５９．８　ｍｇ）を得た。
 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (4H, br d, J = 4.1 Hz), 3.97 (4H, br s), 4.30 (4H, br d, J = 4.1 Hz), 4.72-4.87 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (8H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.19 (2H, s), 12.60-12.93 (3H, m).; Anal. Calcd for C42H44N8O17Cl2・2.8H2O, C; 47.85, H; 4.74, N; 10.63. Found. C; 48.12, H; 4.99, N; 10.74.
実施例２２
（２Ｒ）－２－［［２－［２－［２－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）４－ベンジルオキシ－２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－メトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］安息香酸メチル
 
実施例２１のＡ）で製造した４－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（５．００　ｇ）、エチレングリコールビス（ｐ－トルエンスルホナート）（３．５９　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０　ｍｌ）の混合物に室温で炭酸カリウム（８．０３　ｇ）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．３１　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (6H, s), 4.38 (4H, s), 5.18 (4H, s), 6.70 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.28-7.51 (10H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz).
 
B）４－ベンジルオキシ－２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－カルボキシフェノキシ）エトキシ］安息香酸
 
４－ベンジルオキシ－２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－メトキシカルボニルフェノキシ）エトキシ］安息香酸メチル（２．８１　ｇ）、テトラヒドロフラン（５０　ｍｌ）とエタノール（５０　ｍｌ）の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０　ｍｌ）を室温で加え、５０℃で終夜かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸で中和し、生じた析出物をろ過により集めた後、水で洗浄して、標題化合物（２．８１　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (4H, s), 5.17 (4H, s), 6.69 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.81 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.30-7.50 (10H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.60-12.52 (2H, m).
 
Ｃ）（２Ｒ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
４－ベンジルオキシ－２－［２－（５－ベンジルオキシ－２－カルボキシフェノキシ）エトキシ］安息香酸（１．５０　ｇ）、（２Ｒ）－２－アミノコハク酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１．８１　ｇ）、ＨＡＴＵ（２．４４　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５４　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．４５　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 969.4.
Ｄ）（２Ｒ）－２－［［２－［２－［２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］－４－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｒ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．４５　ｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、０．４００　ｇ）、エタノール（５０　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で６時間かき混ぜた後、触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、１．００　ｇ）、エタノール（５０　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた後、触媒をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．９６　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+789.4.
 
Ｅ）（２Ｒ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｒ）－２－［［２－［２－［２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］－５－ヒドロキシフェノキシ］エトキシ］－４－ヒドロキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．９６　ｇ）、実施例１５のF）で製造した４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（２．０７　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１３　ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１５.２　mｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２．２７　ｇ）を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（３．５７　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (18H, s), 1.28 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.71-2.76 (4H, m), 4.65-4.75 (6H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.18 (2H, s), 7.84 (4H, d, J = 8.9 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (4H, d, J = 9.0 Hz), 8.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 10.26 (2H, s), 11.19 (2H, s).
 
Ｆ）（２Ｒ）－２－［［２－［２－［２－［［（１Ｒ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
（２Ｒ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．５７　ｇ）とトリフルオロ酢酸（５０　ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣と酢酸エチル（5 mL）の混合物に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（５０　ｍｌ）を加え、室温で４時間かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（２．４３　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (4H, dd, J = 3.6, 1.7 Hz), 4.59 (4H, br s), 4.70-4.82 (2H, m), 7.05 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (8H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.19 (2H, s), 12.52-12.82 (3H, m).
実施例２３
（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
Ａ）（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
実施例２１のC)で製造した４－ベンジルオキシ－２－[２－[２－(５－ベンジルオキシ－２－カルボキシフェノキシ)エトキシ]エトキシ]安息香酸（1.００　ｇ）、L－アスパラギン酸ジtert－ブチル塩酸塩（１．２６　ｇ）、ＨＡＴＵ　（１.７０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４９　ｍｌ）を加えた後、室温で６０時間かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．５８７　ｇ）を得た。
MS: [M+H]+ 1013.8.
 
Ｂ）（２Ｓ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル
 
（２Ｓ）－２－［［４－ベンジルオキシ－２－［２－［２－［５－ベンジルオキシ－２－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５８６．５　ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（約５５％含水品、２５０．０　ｍｇ）、エタノール（１０　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残渣、実施例１５のF）で製造した４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（０．４８３　ｇ）、ＤＭＡＰ（７．１　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（０．５２８　ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４９５　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］安息香酸（０．２２０　ｇ）、ＨＡＴＵ（０．２２０　ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８　ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で２回精製し、標題化合物（０．４９８　ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (18H, s), 1.38 (18H, s), 1.43 (18H, s), 1.52 (18H, s), 2.66-2.85 (4H, m), 3.93-4.04 (4H, m), 4.34 (4H, br d, J = 4.5 Hz), 4.70-4.81 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 10.25 (2H, s), 11.20 (2H, s).
 
Ｃ）（２Ｓ）－２－［［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１，２－ジカルボキシエチル］カルバモイル］－５－（４－グアニジノベンゾイル）オキシフェノキシ］エトキシ］エトキシ］－４－（４－グアニジノベンゾイル）オキシベンゾイル］アミノ］ブタン二酸　二塩酸塩
 
（２Ｓ）－２－［［４－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［２－［２－［５－［４－［［Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］ベンゾイル］オキシ－２－［［（１Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソプロピル］カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］ブタン二酸ジｔｅｒｔ－ブチル（４９８．３　ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１０　ｍＬ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（１０　ｍｌ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、生じた析出物をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄して固体を得た。得られた固体を２Ｍ塩酸とアセトン（ｖ／ｖ＝１／８）の混合溶液に溶解し、室温で終夜かき混ぜた。生じた析出物をろ過により集め、アセトンで洗浄した後、風乾して標題化合物（１９５．１　ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78-2.86 (4H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.27-4.34 (4H, m), 4.76-4.84 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (8H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.25 (2H, s), 12.63-12.84 (3H, m).
 
　なお、上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例２～３、９～１１、１３、１４、１８、１９の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表２および３に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
試験例1　ヒトエンテロペプチダーゼ阻害活性
　ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ (#REN-260、ITSI-Biosciences社) をアッセイバッファー (50 mM Tricine pH 8.0、0.01 (w/v)% Tween20、10 mM CaCl2) で希釈して24 mU/mL酵素溶液を調製した。次いで、5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2(CPC Scientific社) をアッセイバッファーで希釈し、2.1 μM基質溶液を調製した。試験化合物はDMSOに溶解して10 mM溶液とした後、アッセイバッファーで希釈し、化合物溶液とした。384ウェルブラックプレート (#784076、Greiner社) に5 μLの化合物溶液および5 μLの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を5 μL添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダーEnVision (Perkin Elmer社) を用いて、励起波長485 nm、蛍光波長535 nmの蛍光強度を測定した。また、試験化合物を添加せずに、上記と同様の反応を行った (試験化合物非添加群)。さらに、試験化合物および酵素を添加せずに、上記と同様の反応を行った (コントロール群)。阻害率の算出には、反応開始2時間後の蛍光強度を用い、下記の式より算出した。
阻害率(%)=(1－(試験化合物添加群の蛍光強度－コントロール群の蛍光強度)÷(試験化合物非添加群の蛍光強度－コントロール群の蛍光強度) )×100
結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
 　上記のように、本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することが示された。
試験例2　高脂肪食負荷マウスを用いた糞中蛋白濃度上昇試験
　高脂肪食負荷マウス (D12451食、雄性、10週齢から50週齢) に、試験化合物を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle群)、1群5匹) を経口投与し、投与1日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定NaOHに溶解し、12,000 rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し (Lowry法)、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度 (mg/g feces) として算出した。糞中蛋白濃度上昇率は下記の式より算出した。
糞中蛋白濃度上昇率(%)=化合物投与群の糞中蛋白濃度÷vehicle群の糞中蛋白濃度×100
結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
 　上記のように、本発明化合物はエンテロペプチダーゼ阻害作用による糞中蛋白濃度上昇作用を有することが示された。
試験例3　DIOマウスを用いた抗肥満作用試験
　Diet-induced obesity (DIO) マウス (D12451食、雄性、26週齢) に、試験化合物 (30 mg/kg) を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle)、1群5匹) を1日1回、7日間経口投与し、投与8日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定NaOHに溶解し、12, 000 rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し (Lowry法)、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度 (mg/g feces) として算出した。糞中蛋白濃度上昇率は下記の式より算出した。
 
糞中蛋白濃度上昇率(%)=化合物投与群の糞中蛋白濃度÷vehicle群の糞中蛋白濃度×100
 
糞中蛋白濃度上昇率および投与開始時と7日間投与後の体重の平均値を表６に示す。
　また、DIOマウス (D12451食、雄性、59週齢) に、試験化合物 (20 mg/kg) を含む0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物投与群、1群5匹) または0.5%メチルセルロース懸濁液 (化合物非投与群 (vehicle)、1群5匹) を1日1回、7日間経口投与し、投与8日目の全糞を回収し上記方法により糞中蛋白濃度 (mg/g feces) を算出した。糞中蛋白濃度上昇率および投与開始時と7日間投与後の体重の平均値を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
 　上記のように、本発明化合物は体重低下作用を示し、エンテロペプチダーゼ阻害による抗肥満作用を有することが示された。

Claims (27)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中の記号は、以下の意味を表す。
    Ｒ１：Ｈ、またはハロゲン、置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基；
    Ｒ２：Ｈ、またはカルボキシル基で置換されていても良いＣ１－６アルキル基；
    Ｒ３：カルボキシル基、スルホン酸基、およびリン酸基からなる群より選択された１つの置換基を有し、さらにカルボキシル基、ＮＨＲ４および水酸基からなる群より選択された１つの置換基で置換されていても良いＣ１－８アルキル基；
    Ｒ４：Ｈまたは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
    ｎ：０－２の整数；
    Ｘ：結合またはＮＨ；
    Ｙ：**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、または**－ＯＣ（＝Ｏ）－（**は、グアニジノ基またはカルバムイミドイル基が置換するベンゼン環に結合する）；
    ＱａおよびＱｂ：同一または異なって、－（ＣＨ２）ｍＯ－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５－*、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－*、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－*、－Ｓ－*、または－ＳＯ２－*（*はＺに結合する。）；
    Ｒ５：Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
    ｍ：０－６の整数；
    Ｚ：－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ａ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－；Ａ：Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ８、－Ｃ（＝Ｏ）―、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）―、またはＣ（＝Ｏ）―ＮＲ８；

    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ：同一または異なって、Ｈ、ハロゲン、水酸基、もしくは置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基、または置換基を有していても良いＣ１－６アルコキシ基；
    Ｒ８：Ｈ、または置換基を有していても良いＣ１－６アルキル基；
    ｑ：１－６までの整数；
    ｒ：０－５０までの整数；および
    ｓ：１－６までの整数。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｘが、ＮＨであり、Ｙが**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ1およびＲ２が、水素原子であり、Ｒ３が２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. 　ＱａおよびＱｂが－（ＣＨ２）ｍＯ－*であり、ｍは０－３の整数であり、Ｚが－［（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｑ－Ｏ］r－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｓ－であり、ｑおよびｓが１－６の整数であり、ｒが０－１０の整数である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. 　ＱａおよびＱｂがＯであり、Ｚが－［（ＣＨ２）２－Ｏ］r－（ＣＨ２）２－であり、ｒが０－３の整数であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｙが**－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－であり、Ｒ1およびＲ２が、水素原子であり、Ｒ３が２個のカルボキシル基で置換されたＣ１－８アルキル基であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. (2S)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  7. 　(2R)-2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  8. 　(2S)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  9. 　(2R)-2-[[3-[2-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  10. 　(2R)-2-[[3-[2-[3-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  11. 　(2S)-2-[[3-[2-[3-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  12. 　(2R)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  13. 　(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  14. (2R)-2-[[2-[2-[2-[[(1R)-1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  15. 2-[[3-[2-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩、または、
    2-[[3-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  16. 2-[[3-[2-[2-[3-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩；
    2-[[2-[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩；または、
    2-[[2-[2-[2-[[1,2-ジカルボキシエチル]カルバモイル]-5-(4-グアニジノベンゾイル)オキシフェノキシ]エトキシ]-4-(4-グアニジノベンゾイル)オキシベンゾイル]アミノ]ブタン二酸またはその塩。
  17. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  18. 　エンテロペプチダーゼ阻害剤である請求項１７記載の医薬。
  19. 　肥満症の予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
  20. 　糖尿病の予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
  21. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防・治療方法。
  22. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
  23. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。
  24. 　肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  25. 　糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  26. 　肥満症の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  27. 　糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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