BRPI0710539A2 - derivados de dicarboxamida - Google Patents
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Abstract
<B>DERIVADOS DE DICARBOXAMIDA.<D> A presente invenção refere-se a derivados de dicarboxamida de fórmula (I) em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^ e R^ 6^ são como definidos na especificação, assim como sais fisiologicamente aceitáveis destes. Estes compostos inibem o fator Xa da coagulação e podem ser usados como medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DICARBOXAMIDA".
A presente invenção diz respeito a derivados de dicarboxamidade fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-6 alquila, car-boxila, alcoxicarbonila C1-6, carbamoila, aminocarbonila mono- ou dissubsti-tuída, arilcarbonila opcionalmente substituída, heterociclilcarbonila opcional-mente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída, arila opcio-0 nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclilaopcionalmente substituída, hidroxialquila C-i-6, haloalquila C1-6, cianoalquilaC1-6, alcoxi C1-6 alquila C1-6, aminoalquila C1-6> aminoalquila C1-6 mono- oudissubstituída, arilalquila C1-6 opcionalmente substituída, heterociclilalquilaC1-6 opcionalmente substituída, heteroarilalquila C1-6 opcionalmente substitu-ida, arilalcoxi C1-6 alquila C1-6 opcionalmente substituída, heteroarilalcoxi C1-6alquila C1-β opcionalmente substituída, heterociclilalcoxi C1-6 alquila C1-6 op-cionalmente substituída,
R1 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila C1-6, ciano,alcoxicarbonila C1-β, alqueniloxicarbonila C2-6, alquiniloxicarbonila C2-6, hidro-xialquila C1-6, alcoxicarbonila C1.6, carboxila, aminocarbonila mono- ou dial-quil C1-6-substituída, aminocarbonila, heterociclilcarbonila opcionalmentesubstituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída ou arilcarbonilaopcionalmente substituída,
R5 e R6 são, independentemente um do outro, são cloro, flúor ou bromo;ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
R2 e R3 são preferivelmente, independentemente um do outro,hidrogênio, C6-6 alquila, carboxila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoila, amino-carbonila mono- ou dissubstituída, heterociclilcarbonila opcionalmente subs-tituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída, arila, heteroarila op-cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, hidroxialqui- la C1-6, alcoxi C1-6 alquila C1-6, aminoalquila C1-6, aminoalquila C1-6 mono- oudissubstituída, heterociclilalquila Cv6 opcionalmente substituída ou heteroari-alquila C1-6 opcionalmente substituída,
R1 e R4 são preferivelmente, independentemente um do outro, hidrogênio oualquila C1-6.
Além disso, a invenção diz respeito a um processo para a fabri-cação de tais compostos, a preparações farmacêuticas que contêm taiscompostos assim como ao uso destes compostos para a produção de prepa-rações farmacêuticas.
Os compostos da presente invenção são compostos ativos e ini-bem o fator Xa da coagulação. Estes compostos conseqüentemente influen-ciam a coagulação sangüínea. Eles, portanto inibem a formação de trombinae podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de desordens trom-bóticas, tais como dentre outras, trombose arterial e venosa, trombose veno-sa profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris ins- távei, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar,acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, in-flamação e arteriosclerose. Eles potencialmente têm benefício no tratamentode vaso-oclusão aguda associada com terapia trombolítica e reestenose, porexemplo, após angioplastia coronariana transluminal (PTCA) ou enxerto de "bypass" das artérias coronarianas e periféricas e na manutenção de de-sobstrução do acesso vascular em pacientes submetidos a hemodiálise porlongo período. Os inibidores de F.Xa dessa invenção podem fazer parte deuma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo de açãodiferente ou com um inibidor de agregação plaquetária ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos têm efeito sobre células tumoraise evitam metástases. Eles podem, portanto também ser usados como agen-tes anti-tumorais.Outros inibidores de fator Xa1 os quais não são relacionados es-truturalmente aos compostos da presente invenção, foram sugeridos anteri-ormente para a inibição da formação de trombos e para o tratamento de do-enças relacionadas (WO 03/045912). Entretanto, ainda há uma necessidadepor novos inibidores de fator Xa, que exibem propriedades farmacológicasmelhores, por exemplo, uma melhor seletividade em relação ao fator de co-agulação Xa.
A presente invenção fornece os novos compostos, os quais sãoinibidores de fator Xa. Os compostos da presente invenção, de forma ines-perada, inibem o fator Xa da coagulação e também exibem propriedadesfarmacológicas melhores em comparação a outros compostos já conhecidosna técnica.
Os compostos da presente invenção podem formar sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceu-ticamente aceitáveis são sais dos compostos com ácidos minerais fisiologi-camente compatíveis, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácidosulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido me-tanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido lático, ácidotrifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico,ácido succínico, ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se a tais sais. Sais de adição de ácido descritos acima são pre-feridos.
A menos que indicado de outra maneira, as seguintes definiçõessão descritas para ilustrar a definir o significado e escopo dos vários termosusados para descrever a invenção aqui contida.
O termo "alquila Ci-6" significa um radical alquila monovalente decadeia linear ou ramificada, que tem um a seis átomos de carbono. Estetermo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, s-butila, t-butila. Metila é mais preferida.
O termo "alquinila C2-6", sozinho ou combinação com outros gru-pos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificadacompreendendo uma ligação tripla e 2 a 6 átomos de carbono, tal como porexemplo, 2-propinila.
O termo "haloalquila C1-6" significa alquila C1-6 substituída por umou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, independentemente sele-cionados do grupo que consiste em cloro, flúor e bromo.
O termo "cianoalquila C1-6" significa alquila C1-6 substituída porum ou mais grupos ciano, preferivelmente um grupo ciano.
O termo "hidroxialquila C1-6" significa alquila C1-6 substituída porum ou mais grupos hidroxi, preferivelmente um ou dois grupos hidroxi.
O termo "cicloalquila C3-7", sozinho ou em combinação com ou-tros grupos, significa um radical de hidrocarboneto cíclico monovalente satu-rado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,cicloexila.
O termo "alcoxi CW, sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa o grupo R'-0-, em que R' é uma alquila C1-6.
O termo "alquenila C2V', sozinho ou em combinação com outros
grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifica-da que compreende uma ligação olefínica e que tem dois a seis átomos decarbono, tal como por exemplo, etenila, 2-propenila.
O termo "arila", sozinho ou em combinação com outros grupos,significa a um grupo fenila ou naftila, preferivelmente um grupo fenila. O ter-mo "arila opcionalmente substituída" significa um grupo arila descrito acima,o qual é opcionalmente substituído por um a cinco, preferivelmente um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emhalogênio, hidroxi, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi C1-6, alquilssulfonilaC1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltio C1-6, amino, aminoalquila C1-6, aminoalquilaC1-6 mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, acila, carbamoila, amino mono- oudissubstituído, aminocarbonila, aminocarbonila mono- ou dissubstituída, a-minocarbonilalcoxi C1-6, aminocarbonilalcoxi C1-6 mono- ou dissubstituído,hidroxialquila C1-6, carboxila, alcoxicarbonila C1-6, arilalcoxi C1-6, heteroarilal-coxi C1-6, heterociclilalcoxi C1-6, alcoxicarbonil C1-6 alcoxi Ci-6, carbamoilalco-xi C1-6 e carboxilalcoxi C1-6, preferivelmente selecionados do grupo que con-siste em halogênio, hidroxi, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi C1-6, alquils-sulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino monoalquil C1-6-substituído, amino dialquil C1-6- substituído, aminoalquila C1-6, aminoalquilaC1-6 monoalquil C1-6-substituída, aminoalquila C1-6 dialquil C1-6-substituída,nitro e ciano.
O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa radicais monocíclicos não-aromáticos de três a oito átomosde anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos seleciona-dos a partir de N, O, ou S(O)n (onde n é um número inteiro de O a 2), os á-tomos restantes do anel sendo C. Um ou dois átomos de carbono do anel dogrupo heterociclila podem ser trocados por um grupo carbonila. O termo "he-terociclila opcionalmente substituída" significa um grupo heterociclila descritoacima, que é opcionalmente independentemente substituído por um, dois, outrês substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados dogrupo que consiste em halogênio, hidroxi, alquila C-i-6, haloalquila C-i-6, alcoxiC1-6, alquilssulfonila C1-6, alquilssulfinila Ci.6l alquiltio C1-β, amino, aminoal-quila C1-6, aminoalquila C1-6 mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, acila, car-bamoila, amino mono- ou dissubstituído, aminocarbonila, aminocarbonilamono- ou dissubstituída, aminocarbonilalcoxi C1-6, aminocarbonilalcoxi C1-6mono- ou dissubstituído, hidroxialquila C1-6, carboxila, alcoxicarbonila C1-6,arilalcoxi C1-6, heteroarilalcoxi C1-6, heterociclilalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 carboni-lalcoxi C1-6, carbamoilalcoxi C1-6 e carboxilalcoxi C1-6, preferivelmente sele-cionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alquila C1-6, haloalqui-la C1-6, alcoxi C1-6, acila, alquilssulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltio C1-6, amino, amino monoalquil C1-e-substituído, amino dialquil C1-6-substituído,aminoalquila C1-6 monoalquil C1-6-substituída, aminoalquila C1-6 dialquil C1-6-substituído, nitro, carbamoila, aminocarbonila mono- ou dissubstituída, hi-droxialquila C1-6, carboxila, alcoxi C1-6 carbonila e ciano, mais preferivelmen-te selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, alquila C1-6,haloalquila C1-6, alcoxi C1-6, alquilssulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltioC1-6, amino, amino monoalquil C1-6-substituído, amino dialquil C1-6-substituído, aminoalquila C1-6, aminoalquila C1-6 monoalquil C1-B-SubStituida,aminoalquila C1-6 dialquil C1-6-substituída, nitro e ciano.O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos deanel que tem pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três hete-roátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, os átomos do anel res-tantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radicalheteroarila será em um anel aromático. Um ou dois átomos de carbono doanel do grupo heteroarila podem ser trocados por um grupo carbonila. Otermo "heteroarila opcionalmente substituída" significa um grupo heteroariladescrito acima, o qual é opcionalmente independentemente substituído comum, dois, ou três substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes se-lecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, C1-6 alquila, haloal-quila C1-6, alcoxi C1-6, alquilssulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltio C1-6,amino, aminoalquila C1-6, aminoalquila C1-6 mono- ou dissubstituída, nitro,ciano, acila, carbamoila, amino mono- ou dissubstituído, aminocarbonila,aminocarbonila mono- ou dissubstituída, aminocarbonilalcoxi C1-6, aminocar-bonilalcoxi C1-6 mono- ou dissubstituído, hidroxialquila C1-6, carboxila, alcoxi-carbonila C1-6, arilalcoxi C1-6, heteroarilalcoxi C1-6, heterociclilalcoxi C1-6, al-coxicarbonil C1-6 alcoxi C1-6, carbamoilalcoxi C1-6 e carboxilalcoxi C1-6, prefe-rivelmente selecionados do grupo que consiste em halpgênio, hidroxi, C1-6alquila, haloalquila C1-6, alcoxi C1-6, alquilssulfonila C1-6, alquilssulfinila Ci-6,alquiltio C1-6, amino, amino monoalquil C1-6-substituído, amino dialquila C1-6-substituído, aminoalquila C1-6, aminoalquila C1-6 monoalquil C1-6-substituída,aminoalquila C1-6 dialquil C1-6-substituída, nitro, carbamoila, aminocarbonilamono- ou di-substituída, hidroxialquila C1-6, carboxila, alcoxicarbonila C1-6 eciano.
O termo "fenila opcionalmente substituída" significa um grupofenila opcionalmente substituído por um a cinco substituintes, preferivelmen-te um a três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em halogênio, hidroxi, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxi C1-6, al-quilssulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-6, alquiltio C1-6, amino, aminoalquila C1-6,aminoalquila C1-6 mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, acila, carbamoila,amino mono- ou dissubstituído, aminocarbonila, aminocarbonila mono- ou di-substituída, aminocarbonila C1-6 alcoxi, amino-carbonil-C1-6 alcoxi mono- oudissubstituído, hidroxialquila C1-6, carboxila, alcoxi C1-6 carbonila, arilalcoxiC1-6, heteroarilalcoxi C1-6, heterociclilalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 carbonilalcoxi C1-6, carbamoilalcoxi C1-6 e carboxilalcoxi C1-6, preferivelmente selecionados dogrupo que consiste em halogênio, hidroxi, alquila C1-6, haloalquila C1- alcoxiC16, alquilssulfonila C16) alquilssulfinila C1-6, alquiltio Ci-6, amino, amino mo-noalquil C16-substituído, amino dialquil C16-substituído, aminoalquila C1-6,aminoalquila C16 monoalquil C1-6-substituída, aminoalquila C16 dialquil C1-6-substituída, nitro e ciano.
O termo "amino monossubstituído" e "amino dissubstituído", so-zinho ou em combinação com outros grupos, significa -NHR e -NRR' res-pectivamente, no qual ReR' são independentemente selecionados do grupoque consiste em hidroxi, alquila C16, hidroxialquila C1-6, alcoxi C16 alquila C16, carbamoilalquila C1-6, haloalquila C16, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 al-quila C1-, alcoxi C1-6, alquilssulfonila C16, alquilssulfinila C16, alquiltio C1-,aminossulfonila mono- ou dialquil C1-6 substituída, aminossulfinila mono- oudialquil C16-substituída, amino-tio mono- ou dialquil C16-substituído, amino-alquila C1-6 mono- ou dialquil C16-substituída, aminocarbonilalquila C16 mo-no- ou dialquil C16-substituída, acila, haloalquilacarbonila C1-6 e alcoxicarbo-nila C16, preferivelmente selecionados do grupo que consiste em hidroxi,alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alcoxi C16 alquila C1-6, carbamoilalquila C16,haloalquila C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C16, alcoxi C1-, al-quilssulfonila C1-6, alquilssulfinila C1-, alquiltio C1-*-minossulfonila mono- oudialquil C1--substituído, aminossulfinila mono- ou dialquil C16-substituída,aminotio mono- ou dialquil C16 substituído, aminoalquila C16mono- ou dial-quil C16 substituída, aminocarbonilaalquila C1- mono- ou dialquil C1-6 substi-tuída, acila e alcoxicarbonila C16, preferivelmente selecionados do grupoque consiste em hidroxi, alquila C1-6 hidroxialquila C1-6 haloalquila C1- ci-cloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-, alcoxi C1-6 alquilssulfonila C1-,alquilssulfinila C1-6 alquiltio C1-6 aminossulfonila mono- ou dialquil C1-6 subs-tituída, aminossulfinila mono- ou dialquil C1- substituída, aminotio mono- oudialquil C16 substituído, acila e alcoxicarbonila C16.O termo "acila", sozinho ou em combinação com outros grupos,significa -C(=O) R1 no qual R é H ou alquila C1-6.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definiçõessão dadas acima são aqueles especificamente exemplificados nos Exem-pios.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útil no preparo de uma composição farmacêutica que é geralmenteseguro, atóxico e não é indesejável biologicamente nem de outra forma, einclui excipiente que é aceitável para uso farmacêutico veterinário e humano.Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado na especificaçãoe reivindicações inclui um ou mais do que um excipiente.
Compostos que têm a mesma Fórmula molecular mas diferemna natureza ou seqüência da ligação dos seus átomos ou no arranjo de seusátomos no espaço são chamados "isômeros". Isômeros que diferem no ar-ranjo de seus átomos no espaço são chamados estereoisômeros. "Estereoi-sômeros" que não são imagens em espelho um do outro são chamados "di-astereômeros" e aqueles que não imagens em espelho não-sobreponíveisum do outro são chamados "enantiômeros". Quando um composto tem umcentro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono é ligado a quatrogrupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero po-de ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico eé descrito pelas regras de seqüência S e R de Cahn, Ingold e Prelog, ou pe-la maneira na qual a molécula faz a rotação no plano da luz polarizada e édesignado como dextro-rotatório ou levo-rotatório (isto é, como isômeros (+)ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como qualquer umdos seus enantiômeros individuais ou como uma mistura desses. Uma mis-tura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada "misturaracêmica".
Como descrito acima, os compostos da presente invenção sãocompostos ativos e inibem a coagulação do fator Xa. Estes compostos con-seqüentemente influenciam a ativação de plaquetas, a qual é induzida porestes fatores e a coagulação sangüínea. Eles, portanto inibem a formaçãode trombos e podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de de-sordens trombóticas, tais como dentre outras, trombose arterial e venosa,trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angi-na pectoris instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embo-lia pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrila-ção atrial, inflamação e arteriosclerose. Os compostos da presente invençãotambém podem ser usados no tratamento de vaso-oclusão aguda associadacom terapia trombolítica e reestenose, por exemplo, após angioplastia coro-nariana transluminal (PTCA) ou enxerto de "bypass" das artérias coronaria-nas e periféricas e na manutenção de desobstrução do acesso vascular empacientes submetidos a hemodiálise por longo período. Os inibidores deF.Xa dessa invenção podem fazer parte de uma terapia de combinação comum anticoagulante com um modo de ação diferente ou com um inibidor deagregação plaquetária ou com um agente trombolítico. Além disso, estescompostos têm efeito sobre células tumorais e evitam metástases. Eles po-dem, portanto também ser usados como agentes anti-tumorais.
Prevenção e/ou tratamento de desordens trombóticas, particu-larmente trombose arterial ou venosa profunda, é a indicação preferida.
A invenção, portanto refere-se também a composições farma-cêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um exci-piente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange compostos da presente invençãopara uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente comosubstâncias ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são as-sociadas com o fator de coagulação Xa, particularmente como substânciasterapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de desordenstrombóticas, trombose arterial, trombose venosa, trombose venosa profunda,doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris instável, infartodo miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, acidente vas-cular cerebral (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e ar-teriosclerose, vaso-oclusão aguda associada com terapia trombolítica e re-estenose, e/ou tumores.Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um mé-todo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estãoassociadas com o fator Xa da coagulação, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de desordens trombóticas, trombose arterial,trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial peri-férica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença arterial corona-ríana, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial,inflamação e arteriosclerose, vaso-oclusão aguda associada à terapia trom-bolítica e reestenose, e/ou tumores, cujo método compreende administrarum composto como definido acima a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compostos, conforme de-finidos acima, para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças queestão associadas com o fator Xa da coagulação, particularmente para o tra-tamento terapêutico e/ou profilático de desordens trombóticas, trombose ar-terial, trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterialperiférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença arterial co-ronariana, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilaçãoatrial, inflamação e arteriosclerose, vaso-oclusão aguda associada à terapiatrombolítica e reestenose, e/ou tumores.
A invenção também refere-se ao uso de compostos da presenteinvenção para o preparo de medicamentos para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de doenças que estão associadas com o fator Xa da coagu-lação, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de de-sordens trombóticas, trombose arterial, trombose venosa, trombose venosaprofunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, infartodo miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, acidente vas-cular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação e arteriosclerose, vaso-oclusão aguda associada à terapia trombolítica e reestenose, e/ou tumores.Tais medicamentos compreendem um composto da presente invenção.
A inibição do fator Xa da coagulação pelos compostos da pre-sente invenção pode ser demonstrada com o auxílio de um ensaio de subs-trato de peptídeo cromogênico descrito adiante.A atividade do fator Xa foi medida espectrofotometricamente emplacas de microtitulação em um volume final de 150 μl usando as seguintescondições: A inibição do fator Xa humano (Enzyme Research Laboratories)foi testada em uma concentração de enzima de 3 nM usando substrato cro-mogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mõlndal, Suíça) a 200 nM. A cinética dereação da enzima e do substrato foi linear com o tempo e com a concentra-ção da enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados emvárias concentrações até 100 mΜ. Os inibidores foram diluídos usando tam-pão HNPT que consiste em HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0,1%e Tween 80 0,02%, pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo fator Xa foi acompa-nhada a 405 nm por 5 minutos em temperatura ambiente. A velocidade dareação foi determinada pelo auto-leitor a partir da inclinação do ajuste deregressão linear para 7 pontos (1 minuto). A velocidade inicial para cadaconcentração de inibidor foi determinada pela inclinação de pelo menos 4pontos de tempo na fase linear por um ajuste de regressão linear(mOD/min2). As constantes de dissociação, Ki, aparentes foram calculadasde acordo com Cheng & Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationshipbetween the inhibition constant (K,) and the concentration of the inhibitor thatcauses 50 percent inhibition (IC5o) of an enzyme reaction. Biochem. Pharma-col. 1973, 22, 3099-3108.] com base na IC50 e na respectiva Km, determina-das anteriormente (Kj = IC50/ (1+S/Km)). A Km para o substrato usada foi de-terminada sob as condições do teste com pelo menos 5 concentrações desubstrato variando de 0,5 a 15 vezes a Km [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M,Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilidesubstrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under differentreaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 15 Fev; 742(3):539-57] deacordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostig-mine and prostígmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.]. A Km para S-2222totalizou 613 DM.
A atividade das substâncias de baixo peso molecular pode, adi-cionalmente, ser caracterizada no teste de coagulação de "tempo de pro-trombina" (PT). As substâncias são preparadas como uma solução a 10 mMem DMSO e então preparadas na diluição desejada no mesmo solvente.Posteriormente, 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue total anti-coagulado com um 1/10 volume citrato de sódio 108 mM) foi colocado norecipiente de amostra específico do instrumento. Em cada caso, 5 Dl de ca-da diluição da série de diluições da substância foi então misturada com oplasma fornecido. Essa mistura plasma/inibidorõ foi incubada a 37°C por2 minutos. A seguir, 50 Dl da mistura de plasma/ inibidor foram pipetados nomesmo equipamento semi-automático (ACL, Automated Coagulation Labora-tory (lnstrument Laboratory)) no recipiente de medição. A reação de coagu-lação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecidohumano recombinante combinado com tampão de cálcio e fosfolipídios sinté-ticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tempo até a reticulação da fibri-na foi determinado foto-opticamente a partir do ACL. A concentração de ini-bidor, que causou uma duplicação do tempo de coagulação PT, foi determi-nada por ajustar os dados para uma regressão exponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem ainda ser caracteri-zados pelo tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT). Este teste decoagulação pode ser executado, por exemplo, no analisador automático ACL300 Coagulation System (lnstrumentation Laboratory). As substâncias sãopreparadas como uma solução a 10 mM em DMSO e posteriormente prepa-radas na diluição desejada no mesmo solvente. O teste é executado com oreagente Dade® Actin® FS Activated PTT (fosfatídios de soja purificados emácido elágico 1,0x10 4M, estabilizantes e conservante, Dade Behring, Inc.,Cat. B4218-100). A seguir, alíquotas de 0,25 ml de plasma humano (obtidode sangue anti-coagulado com 1/10 volume de citrato de sódio 108 mM) re-cebem a adição de 5 μl de composto de teste em pelo menos 6 concentra-ções. 50 μΙ de plasma a 4°C contendo 1/50 volume de inibidor em solventesão incubados com 50 μl de reagente Dade® Actin® FS Activated PTT emágua a 37°C por 3 min., e então 50 μΙ CaCI2.2H20 25 mM em água a 37°Csão adicionados. O tempo até a reticulação da fibrina foi determinado foto-opticamente a partir do ACL. A concentração de inibidor, que causou umaduplicação do tempo de coagulação APTT, foi determinada por ajustar osdados para uma regressão exponencial (XLfit).
Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invençãopreferivelmente correspondem a cerca de 0,001 a 50 μΜ, especialmentecerca de 0,001 a 1 μΜ. Os valores de PT preferivelmente correspondem acerca de 0,5 a 100 DM, especialmente cerca de 0,5 a 10 DM. Os valores deaPTT preferivelmente correspondem a cerca de 0,5 a 100 DM, especialmen-te cerca de 0,5 a 10 DM.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os compostos da presente invenção e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo,na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parente-ral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, per oralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem-plo, na forma de soluções para injeção ou suspensões ou soluções para in-fusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de pomadas, cremes ou ó-leos. A administração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuadade uma forma familiar de qualquer versado na técnica por colocar os com-postos da presente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, opcio-nalmente em combinação com outras substâncias de valor terapêutico, emuma forma de administração galênica junto com veículos sólidos ou líquidosinertes, atóxicos, terapeuticamente compatíveis adequados e, se desejadoadjuvantes farmacêuticos usuais.
Veículos adequados não são apenas veículos inorgânicos, mastambém veículos orgânicos. Dessa forma, por exemplo, lactose, amido demilho, ou derivados destes, talco, ácido esteárico, ou seus sais, podem serusados como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas,e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatinamole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi- sólidos e líquidos (entretanto, dependendo da natureza do ingrediente ativo,podem não ser necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole).Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exem-plo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e semelhantes. Veículos ade-quados para soluções de injeção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Veículos adequados para supositórios são, por e-xemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Veículos adequados para preparações tópicas são, porexemplo, glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidroge-nados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis, e derivados de celulose.
Estabilizantes usuais, conservantes, agentes umectantes e e-mulsificantes, agentes, agentes para melhorar a consistência, agentes paramelhorar o sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampo-nantes, solubilizantes, corantes e agentes mascaradores e antioxidantes são levados em consideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da presente invenção pode variardentro de limites amplos dependendo da doença a ser controlada, da idadee da condição individual do paciente e do modo de administração, e logica-mente será ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, es-pecialmente cerca de 1 a 300 mg, é levada em consideração. Dependendoda severidade dá doença e do perfil farmacocinético preciso, o compostopoderia ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diárias,por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cercade 1 a 500 mg, preferivelmente 1-100 mg, de um composto da presente in-venção.Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem mais detalhes. Entretanto, eles não são pretendidos para limitar seu es-copo de nenhuma maneira.
Exemplos
Exemplo 1
1.13-Oxabiciclo[3.1.0]hexano 2-4-diona (1,0 g; CAS 5617-74-3)foi dissolvida sob uma atmosfera de argônio em THF (30 ml). A esta solução1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-ona (2,0 g; CAS 536747-52-1, prepa-rada de acordo com C. F. Bigge et al, pedido de patente WO 2003045912)foi adicionada. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, e então concentrada. O resíduo foi suspenso em HCI 1 Ν. O solido foifiltrado e lavado consecutivamente com HCl 1N, água e cicloexano e entãoseco para dar ácido (1RS,2SR)-2-[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopropanocarboxílico (1,88 g) como um solido quase bran-co. MS 317,1 ([Μ+Η]+)
<formula>formula see original document page 16</formula>
1.2 Uma suspensão de ácido (1RS,2SR)-2-[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclo-propanocarboxílico (1,87 g) em MeOH (70ml) foi resfriada para 0 °C e então tratada com cloreto de tionila (0,55 ml). Asolução foi agitada por 3 hrs a 0 °C, e então concentrada para dar éster me-tílico de ácido (1 RS,2SR)-2-[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopropanocarboxílico (2,1 g) como um sólido amarelo claro que foi usadona próxima reação sem purificação adicional. MS 329,3 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 16</formula>
1.3 uma solução de 2-amino-5-cloropiridina (3,3 g) em dio-xano (30 ml) foi tratada em temperatura ambiente sob uma atmosfera deargônio com solução de trimetilalumínio (13 ml; 2M em heptano). A misturada reação foi agitada por 2 hrs em temperatura ambiente. Uma solução deéster metílico de ácido (1RS,2SR)-2-[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-ciclopropanocarboxílico (2,1 g) em dioxano (30 ml) foi adicio-nada. A mistura da reação foi aquecida para 100 0C durante a noite. A se-guir, 12 ml de água foram adicionados. Após agitar por 15 min em tempera-tura ambiente, Na2S04 foi adicionado. A agitação foi continuada por outros15 min. A seguir, o sólido foi filtrado e lavado com CH2CI2. O filtrado foi con-centrado. O produto bruto foi purificado por (sílica gel; gradiente: CH2CI2 ->CH2CI2/MeOH 95:5) para dar 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenil]-amida}1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1RS,2SR)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (2,3 g) como um sólido amarelo. MS 425,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 17</formula>1.4 Uma solução de 2-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenil]-amida} 1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1RS,2SR)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (442 mg) em CH2CI2/MeOH 2:1 (menor quantidade necessáriapara obter uma solução clara) foi aplicada a um sistema de HPLC usandouma fase estacionária Chiralcel OD e 30% de isopropanol em heptano comoeluente. O primeiro enantiômero da eluição foi concentrado. O resíduo foitriturado com tert-butil metiléter, e então filtrado e seco para dar 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido(1S,2R)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (126 mg) como um sólido branco.Pureza enantiomérica: 99% ee.
<formula>formula see original document page 17</formula>O segundo enantiômero da eluição foi isolado por um procedi-mento análogo para dar de 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] ácido (1 R,2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico(118 mg) como um sólido branco. Pureza enantiomérica: 78% ee.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Exemplo 2
2.1 Uma solução de éster dimetílico de ácido 1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (4,5 g; JACS 1958, 80, 6568) em MeOH (20ml) e água (20 ml) foi tratada com 3,1 g de NaOH. A mistura da reação foiagitada durante a noite a 50 °C, e então concentrada. O sólido branco resi-dual foi dissolvido em água (25 ml) e lavado com éter dietílico (25 ml). A ca-mada aquosa foi trazida para pH 1 com HCI 3N, e então extraída com EtO-Ac. O extrato orgânico foi seco (MgSO4)1 filtrado e concentrado para dar áci-do (1SR,2RS)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (3,2 g) como um sólidobranco que foi usado na próxima etapa da reação sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 18</formula>
2.20 material inicial ácido (1SR,2RS)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (3,2 g) foi tratado a 0 0C e sob uma atmosfera de argônio comanidrido trifluoroacético. A mistura da reação foi agitada a 0 °C por 2 hrs, eentão concentrada e evaporada três vezes a partir de THF para dar(1SR,5RS)-1-metil-3-oxa-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (2,9 g) como umlíquido amarelo que foi usado na próxima etapa da reação sem purificaçãoadicional.
<formula>formula see original document page 18</formula>
2.3 Uma solução de (1SR,5RS)-1-metil-3-oxa-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (2,9 g) em THF (30 ml) foi tratada a 0 0C esob uma atmosfera de argônio com 2-amino-5-cloropiridina. A mistura dereação (primeiro uma solução, e então uma suspensão) foi agitada a 0°Cpor 1 hr, e então em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi co-locada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Mg-SO4), filtrada, concentrada e recristalizada duas vezes a partir de CH2Cl2para dar ácido (1SR,2RS)-2-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-1-metil-ciclopropanocarboxílico (2,6 g) como um sólido branco. MS 255,3 ([M-H])
<formula>formula see original document page 19</formula>
2.4 Uma solução de ácido (1SR,2RS)-2-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-1-metil-ciclopropanocarboxílico (2,2 g) em MeOH (50 ml) foi tra-tada a 0°C e sob uma atmosfera de argônio com cloreto de tionila (1,5 ml).A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, eentão concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílicagel; gradiente: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar éster metílico de áci-do (1 SR,2RS)-2-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-1 -metil-ciclopropanocarboxílico (2,1 g) como um sólido branco. MS 269,4 ([M+H]+)
2.5 Uma solução de 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-ona(0,61 g; CAS 536747-52-1, preparada de acordo com C. F. Bigge et aí., pe-dido de patente WO 2003045912) em dioxano (4 ml) foi tratada em tempera-tura ambiente sob uma atmosfera de argônio com solução de trimetilalumínio(1,49 ml; 2M em heptano). A mistura da reação foi agitada por 2 hrs em tem-peratura ambiente. Uma solução de éster metílico de ácido (1SR,2RS)-2-(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-1-metil-ciclopropanocarboxílico (0,2 g) em dioxano(4 ml) foi adicionada. A mistura da reação foi aquecida para 100 0C durantea noite, e então resfriada para temperatura ambiente e tratada com 0,8 ml deH2O. Após agitar por 15 min em temperatura ambiente, Na2SO4 foi adiciona-do. A agitação foi continuada por outros 15 min. Então o sólido foi filtrado elavado com CH2Cl2. O filtrado foi lavado com HCI 1 Ν. A camada orgânica foiseca (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia (sílica gel; gradiente: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido(1 SR,2RS)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (0,175 g) como um sólidoamarelo. MS 439,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 20</formula>
2.6 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piri-din-2-il)-amida] de ácido (1SR,2RS)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico(170 mg) foi separado nos seus enantiômeros (1S,2R)-1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido 1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico e 1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1R,2S)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico por HPLC preparativo em uma fase estacionária ChiralcelOD usando 20% de EtOH em heptano como eluente.
Primeiro enantiômero da eluição: 45 mg, sólido quase branco. MS 439,3 ([M-H]-)
Segundo enantiômero da eluição: 76 mg, sólido quase branco.MS 439,3 ([M-H]-)
A configuração de ambos os enantiômeros não foi determinada
<formula>formula see original document page 20</formula>
Exemplo AComprimidos revestidos com filme contendo os seguintes ingredientespodem ser fabricados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respec-tivamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução / suspensão aquosado filme de revestimento mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fabri-cadas de uma forma convencional:
<table>table see original document page 21</column></row><table>Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos emcápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de PolietilenoGlicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ÁcidoAcético. O volume é ajustado para 1,0 pela adição da quantidade residual deágua. A solução é filtrada, preenchida em frascos usando um excedente a-propriado e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina mole contendo os seguintes ingredientespodem ser fabricadas de uma forma convencional:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão aquecida dos ou-tros ingredientes e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina mole dotamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole são tratadas de acordocom os procedimentos usuais.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser fabrica-
dos de uma maneira convencional:
Composto da presente invenção 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos flavorizantes 1,0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris-talina, e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de po-Iivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de mag-nésio e os aditivos flavorizantes e preenchido em sachês.
Claims (9)
1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 24</formula>em queem queR2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio, Cv6alquila, carboxila, alcoxicarbonila C1-6) carbamoila, aminocarbonila mono- oudissubstituída, arilcarbonila opC1onalmente substituída, heteroC1clilcarbonilaopC1onalmente substituída, heteroarilcarbonila opC1onalmente substituída,arila opC1onalmente substituída, heteroarila opC1onalmente substituída, hete-roC1clila opC1onalmente substituída, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, C1a-noalquila C1-6, alcoxi C1-6 alquila C1-6, aminoalquila C1-6, aminoalquila C1-6mono- ou dissubstituída, arilalquila C1-6 opC1onalmente substituída, heteroC1-clilalquila C1-6 opC1onalmente substituída, heteroarilalquila C1-6 opC1onalmen-te substituída, arilalcoxi C1-6 alquila C1-6 opC1onalmente substituída, heteroari-Ialcoxi C1-6 alquila C1-6 opC1onalmente substituída, heteroC1clilalcoxi C1-6 alqui-la C1-6 opC1onalmente substituída,R1 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquilaC1-6, C1ano, alcoxicarbonila C1-6, alqueniloxicarbonila C2-6, alquiniloxicarbonilaC2-6, hidroxialquila C1-6, alcoxicarbonila C1-ß, carboxila, aminocarbonila mono-ou dialquil C1-6-substituída, aminocarbonila, heteroC1clilcarbonila opC1onal-mente substituída, heteroarilcarbonila opC1onalmente substituída ou arilcar-bonila opC1onalmente substituída,R5 e R6 são, independentemente um do outro, são cloro, flúor ou bromo;ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes
2. Os compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 eR3 são independentemente um do outro hidrogênio, C1-6 alquila, carboxila,C1-6 alcoxicarbonila, carbamoila, amino-carbonila mono- ou dissubstituída,heterociclilcarbonila opcionalmente substituída, heteroarilcarbonila opcio-nalmente substituída, arila, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicli-la opcionalmente substituída, hidroxialquila C1-6, alcoxi C1-6 alquila C1-6, ami-noalquila C1-6, aminoalquila C1-6 mono- ou dissubstituída, heterociclilalquilaC1-6 opcionalmente substituída ou heteroarilalquila C1-6 opcionalmente subs-tituída,R1 e R4 são preferivelmente, independentemente um do outro,hidrogênio ou alquila C1-6.
3. Os compostos de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 e 2, em que R5 é flúor e R6 é cloro.
4. Os compostos de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, os quais são-1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1S,2R)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico,-1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1R,2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico,(1S,2R)-1-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido 1 -metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico ou1 -{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] de ácido (1R,2S)-1-metil-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
5. Composições farmacêuticas que compreendem o compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um excipiente far-maceuticamente aceitável.
6. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4 para uso como uma substância terapêutica ativa.
7. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4 para uso como uma substância terapêutica ativa para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças que são associadas com o fator Xa da coagula-ção.
8. Uso do composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4 para o preparo de medicamentos para o tratamento terapêuticoou profilático de doenças que são associadas com o fator Xa da coagulação.
9. O uso de acordo com a reivindicação 8, em que a doençauma desordem trombótica, trombose arterial, trombose venosa, trombosevenosa profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável,infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, aciden-te vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose,vaso-oclusão aguda associada com terapia trombolítica ou reestenose e/ou tumor.
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