JP2002515900A - 芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム酸化合物 - Google Patents

芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム酸化合物

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Abstract

(57)【要約】 マトリックスメタロプロテアーゼ活性を特に示す芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキサム酸化合物が開示され、また同様に、病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関わりのある状態を有する宿主に、ＭＭＰ酵素阻害に有効な量で、ここに意図する芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキサム酸化合物を投与することからなる治療方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシ ヒドロキサム酸化合物技術分野 本発明は、プロティナーゼ（プロテアーゼ）阻害剤、に関し、そして一層特定 的には、マトリックスメタロプロティナーゼのための阻害剤として殊に有用であ る芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム酸化合物、この化合物の 組成物、この化合物を合成するための中間体、この化合物の製造方法、病的なマ トリックスメタロプロティナーゼ活性とかかわりのある病的な状態を治療するた めの方法に関する。発明の背景 結合組織、細胞間マトリックス、構成物質および基底膜はすべての哺乳動物の 必要構成分である。これらの構成分は、ヒトおよび他の哺乳動物を含めて生物学 的な系（生体組織）に対して剛直性、特殊化、付着そしてある場合には弾力性を 与える生物学的物質である。結合組織の構成分には例えばコラーゲン、エラスチ ン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンがある。これらの生化 学的物質は皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜および硝子液のような 構成体のをつくりあげるかその構成分である。 正常な條件下では結合組織の交代および（または）修復が制御下にありまた平 衡状態にある。いかなる理由にせよこの均衡の喪失は多くの疾病状態にかかわり あう。平衡の喪失の原因となる酵素の阻害は、この組織の破壊に対する抑制機構 を与え、従ってこの疾病の治療法となる。 結合組織またはその構成分の劣化は、内在する組織細胞および（または）侵襲 していく炎症細胞または腫瘍細胞から放出されるプロティナーゼ酵素の作用によ って惹起される。この機能にかかわりのある酵素の主要な部類は亜鉛メタロプロ ティナーゼ（メタロプロテアーゼ、またはＭＭＰ）である。 メタロプロテアーゼ酵素はいくつかの部類に分けられ、所属するもののいくつ かは普通に使用されるいくつかの異なる名称を有する。例としては、コラゲナー ゼＩ（ＭＭＰ−１、フィブロブラストコラゲナーゼ；ＥＣ３、４、２４、３）； コラゲナーゼII（ＭＭＰ−８、好中性コラゲナーゼ：ＥＣ３、４、２４、３４） ）、コラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン１（ＭＭＰ−３；ＥＣ ３、４、２４、１７）、ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ３、４、２４、 ２２）、プロテオグリカナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、ゼラチナーゼＡ （ＭＭＰ−２、７２ｋＤａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３、４、２ ４、２４）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９．９２ｋＤａゼラチナーゼ；ＥＣ３、 ４、２４、３５）、ストロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ ＭＭＰ−１２、ＨＭＥ、ヒトマクロファージエラスターゼ）および膜ＭＭＰ（Ｍ ＭＰ−１４）がある。 メタロプロテアーゼによる結合組織の制御不可能な破壊は多くの病的状態の特 徴である。例としては、慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎；角膜の 、表皮のまたは胃部の潰瘍化；腫瘍転移；侵潤または血管形成；歯周病：蛋白尿 ；多発性硬化症；アルツハイマー病；冠状動脈血栓症および骨疾患がある。欠陥 のある傷害修復過程もまた起きる可能性がある。これは傷の不適切な治癒を生じ 、不十分な修復、癒着および傷あとにつながるおそれがある。これらの欠陥は、 手術後の癒着にみられるように美観の喪失および（または）永久的な廃疾に至る 可能性がある。 マトリックスメタロプロテアーゼは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成およびＴ ＮＦの生成または作用の阻害にもかかわりがありまた関連のある化合物は重要な 臨床的疾病治療メカニズムである。例えばＴＮＦ−αは２８ｋＤセルに関係する 分子として最初に生成されると現在考えられているサイトカインである。これは 試験管内および生体内で多くの有害な効果を媒介する可能性のある活性的な１７ ｋＤ型として放出される。例えばＴＮＦは炎症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾 患、多発性硬化症、移植片拒絶、線維症疾患、癌、感染疾患、マラリア、マイコ バクテリア感染、髄膜炎、発熱、乾癬、心脈管系／肺作用たとえば梗塞後再循環 傷害、うつ血性心不全、出血、血液凝固、過酸素肺胞傷害、放射線傷害、ならび に感染および敗血症とともに、また敗血症ショックおよび血行動態ショックのよ うなショック時にみられる急性相反応の作用を生じ、および／または、それらの 作用に寄与する。活性ＴＮＦの慢性的放出はカヘキシーおよび食欲不振を生じる ことがある。ＴＮＦは致死的であり得る。 ＴＮＦ−ａコンベルターゼ（ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ）は活性のあるＴＮＦ−α の生成に関与するメタロプロティナーゼである。ＴＮＦ−αコンベルターゼを阻 害すると、活性ＴＮＦ−αの産生が阻害される。両方のＭＭＰの活性を阻害する 化合物がＷＩＰＯ国際公開のＷＯ９４／２４１４０、ＷＯ９４／０２４６６およ びＷＯ９７／２０８２４中に開示されてきた。ＭＭＰおよびＴＮＦ−αコンベル ターゼの有効な阻害剤に対する必要性は依然としてある。コラケナーゼ、ストロ メリシンおよびゲラチナーゼのようなＭＭＰを阻害する化合物がＴＮＦの放出を 阻害することが示されている（Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３７６巻（１９ ９４年）、５５５〜５５７ページ、ＭｅＧｅｅｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ３７６巻 （１９９４年）５５８〜５６１ページ）。 ＭＭＰは哺乳動物の他の生化学的過程にも関わりがある。排卵の調節、分娩後 の子宮の退縮、おそらくは着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タンパク）のア ミロイド斑への分裂およびα1−プロテアーゼ阻害剤（α1−ＰＩ）の不活性化が 含まれる。これらのメタロプロテアーゼは受胎能力の調節およびアルツハイマー 病の治療または予防を可能にする。さらに内因性または投与されたセリンプロテ アーゼ阻害薬または生化学物質たとえばα1−ＰＩのレベルの上昇および維持は 気腫、肺疾患、炎症疾患および加齢から生じる疾患たとえば皮膚または臓器の伸 展性および弾力性の喪失の処置および予防を支持する。 選択されたＭＭＰの阻害は他の場合でも好ましい。癌の治療および（または） 転移の防止および（または）脈管形成の防止は、ストロメリシン（ＭＭＰ−３） 、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）またはコラゲナ ーゼIII（ＭＭＰ−１３）の選択的阻害が、コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）と比 較すると、阻害することが比較的最も重要な一つまたはそれ以上の酵素である疾 患の治療に対する方法の例である。コラゲナーゼＩを阻害しない薬物はより優れ た治療上のプロファイルを有する可能性がある。炎症を起した関節での軟骨の退 化が、刺激を受けたクロンドロサイトのような細胞から放出されるＭＭＰ−１３ によっ て少くとも部分的に惹起されると考えられる別の優勢な疾患である骨関節症は、 作用モードの一つがＭＭＰ−１３の阻害である薬物の投与によって最も良好に治 療されることができよう。例えＭｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖｅｓ ｔ．９７巻（１９９６年）、７６１〜７６８ページおよびＲｅｂｏｕｌら，Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７巻（１９９６年）、２０１１〜２０１９ページを 参照されたい。 メタロプロテアーゼの阻害剤は知られている。例にはメタロプロティナーゼの 組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、α2−マクログロブリンおよびこれらの類縁体または 誘導体のような天然の生化学物質がある。これらはメタロプロテアーゼと不活性 な複合体を生成する高分子量のタンパク分子である。メタロプロテアーゼを阻害 するより小さいペプチド様の化合物が多数記述されている。メルカプトアミドペ プチジル誘導体は試験管内および生体内でＡＣＥ阻害性を示す。アンギオテンシ ン転化酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物中に潜在する機能亢進性物質であるアンギオ テンシンIIの産生を助けまたこの酵素を阻害すると血圧の低下を生む。 チオール基を含むアミドまたはペプチジルアミドをベースとするメタロプロテ アーゼ（ＭＭＰ）阻害剤は、例えばＷＯ９５／１２３８９、ＷＯ９６／１１２０ ９およびＵ．Ｓ．４，５９５，７００中に示されているように知られている。 Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１９９２年）２７１〜２３４ページのＳ ｃｈｗａｒｔｚらの文献、そしてＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７５巻１号（ １９９７年）、６９〜７５ページのＲａｓｍｕｓｓｅｎらの、またＩｎｖｅｓｔ ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１５巻３号（１９９７年）、１７５〜１８５ページのＤ ｅｎｉｓらの文献が開示するように、ヒドロサメート基を含むＭＭＰ阻害剤は、 炭素のバックボーンを有する化合物を開示するＷＯ９５／２９８９２、ＷＯ９７ ／２４１１７、ＷＯ９７／４９６７９およびＥＰ ０ ７８０ ３８６、そして ペプチジルバックボーンまたはペプチドミメティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅ ｔｉｃ）バックボーンを有するヒドロキサメートを開示するＷＯ９０／０５７１ ９、ＷＯ９３／２００４７、ＷＯ９５／０９８４１およびＷＯ９６／０６０７４ のような多数の公開された特許出願中で開示されている。 既知のＭＭＰ阻害剤に関連してあり得る一つの問題は、このような化合物が各 各のＭＭＰ酵素に対して同一のまたは類似する阻害効果をしばしば示すというこ とである。例えばバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）として知られている ペプチドミメティックヒドロキサメートは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ− ３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−９のそれぞれに対して約１〜約２０ナノモル濃度 （ｎＭ）のＩＣ50値を示すことが報告されている。別な一つのペプチドミメティ ックヒドロキサメートであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）は広範ス ペクトル性の別な一つのＭＭＰ阻害剤であり、酵素阻害的スペクトルが、バチマ スタットに極めて似ているが、ただしマリマスタットはＭＭＰ−３に対するＩＣ50 値２３０ｎＭを示すことが報告された。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７５巻１号（１９９７年）、６９〜７５ページ。 進行した、急速進行性で抗療性の進行した固形腫瘍癌（結腸直腸癌、膵臓癌、 卵巣癌、前立腺癌）のある患者でマリマスタットを使用するフェーズＩ／IIの研 究からのデータのメタ分析によると、生物学的活性の代理マーカー（ｓｕｒｒｏ ｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒ）として使用される癌特異性抗原の増大に際して投与量 に関連する減少が示された。マリマスタットは、これらのマーカーによってある 程度の効能を示したが、毒性の副作用が認められた。この臨床試験でのマリマス タットの最も普通の薬物に関連する毒性は、しばしば手の小関節に始まり、腕お よび肩へと拡がる筋骨の疼痛およびこわばりであった。１〜３週間の短い投与休 止に引続いて投与量を減少することによって治療を継続することが可能になる。 Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５巻１号（１９９ ７年）、６９〜７５ページ。ＭＭＰ間の阻害効果の特異性の欠如がこの効果の原 因であろうと考えられる。 いくつかの疾病の治療においてヒドロキメートＭＭＰ阻害剤化合物が重要であ りまた現在、臨床試験中の一層強力な薬物の二つが示す酵素特異性が欠如してい る点からみて、酵素特異性がより大きいヒドロキサメートが発見されるならば、 大きな利益となるであろう。ヒドロキサメート阻害剤が、いくつかの病的状態と かかわりのあるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３の一つ以上に対して 強力な阻害活性を示す一方、同時に、多数のホメオスタシス過程に参与すること が知られている酵素であるＭＭＰ−１に対して示す阻害が限定的であるならば、 以上のことは特によくあてはまるであろう。以下の開示では、上記した好ましい 活性を示す一群のヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤について記述される。発明の簡単な概要 本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性を特に阻害する、ま た特定的にはＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９またはＭＭＰの一つ以上の活性を阻害する が、ＭＭＰ−１に対する活性を一般にほとんど示さない一群の分子に関するとと もに、状態が病理学的活性にかかわりのある哺乳動物を治療する方法に関する。 略述すると、本発明の一態様は芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロ キサム酸化合物に関する。この化合物は構造的には式Ｉ に相当し、この場合Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜 Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカル ビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒド ロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメ チル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオ モルホリノ）メチル基である。Ｒ2はヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル 、メトキシメチルまたはメチル−Ｎ−モルホリニル基であるのが好ましい。 Ｒ1は上記に示すＳＯ2−基に直接結合しまたヘキシル基を完全に延ばしたおお よその長さより長くまたエイコシル基を完全に延ばしたおおよその長さより短い 長さを有する５員環または６員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールま たは複素アリール基を含む置換基である。さらに、Ｒ1は６員環基のＳＯ2に結合 する１−位置および、４位置を通過して延びるあるいは５員環基のＳＯ2に 結合する１−位置およびこれの３，４結合の中央を通過して延びる軸のまわりに 回転する時、３次元の体積を区画し、またこの回転軸に対して直角方向のこの体 積の最大の寸法はフラニル環一つのおおよその寸法からフェニル環二つのおおよ その寸法までである。 Ｒ1は、別な置換基Ｒ3でそれ自体置換されているただ一つの芳香族環または複 素芳香族環を含むのが好ましい。Ｒ1は、置換基Ｒ3を４−位置にそれ自体有する フェニル環、Ｐｈを含むのが最も好ましい。Ｒ3は、水素は除くとして、ただ一 つの原子によってまたは最長の鎖が８個までの原子を含む置換基によって、メタ −位置またはパラ−位置であるいはこれの両方でそれ自体が置換されていてよい フェニル、フェノキシ、フェニルアゾ、チオフェノキシ、アニリド、ベンズアミ ド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはウレイドフェ ニル基であるのが好ましい。 病理学的マトリックスメタロプロテアーゼ活性にかかわりのある状態を有する 宿主哺乳動物を治療するための方法もまた目論まれている。この方法はこのよう な状態にある哺乳動物宿主に、酵素を阻害するのに有効な量の前記した化合物を 投与することからなる。反復投与の採用が特に企図される。 本発明のいくつかの利益および有利性には、マトリックスメタロプロティナー ゼの阻害剤として有効である化合物および組成物を提供すること、そして結合組 織の制御不可能な破壊を伴う疾病および障害にかかわりのあるメタロプロティナ ーゼを阻害するのに有効である化合物および組成物を提供することが含まれる。 一層特定的に本発明の利益は、例えば慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性 関節炎：角膜の表皮の、胃部の潰瘍化；腫瘍転移；侵潤または血管形成；歯周病 ；蛋白尿；多発性硬化症；アルツハイマー病：冠状動脈血栓症および骨疾患のよ うな病的状態とかかわりのあるメタロプロティナーゼ特にＭＭＰ−１３および（ または）ＭＭＰ−２を阻害するのに有効な化合物および組成物を提供することで ある。 本発明の一つの利点はこのような組成物を製造する方法を提供することである 。別な利益は異常なマトリックスメタロプロティナーゼ活性とかかわりのある病 的状態を治療する方法を提供することである。 本発明の更なる利点は、このような病的状態とかかわりのあるＭＭＰ−１３お よびＭＭＰ−２のようなメタロプロテナーゼを選択的に阻害しながらも、正常な 身体機能にとって必要であるか望ましい活性を有する他のプロティナーゼ例えば ＭＭＰ−１を阻害することから来る副作用を最少にすることにより、上記のよう な病的状態を治療するのに有効である化合物、組成物および方法を提供すること である。 本発明の別な利益および利点は以下の開示から当業者には明白であろう。好ましい態様に関する詳述 本発明によると、ある種の芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサ ム酸（ヒドロキサメート）は、結合組織の制御不可能な破壊あるいは別な形の病 的破壊とかかわりがあると考えられるマトリックスメタロプロティナーゼ（「Ｍ ＭＰ」）を阻害するのに有効であることが判っている。特に、これらのある種の 芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム酸は、存在するが異常な量 または濃度で発生すると組織にとって特に破壊的であり、従って病的活性を示す おそれのあるコラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）そしてまたゼラチナーゼＡ（Ｍ ＭＰ−２）を阻害するのに有効であることが判っている。 さらにまた、これらの芳香族のスルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム 酸の多くは、組織の交代および修復といった正常な身体的機能にとって必須であ る他のコラゲナーゼを過度に阻害することなく、ＭＭＰ−１３および疾患状態と 関係する他のＭＭＰを阻害するの選択性を有することが見出されている。一層特 定的には、特に好ましい芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロサム酸は 、ＭＭＰ−１に対する作用が限定的であるか最少でありながらも、ＭＭＰ−１３ およびＭＭＰ−２を阻害するのに特に活性を有することが判っている。この点は 以下に詳細に論じまた後記する阻害表中に示す。 企図される一つの化合物は下記の式Ｉ：（式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビロキシメチル、アミノメチル（ＮＨ2ＣＨ2−）、（Ｎ−Ｃ1〜 Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル） アミノメチル〔（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル〕、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビ ル）アミノメチル〕、（Ｎ−モルホリノ）メチル（ＯＣ4Ｈ8ＮＣＨ2−）、（Ｎ −ピロリジノ））メチル（Ｃ4Ｈ8ＮＣＨ2−）、または（Ｎ−チオモルホリノ） メチル（ＳＣ4Ｈ8ＮＣＨ2−）基である）に相当する。特に好ましい実施におい てはＲ2置換基はメチル、ヒドロキシメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチルまたは メトキシメチル基である。Ｒ1は、上記に示すＳＯ2基に直接結合しまたヘキシル 基を完全に延ばしたおおよその長さより長くまたエイコシル基を完全に延ばした おおよその長さより短い長さを有する５員環または６員環のシクロヒドロカルビ ル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含む置換基である。加えて、Ｒ1 は６員環基のＳＯ2に結合する１−位置および、４位置を通過して延びるあるい は５員環基のＳＯ2に結合する１−位置およびこれの３，４結合の中央を通過し て延びる軸のまわりに回転する時に３次元の体積を区画し、またこの回転軸に対 して直角方向にあるこの体積の最大の寸法はフラニル環一つのおおよその寸法か らフェニル環二つのおおよその寸法までである。 上記に示したようにＲ1置換基は上示したＳＯ2−基に直接結合した５員環また は６員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含 む。Ｒ1置換基には以下に詳細に論じろ長さ、巾および置換に関する要求もある 。しかしながら単環または縮合環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールま たは複素アリール基は長さへの要求を満たすのにそれ自体十分長くない。この ような次第から、このシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリ ール基は、そのものが置換されねばならない。 Ｒ1置換基の一部をなすことができまた本記載に論じるようにそれ自体が置換 されている５員環または６員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまた は複素アリール基には、フェニル、２−、３−、または４−ピリジル、２−ナフ チル、２−ピラジニル、２−または５−ピリミジニル、２−または３−ベンゾ（ ｂ）チエニル、８−プリニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル 、２−イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−または３−ピペリ ジニル、２−または３−モルホリニル、２−または３−テトラヒドロピラニル、 ２−イミダゾリジニル、２−または３−ピラゾリジニルなどがある。フェニル基 が特に好ましくまたは本明細書で例として使用される。 Ｒ1置換基の最も長い原子鎖に沿って調べるとき、Ｒ1置換基は、もしあるなら それ自体の置換基を含めて、６個の炭素原子のある飽和鎖（ヘキシル基）を完全 に延ばした長さより大きい長さつまりヘプチル鎖の長さまたはそれより大きい長 さであり、また約２０個の炭素原子のある飽和鎖（エイコシル基）を完全に延ば した長さより短い長さである全体的な長さを有する。この長さは約８〜約１８個 の炭素原子のある飽和鎖を完全に延ばした長さに等しい。もっとも実際の環構造 内または置換基内に一層多くの原子が存在してよい。この長さに対する要求につ いて以下にさらに論じる。 一層一般にみるとし、またＲ1が構成される特定の部分は別として、Ｒ1置換基 （基または部分）は、完全に延ばしたヘプチル基の長さに等しいまたはそれより 大きい長さを有する。このようなＲ1置換基もまた完全る延ばしたエイコシル基 の長さより短い長さを有する。換言するとＲ1は炭素が６個の飽和鎖を延ばした 長さより大きくまた炭素が１８個の飽和鎖を延ばした長さより小さい、そして一 層望ましくはオクチル基の長さより大きくまたパルミチル基の長さより小さい長 さを有する置換基である。ラジカル鎖の長さはラジカル中の最も長い線状の原子 鎖に沿って、必要なら環の骨格原子を経て計測する。鎖中の各原子つまり炭素、 酸素または窒素は計算を容易にするために炭素であると仮定する。 このような長さは鎖を描きそして計測するために公刊された結合角、結合長さ および原子半径を使用することにより、あるいは結合角、結合長さおよび原子半 径が容認されている公開値に一致する市販で入手できるキットを用いてモデルを 作成することによって容易に決定できる。ラジカル（置換基）の長さは、ここで 仮定するように、すべての原子が飽和炭素の結合長さを有すること、不飽和結合 および芳香族結合が飽和した結合と同じ長さを有することそして不飽和結合に対 する結合角が飽和結合に関する結合角と同一であることを仮定するように精度を ある程度下げて決定することもできるが、上記に述べた計測方式が好ましい。例 えば４−フェニルまたは４−ピリジル基はプロボキシ基と同様に４炭素鎖の長さ を有するが、ビフェニル基は企図した計測方式を用いると炭素約８個の鎖長さを 有する。 さらに、Ｒ1基は６員環基のＳＯ2に結合する１−位置および、４位置を通過し て延びるあるいは５員環基のＳＯ2に結合する１−位置およびこれの３、４結合 を通過して延びる軸のまわりに回転するとき、３次元の体積を区画し、またこの 回転軸に対して直角方向にあるこの体積の最大の寸法はフラニル環一つのおおよ その巾からフェニル環二つのおおよそのまでである。 この巾または体積の基準を利用すると、ナフチルまたはプリニル基のような縮 合環系は、前記に論じたように１−位置にあると想定されるＳＯ2−結合から数 えて適当な位置で置換されている６員環または５員環であると考えられる。従っ て２−ナフチル置換基または８−プリニル置換基は、上記の回転による巾の基準 を用いて検討すると、巾に関しては寸法が適当なＲ1基である。他方、１−ナフ チル基または７−または９−プリニル基は回転に対して大きすぎるので除外され る。 長さおよび巾についてのこれらの要求の結果、４−（フェニル）フェニル〔ビ フェニル〕、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル、４−（フェノキシ）フ ェニル、４−（チオフェニル）フェニル〔４−（フェニルチオ）フェニル〕、４ −（フェニルアゾ）フェニル、４−（ウレイドフェニル）フェニル、４−（アニ リノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−（イソニコチンアミド ）フェニル、４−（ビコリンアミド）フェニルおよび４−（ベンズアミド）フェ ニルのようなＲ1置換基は特に好ましいＲ1置換基のうちに入り、４−（フェ ノキシ）フェニルおよび４−（チオフェニル）フェニルが最も好ましい。 ＳＯ2に結合したシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリー ル基は、他の一つの置換基Ｒ3でそれ自体置換されている５員または６員の単環 である。ＳＯ2に結合した単環であるシクロヒドロカルビル、複素環、アリール または複素アリール基は６員環であるときは、それの４−位置で、また５員環で あるときは、それの３−位置でＲ3によって置換されている。Ｒ3が結合するシク ロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基は、フェニル基であ るのが好ましく、従ってＲ1は、Ｒ3がＳＯ2に結合したフェニル（Ｐｂ）基の４ 位置に結合しておりまたＲ3そのものは以下に言及するように望むなら置換され ていてよいＰｈＲ3であるのが好ましい。ＳＯ2に結合したシクロヒドロカルビル 、複素環、アリールまたは複素アリール基の２位置での置換は、ＭＭＰ酵素に対 する阻害能力を著るしく減殺するように思われるので、意図する化合物のうちに は入っていない。 意図するＲ3置換基は炭素原子が３〜約１４個の鎖長を有する単環のシクロヒ ドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基または他の置換基例えば ヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基〔例えば、Ｃ3−Ｃ14ヒドロカルビ ルまたはＯ−Ｃ2−Ｃ14ヒドロカルビル〕、フェニル基、フェノキシ基〔−ＯＣ6 Ｈ5〕、チオフェノキシ基〔フェニルスルファニル；−ＳＣ6Ｈ5〕、アニリノ基 〔−ＮＨＣ6Ｈ5〕、フェニルアゾ基〔−Ｎ2Ｃ6Ｈ5〕、ウレイドフェニル基〔ア ニリンカルボニルアミノ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ6Ｈ5〕、ベンズアミド基〔− ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5〕、コニチンアミド基〔３−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5Ｈ4Ｎ〕、イソ ニコチンアミド基〔４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5Ｈ4Ｎ］、またはピコリアミド基［２− ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5Ｈ4Ｎ〕であってよい。Ｒ1についての論議に関連して前述した ように、最も好ましいＲ3置換基はそれ自体は置換されていないのが好ましいフ ェノキシおよびチオフェノキシ基である。加えて、意図するＲ3置換基には、複 素環、複素環ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、アリール複素環ヒドロ カルビル、複素アリールヒドロカルビル、複素アリール複素環ヒドロカルビル、 アリールヒドロカルビロキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、 ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイ ルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール 、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカ ルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、複素アリールチオヒドロカ ルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル チオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカ ルビルアミノ、複素アリールヒドロカルビルアミノまたは複素アリールチオ基が ある。 意図するＲ3置換基は、水素は除くとして、ただ一つの原子によってまたは最 長の鎖が１０個までの原子を含む置換基によって６員環のメタ−位置またはパラ −位置であるいはこれらの両方が置換されている一つ以上の置換基でそれ自体が 置換されていてよい。置換基の例には、ハロ、ヒドロカルビル、ヒドロカルビロ キシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒド ロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ 、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、複素ア リールオキシ、複素アリールチオ、複素アリールアミノ、複素アリールヒドロカ ルビル、ヒドロカルビロキシカルボニルヒドロカルビル、複素環オキシ、ヒドロ キシカルボニルヒドロカルビル、複素環チオ、複素環アミノ、シクロヒドロカル ビロキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、複素アリ ールヒドロカルビロキシ、複素アリールヒドロカルビルチオ、複素アリールヒド ロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビロキシ、アリールヒドロカルビルチオ 、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、複素アリール、ヒドロキシカルボニ ルヒドロカルビロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル 、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ 、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒ ドロカルビロキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビロキシヒドロカルビルチ オ、ヒドロカルビロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビロキシ 、ヒドロカルビロキシカクボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカ ルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビロキシカルボニルヒドロカルビロキ シ、ヒドロカルビロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビ ルカ ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニル アミノ、複素環ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカル ボニルアミノ、複素アリールカルボニルアミノ、複素アリールヒドロカルビルカ ルボニルアミノ、複素環ヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ 、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、複素 アリールスルホニルアミノ、複素アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シ クロヒドロカルビルスルホニルアミノ、複素環ヒドロカルビルスルホニルアミノ およびＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換アミノヒドロカルビル基であって、窒素 上の一つ以上の置換基がヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、 シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビロキシカルボニル、ヒドロカルビ ロキシカルボニルおよびヒドロカルボイルからなる群から選択されるが、あるい は窒素およびこれに結合する二つの置換基が５員〜８員の複素環基または複素ア リール環基を形づくるものがある。 従って、最初の研究によるとここに論じるＳＯ2と結合するＲ1置換基の長さ、 置換および巾（回転時の体積）に関する要求が充足される限り、Ｒ1置換基は極 端に変化してよいことが示される。 ＳＯ2と結合するＰｈ基の特に好ましいＲ3置換基は、置換されていないあるい は、６員環の場合はパラ位置でまたは５員環の場合は３−位置でそれ自体置換さ れている（望ましくは置換されている）単環のアリールもしくは複素アリール、 フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ウレイドフェニル、ニコチンアミ ド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、アニリノまたはベンズアミド基であ る。この場合、ハロゲン部分のような単一の原子または、Ｃ1−Ｃ10ヒドロカル ビル、Ｃ1−Ｃ9ヒドロカルビロキシまたはカルボキシエチル基のように、水素は 別として一つの原子から原子が約１０個の鎖までを含む置換基が使用されてよい 。 特に好ましい置換されたＰｈＲ3（特に好ましい置換されたＲ1）置換基の例に は、ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−チオフェノキシフェニル、４− ベンズアミドフェニル、４−ウレイドフェニル、４−アニリノフェニル、４−ニ コチンアミド、４−イソニコチンアミドおよび４−ピコリンアミドがある。例 としての特に好ましいＲ3基は、６員の芳香族環を含みまたこのＲ3基の例には、 フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、ウレイドフェ ニル基、アニリノ基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミ ド基およびベンズアミド基がある。 一層特定的にいうと、特に好ましいスルホニルブタンヒドロキサメート化合物 は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシ（−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビル） 基、Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ〔−Ｎ（ Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビル）（Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビル）］基、カルボキシルＣ1 〜Ｃ8ヒドロカルビル（Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカルビル−ＣＯ2Ｈ）基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロ カルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル〔（Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル− Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル〕基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカル ボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル〔Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜 Ｃ4ヒドロカルビル〕基およびＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビルカルボキサミド〔−ＮＨ （ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカルビル〕基からなる群から選択される部分によって 、メタ位置もしくはパラ位置でまたはこれらの両方で望むならそれ自体が置換さ れている、あるいは二つのメチル基によりまたはメチレンジオキシ基のようなＣ1 〜Ｃ2アルキレンジオキシ基によりメタ位置およびパラ位置で置換されているフ ェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、ウレイドフェニ ル基、アニリノ基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド 基またはベンゾアミド基であるＲ3置換基を有する。 ＳＯ2に結合する意図するシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複 素アリール基そのものが６員の芳香環でそれ置換されているので、置換基の位置 の理解を容易にするために本明細書では二つの命名組織をともに使用する。第１ の系統ではＳＯ2基に直接結合している環の位置番号が使用されるが、第２の系 統ではＳＯ2に結合したシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素ア リール基に結合する６員環の一つ以上の位置に関してオルト、メタまたはパラが 使用される。Ｒ3置換基が６員環以外である場合、置換基の位置は芳香環または 複素芳香環への結合の位置から数えられる。特定の化合物を命名するには、正式 な化学命名法を用いる。 従って上記で検討したＳＯ2に結合するシクロヒドコカルビル、複素環、アリ ールまたは複素アリール基の１位置は、ＳＯ2基が環に結合する位置である。こ こで論じる環の４−位置および３−位置は複素アリール命名法で用いられる正式 な環の位置番号とは対比的に、ＳＯ2結合からの置換基結合の位置から数える。 特に好ましい実施において、Ｒ1は、その４−位置において別な一つの置換基 Ｒ3に結合しているフェニル基（Ｐｈ）を含み、従ってＲ1はＰｈＲ3であり、ま た意図する化合物は下記の式II （式中、Ｒ2はすでに規定したとおりでありまたＲ3は以下に規定するとおりであ る）に相当する構造を有する。 ＳＯ2に結合するＰｈ基の特に好ましいＲ3置換基は、置換されていないあるい は、６員環の場合はパラ位置でまたは５員環の場合は３−位置でそれ自体が置換 されている（望ましくは置換されている）単環のアリールもしくは複素アリール 、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ウレイドフェニル、ニコチンア ミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、アニリノまたはベンズアミド基で ある。この場合、ハロゲン部分のような単一の原子または、Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカ ルビル、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシまたはカルボキシエチル基のように、水素 は別として一つの原子から原子が約１０個の鎖までを含む置換基が使用されてよ い。 特に好ましい置換されたＲ1つまりＰｈＲ3置換基の例には、ビフェニル、４− フェノキシフェニル、４−チオフェノキシフェニル、４−ベンズアミドフェニル 、４−ウレイドフェニル、４−アニリノフェニル、４−ニコチンアミド、４− イソニコチンアミドおよび４−ピコリンアミドがある。例としての特に好ましい Ｒ3基は、６員の芳香族環を含み、またこのＲ3基の例には、フェニル基、フェノ キシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基、ウレイドフェニル基、アニリノ基 、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基およびベンズア ミド基がある。 特に好ましい芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサメート化合物 の一つの態様においては、Ｒ3置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキ シ（−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビル）基、Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカルビル基、ジ−Ｃ1 〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ〔−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビル）（Ｃ1〜Ｃ9ヒド ロカルビル）〕基、カルボキシルＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビル（Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカル ビル−ＣＯ2Ｈ）基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカ ルビル〔Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル〕基 、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル［Ｃ1〜Ｃ4ヒ ドロカルビル（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル〕基およびＣ1〜Ｃ8ヒドロ カルビルカルボキサミド〔−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカルビル〕基からな る群から選択される部分によって、メタ位置もしくはパラ位置でまたはこれらの 両方で望むならそれ自体が置換されている。あるいは二つのメチル基によりまた はメチレンジオキシ基のようなＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基によりメタ位置お よびパラ位置で置換されているフェニル、フェノキシ、アニリノまたはチオフェ ノキシ基である。これらの化合物は、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１ ３に対して良好な活性（約０．１〜６０ｎＭのＩＣ50値）を示す一方、ＭＭＰ− １に対してはかなり低い活性（約１０００〜＞１０，０００ｎＭのＩＣ50値）を 示す。置換されていないフェノキシまたはチオフェノキシＲ3置換基が今のとこ ろ好ましい。 特に好ましい芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサメート化合物 の別な一態様では、Ｒ3置換基は、置換基環（ベンズアミド、ニコチンアミド、 イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはウレイドフェニル基）が置換されて いず、あるいはそれ自体がそのメタ位置またはパラ位置で置換されているベンズ アミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはウレイド フェニルである。置換基環上の好ましい置換基部分は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1 〜Ｃ8ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ7ヒドロカルビロキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンジオ キシ、アミノ、Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル−アミノ〔例えば−ＮＨ（Ｃ4 Ｈ8ＯＨ）〕基およびＮ，Ｎ−Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルアミノ〔例えば− Ｎ（Ｃ2Ｈ4ＯＨ）2〕基からなる群から選択される。これらの化合物のあるもの は、ＭＭＰ−２をＭＭＰ−１と対比すると試験管内の阻害活性に１００，０００ 倍を越える差を示し、またＭＭＰ−１３に対するＭＭＰ−２の活性の増大は約２ 〜約１００倍であることを示す一方、ＭＭＰ−２に対するナノモル活性は依然と して維持される。これらの化合物はＭＭＰ−２とＭＭＰ−９との間で約１０倍か ら約１００倍活性の差を示した。このような化合物は意図する化合物のいくつか の阻害に関する活性および選択性の一つの状況を例示する。 ＳＯ2に結合する意図するアリール基または複素アリール基そのものが６員の 芳香環で置換されるのが好ましいので、置換の位置の理解を容易にするために本 明細書では二つの命名法を併用する。第１の系統ではＳＯ2基に直接結合してい る環の位置番号が使用されるが、第２の系統ではＳＯ2に結合したアリールまた は複素アリール基に結合する６員環の一つ以上の位置に関してオルト、メタまた はパラが使用される。Ｒ3置換基が６員環以外である場合、置換基の位置は芳香 環または複素環への結合の位置から数えられる。特定の化合物を命名するには、 正的な化学命名法を用いる。 従って上記で検討したＳＯ2に結合するアリールまたは複素アリール基の１位 置は、ＳＯ2基が環に結合する位置である。ここで論じる環の４−位置および３ −位置は、複素アリール命名法で用いられる正的な環の位置番号とは対比的に、 ＳＯ2結合からの置換基結合の位置から数える。 ＳＯ2に結合するＲ1置換基中にある芳香環の長さ、巾および数はＭＭＰ酵素に 対して意図される化合物の全般的活性における役割を一般に果たすと考えられて いる。Ｒ1置換基はその本性のため、特定のＭＭＰ酵素に対する活性における役 割をやはり果たしうる。さらにヒドロキサム酸基へのα−位置での置換、つまり ヒドロキサム酸とメチレン−ＳＯ2基との間の炭素原子上での置換もまた、特定 のＭＭＰ酵素の阻害剤として意図する化合物の特異性における役割を果たすよ うに思われる。 例えば、ＳＯ2に結合するアリール基が、炭素原子が６個の鎖（ヘキシル基） に長さが大体等しい４−メトキシフェニル置換基である実施例８の化合物〔Ｎ， ２−ジヒドロキシ−３−〔（４−メトキシフェニル）スルホニル〕プロパンアミ ド〕はＭＭＰ−１の阻害剤としては比較的不活性的であり、またＭＭＰ−１３に 対しては僅にそれより良いことがわかった。この活性のなさは、アルファ−位置 において同様に置換されているが、長さのより大きいＲ1基（炭素原子が約９個 の鎖）を有する実施例９の化合物〔Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔（４−フェノ キシフェニル）スルホニル〕プロペンアミド〕が示す優れた活性と比較すること ができる。活性のこういった比較は後に示す表５１にみることができる。 実施例１４〜３５の化合物は、Ｒ1基の一部としてアミド〔−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− ］官能基を含むＰｈＲ3Ｒ1を含む。これらのＲ1基は、その全長に依存して、Ｍ ＭＰ−１３に対するこれらの化合物の活性をある程度減少する一方、ＭＭＰ−１ に対する活性を事実上なくするように思われ、従ってこれら二つの酵素を辨別す る際に鋭敏な特異性を与える。この現象は、Ｒ3基がアミド基に結合する芳香族 部分または脂肪族部分を含むか否か、またアミド基が−Ｃ（Ｏ）ＮＡ−結合とし てあるいはウレイド［−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−］結合の一部として存在するか否か を支配しているように思われる。従ってアミド基を含むＲ1置換基を含む化合物 は、仮りに結合されるとしてもＭＭＰ−１による結合は最小であるかのように思 われる。これらのデータもまた後に示す表５１に示される。 表５１のデータはＲ1置換基の全長の相対的な重要性および二つの芳香環を有 するこの置換基の相対的な利点も示す。従って、炭素が１８個の鎖と大体同じ長 さをＲ1基が有する実施例２４の化合物［４−（ヘプチロキシ）−Ｎ−［４−［ ［２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピ ル］スルホニル］フェニル］ベンズアミド］は、アッセイで測定されたであろう ものより大きいＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−２に対する効力、およびアッセイで 測定されたであろうものより小さいＭＭＰ−１に対する活性を示した。Ｒ1基が ほとんど同じ長である実施例１６および１７の化合物｛Ｎ−［４−［［２−ヒド ロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル］スル ホニル］フェニル］ベンズアミドおよびＮ−［４−［［２−ヒドロキシ−３−（ ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル］スルホニル］フェニル ］−３−メチルブタンアミド｝に対する表５１のデータを比較すると、芳香環を ２つ有する化合物が一層活性が高いことが示される。 チオフェノキシＲ3基内に存在するように、Ｒ1置換基がチオエーテル結合を含 むこともまた好ましい。この好ましさは、実施例２および１３または実施例９お よび１２の化合物におけるように、チオエーテル基が存在するかまたは存在しな いかの点でＲ1基が異なる、似たように置換された化合物の表５１中の活性を比 較するとわかる。 意図されるある基体化合物はアルファ−位置に非対称炭素原子を含むので、各 化合物には鏡像体であるｄおよびｌ型またはＲおよびＳ型がある。意図される鏡 像体化合物にとって特に好ましい立体配置を以下式IIIおよびIVに示す。 上記の式において点線は、立体化学上の描写で普通なように、紙面の下に延びる 結合を表わし、一方楔型の実線は紙面の上に延びる結合を表わす。Ｒ2基がメチ ルである場合、式IIIまたはIVはＳ立体配置を有する。 ＭＭＰ−１３にかなり似ている酵素であるＭＭＲ−８に結合した意図する化合 物の複合体のＸ線結晶学的データを吟味すると、式IIIまたはIVに示す立体配置 を有する化合物のアルファ−ヒドロキシル基とスルホニル基の酸素との間に分子 内水素結合が形成されることが示される。この水素結合が観察されることは予想 外であった。結合阻害剤の配座（実施例１Ａ）はこの立体異性体のみに分子内水 素結合を許容するように思われる。（ａ）酵素の金属イオンへのヒドロキサメー ト基の配向および（ｂ）酵素の結合ポケット内のＲ1基の位置と保持しつつ、逆 な配置の化合物から水素結合を形成することはできない。このことは、逆な配置 の 化合物（実施例１Ｂの化合物）に比べてこの化合物がＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１ ２およびＭＭＰ−９に一層よく結合することを説明するであろう（酵素データに ついては表５１参照）。 分子内水素結合は当技術に熟達する者にとって周知である。実施例１ＡのＳ立 体異性体が好ましいが、両方の配置とも溶液中ではこの好ましい分子内相互作用 を可能にする。医薬品のためのこのような分子内水素結合の利点はいくつかの研 究グループによって報告されてきた。例えばＳｍｉｔｈら、Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ、３７巻２号（１９９４年）、２１５〜２１８ページおよびＬｅｏｎｅ−Ｂａ ｙら、Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ、３９巻１３号（１９９６年）、２５７１〜２５７ ８ページを参照。 表５１に示すデータは上記の配置の化合物（実施例１Ａの化合物）のＭＭＰ− １３、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に対する結合が、配置が逆の化合物（実施例 １Ｂの化合物）より良好であることを例示する。両方の化合物のＭＭＰ−１への 結合は約１０倍の範囲にある。しかしながら実施例１Ａの化合物のＭＭＰ−１３ への結合が一層良いので、ＭＭＰ−１の阻害とＭＭＰ−１３の阻害との比は、上 記した立体配置の化合物（実施例１Ａの化合物）については配置が逆の化合物よ り約２倍大きい。医薬品に関するこのような分子内水素結合の利点はいくつかの 研究グループによって報じられている。例えば、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．３７巻２号（１９９４年）、２１５〜２１８ページおよびＬｅｏｎｅ− Ｂａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．３９巻１３号（１９９６年）、２５７１〜２ ５７８ページ参照。 「ヒドロカルビル」という語は、炭素と水素のみを含む直鎖および分枝鎖の脂 肪族および脂環式の基を包含する手短な用語として本記載で使用する。従ってア ルキル、アルケニルおよびアルキニル基が念頭にあるが、厳密にいうとやはりヒ ドロカルビル基であるフエニルおよびナフチル基は、本記載では以下に論じるよ うにアリール基と称される。特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基を意図する場合 にはその基、つまりＣ1〜Ｃ4アルキル、メチルおよびドデセニルが挙げられる。 ヒドロカルビル基の例は１〜約１２個望ましくは１〜約１０個の炭素原子を含む 。特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。 「ヒドロカルビル」という語を使用するときは、通常の化学的接尾語命名法に 従うが、ただし末尾の「イル」を取り除きそして適当な接尾語を加えるという通 常のやり方は、得られる名称が一つ以上の置換基に類似すろ可能性があるので、 常に用いられるとは限らない。従ってヒドロカルビルエーテルは、化学命名法の 通常の規則に従うときにおそらく一層適切であるであろう「ヒドロカルボキシ」 基よりむしろ「ヒドロカルビロキシ」と称される。他方、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−官能基 を含むヒドロカルビル基はヒドロカルボイル基と称される。これはこの接尾語を 使用するのに曖昧さがないことによる。熟達する研究者なら理解するように、Ｃ1 アルケニル基のように存在しえない置換基は「ヒドロカルビル」という語によ っては含められない。 すでに述べたように特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。この 結果、本記載で列挙する任意の置換基において「ヒドロカルビル」という記述子 を「アルキル」でおきかえることにより、一般化されるが、一層好ましい置換基 に言及することができる。 アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、イソブチル、第２−ブチル、第３−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキ シル、オクチルなどがある。好適なアルケニル基の例には、エテニル（ビニル） 、２−プロベニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジ エニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニルなどがある。ア ルキニル基の例にはエチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１ −ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどがある。 「カルボニル」という用語は単独でまたは組み合わされて−Ｃ（＝Ｏ）−基を 意味し、この場合残る二つの結合（原子価）は独立に置換されている。「チオー ル」または「スルフヒドリル」という用語は単独でまたは組み合わされて−ＳＨ 基を意味する。「チオ」または「チア」という用語は単独でまたは組み合わされ てチアエーテル基、つまりエーテル酸素が硫黄原子で置換されているエーテル基 を意味する。 「アミノ」という用語は単独でまたは組み合わされてアミンまたは−ＮＨ2基 を意味するが、これに対して１置換アミノという用語は単独でまたは組み合わせ て、水素原子一つが置換基で置きかえられている置換アミン、−Ｎ（Ｈ）（置換 基）基を意味し、そして２置換アミンはアミノ基の二つの水素原子が独立に選ん だ置換基で置きかえられている−Ｎ（置換基）2を意味する。アミン、アミノ基 およびアミドは、アミノ窒素の置換の程度に従って、第１級（Ｉ°）、第２級（ II°）または第３級（III°）あるいは非置換、一置換、二置換と呼称されるこ とのできる部類である。第４級アミン（IV°）は、四つの置換基を有する窒素（ −Ｎ+（置換基）4）を意味し、これは正に荷電しておりまた対向イオンを伴って おり、またＮ−オキサイドは一つの置換基が酸素であることを意味し、この基は （−Ｎ+（置換基）3−Ｏ-）として表わされ、荷電は内部的に打ち消されている 。 「シアノ」という用語は単独であるいは組み合わせて−Ｃ−三重結合−Ｎ（− ＣＮ）基を意味する。「アジド」という用語は単独であるいは組み合わせて−Ｎ −二重結合−Ｎ−二重結合−Ｎ（−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）基を意味する。 「ヒドロキシル」という用語は単独であるいは組み合わせて−ＯＨ基を意味す る。「ニトロ」という用語は単独であるいは組み合わせて−ＮＯ2基を意味する 。 「アゾ」という用語は単独であるいは組み合わせて−Ｎ＝Ｎ−基を意味し、こ の場合末端の位置にある結合は独立に置換されている。「ヒドラジド」という用 語は−ＮＨ−ＮＨ−基を意味し、この場合残りの二つの結合（原子価）は独立に 置換される。ヒドラジノ結合の水素原子は置換基によって独立に置きかえられて いてよくまた窒素原子は酸付加塩を形成することができあるいは第４級化される とができる。 「スルホニル」という用語は単独でまたは組み合わせて−Ｓ（＝Ｏ）2−基を 意味し、この場合残りの二つの結合（原子価）は独立に置換されてよい。「スル ホキシド」という用語は単独でまたは組み合わされて−Ｓ（＝Ｏ）1−基を意味 し、この場合残りの二つの結合（原子価）は独立に置換されてよい。「スルホニ ルアミド」という用語は単独でまたは組み合わせて−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ＝基を意 味し、この場合残りの三つの結合（原子価）は独立に置換されてよい。「スルフ ィンアミド」という用語は単独でまたは組み合わせて−Ｓ（＝Ｏ）1Ｎ＝基を意 味し、この場合残りの三つの結合（原子価）は独立に置換される。「スルフェン アミド」という用語は独立にまたは組み合わせて−Ｓ−Ｎ＝基を意味し、この場 合残りの三つの結合（原子価）は独立に置換される。 「ヒドロカルビロキシ」という用語は単独でまたは組み合わせてヒドロカルビ ルエーテル基を意味し、この場合ヒドロカルビルという用語は上記に規定したご ときものである。好適なヒドロカルビルエーテルの例にはメトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリロキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 第２−ブトキシ、第３−ブトキシなどがある。「シクロヒドロカルビル」という 用語は単独でまたは組み合わせて３〜約８個、望ましくは約３〜約６個の炭素原 子を含みまた環式であるヒドロカルビル基を意味する。このようなシクロヒドロ カルビルヒドロカルビル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルシクロオクチニルなどが含まれる。「シクロヒドロカル ビルヒドロカルビル」という用語は、上記にやはり規定されているようにシクロ ヒドロカルビルによって置換されている上記に規定するようなヒドロカルビル基 を意味する。 「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ヒドロカルビル、ヒ ドロカルビロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどから選択される 一つ以上の置換基を必要に応じて有するフェニルまたはナフチル基、例えばフェ ニル、Ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（第三−ブトキシ）フェニル、 ４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニルなどを意 味する。「アリールヒドロカルビル」という用語は単独でまたは組み合わせて上 記に規定したアリール基で水素原子一つが置きがえられている上記に規定される ごときヒドロカルビル基、例えばベンジル、２−フェニルエチルなどを意味する 。「アリールヒドロカルビロキシカルボニル」という用語は単独でまたは組み合 わされて、「アリールヒドロカルビル」という用語が上記に示した意味をもつも のとして式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールヒドロカルビルの基を意味する。アリール ヒドロカルビロキシカルボニル基の１例はベンジロキシカルボニルである。「ア リーロキシ」という用語は、アリールという用語が上記に示した意味をもつとし て式アリール−Ｏ−の基を意味する。置換芳香環スルホンアミド、置換芳香環ス ルフィンアミドまたは置換芳香環スルフェンアミドのような組み合わせ中の「芳 香 環」は上記に規定したようなアリールまたは複素アリールを意味する。 「ヒドロカルビロイル」または「ヒドロカルビルカルボニル」という用語は単 独でまたは組み合わされて、ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基 を意味し、これの例にはアセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、バ レリル、４−メチルバレリルなどがある。「シクロヒドロカルビルカルボニル」 という用語はシクロプロパンカルボニル、シクロヘキセンカルボニル、アダマン タンカルボニルのように、単環のまたは架橋されたシクロヒドロカルビルカルボ ン酸から誘導される、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル 、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルのように 、例えばヒドロカルビロイルアミノ基によって望むなら置換されているベンズ− 縮合された単環のシクロヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意 味する。「アリールヒドロカルビロイル」または「アリールヒドロカルビルカル ボニル」という用語は、フェニルアセチル、３−フェニルプロペニル（シナモイ ル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アｔチル、４−シクロヒドロシ ナモイル、４−アミノシナモイル、４−メトキシシナモイルなどのように、アリ ール置換ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。 「アロイル」または「アリールカルボニル」という用語は、芳香族カルボン酸 から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例には、ベンゾイル、４− クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジロキシカルボニル ）ベンゾイル、２−ナフトリル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベン ジロキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジロキシ−２−ナフトイル、 ３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジロキシホルムアミド）−２−ナ フトイルなどのような芳香族カルボン酸、望むなら置換されている安息香酸また はナフト酸がある。 ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリロキシカルボニル、ヘテロシクリル ヒドロカルビロキシカルボニルのヘテロシクリル（複素環）もしくは複素環ヒド ロカルビル部分、または複素環ヒドロカルビル基などは、窒素、酸素および硫黄 から選択される異種原子を１〜４個含む飽和のまたは部分的不飽和の単環、二環 、または三環の複素環であって、望むなら、一つ以上の炭素原子上でハロゲン、 ア ルキル、アルコキシ、オキソ基などによって置換されそして（あるいは）第２級 窒素原子（つまり−ＮＨ−）上でヒドロカルビル、アリールヒドロカルビロキシ カルボニル、ヒドロカルビロイル、アリールもしくはアリールヒドロカルビルに よってまたは第３級窒素原子（つまり＝Ｎ−）上で炭素原子を介して結合するオ キシドによって置換されている。３個の置換基を有する第３級窒素原子はＮ−オ キシド［＝Ｎ（Ｏ）−］基を形成することもできる。このようなヘテロシクリル 基の例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモル ホリニルなどである。 複素アロイル、複素アリーロキシカルボニル、または複素アリールヒドロカル ビロイル（複素アリールヒドロカルビルカルボニル）基などの複素アリール部分 は、異種原子を含みまた望むならヘテロシクリルの定義に関して上記に規定した ように置換されている芳香族の単環、二環または三環の複素環である。「複素ア リール」基は環内に炭素以外の原子を１、２、３または４個含んでよい芳香族複 素環置換基である。これらの異種原子は窒素、硫黄または酸素であってよい。複 素アリール基は、一つの５員環または６員環あるいは、二つの６員環または一つ づつの５員環および６員環を含む縮合環系を含んでよい。複素アリール基の例に は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニルのような６員環置換 基；１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル 、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ アゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキ サジアゾイルおよびイソチアゾリル基のような５員環置換基；ベンゾチオフラニ ル、ィソベンゾチォフラニル、ベンズィソオキゾイル、ベンズオキサゾイル、プ リニルおよびアントラニリル基のような６／５員の縮合環；および１，２−、１ ，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル 、シノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンズオキサジニル基のような６／ ６員の縮合環がある。 「シクロヒドロカルビルヒドロカルビロキシカルボニル」という用語は、シク ロヒドロカルビルヒドロカルビルが上記に示した意味であるとして、式、シクロ ヒドロカルビルヒドロカルビル−Ｏ−ＣＯＯＨを有するシクロヒドロカルビルヒ ドロカルビロキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。「アリーロキ シヒドロカルビロイル」という用語は、アリールおよびヒドロカルビロイルが上 記に示した意味であるとして、式、アリール−Ｏ−ヒドロカルビロイルを有する アシル基を有する。「ヘテロシクリロキシカルボニル」という用語は、ヘテロシ クリルが上記に規定したとおりであるとして、ヘテロシクリル−Ｏ−ＣＯＯＨか ら誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロシクリルヒドロカルビロイル」とい う用語は、ヘテロシクリルが上記に示した意味をもつとして、ヘテロシクリル− 置換ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基である。「ヘテロシクリ ルヒドロカルビロキシカルボニル」という用語は、ヘテロシクリルが上記に示し た意味をもつとして、ヘテロシクリル−置換ヒドロカルビル−Ｏ−ＣＯＯＨから 誘導されるアシル基を意味する。「複素アリーロキシカルボニル」という用語は 、複素アリールが上記に示した意味をもつものとして複素アリール−Ｏ−ＣＯＯ Ｈによって表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。 「アミノカルボニル」という用語は単独でまたは組み合わされて、アミノ基が 、水素、ヒドロカルビル、アリール、アルアルキル、シクロヒドロカルビル、シ クロヒドロカルビルヒドロカルビル基などから選択される置換基を含む第１級、 第２級または第３級アミノ基であってよい、アミノ置換カルボン酸から誘導され るアミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。「アミノヒドロカルビ ロイル」という用語は、アミノ基が、水素、アルキル、アリール、アルアルキル 、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基などから独立 に選択される置換基を含む第１級、第２級または第３級アミノ基であってよいア ミノ−置換ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。 「ハロゲン」という用語は弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。「ハロヒ ドロカルビル」という用語は一つ以上の水素がハロゲンで置換されている上記に 規定した意味を有するヒドロカルビル基を意味する。このようなハロヒドロカル ビル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオ ロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。 パーフルオロヒドロカルビル用語は、各々の水素が弗素原子によって置きかえら れているヒドロカルビル基を意味する。このようなパーフルオロヒドロカルビル 基は、上記のトリフルオロメチルに加えて、パーフルオロブチル、パーフルオロ イソプロピル、パーフルオロドデシルおよびバーフルオロデシルである。 以下の表１から表５０は、意図されるいくつかの芳香族スルホニルアルファ− ヒドロキシヒドロキサム酸化合物を、置換基を図示する構造式として示す。化合 物の各々の群は一般式によって図示され、続いて一般構造で明示される位置に結 合してよい様々な置換基をなす一連の好ましい部分または基によって図示される 。置換基の記号例えばＲ1は各表に示すとおりである。図示される化合物中での それぞれの結合位置を示すために、これらの置換基について一つの結合（直線） が示される。この方式は化学情報交換技術で周知でありまた科学論文および発表 で広く用いられる。 治療方法 病的マトリックスメタロプロテアーゼ活性と関わりのある状態にある宿主哺乳 動物を治療する方法もまた企図される。この方法は、このような状態にある哺乳 動物宿主に、ＭＭＰ−酵素の阻害に有効な量の前述した化合物を投与することか らなる。複数回反復される投与を行うことが特に企図される。 意図する化合物は病的マトリックスメタロプロテアーゼ活性と関わりのある状 態にあるマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル、チンパンジーまたはヒト のような宿主哺乳動物を治療するために使用される。 ＴＮＦ−αコンベルターゼのようなメタロプロテアーゼ活性によって冒されう る疾病状態の治療に、企図する化合物を同様に使用することもまたもくろまれる 。このような疾病状態の例は、ショックおよび敗血症という急性相反応、血液凝 固反応、血液凝固、および心脈管系作用、発熱、および炎症、食欲不振およびカ ヘキシーである。 病的マトリックスメタロプロテイナーゼ活性との関わりのある疾病状態を治療 する場合、意図するＭＭＰ阻害剤化合物は適当であれば、無機酸または有機酸か ら誘導されるアミン塩の形で使用できる。酸塩の例には、アセテート、アジペー ト、アルギネート、シトレート、アスパレート、ベンゾエート、ベンゼンスルホ ネート、重硫酸塩、ブチレート、カンホレート、カンホールスルホネート、ジグ ルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルサルフェート、エタンス ルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート 、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フアレート、ハイドロクライド、ハイドロ ブロマイド、ハイドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラク テート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスル ホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、 タルタレート、チオチアネート、トシレート、メシレートおよびウンデカノエー トが含まれるが、これらに限定されない。 塩基性窒素を含む基はやはり、水溶性を増加するために、例えばメチル、エチ ル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのような低 級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）ハライド：ジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェ ートのようなジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびド デシルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのような長鎖（Ｃ8〜Ｃ20）ハ ライド、ベンジルおよびフネエチルブロマイドのようなアルアルキルハライドお よびその他のような薬剤で第４級化されてよい。これによって水溶性もしくは油 溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が所望のままに得られる。塩は塩 基性化合物を所望の酸と一緒にすることによって生成される。 本発明で有用な酸である化合物もまた塩を生成できる。例には、ナトリウム、 カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ 土類金属とのあるいは有機塩基または塩基性第４級アンモニウムとの塩がある。 ある場合に、塩は本発明の化合物の単離、精製または溶解における助剤として も使用できる。 ＭＭＰ酵素を阻害するのに有効な量を１回投与または分割して投与する際に宿 主哺乳類に投与される一日あたりの投与量は例えば体重１Ｋｇあたり約０．００ １〜約１００ｍｇ、望ましくは約０．００１〜約３０ｍｇそして一層普通には約 ０．０１〜約１０ｍｇであってよい。投与単位組成物は１日あたりの投与量をな すこのような量またはその約量を含有してよい。好適な投与量は複数の分割投与 で毎日投与されてよい。薬物を処方する者がそのような投与を望むなら、日毎の 複数の投与量は、１日あたりの全投与量を増やしてもよい。 本発明の化合物および（または）組成物によって疾病状態を治療するための投 与計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、患者のタイプ、年令、体重、性別、食物および医 療条件、疾病の重篤度、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効能、薬力学 的および毒物学的特性、薬物供給システムが利用されるがそして薬物の組み合わ せの一部として化合物が投与さるかを含む様々な要因に応じて選定される。従っ て実際に使用される投与計画は大巾に変化してよく、従って上記に示した好まし い投与計画から逸脱してよい。 本発明で役立つ化合物は医薬品組成物として処方されることができる。この場 合、このような組成物は、非毒性の医薬品として許容される慣用的な坦体、補助 剤およびベヒクルを含有する投与単位の処方物中で経口的に、腸管外で、吸入ス プレイによって、直腸経由で、または局所的に投与することができる。局所的投 与には皮膚透過性（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）バッチまたはイオン導入手段のよ うな皮膚透過的投与の使用もまた含まれてよい。本記載にいう非経口という用語 には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または点滴技術が含まれ る。薬物の処方は例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ ｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｕｎｓｙｌｖａｎｉａ：１９７５）お よびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ編Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ（ニュ ーヨーク，Ｎ．Ｙ：１９８０）に論及されている。 注射できる調合物例えば注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液は、好適な 分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方されること ができる。注射可能な無菌の調合物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液 のように、腸管外的に許容できる非毒性の稀釈剤または溶媒中の注射可能な無菌 の溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容可能なベヒクル および溶媒のうちには、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液が入 る。さらに無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この 目的のため合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて任意の邸刺戟性固定 油が使用できる。さらにオレイン酸のような脂肪酸は注射可能物質を製造するの に用途がある。ジメチルアセトアミドイオン性および非イオン性清浄剤を含めて の界面活性剤、ポリエチレングリコールが使用できる。前記に論じたもののよう な溶媒および湿潤剤の混合物もまた使用できる。 薬物を直腸経山で投与するための坐薬は、薬物をココアバター、合成的なモノ −、ジ−またはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールであって 常温で販売されるが、直腸の湿度で液状であり従って直腸内で融解して薬物を放 出するもののような好適な非刺戟性の賦形薬を混合することにより製造できる。 経口投与のための固体状投与形態にはカプセル、錠剤、丸薬、粉薬および顆粒 があってよい。このような固体状投与形態では、本発明の化合物は表示した投与 経路に好適な一つ以上の補助剤と通常一緒にされる。骨経由で投与されるなら、 化合物は乳糖、蔗糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロース アルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステリン酸マグネシウム、酸化マグネ シウム、燐酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシ アガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリ ビニルアルコールと混合され、次いで投与の便のために錠剤化またはカプセル封 入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース中の活性化合物の分散体中で供与されるように、放出制御型処方物を含有し てよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、この投与形態にはくえん酸ナトリウ ム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムのような緩衝剤を含有して よい。さらに錠剤および丸薬は腸溶性コーティングを用いて製造されることがで きる。 治療の目的から、腸管外投与のための処方物は水性または非水性である等張性 の無菌の注射用溶液または懸濁液の形をとってよい。この溶液または懸濁液は、 経口投与のための処方物で使用するために上記に挙げた担体および稀釈剤を一つ 以上含む無菌の粉末または顆粒から製造することができる。本化合物は水、ポリ エチレングルコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿 実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（または ）種々の緩衝剤中に溶解されてよい。他の補助剤および投与方式は医薬技術で十 分にまた広汎に知られている。 経口投与のための液状投与形態には、水のように技術上普通に使用される不活 性稀釈剤を含有する医薬品として許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップお よびエリキシルがありうる。このような組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁液、 そして甘味剤、味付け剤および芳香剤のような補助剤もまた含有してよい。 単一な投与形態をつくり出すのに、担体物質と組み合わせることのできる活性 成分の量は治療される哺乳類の宿主および特定の投与方式に応じて変化する。有効な化合物の製造 以下のスキームＩ〜IVおよび１〜２Ｃは本発明で有用な化合物すなわち式Ｉ〜 IVの化合物を製造するのに役立ちうる一般的なまた特定的な化学プロセスおよび 転換方がとりわけ式IIおよびIVの化合物そして類似する阻害剤に重点がおかれる 。 本発明の化合物は以下の合成スキームに従って生成することができる。 スキームＩからIVでは、本発明の化合物を製造するのに有用な一般的方法およ び化学的転換の例が例示される。スキームＩは保護されたカルボン酸をアルファ −ベータ不飽和の保護されたカルボン酸に転化することを以って開始される。こ こでＲ2およびＲ1は規定したとおりである。好ましい反応剤は沃化エチレンのよ うなビスハロゲン化メタンである。塩基は以下に論及するようないくつかの種類 に属してよい。好ましい塩基は干渉された（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）そして（あるい は）非求核性の有機強塩基例えば金属アミド、アルキルリチウムあるいは金属水 素化物である。好ましい溶媒は以下に論じるように非プロトン溶媒または双極性 非プロトン溶媒である。最も好ましいのはＤＭＦのような双極性非プロトン溶媒 である。 Ｐはエステルまたは酸のようなカルボン酸保護基を表わす。Ｐは技術上熟達す る者によって容易に認められる条件によっては−ＯＨも表わすことができる。 この手順によって生成される二重結合化合物はエポキシドへと酸化されること ができる。酸化は例えば過酸、または過酸化水素あるいは以下に論じるもののよ うな類似の他の酸化剤を用いて行うように直接的なものであってよい。ＨＯＣｌ によるハロヒドリンの生成または塩素または臭素のようなハロゲンによるハロゲ ン化に続く例えば、金属水素化物による塩基処理はまた、技術上周知の方法によ って、所望のエポキシドを生じることができる。加えて、アルファ−ハロカルボ ニル化合物例えばアルファ−クロロカルボン酸エステルが塩基の存在でアルデヒ ドまたはケトンで処理されてエポキシドが直接生成されるＤａｒｚｅｎｓ型反応 （グリシド酸誘導体の生成）。好ましい塩基は以下に論じるように、金属アルコ レート、金属アミド、マグネシウム反応剤、リチウム反応剤または金属水素化物 のような非求核性のまたは緩やかに求核性である塩基である。 スキームＩは、求核性チオールまたはチオレート反応体を使用することにより 、本発明の例示的なエポキシド中間体を開環することも例解する。チオレート求 核物はその場でチオールを塩基によって処理するような技術上周知の方法によっ てあるいは予め生成したチオレートを使用することによりつくることができる。 予め生成したチオレートを使用すると保護基を保護することができる。これらの 方法はＭｉｃｈａｅｌ反応に関する本発明者の論究の一部として以下にさらに論 じる。好ましい塩基は、保護基の加水分解が好ましいならば水酸化カリウムであ り、あるいは例えば、メチルエステル保護基が使用時に保持されるべきならばナ トリウムメトキドのようなアルコレートであり、あるいは保護基の保持が好まし いならばアルキルリチウムまたリチウムアミドである。 求核性の環の開環反応（エポキシド環の開環）の生成物は２当量の酸化剤を使 用して１段階でスルホンへと酸化することができる。この反応の出発物質は、Ｐ がエステルまたはアミドまたはカルボン酸のような保護基であるが、あるいはＰ がＯＨである場合、硫化物であってよい。このプロセスのための反応体にはパー オキシモノサルフェート（ＯＸＯＮＥTM、オキソン、商標）、過酸化水素メタ− クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸、第三−ブチルパーオキサイド 、第三−ブチルハイドロパーオキサイド、第三−ブチルハイポクロライド、次亜 塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸などが ありうる。純粋なまたは混合物であるプロトン溶媒、非プロトン溶媒、双極性非 プロトン溶媒例えばメタノール／水を選ぶことができる。 酸化は約−６８°〜約５０℃の温度で実施されることができまた普通には−１ ０℃〜約４０℃が選ばれる。この酸化は、約１当量のみの上記の酸化物を望まし くは約０℃で使用することが必要であるスルホキシドの合成を経て２段 階で実施することができる。これらのスルホキシドへの選択的酸化では上記に列 挙した溶媒を使用することができ、例えばメタノールまたはメタノール／水が約 −１０℃〜３０℃の温度とともに好ましい。活性が一層高い酸化剤の場合、脱ガ スされた溶媒を使用しあるいは使用せずに不活性ガス雰囲気下で反応を実施する ことが好ましい可能性があるが、必要とはいえない。次にスルホキシドは、当技 術に熟達するものによって選定される合成段階で実施される別個な工程において 第２の１当量の酸化剤でスルホンへと酸化される。製品化合物を合成するこの段 階においてはやはり、技術上熟達する者なら、反応体、溶媒およびｐＨの條件を 選ぶことによって保護基を保持するか除去するかを選択できる。例えば、水また は水／溶媒混合物のようなプロトン溶媒または混合溶媒は酸を直接生成するが、 非プロトン溶媒または双極性非プロトン溶媒中のいくつかの過オキシ酸は保護基 を除去することなく硫黄を酸化することができる。好ましい酸化剤はパーオキシ モノサルフェートであり、好ましい保護基であるメチルエステルが加水分解され る條件の下で反応が実施される。 スキームＩは本発明のヒドロキサム酸生成物を製造するためのヒドロキサメー トの生成も例解する。この場合の好ましい方法は、活性化されたエステルのヒド ロキシルアミン（水溶性）との直接反応およびジイミドカップリングである。好 ましい第２の方法は例えばメチルエステルとの交換である。この種の反応は技術 上よく知られており、特にペプチド合成技術で周知であり、また以下にさらに論 じられる。 スキームIIは保護されたアルファ−ベータ不飽和カルボン酸にＲ1ＳＨのよう なチオールを反応して本発明の生成物つまりアミドまたはエステルがカルボン酸 保護基として働くサルファイドアミドまたはエステルを生成するＭｉｃｈａｅｌ 反応を例解する。この反応は接触量のいくつかの塩基の使用によって塩基で媒介 され、あるいは１当量以上の塩基を用いてまたは予め生成されたチオール塩のよ うな予備生成されたチオレート反応体を添加することにより実施されることがで きる。 非限定的な例にはチオフェノールのナトリウム、カリウム、リチウムまたはマ グネシウム塩、置換チオフェノールまたは複素アリールチオールがある。使用で きる塩基には例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウ ムのような金属水酸化物、酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カ ルシウムまたはマグネシウムの酸化物、金属炭酸塩例えばナトリウム、カリウム 、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのような炭酸塩、重炭酸ナトリウム または重炭カリウムのような金属重炭酸塩、Ｉ°、II°またはIII°の有機アミ ン例えばアルキルアミン、アルアルキルアミン、アルキルアリールアルキルアミ ン、複素環アミンまたは複素アリールアミン、水酸化アンモニウムまたは第４級 水酸化アンモニウムがある。非限定的な例として、このようなアミンにはトリエ チルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピル アミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン 、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エ チルピペリジン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピ リジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミンなどがある。通常 アミンと水とからつくられる水酸化アンモニウムの非限定的な例には水酸化アン モニウム、トリエチル水酸化アンモニウム、トリメチル水酸化アンモニウム、メ チルジイソプロピル水酸化アンモニウム、トリベンジル水酸化アンモニウム、ジ メチルベンジル水酸化アンモニウム、モルホリニウム、ハイドロオキサイド、Ｎ −メチルモルホリニウムハイドロオキサイド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニウ ムハイドロオキサイド、Ｎ−エチルピペリジニウム、ハイドロオキサイドなどが 含まれてよい。非限定的な例として第４級水酸化アンモニウムには、テトラエチ ル水酸化アンモニウム、テトラメチル水酸化アンモニウム、ジメチルジイソプロ ピル水酸化アンモニウム、ベンジルメチルジイソプロピル水酸化アンモニウム、 メチルジアザビシクロノニル水酸化アンモニウム、メチルトリベンジル水酸化ア ンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウムハイドロオキサイド、Ｎ，Ｎ，Ｎ ’Ｎ’−テトラメチルピペラゼニウムハイドロオキサイドおよびＮ−メチル−Ｎ ’−ヘキシルピペリジニウムハイトロオキサイドなどが含まれてよい。金属水素 化物、アミドまたはアルコレート例えば水素化カルシウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム第三−ブト キシド、カルシウム、エトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド 、 カリウムジイソプロピルアミドなどもまた好適な反応体でありうる。有機金属脱 プロトン剤例えばメチル、フェニルまたはブチルリチウムのようなアルキルリチ ウムまたはアリールリチウム反応体、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチル マグネシウムのようなグリニヤール試薬、ジメチルカドミウムのような有機カド ミウムなどもまた塩を生成させるためのまたは反応を接触するための塩基として 役立つことができる。第４級水酸化アンモニウムまたは混合塩もまた、相転移カ ップリングを助けあるいは相転移反応体として働かせるのに有用である。 反応媒体は単独の溶媒、同じ部類または異なる部類の混合溶媒からなってよく あるいは単独溶媒または混合溶媒系中で反応体として働くことができる。溶媒は プロトン性、非プロトン性または双極性非プロトン性であってよい。 プロトン溶媒の非限定的な例には水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性されたま たは純度９５％のまたは純粋はエタノール、イソプロパノールなどがある。典型 的な非プロトン溶媒にはアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン 、ジエチルエーテル、第３−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、キシレン、ト ルエンまたはベンゼンのような芳香族化合物、エチルアセテート、メチルアセテ ート、ブチルアセテート、トリクロロエタン、メチレンクロライド、エチレンジ クロライド（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサンな どがある。双極性非プロトン溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ チルアセトアミド（ＤＭＡc)、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿 素、Ｎ−メチルピロリドンなどのような化合物がある。溶媒とにあるいは混合溶 媒系の一部として使用できる反応体の非限定的な例には、有機または無機の１プ ロトン性または多プロトン性の酸または塩基例えば塩酸、燐酸、硫酸、酢酸、蟻 酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ ン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナ トリウム、エステルまたはアミドをつくるためのアルコールまたはアミンあるい は本発明の製品をつくるためのチオールなどがある。 室温またはそれ以下あるいは緩やかな加温（−１０℃〜６０℃）が反応の好ま しい温度である。所望なら反応温度は約−７６℃から一つ以上の反応溶媒の還流 温度までであってよい。 上記に論じたように生成されたベーターＳＲ’誘導体は次に、そのままで工程 が進められあるい上記に論じた方法によって対応するスルホンへと酸化されてよ い。これらの生成物のどちらも、Ｒ6およびＲ7が独立に水素または一つ少ない炭 素原子を有するＲ2によって表わされる基である、アルデヒドまたはケトンと縮 合反応條件下で反応されることができ、この一つ少ない炭素原子は、カルボニル 基に対してアルファ位にある炭素原子に直接結合しているのが構造式で示されて いる炭素原子である。これによってスキームIIに示されている、カルボン酸また は保護されたカルボン酸を含む不飽和のサルファイドまたはスルホンが生成する 。 アルファ−ータ不飽和サルファイドは縮合に続いてスキームに示すようにスル ホンへと酸化される。カルボン酸または保護されたカルボン酸を含む不飽和のサ ルファイドまたはスルホンのいずれものエポキシドを含む類縁体への酸化もまた 例解される。サルファイドの酸化はエポキシド環とスルホンとの両方を一つの工 程で製造することを可能にする。 二重結合のヒドロキシル化もまたスキームIIで例解される。このプロセスは技 術上周知でありまたこのような転化のための反応体の例には、四酸化オスミウム 、所望なら水酸化物を含む過マンガン酸塩、酢酸鉛を伴うヨー素があり、ハロヒ ドリンの生成に続いての塩基によるハロゲンの除去あるいはハロヒドリンのエポ キシドへの転化に続いての、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＭ −Ｎ−オキサイド）のような化合物の存在で水酸化物または接触用の四酸化オス ミウムによる開環が挙げられる これらのスキームはＰが水素または、Ｏ−アリールアルキルエーテル、アシル またはＯ−シクロアルコキシアルキルエーテル基のような保護された中間体であ るサルファイドおよびスルホンのヒドキサム酸への転化を例解する。ＰがＨであ る化合物の場合、前記に列挙したような一つ以上の溶媒中で室温以上で１当量以 上のヒドロキシルアミンハイドロクロライドで処理すると本発明のヒドロキサム 酸を直接得ることができる。メチルエステルとヒドロキシルアミンとの間におけ るような交換過程も存在することがあり得、これは追加的な酸を添加することに よってさらに接触されることができる。あるいは別に、溶媒として使用されるア ルコールの塩のような塩基、例えばメタノール中のナトリウムメトキシドが使用 されてヒドロキシルアミンがその場で生成されることができ、これはエステルま たはアミドと交換されることができる。 この交換はテトラヒドロピラニルヒドロキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ2）、ベン ジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ2）などのような保護されたヒドロキシル アミンによっても実施されることができ、この場合、生成物は、Ｐがテトラヒド ロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）である化合物である。例えば、分 子の別な部分においてさらに転換した後にまたは保存の後に所望とする場合の保 護基の除去は、ＴＨＰ基の酸加水分解または、水素と金属触媒例えばパラジウム 、白金、酸化白金、炭素またはニッケル上のパラジウムとによるベンジル基の還 元的除去のような、技術上周知である標準的方法によって達せられる。 あるいは別に、本発明のカルボン酸は、ペプチド合成およびタンパク合成そし てアミノ酸カップリングまたはコンジュゲーション（Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ） の技術を含めての技術で周知の反応体を使用して活性化カルボニル化合物へと転 化されることができる。このような反応体の例は、ジイミドのような中間的な縮 合剤（カルボニル賦活性）を併用するあるいはしないチオニルクロライド、オキ サリルクロライド、オキシ塩化燐、ＨＯＢＴ、イソブチルクロロホーメートなど である。この貴重な活性化カルボニル中間体（酸塩化物、混合無水物など）は次 いで、ヒドロキシルアミンまたはＯ−保護されたヒドロキシルアミン誘導体との 縮合によって、ＰがＨ、ベンジルまたはＴＨＰであるもののようなヒドロキサム 酸またはその誘導体へと転換されることができる。 本発明のカルボン酸は直接あるいは前述したように保護された形でつくられそ して使用されることができる。カルボン酸のための保護基は技術上周知でありま たこれにはエステル、アミド、オルトエステルのような官能基およびテトラヒド ロピラニルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテルのような一般にエーテ ルとして知られる基がある。メチル、エチルまたは第三−ブチルエステルのよう なアルキルエステルおよびベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルの ようなアルアルキルエステルはこれの生成および除去と同じく技術上周知である 。第１級、第２級または第３級のいずれかのアミドもまたこれらの生成および除 去 と同じく技術上周知である。多くのアミドおよびエステルが市販で入手できる。 好ましい保護基はメチルエステルでありまた酸へのエステルの転化の好ましい方 法は塩基加水分解によるがあるいは特定の反応に塩基性の反応体または塩基性条 件の使用によるものであり、その場合この転化は単一の槽内でその場で実施され る。 スキームIIIは本発明のカルボニル化合物を含むスルホンの合成の別な一般的 方法、つまりＳＮ2類の反応の使用を例解する。エポキシド環が開環されあるい はジオールの活性化されたヒドロキシル基誘導体が置換されるか、アルコールが 塩基によって求核性塩（ヒドロキシル陰イオン塩に転化される２分子求核性（Ｓ Ｎ2）反応が例解される。後の例では、Ｒ2がメトキシアルキルである本発明の化 合物の製造は、塩基処理で実施できまた水素化ナトリウム、水素化カルシウム、 水素化カリウムまたはアルキルリチウムまたはアミド反応体のような非求核性塩 基を望ましくは使用するヒドロキシル基のそのアルコキシド陰イオンへの転化に よる。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。好ましい親電子性物つまり求核 的攻撃を起こす化合物はハロゲン化メチルまたは有機スルホネートメチルエステ ルである。最も好ましい親電子性物は沃化メチルである。すでに論じた溶媒、溶 媒混合物または溶媒／反応体混合物は満足のいくものであるが、非プロトン性ま たは双極性非プロトン溶媒例えばアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦなどが好ま しい部類の例である。これらのアミンの塩は技術上知られた標準的な方法例えば ハイドロクロライド塩を生成するようにアミンをＨＣｌで処理することによりつ くることができる。 本発明の化合物を製造するのに使用する他のＳＮ2には、スキームに示される ジオールのアルコールのハロゲン化物または有機スルホネートエステルへの転化 が関係する。ハロゲン化物の例は塩化物、臭化物または沃化物でありまたこれら の製造は技術上周知である。有機スルホネートエステルの例にはトシレート、ベ ンゼンスルホネート、カンファースルホネート、メシレートおよびトリフラート があり、またこれらの製造は技術上周知である。好ましいハロゲン化物は臭化物 でありまた好ましいスルホネートはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラ ート）である。ハロゲン化物をつくる方法の例はハイポハライトによって二重結 合処理するあるいはＨＢｎ、ＨＣｌまたはＨＩのようなハロケン化水素酸によっ てエポキシドを開環することによる。スルホネートエステルを製造する方法の例 は、アルコキシド陰イオンを生成するように、上記に論じた第３級アミンあるい は干渉されたまたは非求核性塩基のような塩基によってアルコールを処理し、続 いてスルホン酸無水物または塩化物例えばトリフリル酸無水物（トリフルオロメ タンスルホン酸無水物）またはメタンスルホニルクロライドを添加することによ る。アンモニア、アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、モルホリン、ピロリジ ンまたはチオモルホリンによってハロゲン化物またはスルホネートを放出する基 を転位する（ＳＮ2）と本発明の化合物を得ることができる。これらの反応にと って好ましい溶媒は上記に列挙してありまたこれにはＤＭＦのような双極性非プ ロトン溶媒が含まれろ。 このスキームおよび他のスキームの反応のための雰囲気の選定は、通常のよう に、技術的に熟達する者の知る多くの因子に関係する。窒素、アルゴン、ヘリウ ムなどのような不活性雰囲気あるいは通常の空気または乾燥空気が選択されてよ い。プロセスの要求に不確定さがあるならば不活性雰囲気を使用するのが好まし い。技術的に熟達する者の注目を特に惹くこれらの因子の一つは、チオールまた はチオール塩の空気または他の方法による対応するジサルファイドまたは混合ジ サルファイドへの酸化の制御である。有機金属化合物を必要とする合成を実施す るときに湿潤した大気を使用するのは、経済性または安全性のいずれかの理由好 ましくないが、例えば酸化がおそらく起きない水性の加水分解または交換反応に ついては空気の使用は通常的である。 本発明の化合物を製造するのに必要に応じて保護基が使用され、これについて は上記に論じた。しかし保護基を使用するか否かの決定そして特定の官能基のた めに使用するのにどの保護基を選定するかは特定の目的に依存し、通常程度に技 術的に熟達する者によってなされる。例えば、特定の官能基を保護するためにメ チルエステルおよび第三−ブチルエステルを選定する際の因子は選んだ製造方法 および選んだ除去方法によって変るであろう。例えばメチルエステルは容易に塩 基によって加水分解されあるいはアミンまたはヒドロキシルアミンによって交換 される一方、第三−ブチルエステルは塩基による除去、または交換に比較的耐え るが酸によっては容易に除去される。このような保護基にはアシル基、カルバモ イル基、エーテル、アルコキシアルキルエーテル、シクロアルキロキシエーテル 、アリールアルキル基で三置換されたシリル基などがありうる。このような保護 基の例にはアセチル、ＴＨＰ、ベンジル、Ｚ（ベンジロキシカルボニル）、第３ −ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基などがある。保護基は例えばＧｒｅｅ ｎ，Ｔ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ」および他の観論文および他の書籍中で論じられている。 光学活性化合物の異性体および混合された光学活性のない化合物の異性体はこ の議論に含められまた本発明一部であると特に考えられる。異性体の例はＲＳ異 性体、鏡像体、偏左右異性体、ラセミ化合物、シス異性体、トランス異性体、Ｅ 異性体、Ｚ異性体、ｓｙｎ−異性体、ａｎｔｉ−異性体、互変体などである。ア リール、複素環または複素アリール互変体、異種原子異性体およびオルト、メタ またはパラ置換異性体もまた異性体として含まれる。溶媒和物または溶媒付加化 合物例えば水和物またはアルコレートもまたともに本発明の化合物質としてまた 例えば投与のための処方物または医薬組成物中に特に含められる。 スキーム１:実施例１および５ スキーム２:実施例２〜４，６および７ スキーム２Ａ:実施例２〜４，６および７ スキーム２Ｂ:実施例２〜４，６および７ スキーム２Ｃ:実施例２〜４，６および７ 発明を実施する最良の態様 さらに敷衡しないが、技術的に熟達する者なら以上の記載を役立てることによ り本発明を最大限に活用できろと考えられる。従って以下の好ましい特定の態様 は単に例示的なものであって、開示の残りの部分を如何様にも限定するものでな いと解すべきである。 実施例１：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［（４−フェノキシフェニ ル）スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：頂部撹拌器を備えたフラスコ内のメタノール（１ｌ）に粉末にされた 水酸化カリウム（１１４．２４ｇ、２．０４モル）を１０分かけて添加した。氷 浴上で溶液を０℃に冷却しそしてメタノール（４０ｍｌ）中のメチル２−メチル グリシデート（９９．２ｇ、０．８５モル）を１５分かけて添加した。周囲温度 まで温めると沈澱が生成した。３０分後、混合物を５℃に冷却しそして４−（フ ェノキシ）−ベンゼンチオール（１５１．７３ｇ、０．７５モル）を１０分かけ て滴状に添加した。混合物を周囲温度まで温めた。２４時間後溶媒を真空下で除 去した。残留物をエチルアセテート中に溶解しそして３ＭのＨＣｌで、また飽和 ＮａＣｌで洗浄した。真空濃縮によりサルファイドを固体として得た（２５６． ３６ｇ、定量的収率）。 Ｂの部：Ａの部の粗製サルファイド（２５６．３ｇ、０．７５モル理論値）を 三等分した。３分の１（０．２５モル）をＴＨＦ（１７１０ｍｌ）と水（１９０ ｍｌ）とに溶解した。この溶液にオキソン（商標）（ＯｘｏｎｅTM）（４７４ｇ 、０．７７モル）を添加しそして混合物を１．２５時間撹拌した。過剰のオキソ ンを濾過によって除去しそして濾液を真空濃縮した。この手続きを２回反復しそ して生成物を一緒にしそしてエチルアセテート中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそし てＮａ2ＳＯ4で乾燥した。３０容積％まで真空乾燥した後、溶液をヘキサン中に 注いだ。得られる固形物を真空濾過で収集した。エチルアセテート／ヘキサンの 再結晶によりスルホンを白色固体として得た（２０７ｇ、８３％）。 Ｃの部：Ｂの部のスルホン（１５３．３５ｇ、４５５．９０ミリモル）とＮ− ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ（７３．８６ｇ、５４７．０８ミリモル ）のＤＭＦ（１．５ｌ）中の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドハイドロクロライド（９６．１４ｇ、５０１．４９ミ リモル）を添加した。周囲温度で１時間撹拌の後、溶液を８℃に冷却しそしてＮ Ｈ2（ＯＨ）（ａｇ）（５０％、８１ｍｌ、１．３７モル）を徐々に添加した。 周囲温度に３０分おいた後、ＤＭＦを真空下で除去した。残留物をエチルアセテ ート中に溶解しそしてＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上 で乾燥した。熱アセトンおよびヘキサンでの再結晶により題示の化合物を白色固 体として得た（９０ｇ、５６％）。Ｃ16Ｈ17ＮＯ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ： ３５２．０８５５、実験値：３５２．０８３４。 実施例１Ａ：（Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［（４−フェノ キシフェニル）スルホニル］プロパンアミドの製造 エタノール（１５００ｍｌ）中のＮ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［ （４−フェノキシフェニル）スルホニル］プロパンアミド（２０ｇ）の溶液をプ ロクロム（商標）（ＰｒｏｃｈｒｏｍTM）（内径で５０ミリ、床の長さ３６ミリ ）カラムにキラルパク（商標）（ＣｈｉｒａｌｐａｋTM）ＡＤを充填したものに １２ｍｌづつ遂次的に注入した。使用した移動相はイソプロピルアルコール３０ ％／ヘプタン７０％であった。画分を自動収集しそしてプールした。第１の溶出 ピークを集めそして適当する画分を一緒にして題記の化合物（８．３５１ｇ）を 得た。ＨＰＬＣ純度：１００％。 実施例１Ｂ：（Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［（４−フェノ キシフェニル）スルホニル］プロパンアミドの製造 エタノール（１５００ｍｌ）中のＮ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［ （４−フェノキシフェニル）スルホニル］プロパンアミド（２０ｇ）の溶液を、 プロクロムカラム（内径５０ミリ、床の長さ３６ミリ）にキラルパクＡＤを充填 したものに１２ｍｌづつ遂次的に注入した。使用した移動相はイソプロピルアル コール３０％／ヘプタン７０％であった。画分を自動収集しそしてプールした。 第２の溶出ピークを集めそして適当する画分を一緒にして題記の化合物（８．３ ５１ｇ）を得た。 実施例２：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［（４−フ ェノキシフェニル）−スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：メチル２−（ブロモメチル）アクリレート（９．９０ｇ、５５．３ミ リモル）と４−（フェノキシ）−ベンゼンチオール（１１．７ｇ、５７．９ミリ モル）のアセトニトリル（７０ｍｌ）中の溶液にＫ2ＣＯ3（７．５０ｇ、５４． ３ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液を半分の体積まで 真空濃縮しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥した。真空濃縮して黄色液体を得た。メタノール（１００ｍｌ）中のこ の粗製液体の溶液をメタノール（１５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（２５ｍｌ）中のオキソ ン（１００ｇ）の混合物に添加した。１時間後溶液を濃縮しそしてエチルアセテ ートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層をＨ2Ｏで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥 した。真空濃縮により濃稠な油状物を得そして熱エチルエーテルで再結晶しスル ホンを白色固体として得た（１３．３ｇ、７３％）。 Ｂの部：８：１のアセトン／水（５０ｍｌ）中の４−メチルモルホリンＮ−オ キサイド（１０ｇ、８５ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール 中で２．５％、２５ｍｌ、２．０ミリモル）を添加し、次いで８：１のアセトン ／水（８０ｍｌ）中のＡの部のアクリレート（１３．３ｇ、４０．１ミリモル） を添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、Ｎａ2ＳＯ3（５ｇ）を添加しそし て１時間撹拌し続けた。真空濃縮に続いてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分 けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。シリカパッドを通じて溶出し（エチル アセテート）、続いて濃縮して、ジオールを白色固体として得た（１５ｇ、定量 的収率）。Ｃ17Ｈ18Ｏ7Ｓとして算出したＨＲＭＳ：３６７．０８５２、実験値 ：３６７．０８６８。 Ｃの部：Ｂの部のジオール（２．５ｇ、６．８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ ）とメタノール（２０ｍｌ）中の溶液にＮＨ2ＯＨ(ag)（５０％、９．０ｍｌ、 １３８ミリモル）を添加した。周囲温度で７２時間撹拌した後、追加のＮＨ2Ｏ Ｈ(ag)（１０ｍｌ）を添加しそして７２時間撹拌を続行した。溶液を真空濃縮し そして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣ ｌで洗浄した。得られる懸濁液を最小の体積まで真空濃縮しそして濾過し、題記 の化合物を白色固体（１．７ｇ、６８％）を得た。Ｃ16Ｈ17ＮＯ7Ｓとし算出し たＨＲＭＳ：３６８．０８０４、実験値：３６８．０７５９。 実施例３：Ｎ，α−ジヒドロキシ−α−〔〔４−フェノキシフェニル）スルホニ ル〕メチル〕−４−モルホリンプロパンアミドモノヒドロクロライド クロライドの製造 Ａの部：メチル２−〔ブロモメチル〕アクリレート（９．９０ｇ、５５．３ミ リモル）と４−（フェノキシ）−ベンゼンチオール（１１．７ｇ、５７．９ミリ モル）のアセトニトリル（７０ｍｌ）中の溶液にＫ2ＣＯ3（７．５０ｇ、５４． ３ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、溶液を半分の体積まで 真空濃縮しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。 有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮して黄色液体を得た。メタノール （１００ｍｌ）中のこの粗製液体の溶液をメタノール（１５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（ ２５ｍｌ）中のオキソン（１００ｇ）の混合物に添加した。１時間後溶液を濃縮 しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層をＨ2Ｏで洗浄しそし てＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮により濃稠な油状物を得そして熱エチルエ ーテルで再結晶しスルホンを白色固体として得た（１３．３ｇ、７３％） Ｂの部：８：１のアセトン／水（１５０ｍｌ）中の４−メチルモルホリンＮ− オキサイド（１０ｇ、８５ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム（ｔ−ブタノー ル中で２．５％、２５ｍｌ、２．０ミリモル）を添加し、次いで８：１のアセト ン／水（８０ｍｌ）中のＡの部のスルホン（１３．３ｇ、４０．１ミリモル）を 添加した。周囲温度で２０時間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3（５ｇ）を添加しそして １時間攪拌し続けた。真空濃縮に続いてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分け た後、有機層を真空濃縮した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。シリカパッド を通じて溶出し（エチルアセテート）、続いて濃縮して、ジオールを白色固体と して得た（１５ｇ、定量的収率）。 Ｃの部：−７８℃に冷却された、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中のＢの部のジ オール（５．４８ｇ、１５．０ミリモル）に、ピリジン（１．３５ｍｌ、１６． ７ミリモル）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７１ ｍｌ、１６．１ミリモル）をゆっくり添加した。−７８℃で３０分攪拌した後、 溶液を周囲温度に戻しそして３時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそしてエチルア セテートと１Ｍのクエン酸との間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥しそして真空濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのクロマトグ ラフ分析に付し、エポキシドとトリフレートとの６５：３５混合物を得た。追加 的な精製をせずにこれを次の工程に引き継いだ。 Ｄの部：０℃に冷却されたメタノール（３０ｍｌ）中のＣの部のエポキシド／ トリフレート混合物（１５．０ミリモル）の溶液にモルホリン（３．９ｍｌ、４ ５．０ミリモル）を添加した。溶液を温めそして周囲温度で１．５時間攪拌した 。溶媒を真空乾燥しそして残留物をエチルアセテート中に溶解しそしてＨ2Ｏお よび飽和ＮａＣｌで洗浄した。真空乾燥して黄色の油状の泡沫を得、これをアセ トニトリル中に溶解しそして濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。真空乾燥に続いて エチルエーテルで粉砕するとモルホリンメチルエステル化合物のＨＣｌ塩を白色 固体（４．２ｇ、６０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９８％。 Ｅの部：ＴＨＦ（４５ｍｌ）およびメタノール（４５ｍｌ）中のＤの部のメチ ルエステル（４．１ｇ、８．７４ミリモル）の溶液にＮＨ2ＯＨ(aq)（５０％、 ５ｍｌ、６７．６ミリモル）を添加し、混合物を７２時間攪拌した。溶液をもと の体積の２５％まで濃縮しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有 機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。得ら れる油状物をエチルアセテート／エチルエーテルで粉砕して白色固体を得た。 ＨＣｌ塩はＨＣｌ（濃縮されたもの、１ｍｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中 の遊離塩基の溶液に添加することによって生成した。真空濃縮に続いてＴＨＦお よびメタノールによって粉砕して、課題の化合物を白色固体（２．２ｇ、５３％ ）として得た。 実施例４：３−〔〔４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル〕−スルホニ ル〕−Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンア ミド Ａの部：ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノ ン（２７．６３ｇ、０．２０モル）と３，４−ジメチルフェノール（２４．４３ ｇ、０．２０モル）との溶液にＫ2ＣＯ3（３３．１７ｇ、０．２４モル）を添 加しそして混合物を還流下で８時間加熱した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチ ルアセテート（４００ｍｌ）中に溶解しそしてＨ2Ｏ（２００ｍｌ）１ＮのＨＣ ｌ（２００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶によりアセトフェノン を固体（２８．５ｇ、５９％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％ Ｂの部：メタノール（５９０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６５ｍｌ）中のＡの部のア セトフェノン（２６．０４ｇ、１０８．４ミリモル）の溶液にオキソン（１３３ ｇ、２１６．７ミリモル）を添加した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチルアセ テート（４００ｍｌ）中に溶解しそしてＨ2Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄しそしてＮ ａ2ＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％エチルアセテート／ヘキサ ン〜２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製するとフェノールを固体 （１３．９８ｇ、６０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。 Ｃ14Ｈ14Ｏ2として算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：２１５、実験値：２１５ Ｃの部：０℃に冷却した、Ｈ2Ｏ（８５ｍｌ）中のＫＯＨ（８ｇ、１４３ミリ モル）の溶液に、Ｂの部のフェノール（１３．７ｇ、６４．０ミリモル）を添加 し、続いてＴＨＦ（７５ｍｌ）中のジメチルチオカルバモイルクロライドを滴状 に添加した。溶液を０℃で４．５時間撹拌し、続いてトルエン（２×１２５ｍｌ ）で抽出した。有機層を一緒にしそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラ フィー（１％のトリエチルアミンを含む９５：５ヘキサン／エチルアセテート） によってチオカルバメートを白色固体（１０．９ｇ、５６％）として得た。ＨＰ ＬＣ：＞９９％ Ｄの部：Ｃの部のチオカルバメート（１０．９ｇ、５３．６ミリモル）を２９ ０℃で１５分間加熱した。化合物を周囲温度に冷却しそしてエチレングリコール ／Ｈ2Ｏの８：１混合物中に溶解した。この溶液にＫＯＨ（９．０ｇ、１６１ミ リモル）を添加しそして混合物を１．５時間撹拌した。混合物を氷（１２５ｇ） 上に注ぎそして濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加した。混合物をクロロホルム（１×１ ００ｍｌ）でそしてジクロロメタン（２×６０ｍｌ）で抽出しそして有機層を一 緒にしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン）によって精 製しチオフェノールを無色液体（４．０９ｇ、３２％）として得た。 Ｅの部：アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＤの部のチオフェノール（２．２ｇ 、９．４８ミリモル）と２−（プロモメチル）アクリル酸（１．５６ｇ、９．４ ５ミリモル）の溶液にＫ2ＣＯ3（２．６ｇ、１８．８ミリモル）を添加した。１ 時間攪拌した後、溶媒を真空で除去しそして残留物をエチルアセテートと１Ｎの ＨＣｌとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。粗 製の固体をメタノール（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中に溶解しそして オキソン（１６ｇ、２８．４ミリモル）を添加した。９０分後、反応混合物を濾 過して過剰のオキソンを収集しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセ テートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳ Ｏ4上で乾燥した。真空濃縮によってスルホンを白色固体（２．８５ｇ、８６％ ）として得た。 Ｆの部：８：１アセトン／Ｈ2Ｏ（４５ｍｌ）中のＥの部のスルホン（２．８ ３ｇ、８．１ミリモル）と４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１．９ｇ、１ ６．２ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％、５ ｍｌ、０．４ミリモル）を添加しそして周囲温度で溶液を１．５時間撹拌した。 溶媒を真空で除去しそして残留物をエチルアセテート中に溶解しそして１ＮのＨ Ｃｌで酸性化した。水性層をエチルアセテートで２回抽出しそして有機物を一緒 にしてＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃 縮し、続いてエチルチーテルで粉砕してジオールを灰白色の固体（２．５ｇ、８ １％）を得た。 Ｇの部：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＦの部のジオール（２．４ｇ、６．３ミリモ ル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ（１．１ｇ、８．２ミリモル ）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３エチルカルボジイミ ドハイドロクロライド（１．３ｇ、６．９ミリモル）を添加した。周囲温度で１ 時間撹拌した後、ＮＨ2ＯＨ(aq)（５０％、１．２５ｍｌ、２１．７ミリモル） を添加した。４０分後に溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートとＨ2 Ｏとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。エチルエーテル、イソプ ロパノール、メタノールおよびＴＨＦの組み合わせによって粉砕して題記の化合 物を白色固体（７５０ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ18Ｈ21ＮＯ7Ｓとして 算出したＨＲＭＳ：９９６．１１１７、実験値３９６．１１２２５。 実施例５：３−〔〔４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル〕−スルホニ ル〕−Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド Ａの部：ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノ ン（２７．６３ｇ、０．２０モル）と３，４−ジメチルフェノール（２４．４３ ｇ、０．２０モル）との溶液にＫ2ＣＯ3（３３．１７ｇ、０．２４モル）を添加 しそして混合物を還流下で８時間加熱した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチル アセテート（４００ｍｌ）中に溶解しそしてＨ2Ｏ（２００ｍｌ）１ＮのＨＣｌ （２００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上 で乾燥した。エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶によりアセトフェノンを 固体（２８．５ｇ、５９％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％ Ｂの部：メタノール（５９０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６５ｍｌ）中のＡの部のア セトフェノン（２６．０４ｇ、１０８．４ミリモル）の溶液にオキソン（１３３ ｇ、２１６．７ミリモル）を添加した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチルアセ テート（４００ｍｌ）中に溶解しそしてＨ2Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄しそしてＮ ａ2ＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％エチルアセテート／ヘキサ ン〜２０％エチルアセテート／ヘキサン）によって精製するとフェノールを固体 （１３．９８ｇ、６０％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。 Ｃ14Ｈ14Ｏ2として算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：２１５、実験値：２１５ Ｃの部：０℃に冷却した、Ｈ2Ｏ（８５ｍｌ）中のＫＯＨ（８ｇ、１４３ミリ モル）の溶液に、Ｂの部のフェノール（１３．７ｇ、６４．０ミリモル）を添加 し、続いてＴＨＦ（７５ｍｌ）中のジメチルチオカルバモイルクロライドを滴状 に添加した。溶液を０℃で４．５時間撹拌し、続いてトルエン（２×１２５ ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にしそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマト グラフィー（１％のトリエチルアミンを含む９５：５ヘキサン／エチルアセテー ト）によってチオカルバメートを白色固体（１０．９ｇ、５６％）として得た。 ＨＰＬＣ：＞９９％ Ｄの部：Ｃの部のチオカルバメート（１０．９ｇ、５３．６ミリモル）を２９ ０℃で１５分間加熱した。化合物を周囲温度に冷却しそしてエチレングリコール ／Ｈ2Ｏの８：１混合物中に溶解した。この溶液にＫＯＨ（９．０ｇ、１６１ミ リモル）を添加しそして混合物を１．５時間撹拌した。混合物を氷（１２５ｇ） 上に注ぎそして濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加した。混合物をクロロホルム（１×１ ００ｍｌ）でそしてジクロロメタン（２×６０ｍｌ）で抽出しそして有機層を一 緒にしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン）によって精 製しチオフェノールを無色液体（４．０ｇ、３２％）として得た。 Ｅの部：アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＤの部のチオフェノール（２．２ｇ 、９．４８ミリモル）と２−（ブロモメチル）アクリル酸（１．５６ｇ、９．４ ５ミリモル）の溶液にＫ2ＣＯ3（２．６ｇ、１８．８ミリモル）を添加した。１ 時間撹拌した後、溶媒を真空で除去しそして残留物をエチルアセテートと１Ｎの ＨＣｌとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。粗 製の固体をメタノール（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中に溶解しそして オキソン（１６ｇ、２８．４ミリモル）を添加した。９０分後、反応混合物を濾 過して過剰のオキソンを収集しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセ テートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳ Ｏ4上で乾燥した。真空濃縮によりスルホンを白色固体（２．８５ｇ、８６％） として得た。 Ｆの部：ＴＨＦ（５９ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６ｍｌ）中のＥの部のサルファイ ド（２．６ｇ、７．８ミリモル）の溶液にオキソン（１４．４ｇ、２３．５ミリ モル）を添加しそして混合物を１時間撹拌した。過剰のオキソンを濾過によって 収集しそしてＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮しそして残留物をエチルアセテート 中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空乾燥によりス ルホンを固体（２．８３ｇ、定量的収率）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％。 Ｃ18Ｈ20ＮＯ6Ｓとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：３６５、実験値：３６５。 Ｇの部：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＦの部の酸性物質（２．７４ｇ、７．５２ミ リモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ（１．２２ｇ、９．０２ ミリモル）との溶液に、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３エチルカル ボジイミドハイドロクロライド（１．５９ｇ、８．２７ミリモル）を添加した。 周囲温度で１時間撹拌した後、ＮＨ2ＯＨ(aq)（５０％、１．３ｍｌ、２２．５ ６ミリモル）を添加した。１５分後に溶液を真空で除去しそして残留物をエチル アセテートに溶解し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上 で乾燥した。熱アセトン／ヘキサンで再結晶して題記の化合物を白色粉末（１． ３５ｇ、４７％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９９％。Ｃ18Ｈ21ＮＯ6Ｓとして 算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：３８０、実験値：３８０。 実施例６：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−３−〔（４−フェ ノキシフェニル）スルホニル〕プロパンアミド Ａの部：メチル２−〔ブロモメチル〕アクリレート（９．９０ｇ、５５．３ミ リモル）と４−（フェノキシ）−ベンゼンチオール（１１．７ｇ、５７．９ミリ モル）のアセトニトリル（７０ｍｌ）中の溶液にＫ2ＣＯ3（７．５０ｇ、５４． ３ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、溶液を半分の体積まで 真空濃縮しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。 有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮して黄色液体を得た。メタノール （１００ｍｌ）中のこの粗製液体の溶液をメタノール（１５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（ ２５ｍｌ）との混合物中のオキソン（１００ｇ）に添加した。１時間後溶液を濃 縮しそしてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層をＨ2Ｏで洗浄 しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮により濃稠な油状物を得そして熱エ チルエーテルで再結晶しスルホンを白色固体として得た（１３．３ｇ、７３％） Ｂの部：８：１のアセトン／水（５０ｍｌ）中の４−メチルモルホリンＮ−オ キサイド（１０ｇ、８５ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール 中で２．５％、２５ｍｌ、２．０ミリモル）を添加し、次いで８：１のアセトン ／水（８０ｍｌ）中のＡの部のアクリレート（１３．３ｇ、４０．１ミリモル） を添加した。周囲温度で２０時間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3（５ｇ）を添加しそし て１時間攪拌し続けた。真空濃縮に続いてエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分 けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。シリカパッドを通じて溶出し（エチル アセテート）、続いて濃縮して、ジオールを白色固体として得た（１５ｇ、定量 的収率）。 Ｃの部：０Ｃに冷却した、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢの部のメチルエステル（ ５３５ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液にＮａＨ（６６ｍｇ、４．７ミリモル） を添加した。５分間撹拌の後、ヨードメタン（５０５ｍｇ、８．１４ミリモル） を添加した。７０分間撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０ エチルアセテート／ヘキサンから１００エチルアセテートへの）によって溶液を 精製し、メチルエーテルを泡沫（２６２ｍｇ、４７％）として得た。 Ｄの部：ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のＣの部のメチルエステル（２６０ｍｇ．０ ．６８ミリモル）の溶液にＮＨ2ＯＨ(aq)（５０％、１ｍｌ、１３．６ミリモル ）を添加しそして溶液を９６時間撹拌した。溶液をエチルアセテートとＨ2Ｏと の間で分け、有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮して題記の化合物を 泡沫（２０ｍｇ、８％）として得た。 実施例７：α−〔〔〔４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−ペンチル〕−スル ホニル〕メチル〕−Ｎ−２−ジヒドロキシ−４−モルホリンプロパン アミド Ａの部：ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中の４−フルオロアセトフェノ ン（２７．６３ｇ、０．２０モル）と３，４−ジメチルフェノール（２４．４３ ｇ、０．２０モル）との溶液にＫ2ＣＯ3（３３．１７ｇ、０．２４モル）を添加 しそして混合物を８時間加熱還流した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチルアセ テート（４００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２００ｍｌ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（ ２００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で 乾燥した。熱エチルアセテート／ヘキサンからの再結晶によってアセトフェノン を固体（２８．５ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９％ Ｂの部：メタノール（５９０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６５ｍｌ）中のＡの部のア セトフェノン（２６．０４ｇ、１０８．４ミリモル）の溶液にオキソン（１３３ ｇ、２１６．７ミリモル）を添加した。混合物を５．５時間加熱還流しそして周 囲温度まで冷却した後、過剰のオキソンを濾過によって除去しそしてメタノール で洗浄した。溶媒を濃縮した後、残留物をエチルアセテート（４００ｍｌ）中に 溶解しそしてＨ2Ｏ（３００ｍｌ）で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。ク ロマトグラフィー（１０％エチルアセテート／ヘキサン〜２０％エチルアセテー ト／ヘキサン）によって精製してフェノールを固体（１３．９８ｇ、６０％）と して得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。Ｃ14Ｈ14Ｏ2とに算出したＭＳ（ＣＩ）Ｍ Ｈ+：２１５、実験値：２１５。 Ｃの部：０℃に冷却した、Ｈ2Ｏ（８５ｍｌ）中のＫＯＨ（８ｇ、１４３ミリ モル）の溶液に、Ｂの部のフェノール（１３．７ｇ、６４．０ミリモル）を添加 し、続いてＴＨＦ（７５ｍｌ）中のジメチルチオカルバモイルクロライドを滴状 に添加した。溶液を０℃で４．５時間撹拌し、続いてトルエン（２×１２５ｍｌ ）で抽出した。有機層を一緒にしそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラ フィー（１％のトリエチルアミンを含む９５：５ヘキサン／エチルアセテート） によってチオカルバメートを白色固体（１０．９ｇ、５６％）として得た。ＨＰ ＬＣ：＞９９％ Ｄの部：Ｃの部のチオカルバメート（１０．９ｇ、５３．６ミリモル）を２９ ０℃で１５分間加熱した。化合物を周囲温度に冷却しそしてエチレングリコール ／Ｈ2Ｏの８：１混合物中に溶解した。この溶液にＫＯＨ（９．０ｇ、１６１ミ リモル）を添加しそして混合物を１．５時間撹拌した。混合物を氷（１２５ｇ） 上に注ぎそして濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加した。混合物をクロロホルム（１×１ ００ｍｌ）でそしてジクロロメタン（２×６０ｍｌ）で抽出しそして有機層を一 緒にしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン）によって精 製しチオフェノールを無色液体（４．０ｇ、３２％）として得た。 Ｅの部：アセトニトリル（４０ｍｌ）中のＤの部のチオフェノール（２．２ｇ 、９．４８ミリモル）と２−（ブロモメチル）アクリル酸（１．５６ｇ、９．４ ５ミリモル）の溶液にＫ2ＣＯ3（２．６ｇ、１８．８ミリモル）を添加した。１ 時間撹拌した後、溶媒を真空で除去しそして残留物をエチルアセテートと１Ｎの ＨＣｌとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。粗 製の固体をメタノール（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中に溶解しそして オキソン（１６ｇ、２８．４ミリモル）を添加した。９０分後、反応混合物を濾 過して過剰のオキソンを収集しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセ テートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳ Ｏ4上で乾燥した。真空濃縮によってスルホンを白色固体（２．８５ｇ、９２％ ）として得た。 Ｆの部：メタノール（６００ｍｌ）中のＥの部のスルホン（４５．０ｇ、１２ ９．９ミリモル）の溶液にチオニルクロライド（１９ｍｌ、２５９．８ミリモル ）を滴状に添加した。溶液を３時間加熱還流した。溶液を真空濃縮しそして残留 物をエチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分けた。水溶液をエチルアセ テートで１回抽出しそして有機層を一緒にしそして飽和ＮａＣｌで洗浄しそし てＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってメチルエステルを褐色の油状物（ ４５．８ｇ、９８％）として得た。化合物をさらに精製せずに次の工程に引き継 いだ。ＨＰＬＣ純度：９２％。 Ｇの部：８：１アセトン／Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）中の４−メチルモルホリンＮ −オキサイド（２９．３ｇ、２４９．７１ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム （ｔ−ブタノール中の２．５％、１５．６５ｍｌ、１．２５ミリモル）を添加し 、続いて８１アセトン／Ｈ（１００ｍｌ）中のＦの部のメチルエステル（４５． ０ｇ、１２５ミリモル）の溶液を滴状に添加した。周囲温度で溶液を１時間撹拌 した。混合物にＮａ2ＣＯ3（１６ｇ）を添加しそして３０分間攪拌を続けた。溶 液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。水性 層をエチルアセテートで１回抽出しそして有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、そ してＭｇＳＯ4で乾燥した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン ）によって精製してジオールを固体（４１．６ｇ、８５％）として得た。 Ｈの部：−７１℃に冷却した、ジクロロメタン（３８ｍｌ）中のＧの部のジオ ール（３．０ｇ、７．６１ミリモル）の溶液にピリジン（０．６９ｍｌ、８．５ ２ミリモル）を添加し、続いてトリフリル酸無水物（１．４ｍｌ、７．９９ミリ モル）をゆっくり添加した。溶液を−７１℃で２５分間撹拌した。追加のピリジ ン（６９ｍｌ、８．５２ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１ ．４ｍｌ、７．９９ミリモル）とを添加しそして溶液を１時間撹拌した。溶液を エチルアセテートとクエン酸（５％）との間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで 洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってトリフレートを油状物 （４．２７ｇ、定量的収率）として得た。 Ｉの部：０℃に冷却した、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＨの部のトリフレートの溶 液にモルホリン（２．１ｍｌ、２４．３３ミリモル）を添加した。溶液を周囲温 度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去しそして残留物をエチルアセテート 中に溶解しそして飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上 で乾燥した。濃縮の後、残留物をアセトニトリル中に溶解しそして濃ＨＣｌで酸 化性した。エチルエーテルで粉砕してエチルモルホリン化合物を白色固体（２． ９５ｇ、７３％）として得た。 Ｊの部：１：１ＴＨＦメタノール（１４ｍｌ）中のＩの部のエチルモリホリン （２．９５ｇ、５．８９ミリモル）の溶液にＮＨ2ＯＨ(aq)（５０％、７ｍｌ、 １１８ミリモル）を添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、 ＮＨ2ＯＨ(aq)を添加しそして溶液をさらに２４時間撹拌した。真空濃縮の後、 残留物をエチルアセテート中に溶解しそして飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび飽和 ＮａＣｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。濃ＨＣｌで溶液を酸性化しそ してエチルエーテルで粉砕して、粗製の固体を得た。熱いＴＨＦおよびエチルエ ーテルによる再結晶によりα−〔〔〔４−３，４−ジメチルフェノキシ）−フェ ニル〕スルホニル〕メチル〕−Ｎ−２−ジヒドロキシ−４−モルホリン−プロパ ンアミドを白色固体（１．５ｇ、５１％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９８％。 Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ7・ＨＣｌとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：４６５、実施値： ４６５。 実施例８：Ｎ，２−ジヒドロキ−３−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルプ ロパンアミド Ａの部：ＤＭＦ（４５ｍｌ）中のβ−クロロ乳酸（２．０ｇ、１６．１ミリモ ル）の溶液に４−メトキシベンゼンチオール（２．０ｍｌ、１６．１ミリモル） とＫ2ＣＯ3（４．４ｇ、３１．８ミリモル）とを添加しそして溶液を周囲温度で １時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートと１ＮのＨ Ｃｌとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。メタ ノール（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中の粗サルファイドの溶液にオキ ソン（３０ｇ、４８．３ミリモル）を添加しそして混合物を１８時間攪拌した。 混合物を濾過しそして濾液のｐＨをＫ2ＣＯ3水溶液で７にまで酸性化した。溶液 をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。クロマトグラフィー（エチルア セテート／ヘキサン）によってスルホンメチルエステルを無色透明な油状物（２ ．３ｇ、５２％）を得た。 Ｂの部：メタノール（２５ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＡの部のスル ホン（２．３ｇ、８．４ミリモル）の溶液に５０％の水性ヒドロキシルアミン（ ５．７ｍｌ、８４ミリモル）を添加しそして溶液を１時間攪拌した。溶液をエチ ルアセテートで稀釈しそして真空濃縮によってＮ，２−ジヒドロキシ−３−〔（ ４−メトキシフェニル）スルホニル〕プロパンアミドを白色粉末（１．７５ｇ、 ７６％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。Ｃ10Ｈ13ＮＯ6Ｓとして算出し たＨＲＭＳ：２７６．０５４２、実験値：２７６．０５４６。 実施例９：Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔（４−フェノキシフェニル）スルホニ ル〕プロパンアミド Ａの部：ＤＭＦ（８５ｍｌ）中のβ−クロロ乳酸（１０．０ｇ、８０．３ミリ モル）の溶液に４−フルオロチフェノール（１０．３ｇ、８０．３ミリモル）と Ｋ2ＣＯ3（２２ｇ、１６ミリモル）とを添加しそして溶液を周囲温度で１時間攪 拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートと１ＮのＨＣｌとの 間で分けた。サルファイドを含有する有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空 濃縮した。メタノール（２５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中の粗サルフ ァイドの溶液にオキソン（１４９ｇ、２４０ミリモル）を添加しそして混合物を 周囲温度で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮しそしてエチルエーテ ルで粉砕してスルホンを白色固体（１９ｇ、９１％）として得た。 Ｂの部：ＤＭＦ（４５ｍｌ）中のＡの部のスルホン（１．０ｇ、４．３ミリモ ル）の溶液にフェノール（６３３ｍｇ、６．４５ミリモル）とＫ2ＣＯ3（１．８ ｇ、１２．９ミリモル）とを添加しそして溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶 液を真空濃縮しそして残留物をメタノール中に溶解しそしてＨＣｌガスを溶液 中に吹き込みメチルエステルを生成した。真空濃縮によってメチルエステルを白 色固体（６３０ｍｇ、４３％）を得た。 Ｃの部：メタノール（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ミリモル）中のＢの部のメチ ルエステル（６３０ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液にヒドキシルアミンの５０％ 水溶液（１．４ｍｌ、１９ミリモル）添加しそして溶液を１８時間攪拌した。溶 液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートとＫＨＳＯ4水溶液との間で分 けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。クロマト グラフィー（エチルアセテート／メタノール）によりＮ，２−ジヒドロキシ−３ −〔（４−フェノキシフェニル）スルホニル〕プロパンアミドを白色固体（２５ ０ｍｇ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ純度：＞９７％。Ｃ15Ｈ15ＮＯ6Ｓとして算 出したＨＲＭＳ：３３８．０６９８、実験値：３３８．０６７８。 実施例１０：（Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−［（４−フェノキシフェニル ）−スルホニル〕プロパンアミド Ａの部：０℃に冷却した、６ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）中のＤ−セリン（２５ ．０ｇ、２３７．９ミリモル）の溶液に亜硝酸ナトリウム（１９．０ｇ、２７５ ミリモル）を添加しそして溶液を３．５時間攪拌した。溶液をエチルエーテルで 抽出しそして一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってク ロロ化合物を黄色の油状物（１５．２ｇ、５１％）として得た。 Ｂの部：０℃に冷却した、エタノール（７５ｍｌ）中のＡの部のクロロ化合物 （１５．２ｇ、１２２．１ミリモル）の溶液に粉砕したＫＯＨ（１３．７ｇ、２ ４４．１３ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物 を濾過しそして濾液を真空濃縮しそして濾液を真空濃縮してエポキシドを明黄色 の固体（１１．９ｇ、７７％）を得た。 Ｃの部：０℃に冷却した、メタノール（３５ｍｌ）中の４−（フェノキシ）ベ ンゼンチオール（４．０ｇ、１９．８ミリモルの溶液に、Ｂの部のエポキシド（ ２．５ｇ、１９．８ミリモル）を添加し、続いてナトリウムメトキシドを添加し た（５０ｍｌのメタノール中の５００ｍｇのナトリウムを用いて行った）。溶液 を４０℃で２４時間加熱した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテー トと１ＮのＨＣｌとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳ Ｏ4上で乾燥した。真空濃縮によって粗サルファイドを黄褐色固体（５．７ｇ） として得た。 Ｄの部：メタノール（１００ｍｌ）中のＣの部のサルファイド（５．７ｇ、１ ９．７ミリモル）の溶液にチオニルクロライド（５．７ｇ、１９．７ミリモル） を添加しそして溶液を１時間加熱還流した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエ チルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分けた。水性相をエチルアセテート で抽出しそして有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で 乾燥した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によりメチルエ ステルを無色の油状物（３．８ｇ、６３％）として得た。 Ｅの部：メタノール（９０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中のＤの部のサル ファイド（３．７６ｇ、１２．３ミリモル）の溶液にオキソン（２２．６ｇ、４ ３．２ミリモル）添加しそして溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を濾 過しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分 けた。水性層をエチルアセテートで抽出しそして有機層を一緒にして飽和ＮａＣ ｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮してスルホンを白色固体（ ３．９ｇ、９３％）として得た。 Ｆの部：メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥの部のスル ホンの溶液にヒドロキシルアミンの水溶液（１４ｍｌ）を添加した。溶液を周囲 温度で１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして再結晶して（アセトン／Ｈ2 Ｏ）、（Ｒ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔（４−フェノキシフェニル）スル ホニル〕プロパンアミドを白色固体（２．６ｇ、６７％）として得た。ＨＰＬＣ 純度：９９％。Ｃ15Ｈ15ＮＯ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ：３３８．０６９８、 実験値：３３８．０６７３。 実施例１１：（Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔（４−フェノキシフェニ ル）−スルホニル〕プロパンアミド Ａの部：０℃に冷却した、６ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）中のＬ−セリン（２５ ．０ｇ、２３７．９ミリモル）の溶液に亜硝酸ナトリウム（１９．０ｇ、２７５ ミリモル）を添加しそして溶液を３．５時間攪拌した。溶液をエチルエーテルで 抽出しそして一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってク ロロ化合物を黄色の油状物（１９．７ｇ、６７％）として得た。 Ｂの部：０℃に冷却した、エタノール（５０ｍｌ）中のＡの部のクロロ化合物 （１９．７ｇ、１６０．６ミリモル）の溶液に粉砕したＫＯＨ（１４ｇ、２４９ ．５ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を濾過 しそして濾液を真空濃縮しそして濾液を真空濃縮してエポキシドを明黄色の固体 （１４．１ｇ、７０％）を得た。 Ｃの部：０℃に冷却した、メタノール（３５ｍｌ）中の４−（フェノキシ）ベ ンゼンチオール（４．０ｇ、１９．８ミリモル）の溶液に、Ｂの部のエポキシド （３．１ｇ、２４．７ミリモル）を添加し、続いてナトリウムメトキシドを添加 した（５０ｍｌのメタノール中の６００ｍｇのナトリウムを用いて行った）。溶 液を４０℃で２４時間加熱した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテ ートと１ＮのＨＣｌとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇ ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によって粗サルファイドを黄褐色固体（７．３ｇ 、８６％）として得た。 Ｄの部：メタノール（１００ｍｌ）中のＣの部のサルファイド（５．７ｇ、１ ９．７ミリモル）の溶液にチオニルクロライド（５．７ｇ、１９．７ミリモル） を添加しそして溶液を１時間加熱還流した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエ チルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分けた。水性相をエチルアセテート で抽出しそして有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で 乾燥した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によりメチルエ ステルを無色の油状物（４．１ｇ、８４％）として得た。 Ｅの部：メタノール（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２０ｍｌ）中のＤの部のメ チルエステル（４．１ｇ、１３．５ミリモル）の溶液にオキソン（２９．０ｇ、 ４７．２ミリモル）を添加しそして溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。混合物 を濾過しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間 で分けた。水性層をエチルアセテートで抽出しそして有機層を一緒にして飽和Ｎ ａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮してスルホンを白色固 体（４．４ｇ、９８％）として得た。 Ｆの部：メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥの部のスル ホンの溶液にヒドロキシルアミンの水溶液（１４ｍｌ）を添加した。溶液を周囲 温度で１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして再結晶して（アセトン／Ｈ2 Ｏ）、（Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔（４−フェノキシフェニル）スル ホニル〕プロパンアミドを白色固体（３．０ｇ、７７％）として得た。ＨＰＬＣ 純度：９７．６％。Ｃ15Ｈ15ＮＯ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ：３３８．０６９ ８、実験値：３３８．０７４８。 実施例１２：Ｎ，２−ジヒドロキシ−３−〔〔４−（フェニルチオ）フェニル〕 −スルホニル〕プロパンアミド Ａの部：ＤＭＦ（８５ｍｌ）中のβ−クロロ酢酸の溶液に４−フルオロチオフ ェノール（１０．３ｇ、８０．３ミリモル）とＫ2ＣＯ3（１２ｇ、１６ミリモル ）とを添加しそして溶液を周囲温度で１時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして 残留物をエチルアセテートと１ＮＨＣｌとの間で分けた。有機層をＭｇＳＯ4上 で乾燥しそして真空濃縮した。メタノール（２５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１００ ｍｌ）中の粗サルファイドの溶液にオキソン（１４９ｇ、２４０ミリモル）を 添加しそして混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を濾過しそしてエチル エーテルで粉砕してスルホンを白色固体（１９ｇ、９１％）を得た。 Ｂの部：ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のＡの部のスルホン（７．４ｇ、３４．３ミリ モル）の溶液にチオフェノール（６．６ｍｌ、６８．６ミリモル）とＫ2ＣＯ3（ １１．８ｇ、８５．５ミリモル）とを添加しそして溶液を６０℃で１８時間加熱 した。反応物を濃縮しそして残留物をエチルアセテートと１ＮのＨＣｌとの間で 分けた。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮した。粗製の酸性物質を メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解しそして塩化チオニル（３．０ｍｌ、４１． ２ミリモル）で処理した。溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。溶液を真空濃縮 しそして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層を飽和Ｎａ Ｃｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮し、続いてエチルで粉砕 してスルホンメチルエステルを白色固体（５．９ｇ、４９％）として得た。 Ｃの部：メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＢの部のスル ホンメチルエステル（２．１ｇ、６．０ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミン の５０％水溶液（３．５ｍｌ、６０ミリモル）を添加しそして溶液を周囲温度で １８時間攪拌した。得られる沈澱を濾過してＮ，２−ジヒドロキシ−３−〔〔４ −（フェニルチオ）フェニル〕−スルホニル〕プロパンアミドを白色固体（１． ４ｇ、６６％）として得た。ＨＰＬＣ純度：＞９８％。Ｃ15Ｈ15ＮＯ5Ｓ2として 算出したＨＲＭＳ：３５４．０４７０、実験値：３５４．０４６５。 実施例１３：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−〔〔４− （フェニルチオ）フェニル〕スルホニル〕プロパンアミド Ａの部分：アセトニトリル（４００ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−アクリ ル酸（１２．９ｇ、７８．０ミリモル）と４−フルオロチオフェノール（１０． ０ｇ、７８．０ミリモル）の溶液にＫ2ＣＯ3（２１．６ｇ、１５６ミリモル）を 添加した。溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をエチ ルアセテートと１ＮのＨＣｌとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそ してＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってサルファィドを黄色固体（１６ ．２ｇ、９．８％）を得た。 Ｂの部分：メタノール（２５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）中のＡの部分 のサルファイド（１６．２ｇ、７６．４ミリモル）の溶液にオキソン（１５３ｇ 、２５０ミリモル）を添加しそして溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。濾過に よって過剰のオキソンによって除去しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチ ルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそして ＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってスルホンを白色固体（１８．３ｇ、 ９６％）として得た。 Ｃの部：メタノール（２５０ｍｌ）中のＢの部のスルホン（１８．３ｇ、７１ ．０ミリモル）の溶液に塩化チオニル（１１．０ｍｌ、１５０ミリモル）を添加 しそして溶液を３時間加熱還流した。その後溶液を冷却しそして周囲温度で１８ 時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートと飽和ＮａＨ ＣＯ3との間で分けた。水溶液をエチルアセテートで１回抽出しそして有機層を 一緒にして飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮して メチルエステルを褐色の油状物（１６．０ｇ、８０％）として得た。 Ｄの部：アセトン／Ｈ2Ｏ（８：１、１５０ｍｌ）中の４−メチルモルホリン Ｎ−オキサイド（１４．５ｇ、１２３．９ミリモル）の溶液に四酸化オスミウム （２−メチル−２−プロパノール中の２．５ｗｔ％）を添加し、続いてアセトン ／Ｈ2Ｏ中のＣの部のメチルエステル（１６．０ｇ、６１．９ミリモル）を添加 した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物にＮａ2ＳＯ3（８ｇ）を添加 しそして混合物を３０分攪拌し、続いて真空濃縮した。残留物をエチルアセテー トとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上 で乾燥した。真空濃縮してジオールを白色固体（１６．３ｇ、９０％）として得 た。 Ｅの部：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のチオフェノール（７００ｍｇ、６．８４ミリ モル）の溶液にＫ2ＣＯ3（９５０ｍｇ、６．８４ミリモル）を添加しそして溶液 を３０分間攪拌した。この溶液にＤの部のジオール（１．０ｇ、３．４２ミリモ ル）を添加しそして溶液を７０℃に２時間、次いで周囲温度で１８時間加熱した 。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートと１ＮのＨＣｌとの間で分 けた。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した 。真空濃縮してエステルと酸との混合物を得た。粗生成物を酢酸（１５ｍｌ）お よび濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解しそして７０℃で３時間加熱した。溶液を真 空濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によって酸を 白色固体（７４０ｍｇ、５７％）として得た。 Ｆの部：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＥの部の酸（７４０ｍｇ、２．０１ミリモル ）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３０ｍｇ、２．４１ミリモル ）、４−メチルモルホリン（０．７０ｍｌ、６．０３ミリモル）、ヒドロキシル アミンの５０％水溶液（２．４ｍｌ、４０．２ミリモル）およびＥＤＣ（４２０ ｍｇ、２．２１ミリモル）を添加した。１時間攪拌しそして７２時間放置した後 、溶液を真空濃縮した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）に 続く結晶化（アセトン／エタノール）により、Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−（ヒ ドロキシメチル）−３−〔〔４−（フェニルチオ）−フェニル〕スルホニル〕プ ロパンアミドを白色結晶（３００ｍｇ、３３％）として得た。ＨＰＬＣ純度：９ ８．７％。Ｃ16Ｈ17ＮＯ6Ｓ2として算出したＨＲＭＳ：３８４．０５７６、実験 値：３８４．０５７８。 実施例１４：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−ペンチル ベンズアミド Ａの部：メタノール（２００ｍｌ）中の４−ニトロフェノール（８０％、１５ ． ５１８ｇ、９２．９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１４．６ｍｌ、１ ０５ミリモル）を、続いてクロロアセトン（８．４ｍｌ、１０５ミリモル）を添 加した。周囲温度で１時間にわたって溶解を行った。 Ｂの部：４℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＡの部のサルファ イド（１６．６ｇ、７８．４ミリモル）の溶液にトリメチルシリルシアナイド（ ８．５６ｇ、８６．３ミリモル）と沃化亜鉛（１．８ｇ）とを添加した。溶液を ４℃で１時間そして周囲温度で１８時間攪拌した。溶液をエチルアセテートとＨ2 Ｏとの間で分けそして飽和ＮａＣｌで洗浄しまたＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。保 護されたシアノヒドリンを真空濃縮により黄色油状物（２３．７ｇ）として得た 。 Ｃの部：酢酸（１００ｍｌ）中のＢの部のシアノヒドリン（２３．７ｇ）の溶 液に１２ＮのＨＣｌ添加しそして溶液を１７時間加熱還流した。真空濃縮の後、 残留物をエチルエーテルで粉砕して酸性物質を白色固体（１５．２ｇ、７５％、 ２段階で）を得た。 Ｄの部：メタノール（２７０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中のＣの部の酸 性物質（１５．２ｇ、５９ミリモル）の溶液にオキソン（１１２．４ｇ、１８３ ミリモル）を添加しそして溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を濾過して 不溶性塩を除去しそして濾液を真空濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶 解しそしてＨ2Ｏで洗浄しまたＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によってスル ホンを固体（１２．６ｇ、７４％）として得た。 Ｅの部：０℃に冷却したメタノール（２００ｍｌ）中のＤの部のスルホン（１ ２．６ｇ、４３．６ミリモル）の溶液に塩化チオニル（６．３５ｍｌ、８７．１ ミリモル）を滴状に添加した。溶液を１時間加熱還流した。溶液を冷却しそして 真空濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶解し、またＨ2Ｏで、そして飽 和ＮａＣＯ3で洗浄し、またＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮してメチルエス テルをベージュ色の固体（１２．７ｇ、９６％）を得た。 Ｆの部：Ｈ2下にあるＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＥの部のメチルエステルの溶 液に湿潤した１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。 セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドに通して混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮 してアニリン化合物を灰白色の固体（１１．１ｇ、９８％）を得た。 Ｇの部：ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＦの部のアニリン化合物（１００ｍｇ 、０．３７ミリモル）懸濁液にピリジン（０．０４４ｍｌ、０．５５ミリモル） を添加し、続いて４−ペンチルベンゾイルクロライド（０．０９３ｍｌ、０．４ ４ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に１時間加熱した。溶液にポリアミン 樹脂（０．３６８ｇ、１．１ミリモル、２．９８ミリ当量／ｇの装荷率）を添加 しそして６０℃で１時間加熱しつづけた。混合物を濾過しそして真空濃縮してア ミドを白色固体（１６７ｍｇ、定量的収率）として得た。 Ｈの部：ＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中のＧの部分のアミド （１６３ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液 （０．６０ｍｌ、１０．２ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で９６時間、 そして４０℃で２４時間攪拌した。溶液を濃縮そしてＴＨＦ（１．５ｍｌ）およ びヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１．５ｍｌ）中に再び溶解した。溶液を ２４時間攪拌し次いで濃縮した。残留物をエチルアセテートと水との間で分け、 そして有機層をＨ2Ｏでそして飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾 燥した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によりヒドロキサ メート、Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシルアミド）−２−メ チル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−ペンチルベンズアミドを 挑色の固体（１０３ｍｇ、６３％）として得た。Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出し たＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：４４９、実験値：４４９。 実施例１５：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４−〔〔（フェニル アミノ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニル〕プロパンア ミド Ａの部：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化 合物（５００ｍｇ、１．８３ミリモル）の溶液にフェニルイソシアネート（４３ ６ｍｇ、３．６６ミリモル）を添加しそして溶液を周囲温度で２０時間攪拌した 。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテート中に溶解し、そしてＨ2Ｏ および飽和ＮａＣｌで洗浄した。真空濃縮により尿素メチルエステルを油状物（ ３９２ｍｇ、５５％）として得た。 Ｂの部：Ａの部の尿素メチルエステル（３９２ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液 に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（３．０ｍｌ）を添加しそして溶液を９ ６時間攪拌した。溶液をエチルアセテートで稀釈しそしてＨ2Ｏおよび飽和Ｎａ Ｃｌで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（アセ トニトリル／Ｈ2Ｏ）によってＮ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４ −〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニル〕プロパ ンアミドを桃色の固体（７７ｍｇ、２０％）として得た。 Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｓとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：３９４、実験値：３９４ 。 実施例１６：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンゾアミ ド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のア ニリンの溶液にピリジン（０．２２ｍｌ、２．７ミリモル）を、続いて塩化ベン ゾイル（０．２５ｍｌ、２．２ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で１時間 攪拌し続いてポリアミン樹脂（３．０ミリ当量／ｇの装荷率、１．５ｇ、４．５ ミリモル）を添加して、１時間攪拌しつづけた。混合物を濾過しそして濾液を真 空濃縮してアミドメチルエステルを灰白色の固体（６８８ｍｇ、９９％）を得た 。 Ｂの部：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（６７４ｍｇ 、 １．７９ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１５ｍｌ） を添加した。溶液を濃縮しそして残留物をエチルアセテートで抽出しそして飽和 ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。エチルエセテートとエチル エーテルとで粉砕して、Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシルア ミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミ ドを白色固体（３２８ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出した ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：３７９、実験値：３７９。 実施例１７：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−メチ ルブタンアミド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部分の アニリン（５００ｍｇ、１．８３ミリモル）の溶液にピリジン（０．２２ｍｌ、 ２．７ミリモル）を、続いて塩化イソバレリル（０．２７ｍｌ、２．２ミリモル ）を添加した。溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、続いてポリアミン樹脂（３ ．０ミリ当量／ｇの装荷率、１．５ｇ、４．５ミリモル）を添加しそして１時間 攪拌を続けた。混合物を濾過しそして濾液を真空濃縮してメチルエステルアミド を黄色の油状物（７４６ｍｇ、定量的収率）として得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のメチルエステルアミド（７３６ｍｇ 、１．８３ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１０ｍｌ） を添加し、そして溶液を９６時間攪拌した。溶液を濃縮しそして残留物をエチル アセテートで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。 逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によりＮ−〔４−〔〔２− ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕ス ルホニル〕フェニル〕−３−メチルブタンアミドを桃色の固体（２４７ｍｇ、３ ８％）として得た。Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：３５ ９、実験値：３５９。 実施例１８：４−クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシア ミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕−スルホニル〕フェニ ル〕−ベンズアミド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部分の アニリン（３００ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液にピリジン（０．１３３ｍｌ 、１．６５ミリモル）を、続いて塩化４−クロロベンゾイル（０．１７ｍｌ、１ ．３ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で１時間攪拌した。得られる沈澱を エチルエーテルで粉砕しそして収集してアミドメチルエステルを白色固体（３６ ８ｍｇ、８１％）として得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中のＡの部のアミドメ チルエステルの溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（３ｍｌ）を添加し、 そして溶液を９６時間攪拌した。溶液を濃縮しそして残留物をエチルアセテート で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。エチルアセ テートで粉砕して４−クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ シアミノ−２−メチル−３−オキソプロピル〕−スルホニル〕フェニル〕−ベン ズアミドを白色固体（１２６ｍｇ、３４％）として得た。 Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ6ＳＣｌとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：４３０、実験値：４ ３０。 実施例１９：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４−〔〔〔（２−メ チルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニ ル〕プロパンアミド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の実施例１４のＦの部のアニ リン（５００ｍｇ、１．８３ミリモル）にＯ−トリルイソシアネート（０．３５ ４ｍｌ、２．７４ミリモル）を添加した。溶液を６０℃に１５時間加熱し、続い てポリアミン樹脂（３．０ミリ当量／ｇの装荷率、１．００ｇ、３．００ミリモ ル）を添加し、そして７時間加熱を続けた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮し た。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によって尿素メチルエ ステルを桃色の固体（４９６ｍｇ、６７％）として得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のＡの部の尿素メチルエステル（４９６ｍｇ、 １．２２ミリモル）の溶液にカリウムトリメチルシラノレート（１８８ｍｇ、１ ．４６ミリモル）を添加しそして周囲温度で２０時間攪拌した。溶液を０℃に冷 却し、Ｈ2Ｏで稀釈しそして１ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ）で酸性化した。ＴＨＦ を除去した。水性層をエチルアセテートで抽出しそして有機層を飽和ＮａＣｌで 洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によって酸性物質を黄色の固体 （４８０ｍｇ、定量的収率）として得た。 Ｃの部：ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のＢの部の酸性物質の溶液にＮ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（１８１ｍｇ、１．３４ミリモル）と１−（３−ジメチル−ア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２５７ｍｇ、 １．３４ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、ヒドロキシルア ミンの５０％水溶液（０．２１６ｍｌ、３．６６ミリモル）と４−メチルモルホ リン（０．５４ｍｌ、４．９ミリモル）とを添加した。３０分後、ＤＭＦを除去 しそして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。有機層を飽和Ｎａ Ｃｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。逆相クロマトグラフィーによりＮ ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４−〔〔〔（２−メチルフェニル） アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニル〕プロパンアミドを 桃色の固体（３９ｍｇ、８％）として得た。Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして算出したＭ Ｓ（ＣＩ）ＭＨ+：４０８、実験値：４０８。 実施例２０：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４−〔〔〔（３−メ チルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニ ル〕プロパンアミド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の実施例１４のＦの部のアニ リン（５００ｍｇ、１．８３ミリモル）にＯ−トリルイソシアネート（０．３５ ３ｍｌ、２．７４ミリモル）を添加した。溶液を６０℃に１５時間加熱し、続い てポリアミン樹脂（３．０ミリ当量／ｇの装荷率、１．００ｇ、３．００ミリモ ル）を添加し、そして７時間加熱を続けた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮し た。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によって尿素メチルエ ステルを淡黄色の固体（３４６ｍｇ、47％）として得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部の尿素メチルエステル（３４６ｍｇ、 ０．８５１ミリモル）の溶液にカリウムトリメチルシラノレート（１３１ｍｇ、 １．０２ミリモル）を添加しそして周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を０℃に 冷却し、Ｈ2Ｏで稀釈しそして１ＮのＨＣｌで酸性化した。ＴＨＦを除去した。 水性層をエチルアセテートで抽出しそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそして Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によって酸性物質を桃色の固体（３３０ｍｇ 、９９％）として得た。 Ｃの部：ＤＭＦ（８ｍｌ）中のＢの部の酸性物質（３３０ｍｇ、０．８４１ミ リモル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２５ｍｇ、０．９２５ ミリモル）と１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ドハイドロクロライド（１７７ｍｇ、０．９２５ミリモル）を添加した。周囲温 度で１時間攪拌した後、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０．１４９ｍｌ、 ２．５２ミリモル）と４−メチルモルホリン（０．３７ｍｌ、３．７ミリモル） とを添加した。３０分後、ＤＭＦを除去しそして残留物をエチルアセテートとＨ2 Ｏとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥 した。逆相クロマトグラフィーによりＮ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３− 〔〔４−〔〔〔（３−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル 〕スルホニル〕プロパンアミドを白色固体（２６５ｍｇ、７７％）として得た。 Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6として算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：４０８、実験値４０８。 実施例２１：Ｎ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔〔４−〔〔〔（４−メ チルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕スルホニ ル〕プロパンアミド Ａの部：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン（５００ｍ ｇ、１．８３ミリモル）にｐ−トリルイソシアネート（０．４６１ｍｌ、３．６ ６ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で７２時間加熱した。続いて溶液をジ クロロメタン（５０ｍｌ）で稀釈しそしてポリアミン樹脂（３．０ミリ当量の装 荷率、２．５０ｇ、７．５０ミリモル）を添加しそして混合物を４時間加熱した 。混合物を濾過しそして濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（エチルアセテー ト／ヘキサン）によって尿素メチルエステルを白色固体（５５４ｍｇ、７４％） として得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の、Ａの部の尿素メチルエステル（５５４ｍｇ 、１．３６ミリモル）の溶液にカリウムトリメチルシラノレート（２１０ｍｇ、 １．６４ミリモル）を添加しそして周囲温度で１８時間攪拌した。容器を０℃に 冷却し、Ｈ2Ｏで稀釈しそして１ＮのＨＣｌで酸性化した。ＴＨＦを除去した。 水性層をエチルアセテートで抽出しそして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそして Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によって酸性物質を灰白色固体（５３０ ｍｇ、９９％）として得た。 Ｃの部：ＤＭＦ（１３ｍｌ）中のＢの部の酸性物質（５００ｍｇ、１．２７ミ リモル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ、１．４０ミ リモル）と１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ハイドロクロライド（２．６８ｍｇ、１．４０ミリモル）を添加した。周囲温度 で１時間攪拌した後、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０．２８２ｍｌ、３ ．８１ミリモル）と４−メチルモルホリン（０．５６ｍｌ、５．１ミリモル）と を添加した。３０分後、ＤＭＦを除去しそして残留物をエチルアセテートとＨ2 Ｏとの間で分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し た。逆相クロマトグラフィーによりＮ，２−ジヒドロキシ−２−メチル−３−〔 〔４−〔〔〔（４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕 スルホニルプロパンアミドを灰白色の固体（２０２ｍｇ、３９％）として得た。 Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓとして算出したＭＳ（ＣＩ）ＭＨ+：４０８、実験値４０８。 実施例２２：６−クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシア ミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル 〕−３−ピリジンカルボキサミド Ａの部：１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のア ニリンの溶液にピリジン（０．２２ｍｌ、２．７ミリモル）を、続いて６−クロ ロニコチニルクロライド（３８３ｍｇ、２．２ミリモル）を添加した。溶液を周 囲温度で１時間攪拌し、続いてポリアミン樹脂（３．０ミリ当量の装荷率、１． ５ｇ、４．５ミリモル）を添加しそして１時間攪拌し続けた。混合物を濾過しそ して濾液を真空濃縮してアミドメチルエステルを灰白色の固体として得た（７５ ０ｍｇ、９９％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステルの溶液にヒド ロキシルアミンの５０％水溶液（３ｍｌ）を添加しそして９６時間攪拌した。溶 液を濃縮し、残留物をエチルアセテートで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄しそして Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ） により６−クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ） −２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−ピリジンカ ルボキサミドを白色固体（２９ｍｇ、４％）として得た。 Ｃ16Ｈ16Ｎ3Ｏ6ＳＣｌとして算出したＭＳ（ＣＩ）Ｍ−Ｈ：４１２、実験値：４ １２。 実施例２３：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−３− オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミド Ａの部：ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のβ−クロロ酢酸（１０．０ｇ、８０．３ミ リモル）の溶液にＫ2ＣＯ3（３３．３ｇ、２４０．９６ミリモル）と４−アミノ チオフェノール（１１．６０ｇ、９２．６６ミリモル）を添加した。溶液を周囲 温度で２０時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をＨ2Ｏ中に溶解しそ して６ＮのＨＣｌでｐＨを２．５まで酸性化した。得られる沈澱を真空濾過によ り収集しそして乾燥して、酸性硫化物を灰白色の固体（１２．４ｇ、７２％）と して得た。 Ｂの部：０℃に冷却したメタノール（２００ｍｌ）中のＡの部の酸性硫化物（ １１．８８ｇ、５５．７１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（１２．２ｍｌ、１ ６７．１３ミリモル）を添加した。溶液を２時間加熱還流し、続いて真空濃縮し た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3中に溶解しそしてエチルアセテートで抽出した。 有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮によっ てメチルエステルを黄褐色の固体（１１．４７ｇ、９１％）を得た。 Ｃの部：ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＢの部のメチルエステル（１０． ００ｇ、４４．０ミリモル）の懸濁液を周囲温度で２０時間攪拌した。溶液を真 空濃縮した。残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けそして有機層をＨ2 Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。真空濃縮して硫化アミドを灰白色の固体（１ ４．５６ｇ、定量的収率）として得た。 Ｄの部：ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中のＣの部の硫化ア ミド（３．００ｇ、９．０５ミリモル）の溶液にオキソン（１０．０ｇ、１６． ３ミリモル）を添加した。溶液を０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過しそして 濾液を１／３の体積となるまで濃縮した。この溶液をエチルアセテートによって 稀釈し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。 クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によってスルホンメチルエ ステルを灰白色の固体（２．６８ｇ、８１％）を得た。 Ｅの部：ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＤの部のスルホンメチルエステルの溶液にヒド ロキシルアミンの５０％水溶液（６ｍｌ）を添加した。溶液を周囲温度で８時間 攪拌した。ＴＨＦで粉砕して、Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ シアミノ）−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを灰白 色の固体（３９３ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出したＭＳ （ＣＩ）ＭＨ+：３６５、実験値：３６５。 実施例２４：４−（ヘプチロキシ）−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒ ドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル 〕フェニル〕ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ３２ｍｇ、１．９５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０９ｍｌ、７． ８ミリモル）と４−ヘプチロキシベンゾイルクロライド（５０２ｍｇ、１．９５ ミリモル）とを添加しそして溶液を１．５時間加熱還流した。クロマトグラフィ ー（エチルアセテート／ヘキサン）によってアミドメチルエステル（６０５ｍｇ 、６３％）を得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（５００ｍｇ 、１．０２ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１２ｍｌ） を添加しそして溶液を周囲温度で１１日間攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残留 物をエチルアセテート中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し た。結晶化（ヘキサン）により４−（ヘプチロキシ）−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒド ロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホ ニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体として得た（２１５ｍｇ、４３％）Ｃ24 Ｈ32Ｎ2Ｏ7Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４９３．２００８、実験値 ：４９３．２０２７。 実施例２５：４−ブトキシ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニ ル〕ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ６０ｍｇ、２．０５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．１４ｍｌ、８． ２ミリモル）と４−ブトキシベンゾイルクロライド（６５４ｍｇ、３．０７５ミ リモル）とを添加しそして溶液を５時間還流した。溶液を真空濃縮し、そしてエ チルエーテルで粉砕してアミドメチルエステルを白色固体（４０７ｍｇ、４３％ ）を得た。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（４００ｍｇ 、０．８９ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１０ｍｌ） を 添加しそして溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。残留物 をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分け、そして有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥 した。真空濃縮によって４−ブトキシ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル 〕ベンズアミドを白色固体（３３５ｍｇ、８４％）として得た。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４５１．１５３９、実験 値：４５１．１５４０。 実施例２６：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−４−プロ ピルベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ３０ｍｇ、１．９４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０８ｍｌ、７． ７６ミリモル）を添加し、続いて４−プロピルベンゾイルクロライド（５３２ｍ ｇ、２．９１ミリモル）を添加しそして溶液を３時間加熱還流した。溶液を真空 濃縮した。残留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。再結晶化（エチルアセテート／ヘキサン）によってアミドメチ ルエステルを白色結晶として得た。（５７０ｍｇ、７０％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（５６０ｍｇ 、１．３ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１０ｍｌ）を 添加しそして溶液を周囲温度で７日間攪拌した。溶液を真空濃縮した。残留物を エチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分け、そして有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し た。真空濃縮によってＮ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−４−プロピル ベンズアミドを白色固体（４３８ｍｇ、８０％）を得た。Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ6Ｓとし て算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４２１．１４３３、実験値：４２１．１３９６ 。 実施例２７：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−メト キシベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ６３ｍｇ、２．０６ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１ ９ミリモル）を添加し、続いてｍ−アニソイルクロライド（０．４３４ｍｌ、３ ．０９ミリモル）を添加しそして溶液を３時間加熱還流した。溶液を真空濃縮し た。残留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で 乾燥した。再結晶化（エチルアセテート／ヘキサン）によってアミドメチルエス テルを白色結晶として得た。（５３９ｍｇ、６４％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（５３０ｍｇ 、１．３ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１０ｍｌ）を 添加しそして溶液を周囲温度で７日間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物 をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。逆相クロマトグラフィー（アセト ニトリル／Ｈ2Ｏ）により、Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕３−メト キシベンズアミドを白色固体（１９０ｍｇ、３６％）として得た。 Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４０９．１０６９、実験 値：４０９．１０９３。 実施例２８：４−ブチル−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシア ミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル 〕ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ７３ｍｇ、２．１０ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ ミリモル）を添加し、続いて４−ブチルベンゾイルクロライド（６１９ｍｇ、３ ．１５ミリモル）を添加しそして溶液を４．５時間加熱還流した。溶液を真空濃 縮した。残留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。再結晶化（エチルアセテート／ヘキサン）によってアミドメチル エステルを白色結晶として得た。（６８２ｍｇ、７５％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（６８２ｍｇ 、１．６ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１０ｍｌ）を 添加しそして溶液を周囲温度で１０日間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留 物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。真空濃縮により４−ブチル−Ｎ −〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オ キソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（５２２ｍｇ、 ７５％）として得た。Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４ ３５．１５９０、実験値：４３５．１５７７。 実施例２９：３−フルオロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニ ル〕ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ６６ｍｇ、２．０７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ ミリモル）を添加し、続いて３−フルオロベンゾイルクロライド（４９０ｍｇ、 ３．１ミリモル）を添加しそして溶液を４．５時間加熱還流した。溶液を真空濃 縮した。残留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によってア ミドメチルエステルを白色結晶として得た。（４６０ｍｇ、５６％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のアミドメチルエ ステル（４００ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水 溶液（２０ｍｌ）を添加しそして溶液を２０時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそ して残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。真空濃縮により３−フ ルオロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチ ル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（３ ６３ｍｇ、９１％）として得た。Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ6ＳＦとして算出したＨＲＭＳ（ ＭＨ+）：３９７．０８７０、実験値：３９７．０８６４。 実施例３０：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３〕−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−メ トキシベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ３７ｍｇ、１．９７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ ミリモル）を添加し、続いてｍ−トルオイルクロライド（０．３９ｍｌ、２．９ ミリモル）を添加しそして溶液を５時間加熱還流した。溶液を真空濃縮した。残 留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し た。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によってアミドメチル エステルを白色結晶として得た。（５５０ｍｇ、７１％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のアミドメチルエ ステル（５００ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミンの５０％水 溶液（２０ｍｌ）を添加しそして溶液を２５時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそ して残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。真空濃縮によりＮ−〔 ４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソ プロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−メチルベンズアミドを白色固体（３５ ２ｍｇ、７０％）として得た。Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+ ）：３９３．１１２０、実験値：３９３．１１２７。 実施例３１：３−クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシア ミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル 〕−ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化台物（５ ２５ｍｇ、１．９２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ ミリモル）を添加し、続いて３−クロロベンジルクロライド（０．３２２ｍｌ、 ２．８８ミリモル）を添加しそして溶液を５時間加熱還流した。溶液を真空濃縮 した。残留物をエチルアセテート中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。結晶化（エチルアセテート／ヘキサン）によりアミドメチルエス テルを白色固体として得た（２３０ｍｇ、２９％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のＡの部のアミドメ チルエステル（２３０ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液に５０％のヒドロキシル アミン（１０ｍｌ）を添加しそして溶液を４８時間攪拌した。溶液を真空濃縮し そして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。真空濃縮によって３ −クロロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メ チル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（ １６０ｍｇ、７０％）として得た。Ｃ17Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ ＭＨ+）：４３０．０８４０、実験値：４３０．０８６４。 実施例３２：３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒド ロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕 フェニル〕−ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（５ ３１ｍｇ、１．９４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ ミリモル）を添加し、続いて３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（０．３ ６７ｍｌ、２．９２ミリモル）を添加しそして溶液を１８時間加熱還流した。溶 液を真空濃縮した。残留物をエチルアセテート中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそし てＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。結晶化（エチルアセテート／ヘキサン）によりアミ ドメチルエステルを白色固体として得た（３６０ｍｇ、４５％）。 Ｂの部：ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のＡの部のアミド メチルエステル（３５９ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液に５０％のヒドロキシ ルアミン（１５ｍｌ）を添加しそして溶液を２０時間攪拌した。溶液を真空濃縮 しそして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。逆相クロマトグラ フィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）によって３，４−ジフルオロ−Ｎ−〔４−〔 〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピ ル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（１６５ｍｇ、４６％）と して得た。Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ6ＳＦ2として算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４１５．０ ７７５、実験値：４１５．０７７８。 実施例３３：Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２− メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕−３−ニト ロベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、実施例１７のＦの部のアニリン化合物（７ ５０ｍｇ、２．７５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．３２ｍｌ、９． ６ミリモル）を添加し、続いて３−ニトロベンゾイルクロライド（７６５ｍｇ、 ４．１２ミリモル）を添加しそして溶液を６時間加熱還流した。溶液を真空濃縮 した。残留物をエチルアセテート中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）によりアミ ドメチルエステルを白色固体として得た（１０９ｍｇ、９％）。 Ｂの部：メタノール（２０ｍｌ）中のＡの部のアミドメチルエステル（１００ ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に５０％のヒドロキシルアミン（２０ｍｌ）を 添加しそして溶液を２０時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチル アセテートとＨ2Ｏとの間で分けた。真空濃縮によってＮ−〔４−〔〔２−ヒド ロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホ ニル〕フェニル〕−３−ニトロベンズアミドを白色固体（４３ｍｇ、４３％）と して得た。Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ8Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４２４．０８ １５、実験値：４２４．０８２７。 実施例３４：３−〔（４−ヒドロキシブチル）アミノ〕−Ｎ〔４−〔〔２−ヒド ロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロ ピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（７ ８９ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１．６ ミリモル）を、続いて３−ニトロベンゾイルクロライド（２．０ｇ、１０．８ミ リモル）を添加そして溶液を３．５時間加熱還流した。溶液を真空濃縮した。残 留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し た。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン／メタノール）によって ニトロアミドメチルエステルを白色固体（３１３ｍｇ、２５％）として得た。 Ｂの部：窒素雰囲気下にあるメタノール中の４％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）の溶 液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＡの部のニトロアミドメチルエステル化合物（５ ０８ｍｇ、１．２ミリモル）を添加した。５０ｐｓｉのＨ2で５回、雰囲気をパ ージした。次に溶液をセライトに通して濾過して触媒を除去した。濾液をクロマ トグラフィー（エチルアセテート／メタノール）によって精製し、ＴＨＦ付加ア ミンメチルエステル（２４０ｍｇ、４３％）を得た。 Ｃの部：メタノール（２０ｍｌ）中のＢの部のＴＨＦ付加アミンメチルエステ ルの溶液に５０％のヒドロキシルアミン（２０ｍｌ）を添加しそして溶液を２０ 時間攪拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエチルアセテートとＨ2Ｏとの 間で分けた。真空濃縮により３−〔（４−ヒドロキシブチル）アミノ〕−Ｎ〔４ −〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプ ロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（１０５ｍｇ、４６％ ）として得た。Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+）：４６６． １６４８、実験値：４６６．１６４３。 実施例３５：３−アミノ−Ｎ〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミ ノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕 ベンズアミド Ａの部：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、実施例１４のＦの部のアニリン化合物（７ ８９ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１．６ ミリモル）を、続いて３−ニトロベンゾイルクロライド（２．０ｇ、１０．８ミ リモル）を添加しそして溶液を３．５時間加熱還流した。溶液を真空濃縮した。 残留物をエチルアセテートに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥 した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン／メタノール）によっ てニトロアミドメチルエステルを白色固体（３１３ｍｇ、２５％）として得た。 Ｂの部：窒素雰囲気下にあるメタノール中の４％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の溶 液に、メタノール（８０ｍｌ）中のＡの部のニトロアミドメチルエステル化合物 （６００ｍｇ、１．４ミリモル）を添加した。５０ｐｓｉのＨ2で５回、雰囲気 をパージした。次に溶液をセライトに通して濾過して触媒を除去した。濾液をク ロマトグラフィー（エチルアセテート／メタノール）によって精製し、ＴＨＦ付 加アニリンメチルエステル（５４３ｍｇ、９９％）を得た。 Ｃの部：メタノール（５ｍｌ）中のＢの部のアニリンメチルエステルの溶液に ５０％のヒドロキシルアミン（５ｍｌ）を添加しそして溶液を２４時間攪拌した 。溶液を真空濃縮した。粉砕（エチルアセテート／エチルエーテル）により３− アミノ−Ｎ〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル −３−オキソプロピル〕スルホニル〕フェニル〕ベンズアミドを白色固体（４３ ４ｍｇ、８０％）として得た。Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｓとして算出したＨＲＭＳ（ＭＨ+ ）：３９４．１０７３、実験値：３９４．１０７０。 実施例３６：インビトロメタロプロテアーゼ阻害 実施例１〜９に記載の方法で製造した化合物について、活性をインビトロアッ セイで評価した。Knightら、FEBS Lett．２９６巻３号（１９９２年）、２６ ３ページの操作に従った。略述すれば、酢酸4-アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭ Ａ）またはトリプシン活性化ＭＭＰを各種濃度の阻害剤化合物と室温で５分間イ ンキュベートした。 さらに詳細には、組換えヒトＭＭＰ-13およびＭＭＰ-1酵素を譲受人の実験室 で製造した。ＭＭＰ-13は、バキュロウイルスにおいてプロ酵素として発現させ 、そして、最初はヘパリンアガロースカラムで、次にキレート化用の塩化亜鉛カ ラムで精製した。プロ酵素はアッセイに使用するため、ＡＰＭＡで活性化した。 トランスフェクトしたＨＴ-1080細胞で発現したＭＭＰ-1はワシントン大学（St. Louis,MO）のHoward Welgus博士により恵与された。酵素はまたＡＰＭＡを用い て活性化し、ついでヒドロキサム酸カラム上で精製した。 酵素基質は以下の配列を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドである： ＭＣＡ-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2 式中、ＭＣＡは、メトキシクマリンであり、Dpaは3-(2,4-ジニトロフェニル)- L-2,3-ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質はBaychemから製品Ｍ-18 95として市販されている。 アッセイに使用した緩衝液は、100ｍＭのTris-HCl、100ｍＭのNaCl、10ｍＭの CaCl2および0.05％のポリエチレングリコール（23）ラウリルエーテルを含有し 、ｐＨ値は7.5である。アッセイは室温で実施し、そして最終濃度１％のジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を化合物を溶解させるために使用した。 ＤＭＳＯ／緩衝液中でアッセイした阻害剤化合物は、Microfluor（商標）Whit e Plates（Dynatech）を用い、対照として阻害剤を含まない等量のＤＭＳＯ／緩 衝液と比較した。阻害剤または対照溶液はプレート内に10分間維持し、そして基 質を最終濃度４μＭを与えるように添加した。 阻害剤活性の不存在下には、蛍光原性ペプチドはgly-leuペプチド結合の位置 で分裂し、2,4-ジニトロフェニルクエンチャーから高度に蛍光原性のあるペプチ ドを分離し、蛍光強度の増大を生じた（励起328nm／発光415nm）。阻害は、阻害 剤の濃度の関数としての蛍光強度の低下として、Perkin Elmer L550プレートリ ーダーを用い測定した。それらの値からＩＣ50値を計算した。結果はＩＣ50によ って記録した以下の阻害表（表５１）に掲げる。 実施例３７：インビボ血管形成アッセイ 血管形成の試験は、血管新生反応の刺激および阻害の確実なまた再現性のある モデルによる。角膜マイクロポケットアッセイは、マウスの角膜における。この ような血管形成のモデルを提供する。A Model of Angiogenesis in the Mouse C ornea;Kenyon BMら、Investigative Ophthalmology & Visual Science，July 19 66，37巻、8号参照。 このアッセイでは、ｂＦＧＦおよびスクラルファートを含有する均一サイズの Hydron（商標）ペレットを調製し、側頭縁に隣接する間質マウス角膜に外科的に 移植する。ペレットは、10μgの組換えｂＦＧＦ、10mgのスクラルファートおよ びエタノール中12％のHydron（商標）10μlを含有する滅菌食塩水20μlの懸濁液 を作成して形成させる。ついでスラリーを10×10mm片の滅菌ナイロンメッシュ上 に沈着させる。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を分離してペレットを放出させ る。 ７週齢のＣ57Ｂ1/6雌性マウスを麻酔して角膜ポケットを準備し、ついで宝石 商の鉗子により眼球を突出させた。解剖顕微鏡を用い、長さ約0.6mmの中央の間 質線状角膜切開を、側方直筋の着生に平行に#15外科用ブレードで行った。改良 した白内障用ナイフを使用し、層状のマイクロポケットを側方縁の方向に切開し た。単一なペレットを宝石商の鉗子により、角膜表面上ポケットの底部に配置し た。ついでペレットをポケットの側頭端の方向に前進させた。ついで、抗生物質 軟膏を眼に適用した。 マウスに１日の基準でアッセイ期間中投薬を行う。動物への投与は化合物の生 物学的利用性および総能力を基準とした。投与量の例は、50mg/kg bid po．であ る。角膜間質の血管新生は、ほぼ日３に始まり、アッセイされる化合物の影響下 に日５まで続けられた。日５に血管形成の阻害程度を血管新生の進行を細隙灯顕 微鏡で可視的に評点を付した。 マウスを麻酔し、試験した眼球を再び突出させた。突出脈管叢からペレットに 向けて延長する新生血管の最大血管長を測定した。さらに、新生血管の接触する 周囲領域を、30°の円弧を１時間とする時計時間として測定した。血管新生の面 積は次のように計算した。 試験したマウスは次に対照マウスと比較し、新生血管の面積の差を記録した。 意図された化合物は通常、約25〜75％の阻害を示し、一方、ビヒクル対照は0％ 阻害を示す。いくつかの阻害剤に関するこのアッセイの結果を下記の表５２に示 す。 以上から、本発明の新規な概念の真の趣意および範囲がら逸脱することなく、 多くの改良および変更を行うことが可能なことが認められよう。提示した特定の 実施例に関連する限定は何ら意図されてはおらず、あるいはそのように推定され るべきでないことを理解すべきである。本開示は、添付の請求の範囲によって、 この範囲に属するすべてのこのような改良が包含されることを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/381 31/381 31/401 31/401 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/4196 31/4196 31/42 31/42 31/421 31/421 31/423 31/423 31/426 31/426 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4436 31/4436 31/4453 31/4453 31/47 31/47 31/472 31/472 31/505 31/505 31/5375 31/5375 31/54 31/54 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 323/65 Ｃ０７Ｃ 323/65 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/32 213/32 213/63 213/63 213/70 213/70 213/81 213/81 213/82 213/82 215/48 215/48 217/26 217/26 233/84 233/84 235/08 235/08 239/26 239/26 239/28 239/28 239/34 239/34 239/38 239/38 241/12 241/12 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 263/46 263/46 263/54 263/54 263/58 263/58 277/36 277/36 277/56 277/56 277/62 277/62 277/70 277/70 295/08 295/08 Ｚ 295/14 295/14 Ｚ 307/56 307/56 317/62 317/62 317/64 317/64 333/38 333/38 409/04 409/04 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 ミシュク，ブレント，ブイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ドフィアン ス，ホワイト リバー レーン 25 (72)発明者 ハインツ，ロバート，エム. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィ ン，ナンシイ プレース 603 (72)発明者 マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィ ン，ジョハンナ ドライブ 1036 (72)発明者 デクレセンゾ，ゲイリイ，エイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，セントチャー ルズ，スプルース ヒル コート 7345 (72)発明者 ハワード，スーザン，シー. アメリカ合衆国，ミズーリ，フェントン, ワーシイ コート 35

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ （式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビロキシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビ ル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、（ Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオモルホリ ノ）メチル基であり、また Ｒ1は上記に示すＳＯ2−基に直接結合し、且つヘキシル基のおおよその長さよ り長くまたエイコシル基のおおよその長さより短い長さを有する５員環または６ 員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含む置 換基であり、またこのＲ1は６員環基のＳＯ2に結合する１−位および、４−位を 通過して延びるあるいは５員環基のＳＯ2に結合する１−位およびこれの３，４ −結合の中央を通過して延びる軸のまわりに回転する時、３次元の体積を区画し 、またこの回転軸に対して直角方向のこの体積の最大の寸法はフラニル環一つの おおよその寸法からフェニル環二つのおおよその寸法までである。） に相当する化合物。 2. ５員環または６員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複 素アリール基が、鎖長が炭素原子３〜約１４個であるＲ3で置換されている請求 項１記載の化合物。 3. Ｒ3置換基が、フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ 基、フェニルアゾ基、ウレイドフェニル、ベンズアミドール、ニコチンアミド、 イソニコチンアミド、ビコリンアミド基、複素環、複素環ヒドロカルビル、アリ ール複素環ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、複素アリールヒドロカル ビル、複素アリール複素環ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒド ロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル 、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビ ル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオ ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、 複素アリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル 、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオア リール、アリールヒドロカルビルアミノ、複素アリールヒドロカルビルアミノお よび複素アリールチオ基からなる群から選択される請求項２記載の化合物。 4. Ｒ3置換基そのものが、 ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビロキシ、ニトロ、シアノ、パーフル オロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカ プト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ 、アリールヒドロカルビル、アリール、複素アリールオキシ、複素アリールチオ 、複素アリールアミノ、複素アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビロキシカル ボニルヒドロカルビル、複素環オキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、 複素環チオ、複素環アミノ、シクロヒドロカルビロキシ、シクロヒドロカルビル チオ、シクロヒドロカルビルアミノ、複素アリールヒドロカルビロキシ、複素ア リールヒドロカルビルチオ、複素アリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒド ロカルビロキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ 、複素環、複素アリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビロキシ、アルコキ シカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール ヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキ シ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビ ルチオ、ヒドロカルビロキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビロキシカルボニ ル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビロキシカルボニル ヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒ ドロカルビロキシカルボニルヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビロキシカルボニ ルヒ ドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボ ニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、複素環ヒドロカルビルカ ルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、複素アリールカル ボニルアミノ、複素アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、複素環ヒドロカ ルビロキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ア リールヒドロカルビルスルホニルアミノ、複素アリールスルホニルアミノ、複素 アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルア ミノ、複素環ヒドロカルビルスルホニルアミノおよびＮ−一置換またはＮ，Ｎ− 二置換アミノヒドロカルビル基であって、窒素上の一つ以上の置換基がヒドロカ ルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール ヒドロカルビロキシカルボニル、ヒドロカルビロキシカルボニルおよびヒドロカ ルボイルからなる群から選択されるか、あるいは窒素およびこれに結合する二つ の置換基が５員〜８員の複素環基または複素アリール環基を形づくるものからな る群から選択される一つ以上の置換基で置換されている請求項３記載の化号物。 5. 式Ｉ （式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビルオキシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカル ビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、 （Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオモルホ リノ）メチル基であり、 Ｒ1は、他の単環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリ ール基、Ｃ3〜Ｃ14ヒドロカルビル基、Ｃ2〜Ｃ14ヒドロカルビロキシ基、フェノ キシ基、チオフェノキシ基、４−チオピリジル基、フェニルアゾ基、ウレイ ドフェニル基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピコリンアミド基、 アニリノ基およびベンズアミド基からなる群から選択される置換基にＲ3によっ て、６員環の場合は４−位で、また５員環の場合は３−位または４−位でそれ自 体置換されている、上示のＳＯ2基に直接結合している、５員環または６員環の シクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含む置換基で ある。） に相当する化合物。 6. Ｒ1置換基が、Ｐｈが、４−位でＲ3によって置換されているＰｈＲ3であ り、そしてこのＲ3がフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、 ベンズアミド、アニリノ、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミ ドまたはウレイドフェニル基である請求項５記載の化合物。 7. Ｒ1置換基が、Ｐｈが４−位でＲ3によって置換されているＰｈＲ3であり 、そしてこのＲ3が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10ヒド ロカルビル基、ジ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ1〜Ｃ8ヒ ドロカルビル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビ ル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基および カルボキサミドＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビル基からなる群から選択される部分によっ て、メタ−位もしくはパラ−位でまたはこれらの両方で望むならそれ自体が置換 されている、あるいは二つのメチル基によりまたはメチレンジオキシ基によりメ タ−位およびパラ−位で置換されている、フェニル基、フェノキシ基、アニリノ 基またはチオフェノキシ基、である請求項５記載の化合物。 8. Ｒ1置換基が、ＰｈがＲ3によって４−位で置換されているＰｈＲ3であり 、またこのＲ3置換基が、そのメタ−位またはパラ−位あるいはこれら両方で、 ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ7ヒドロカルビロキシ、ア ミノおよびアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される 部分で置換されている、ベンスアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、 ピコリンアミドまたはウレイドフェニルである請求項１記載の化合物。 9. Ｒ1置換基がオクチル基の長さより長くまたステアリル基の長さより短い 請求項１記載の化合物。 10．式II （式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビロキシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビ ル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、（ Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオモルホリ ノ）メチル基であり、また Ｐｈは、Ｒ3によって４−位が置換されているフェニルであり、またＲ3がフェ ニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、ベンズアミド、 ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはウレイドフェニル 基であり、またこのＰｈＲ3基がオクチル基のおおよその長さより長くまたステ アリル基のおおよその長さより短い長さを有し、またフェニル基のＳＯ2に結合 する１−位および４−位を通って延びる軸のまわりに回転する時、３次元の体積 を区画し、またこの回転軸に対して直角方向のこの体積の最大の寸法はフラニル 環一つのおおよその寸法からフェニル環二つのおおよその寸法までである。） に相当する化合物。 11．Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカル ビル基、ジ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ1〜Ｃ8ヒドロカ ルビル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基、 Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基およびカルボ キサミドＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビル基からなる群から選択される部分によって、メ タ−位もしくはパラ−位でまたはこれらの両方で望むならそれ自体が置換されて いる、あるいは二つのメチル基によりまたはＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基によ りメタ−位およびパラ−位で置換されている、フェニル基、フェ ノキシ基、アニリノ基またはチオフェノキシ基である請求項１０記載の化合物。 12．Ｒ3が置換されていないフェノキシまたはチオフェノキシ基である請求項 １１記載の化合物。 13．Ｒ3置換基が、そのメタ−位またはパラ−位で、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜 Ｃ8ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ7ヒドロカルビロキシ、アミノおよびアミノ−Ｃ2〜 Ｃ4−ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される部分で望むなら置換され ている、ベンスアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド またはウレイドフェニル基である請求項１０記載の化合物。 14．Ｒ2置換基がメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたは（Ｎ−モ ルホリノ）メチル基である請求項１０記載の化合物。 15．化合物が式IV に示す立体配置を有する鏡像体である請求項１０記載の化合物。 16．式 に相当する化合物。 17．式に相当する化合物。 18．式 に相当する化合物。 19．式 に相当する化合物。 20．式 に相当する化合物。 21．式に相当する化合物。 22．式 に相当する化合物。 23．式 に相当する化合物。 24．式 に相当する化合物。 25．式に相当する化合物。 26．病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性と関わりのある状態を有する 哺乳動物の宿主を治療する方法であって、構造が式Ｉ （式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビロキシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビ ル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、（ Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオモルホリ ノ）メチル基であり、また Ｒ1は上記に示すＳＯ2−基に直接結合し、且つヘキシル基のおおよその長さよ り長くまたエイコシル基のおおよその長さより短い長さを有する５員環または６ 員環のシクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含む置 換基であり、またこのＲ1は６員環基のＳＯ2に結合する１−位および、４−位を 通過して延びるあるいは５員環基のＳＯ2に結合する１−位およびこれの３，４ −結合の中央を通過して延びる軸のまわりに回転する時、３次元の体積を区画し 、またこの回転軸に対して直角方向のこの体積の最大の寸法はフラニル環一つの おおよその寸法からフェニル環二つのおおよその寸法までである。） に相当する化合物を、ＭＭＰ酵素阻害を行うのに有効な量で投与することを含む 、上記方法。 27．Ｒ1が、５員環または６員環である単環のシクロヒドロカルビル、複素環 、アリールまたは複素アリール置換基であって、また他の単環のアリールまたは 複素アリール基、Ｃ3〜Ｃ14ヒドロカルビル基、Ｃ2〜Ｃ14ヒドロカルビロキシ基 、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ基、４−チオピリジル基、フェニ ルアゾ基、ウレイドフェニル基、ニコチンアミド基、イソニコチンアミド基、ピ コリンアミド基及びベンズアミド基からなる群から選択される置換基Ｒ3によっ て、６員環の場合は４−位で、また５員環の場合は３−位または４−位でそれ 自体置換されている、上示のＳＯ2基に直接結合している５員環または６員環の シクロヒドロカルビル、複素環、アリールまたは複素アリール基を含む置換基で ある。） 請求項２６記載の方法。 28．Ｒ1置換基が、Ｐｈが４−位でＲ3によって置換されているＰｈＲ3であり 、そしてこのＲ3がフェニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、フェニ ルアゾ、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド またはウレイドフェニル基である請求項２６記載の方法。 29．Ｒ1置換基が、Ｐｈが４−位でＲ3によって置換されているＰｈＲ3であり 、そしてこのＲ3が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10ヒド ロカルビル基、ジ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ1〜Ｃ8ヒ ドロカルビル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビ ル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基および カルボキサミドＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビル基からなる群から選択される部分によっ て、メタ−位もしくはパラ−位でまたはこれらの両方で望むならそれ自体が置換 されている、あるいは二つのメチル基によりまたはメチレンジオキシ基によりメ タ−位およびパラ−位で置換されている、フェニル基、フェノキシ基、アニリノ 基またはチオフェノキシ基、である請求項２６記載の方法。 30．Ｒ1置換基が、ＰｈがＲ3によって４−位で置換されているＰｈＲ3であり 、またこのＲ3置換基がそのメタ−位またはパラ−位あるいはこれら両方で、ハ ロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ7ヒドロカルビロキシ、アミ ノおよびアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される部 分で望むなら置換されているベンスアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミ ド、ピコリンアミドまたはウレイドフェニルである請求項２６記載の方法。 31．Ｒ1基がオクチル基の長さより長くまたステアリル基の長さより短い請求 項２６記載の方法。 32．化合物が、式II （式中、Ｒ2はヒドリド、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ4ヒドロ カルビル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビル、Ｃ1 〜Ｃ4ヒドロカルビロシメチル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル ）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ −モルホリノ）メチル、（Ｎ−ピロリジノ）メチルまたは（Ｎ−チオモルホリノ ）メチル基であり、また Ｐｈは、Ｒ3によって４−位が置換されているフェニルであり、またＲ3がフェ ニル、フェノキシ、アニリノ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、ベンズアミド、 ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたウレイドフェニル基 であり、またこのＰｈＲ3基がオクチル基のおおよその長さより長くまたステア リル基のおおよその長さより短い長さを有し、またフェニル基のＳＯ2に結合す る１−位および４−位を通って延びる軸のまわりに回転する時、３次元の体積を 区画し、またこの回転軸に対して直角方向のこの体積の最大の寸法はフラニル環 一つのおおよその寸法からフェニル環二つのおおよその寸法までである。） に相当する請求項２６記載の方法。 33．Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビロキシ基、Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカル ビル基、ジ−Ｃ1〜Ｃ9ヒドロカルビルアミノ基、カルボキシルＣ1〜Ｃ8ヒドロカ ルビル基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基、 Ｃ1〜Ｃ4ヒドロカルビロキシカルボニルＣ1〜Ｃ4ヒドロカルビル基およびカルボ キサミドＣ1〜Ｃ8ヒドロカルビル基からなる群から選択される部分によって、メ タ−位もしくはパラ−位でまたはこれらの両方で望むならそれ自体が置換されて いる、あるいは二つのメチル基によりまたはＣ1〜Ｃ2アルキレンジオキシ基によ りメタ−位およびパラ−位で置換されている、フェニル基、フェノキシ基、アニ リノ基またはチオフェノキシ基である請求項２６記載の方法。 34．Ｒ3が、置換されていないフェノキシまたはチオフェノキシ基である請求 項２６記載の方法。 35．Ｒ3置換基が、メタ−位またはパラ−位で、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ8 ヒドロカルビル、Ｃ1〜Ｃ7ヒドロカルビロキシ、アミノおよびアミノ−Ｃ2〜Ｃ4 −ヒドロキシアルキル基からなる群から選択される部分で望むなら置換されてい るベンスアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたは ウレイドフェニル基である請求項２６記載の方法。 36．Ｒ2置換基がメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたは（Ｎ−モ ルホリノ）メチル基である請求項２６記載の方法。 37．化合物が、式IIIまたはIV によって示される立体配置を有する鏡像体である請求項２６記載の方法。 38．化合物が複数回投与される請求項２６記載の方法。
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