CN111217722B - 偶氮芳基脲类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种偶氮芳基脲衍生物及其制备与应用。具体地，本发明公开了具有式(I)化合物或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，及其制备方法，通式中各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明还公开了包含上述化合物的组合物及其用途。本发明化合物对HepG2肝癌细胞、MGC803胃癌细胞、HCT116结肠癌等具有优异的抗癌活性。

Description

偶氮芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地本发明涉及一种偶氮芳基脲类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤亦称为癌症，通常由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。肿瘤的持续生长、迁移和侵染离不开新生血管的营养供给，新生血管的形成在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着重要的作用。肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征。有数据表明，恶性肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供给，若无血管生成，体外培养的肿瘤组织生长体积不超过4mm3，体内肿瘤不超过1～2mm3。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR能特异性地促进内皮细胞的分裂、增殖和迁移，在肿瘤新生血管的过程中发挥着重要的作用。因此，VEGF、VEGFR成为目前癌症治疗应用最广泛的靶点。近年来，化学小分子靶向药物发展迅速，寻找新的小分子药物及探索到新的作用靶标十分迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的小分子抗癌化合物。
本发明第一方面提供一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐；
式中，
Y为O或S；
为取代或未取代C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的C4-7杂环基、取代或未取代的4-10元杂芳基；
为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的C3-7杂环基、取代或未取代的4-10元杂芳基；
为取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的C3-7杂环基、取代或未取代的4-10元杂芳基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CONRaRb；
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-6烷基、羟基、C3-6环烷基、C4-7杂环基。
在另一优选例中，为未取代或取代的苯基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。在另一优选例中，环为式中，R5、R9为氢；R6、R8之一为氢，另一为C1-6卤代烷基(如三氟甲基)；R7为卤素(如氟、氯、溴)。
在另一优选例中，为未取代或取代的选自下组的基团：苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、噻唑基或吡嗪基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。在另一优选例中，选自下组：
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；X为O、S或NH。
本发明中，波浪线表示连接处。对于最上端的波浪线表示与NH的连接处，另一波浪线表示与N＝N的连接处。
在另一优选例中，选自下组：
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
在另一优选例中，为式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟、氯、或三氟甲基。在另一优选例中，R1、R2、R3、R4为氢。
在另一优选例中，为式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在另一优选例中，R1、R4各自独立地为氢，R2各自独立地为氢、氟、氯或三氟甲基。
在另一优选例中，为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-9元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；Ra、Rb独立地选自：氢、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C5-6杂环基。
在另一优选例中，为未取代或取代的选自下组的基团：苯基、吡啶基、嘧啶并吡唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基和四唑基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb。
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C5-6杂环基。
在另一优选例中，选自下组：
式中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(如三氟甲基)、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；Ra、Rb定义同前。
在另一优选例中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)甲基、-C(O)O乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-CONHCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH2CH3)2或-NH(CH2CH3)。
在另一优选例中，为：R5、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；R6、R8各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；R7为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb。
在另一优选例中，所述化合物为编号I-1至I-293中的任一化合物。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述组合物包含：(1)0.001-99.99重量％的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或者它们的组合；以及(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗肿瘤药物或抑制(优选体外抑制)肿瘤细胞生长的药物。在另一优选例中，所述的肿瘤选自：鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、宫颈癌、白血病、口腔癌、唾液腺肿瘤、鼻腔与鼻旁窦恶性肿瘤、喉癌、耳部肿瘤、眼部肿瘤、甲状腺肿瘤、纵隔肿瘤、胸壁、胸膜肿瘤、小肠肿瘤、胆道肿瘤、胰腺与壶腹周围肿瘤、肠系膜与腹膜后肿瘤、肾脏肿瘤、肾上腺肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、阴茎癌、子宫内膜癌、卵巢恶性肿瘤、恶性滋养细胞肿瘤、外阴癌与阴道癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、软组织肿瘤、骨肿瘤、皮肤及附件肿瘤、恶性黑色素瘤和神经系统肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞为：人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC803或人结肠癌细胞HCT116。
本发明第四方面提供了一种治疗方法，所述方法包括步骤：给需要的患者施用本发明第一方面所述的化合物或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，或本发明第二方面所述的组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现并合成了一系列结构新颖、具有显著抗癌活性的化合物。本发明提供的化合物显示出显著的抑制人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC803和人结肠癌细胞HCT 116的增殖活性。在此基础上，发明人完成了本发明。
基团定义
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C4”是指具有1、2、3或4个碳原子，依此类推。“4-10元”是指具有4-10个环原子，依此类推。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。
术语“C3-6环烷基”指具有3-6个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或类似基团。术语“C5-7环烯基”指具有5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。
术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳，为氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过5个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。如本文所用，术语“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3、4、5或6个)杂原子(选自N、O、S)的杂芳族体系，例如，4-10元杂芳基指含有4-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于苯基、吡啶基、嘧啶并吡唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、四唑基、呋喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中杂芳基环与母体结构连接在一起。
术语“烷基”是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的基团；术语“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的基团。类似地，“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚环烯基”、“亚苯基”、“亚萘基”、“亚杂环基”或“亚杂芳二环或三环环系”的定义类似。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR’、Si(R’)3、NR’R"、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)NR’R"、SR’、S(O)mR’、S(O)2NR’R"、OC(O)R’、OC(O)NR’R"、OS(O)2R’、OS(O)2NR’R"、N(R”)C(O)R’、NCH2R’、N(R”)C(O)NR’R"、N(R”)S(O)2R’或N(R')S(O)2NR’R"等，其中m为1或2。其中，R'、R"各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基。
惰性溶剂指的是不与原料发生反应的各种溶剂，包括各种直链、支链或环状的醇，醚或酮，卤代烷，1,4-二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明的式I化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“光学异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。
药物组合物和施用方法
本文所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混合液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或他们的任何组合。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的组合物可以单位剂量形式给药，给药突进可分为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、驻留剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等：粘合剂可以是淀粉剂、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，在置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等，pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的有益之处在于：本发明提供了一类结构新颖的化合物，且该类化合物具有显著的抑制癌细胞增殖活性(包括但不限于：人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC 803和人结肠癌细胞HCT 116)。
本发明化合物的制备方法
本发明通式所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。如果可行，试剂可以通过商业途径购买。
本发明的化合物中典型的实施方案可以使用下述的通用反应方案来合成。从本文中给出的描述中显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料代替来改变通用方案从而获得相应的不同产物。合成方法可以根据需要以提供大量的生产。原料可以通过商业方法获得或者使用公开的方法来合成。本文给出的实施例，通过简单的检验步骤，最终产物的特征通常使得必要原料的特征显而易见。
合成反应参数可以使用，例如，以下的一般方法和程序，从容易获得的起始材料来制备本发明的化合物。将认识到在给出典型或优化方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、催化剂、压力等)的情况下，也可以使用其他的方法条件，除非另外指出。最佳的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。
用于以下反应的原料通常是已知的化合物，或可以通过已知的步骤或其显而易见的修饰来制备。例如，很多原料可以通过商业供应者获得，其他的可以通过在标准参考文献正文中描述的步骤或者显而易见的修改来制备。在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度-20～120℃(优选-10～0℃或20～30℃或80～100℃)下进行。反应时间通常为2～24小时，较佳地为4～18小时，可以根据反应需要适当的延长反应时间，具体反应时间根据反应程度来定。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(苯基二氮烯基)苯基]脲(化合物I-1)的合成
亚硝基苯的合成
先将0.93g苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得绿色黏稠状液体。产率55％。
(E)-[3-(苯基二氮烯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成
称取亚硝基苯0.54g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相选用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.02(ddd,J＝2.0,1.2,0.6Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.59(ddd,J＝4.4,3.8,2.0Hz,1H),7.48–7.35(m,5H),1.43(s,9H).
(E)-3-(苯基二氮烯基)苯胺的合成
称取(E)-[3-(苯基二氮烯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯0.45g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应2h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.84(d,J＝7.0Hz,2H),7.66–7.51(m,3H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.82–6.74(m,1H),5.48(s,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(苯基二氮烯基)苯基]脲的合成
称取(E)-3-(苯基二氮烯基)苯胺0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝1.8Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.79(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.56–7.49(m,2H),7.45(m,1H),7.40–7.28(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.24,154.01,152.40,140.59,140.14,130.50,129.94,129.10,128.99,127.77,123.08,122.85,122.55,120.45,116.06,115.71,111.38.HRMS(EI+)cal.for C20H14ClF3N4O(M)+418.0808,found418.0811.
实施例2:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-16)的合成
3-硝基亚硝基苯的合成
先将1.38g间硝基苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。
(E)-{3-[(3硝基苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的合成
称取3-硝基亚硝基苯0.76g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相选用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.70(t,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.73–7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),1.55(s,9H).
(E)-3-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取(E)-{3-[(3硝基苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯0.51g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应6h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H),8.39(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.51(s,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-3-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺0.24g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.26(s,1H),9.20(s,1H),8.55(t,J＝2.0Hz,1H),8.42(ddd,J＝8.2,2.2,0.8Hz,1H),8.37(m,1H),8.21(t,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(t,J＝8.2Hz,1H),7.68–7.54(m,5H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ-61.47(s,3F).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.42,154.04,152.15,147.27,140.51,139.24,130.84,129.21,129.09,128.33,127.31,127.27,123.08,122.88,122.64,119.85,117.47,116.06,115.72,111.29.HRMS(EI+)cal.for C20H13ClF3N5O3(M)+463.0659,found 463.0651.
实施例3:化合物(E)-1-{3-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲(化合物I-17)的合成
3-亚硝基苯乙酮的合成
先将1.35g间氨基苯乙酮(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得绿色固体。产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47(s,1H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),2.73(s,3H).
(E)-{3-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的合成
称取3-亚硝基苯乙酮0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相选用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.45(t,J＝1.8Hz,1H),8.11–8.05(m,2H),8.02(s,1H),7.65–7.56(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),2.68(s,3H),1.54(s,9H).
(E)-1-{3-[(3-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮的合成
称取(E)-{3-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯0.51g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应2h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.33(t,J＝1.6Hz,1H),8.12(m,1H),8.08(ddd,J＝8.0,1.6,1.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),6.84–6.73(m,1H),5.47(s,2H),2.68(s,3H).
(E)-1-{3-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲的合成
称取(E)-1-{3-[(3-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮0.24g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.26(s,1H),9.20(s,1H),8.40(t,J＝1.6Hz,1H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝4.8,2.0Hz,2H),7.79–7.56(m,6H),2.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.15,154.42,154.04,152.83,140.51,139.24,135.33,130.84,129.42,129.21,129.09,128.73,127.31,125.03,123.08,122.64,121.45,119.85,116.45,115.72,111.29,26.48.HRMS(EI+)cal.for C22H16ClF3N4O2(M)+460.0914,found 460.0919.
实施例4:化合物(E)-3-{{3-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯(化合物I-19)的合成
3-亚硝基苯甲酸乙酯的合成
先将1.8g 3-氨基苯甲酸乙酯(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝2.2Hz,1H),8.08(ddd,J＝7.8,2.3,1.2Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.4,2.2,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),4.32(q,J＝4.8Hz,2H),1.34(t,J＝4.8Hz,3H).
(E)-3-{{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯的合成
称取3-亚硝基苯甲酸乙酯0.90g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相选用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.30(t,J＝2.2Hz,1H),8.10–8.00(m,2H),7.74(ddd,J＝7.2,2.2,1.2Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.44–7.31(m,2H),4.35(q,J＝4.8Hz,2H),1.42(s,9H),1.37(t,J＝5.0Hz,4H).
(E)-3-[(3-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯的合成
称取(E)-3-{{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯0.55g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应2h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,2H),8.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.22–8.05(m,2H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.39(m,3H),7.11(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
(E)-3-{{3-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯的合成
称取(E)-3-[(3-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.34g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL无水二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.93(m,1H),7.78–7.61(m,4H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),4.33(q,J＝4.8Hz,2H),1.38(t,J＝4.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.19,154.42,154.04,152.36,139.76,139.24,130.86,130.03,129.54,129.21,129.11,128.30,127.27,125.47,122.94,122.82,121.86,120.08,116.14,115.69,111.55,61.00,14.28.HRMS(EI+)cal.forC23H18ClF3N4O3(M)+490.1020,found 490.1027.
实施例5:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲的(化合物I-53)合成
1,3-二氟-2-亚硝基苯的合成
先将1.29g 2,6-二氟苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-{3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的合成
称取1,3-二氟-2-硝基苯0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.83(t,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.28(m,1H),7.08–7.00(m,2H),6.70(s,1H),1.53(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.43(dd,J＝8.8,6.0Hz,2F).
(E)-3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取(E)-{3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}氨基甲酸叔丁酯0.50g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应2h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(m,1H),7.36–7.24(m,3H),7.13–7.05(m,2H),6.88–6.79(m,1H),5.52(s,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-3-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺0.23g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.24(s,1H),8.17–8.05(m,2H),7.72–7.52(m,6H),7.36(t,J＝9.2Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-61.47,-122.40.HRMS(EI+)cal.forC20H12ClF5N4O(M)+454.0620,found 454.0628.
实施例6:化合物(E)-5-{{3-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}间苯二甲酸二乙酯(化合物I-56)的合成
5-氨基间苯二甲酸二乙酯的合成
称取5-氨基间苯二甲酸5.0g(27.5mmol)置于250mL茄形瓶中，加入100mL无水乙醇溶解，冰浴(0℃)搅拌；其次向反应瓶中滴加亚硫酰氯(6.0mL，82.5mmol)，搅拌所形成的混合物回流5h。反应结束后，真空除去溶剂，将粗残余物溶于乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到5-氨基间苯二甲酸二乙酯，为白色固体，89％收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.05(t,J＝1.4Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,4H),3.97(s,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,6H).
5-亚硝基间苯二甲酸二乙酯的合成
先将2.4g 5-氨基间苯二甲酸二乙酯(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.01(t,J＝1.4Hz,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,2H),4.50(q,J＝7.0Hz,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.47,164.08,135.71,132.56,124.86,62.09,14.36.
(E)-5-{{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}二氮烯基}间苯二甲酸二乙酯的合成
称取5-亚硝基间苯二甲酸二乙酯1.26g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取1.05g(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相选用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.39(t,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,2H),8.06(t,J＝2.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝6.7,2.2,1.3Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),4.33(q,J＝4.8Hz,4H),1.42(s,9H),1.37(t,J＝4.8Hz,6H).
(E)-5-[(3-氨基苯基)二氮烯基]间苯二甲酸二乙酯的合成
称取(E)-5-{{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}二氮烯基间苯二甲酸二乙酯0.66g(1.5mmol)于10mL反应茄形瓶中，依次加入2mL二氯甲烷、2mL三氟乙酸于室温下搅拌反应2h。反应结束后，旋干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3：1(v：v)洗脱。旋干，得黄色固体。产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,2H),7.51(m,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝2.3Hz,1H),6.85(ddd,J＝7.3,2.2,1.2Hz,1H),5.24(d,J＝5.4Hz,1H),5.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.34(q,J＝5.0Hz,4H),1.37(t,J＝4.9Hz,6H).
(E)-5-{{3-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}间苯二甲酸二乙酯的合成
称取(E)-5-[(3-氨基苯基)二氮烯基]间苯二甲酸二乙酯(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.34g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.25(s,1H),9.18(s,1H),8.60–8.54(m,3H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.72–7.50(m,5H),4.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.39(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.15,154.64,154.08,153.18,139.59,138.64,130.86,130.27,129.58,129.12,128.00,126.88,124.67,122.94,122.82,119.97,116.05,115.70,111.50,61.06,14.28.HRMS(EI+)cal.for C26H22ClF3N4O5(M)+562.1231,found562.1238.
实施例7:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(苯基二氮烯基)苯基]脲(化合物I-58)的合成
亚硝基苯的合成
先将0.93g苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-4-(苯基二氮烯基)苯胺的合成
称取亚硝基苯0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,3H),7.49(m,2H),7.41(t,J＝6.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),5.88(s,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(苯基二氮烯基)苯基]脲的合成
称取(E)-4-(苯基二氮烯基)苯胺0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.74(m,5H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.59–7.41(m,5H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.16,152.19,148.81,140.62,130.50,129.94,129.10,128.99,127.77,124.12,123.08,122.55,122.18,119.61,116.06.HRMS(EI+)cal.for C20H14ClF3N4O(M)+418.0808,found 418.0810.
实施例8:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-83)的合成
3-硝基亚硝基苯的合成
先将1.38g 3-硝基苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-4-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取3-硝基亚硝基苯0.76g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝2.2Hz,1H),8.31(ddd,J＝7.8,2.2,1.1Hz,1H),7.89(ddd,J＝6.8,2.2,1.2Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.65(dd,J＝7.8,6.8Hz,1H),6.84–6.73(m,2H),5.24–5.05(m,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-4-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.41(t,J＝2.0Hz,1H),8.32(ddd,J＝7.8,2.0,1.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.90–7.63(m,5H),7.58–7.53(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.30,152.13,147.27,146.38,140.51,140.34,130.84,129.21,128.33,127.31,127.27,124.10,123.08,122.88,122.64,119.69,117.47,116.06.HRMS(EI+)cal.for C20H13ClF3N5O3(M)+463.0659,found 463.0651.
实施例9:化合物(E)-1-{4-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲(化合物I-84)的合成
3-亚硝基苯乙酮的合成
先将1.35g 3-氨基苯乙酮(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-1-{3-[(4-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮的合成
称取3-亚硝基苯乙酮0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝2.2Hz,1H),7.97–7.58(m,4H),7.46(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.91–6.65(m,2H),5.22–4.99(m,2H),2.59(s,3H).
(E)-1-{4-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲的合成
称取(E)-1-{3-[(4-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮0.24g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.41–8.12(m,2H),8.07–7.70(m,5H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.58–7.44(m,3H),2.58(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.15,154.30,152.80,146.38,140.51,140.34,135.33,130.84,129.42,129.21,128.73,127.31,125.03,124.10,123.08,122.64,121.45,119.69,116.45,26.48.HRMS(EI+)cal.for C22H16ClF3N4O2(M)+460.0914,found 460.0916.
实施例10:化合物(E)-3-{{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯(化合物I-86)的合成
3-亚硝基苯甲酸乙酯的合成
先将0.93g苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。
(E)-3-[(4-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯的合成
称取3-亚硝基苯甲酸乙酯0.90g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v:v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(t,J＝2.2Hz,1H),8.06(ddd,J＝7.6,2.2,1.2Hz,1H),7.88–7.62(m,3H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.83–6.73(m,2H),5.05(d,J＝5.6Hz,1H),4.88(d,J＝5.8Hz,1H),4.33(q,J＝5.0Hz,2H),1.37(t,J＝5.0Hz,3H).
(E)-3-{{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯的合成
称取(E)-3-[(4-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯0.27g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.59(s,1H),8.32(t,J＝2.0Hz,1H),8.19–8.00(m,2H),7.94–7.41(m,8H),4.33(q,J＝4.8Hz,2H),1.38(t,J＝4.9Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.19,154.30,152.33,146.38,140.34,139.76,130.86,130.03,129.54,129.21,128.30,127.27,125.47,124.10,122.94,122.82,121.86,119.72,116.14,61.00,14.28.HRMS(EI+)cal.for C23H18ClF3N4O3(M)+490.1020,found 490.1019.
实施例11:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(苯基二氮烯基)苯基]脲(化合物I-105)的合成
N,N-二甲基-4-亚硝基苯胺的合成：先将6.8g N,N-二甲基对二苯胺(50mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率25％。
(E)-4-[(4-氨基苯基)二氮烯基]-N,N-二甲基苯胺的合成
称取N,N-二甲基-4-亚硝基苯胺0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.71(m,4H),7.00–6.62(m,4H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(d,J＝5.8Hz,1H),2.94(s,6H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(苯基二氮烯基)苯基]脲的合成
称取(E)-4-[(4-氨基苯基)二氮烯基]-N,N-二甲基苯胺0.24g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应12h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.94–7.71(m,7H),7.69–7.40(m,3H),7.05–6.76(m,2H),2.97(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.30,152.41,148.81,143.04,140.51,140.34,130.85,129.21,127.31,125.24,124.10,123.08,122.64,119.69,116.45,111.45,40.25.HRMS(EI+)cal.forC22H19ClF3N5O(M)+461.1230,found 461.1237.
实施例12:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-120)的合成
1,3-二氟-2-亚硝基苯的合成
先将1.29g 2,6-二氟苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色液体。产率55％。
(E)-4-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取1,3-二氟-2-亚硝基苯0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.71(m,2H),7.43(dd,J＝7.2,6.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,2H),6.83–6.74(m,2H),5.15(d,J＝5.8Hz,1H),5.04(d,J＝5.8Hz,1H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-4-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺0.23g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.75(m,3H),7.71–7.51(m,4H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.62,154.12,146.61,140.51,140.42,132.81,130.85,129.57,127.45,127.31,124.06,123.08,122.63,119.78,116.45,112.82.HRMS(EI+)cal.for C20H12ClF5N4O(M)+454.0620,found 454.0622.
实施例13:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(全氟苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-124)的合成
1,2,3,4,5-五氟-6-亚硝基苯的合成
先将9.15g 2,3,4,5,6-五氟苯胺(50mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率33％。
(E)-4-[(全氟苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取1,2,3,4,5-五氟-6-亚硝基苯1.96g(10.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g对苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.54(m,2H),6.93–6.65(m,2H),5.05(d,J＝5.8Hz,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,1H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[(全氟苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-4-[(全氟苯基)二氮烯基]苯胺0.27g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.59(s,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.78–7.56(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.24,146.99,146.67,143.19,140.33,139.76,137.69,131.58,130.86,129.21,127.27,124.06,122.94,122.82,119.63,116.14.HRMS(EI+)cal.for C20H9ClF8N4O(M)+508.0337,found 508.0335.
实施例14:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(苯基二氮烯基)苯基]脲(化合物I-237)的合成
亚硝基苯的合成
先将0.93g苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。
(E)-2-(苯基二氮烯基)苯胺的合成
称取亚硝基苯0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,3H),7.49(m,2H),7.41(t,J＝6.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),5.88(s,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(苯基二氮烯基)苯基]脲的合成
称取(E)-2-(苯基二氮烯基)苯胺0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.64(s,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.89–7.76(m,3H),7.68–7.51(m,4H),7.49–7.37(m,2H),7.28(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.35,151.24,140.99,140.66,136.12,130.50,130.00,129.52,128.99,128.73,128.05,127.77,123.22,123.08,122.55,122.45,118.11,116.06.HRMS(EI+)cal.for C20H14ClF3N4O(M)+418.0808,found 418.0819.
实施例15:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-252)的合成
3-硝基亚硝基苯的合成
先将0.93g苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色固体。产率55％。
(E)-2-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取3-硝基亚硝基苯0.76g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝2.2Hz,1H),8.31(ddd,J＝7.7,2.2,1.2Hz,1H),7.87–7.75(m,2H),7.65(dd,J＝7.7,6.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.0 1.2Hz,1H),7.14(m,1H),6.78(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),5.25(m,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-2-[(3-硝基苯基)二氮烯基]苯胺0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.38–8.29(m,2H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.80–7.69(m,3H),7.68–7.55(m,2H),7.42(m,1H),7.27(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.34,151.19,147.27,141.03,140.51,135.70,130.84,129.21,128.82,128.33,127.82,127.31,127.24,123.08,122.88,122.64,122.44,118.17,117.45,116.06.HRMS(EI+)cal.for C20H13ClF3N5O3(M)+463.0659,found 463.0653.
实施例16:化合物(E)-1-{2-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲(化合物I-253)的合成
3-亚硝基苯乙酮的合成
先将1.35g 3-氨基苯乙酮(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-1-{3-[(2-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮的合成
称取3-亚硝基苯乙酮0.75g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.90–7.73(m,2H),7.64(ddd,J＝7.2,2.2,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.32(m,1H),7.14(m,1H),6.77(dd,J＝6.8,1.4Hz,1H),5.32(d,J＝6.8Hz,1H),5.24(d,J＝7.0Hz,1H),2.59(s,3H).
(E)-1-{2-[(3-乙酰基苯基)二氮烯基]苯基}-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲的合成
称取(E)-1-{3-[(2-氨基苯基)二氮烯基]苯基}乙-1-酮0.20g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应6h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.33–8.09(m,2H),7.95(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.77(m,3H),7.69–7.57(m,2H),7.50–7.39(m,2H),7.28(m,1H),2.58(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ197.15,154.34,151.87,141.03,140.51,135.70,135.33,130.84,129.42,129.21,128.82,128.73,127.82,127.31,125.00,123.08,122.64,122.44,121.32,118.17,116.45,26.48.HRMS(EI+)cal.for C22H16ClF3N4O2(M)+460.0914,found460.0918.
实施例17:化合物(E)-3-{{2-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯(化合物I-255)的合成
3-亚硝基苯甲酸乙酯的合成
先将1.65g 3-氨基苯甲酸乙酯(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡黄色固体。产率55％。
(E)-3-[(2-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯的合成
称取3-亚硝基苯甲酸乙酯0.90g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(t,J＝2.2Hz,1H),8.06(m,1H),7.79(m,1H),7.62(m,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.15(m 1H),6.78(m,1H),5.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.21(d,J＝7.0Hz,1H),4.33(q,J＝5.0Hz,2H),1.37(t,J＝4.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.15,151.38,145.37,134.62,129.77,129.54,129.04,128.92,125.45,125.42,122.12,121.63,114.26,61.03,14.29.
(E)-3-{{2-{3-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]脲基}苯基}二氮烯基}苯甲酸乙酯的合成
称取(E)-3-[(2-氨基苯基)二氮烯基]苯甲酸乙酯0.27g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温下搅拌反应6h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.57(s,1H),8.29(t,J＝2.0Hz,1H),8.12–8.04(m,2H),7.96(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.78–7.24(m,7H),4.33(q,J＝4.8Hz,2H),1.38(t,J＝4.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.19,154.34,151.40,141.06,139.76,135.70,130.86,130.03,129.54,129.21,128.85,128.30,128.09,127.27,125.44,122.94,122.82,122.32,121.84,118.29,116.14,61.00,14.28.HRMS(EI+)cal.for C23H18ClF3N4O3(M)+490.1020,found 400.1019.
实施例18:化合物(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲(化合物I-289)的合成
1,3-二氟-2-亚硝基苯的合成
先将1.29g 2,6-二氟苯胺(10mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，室温下(25℃)搅拌；称取6.15g过氧单磺酸钾Oxone(10mmol)配成水溶液(30mL)，逐渐滴加至反应瓶中，滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应一小时。反应结束后，将反应液用有机相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得淡绿色液体。产率55％。
(E)-2-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺的合成
称取1,3-二氟-2-亚硝基苯0.72g(5.0mmol)置于25mL茄形瓶中，加入10mL冰乙酸溶解；称取0.54g邻苯二胺(5.0mmol)依次加入反应瓶中，室温下搅拌反应12h。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入适量硅胶旋干，柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v：v)洗脱。旋干，得橙黄色固体。产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.43(m,1H),7.31(m,1H),7.25–7.13(m,3H),6.78(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),5.19(m,2H).
(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-{2-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯基}脲的合成
称取(E)-2-[(2,6-二氟苯基)二氮烯基]苯胺0.23g(1.0mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯0.22g(1.0mmol)于25mL茄形瓶子，加入10mL二氯甲烷，室温条件下搅拌反应12h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.79(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.73–7.27(m,5H),7.14(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.64,154.39,140.51,139.87,135.93,133.97,130.84,129.57,128.78,127.82,127.45,127.31,123.08,122.63,122.44,118.33,116.45,112.82.HRMS(EI+)cal.for C20H12ClF5N4O(M)+454.0620,found 454.0620.
实施例19
1.本发明化合物的抗肿瘤活性测试
实验原理：MTT(3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide)比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用Synergy NEO全功能酶标仪在570nm及630nm双波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。
2.抗肿瘤活性实验
试样：实施例化合物；细胞系：人肝癌细胞细胞HepG2、人结肠癌细胞HCT 116和人胃癌细胞MGC-803；试剂：5mg mL-1MTT溶液，DMEM培养液、新生牛血清；胰酶；96孔培养板；二甲基亚砜；
实验操作：1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加100μl，铺板使待测细胞密度调至50％，边缘孔用无菌PBS填充；2)5％CO2，37℃孵育12h，吸除原有的培养基；加入培养基配制的不同浓度的实施例化合物(以0.1％的DMSO作助溶剂)，共设4个平行孔，不加任何药物的对照孔加200μl培养基；3)5％CO2，37℃孵育48h，置显微镜下观察；4)弃去培养液，小心用PBS洗1遍后，每孔加入20μl 5mg mL-1的MTT，继续避光孵育4h；5)终止培养，小心吸去孔内培养液；6)每孔加入150μl DMSO，置摇床上低速振荡60s，使结晶物充分溶解。用全自动多功能酶标仪检测在570nm和630nm处各孔的OD值。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
细胞抑制率(％)＝(正常OD570-630值-加药OD570-630值)/正常OD570-630值×100％
2)IC50值计算
试样浓度与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。
表1化合物结构及其对细胞的半数抑制浓度IC50值
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的顺反异构体或药学上可接受的盐；
式中，
Y为O；
为式中，R5、R9为氢；R6、R8之一为氢，另一为C1-6卤代烷基；R7为卤素；
为取代或未取代的亚苯基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基；
为取代或未取代的C6-10芳基或取代或未取代的4-10元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-6烷基、-COC1-6烷基、-CONRaRb；
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-6烷基、羟基、C3-6环烷基、C4-7杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为式中，R5、R9为氢；R6、R8之一为氢，另一为三氟甲基；R7为氟、氯或溴。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为未取代或取代的亚苯基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、或碘。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组：
式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢或卤素；
对于最上端的波浪线表示与NH的连接处，另一波浪线表示与N＝N的连接处。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、氟或氯；
对于最上端的波浪线表示与NH的连接处，另一波浪线表示与N＝N的连接处。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为式中，R1、R2、R3、R4各自独立地为氢或卤素；
对于最上端的波浪线表示与NH的连接处，另一波浪线表示与N＝N的连接处。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1、R4各自独立地为氢，R2为氢、氟或氯。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-9元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C5-6杂环基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为未取代或取代的选自下组的基团：苯基、吡啶基、嘧啶并吡唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基和四唑基，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C5-6杂环基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组：
式中，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；
Ra、Rb独立地选自：氢、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C5-6杂环基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R5、R6、R7、R8、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、苯基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)甲基、-C(O)O乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-CONHCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH2CH3)2或-NH(CH2CH3)。
12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，为：R5、R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；R6、R8各自独立地为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb；R7为氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-NRaRb、-COOC1-4烷基、-COC1-4烷基、-CONRaRb。
13.一种化合物，或所述化合物的顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为编号I-1至I-293中的任一化合物：
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-13任一项所述的化合物，或所述化合物的顺反异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
15.如权利要求1-13任一项所述的化合物或所述化合物的顺反异构体或药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物或抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自：鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、宫颈癌、白血病、口腔癌、耳部肿瘤、眼部肿瘤、甲状腺肿瘤、纵隔肿瘤、胸膜肿瘤、小肠肿瘤、胆道肿瘤、肾脏肿瘤、膀胱肿瘤、睾丸肿瘤、阴茎癌、子宫内膜癌、卵巢恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、骨肿瘤和恶性黑色素瘤。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞为：人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC803或人结肠癌细胞HCT116。
18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自：肠系膜与腹膜后肿瘤、鼻腔与鼻旁窦恶性肿瘤、唾液腺肿瘤、胰腺与壶腹周围肿瘤、肾上腺肿瘤、外阴癌与阴道癌、恶性淋巴瘤、喉癌、软组织肿瘤。
19.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自：恶性滋养细胞肿瘤、皮肤及附件肿瘤、和神经系统肿瘤。
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