KR19990066925A - 티아졸 유도체 - Google Patents

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KR19990066925A
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레오 알리그
알브레취 에덴호퍼
커트 힐퍼트
토마스 벨러
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 유용한 이들의 염 및 에스테르는 상이한 타입의 세포의 표면에 대한 유착성 단백질의 결합을 억제함으로써 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미친다. 이들은 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염을 억제하거나 예방하기 위한 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 식에서,
R1은
이고,
R2는 하기 화학식 2이고,
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 아르알킬-O-CO-이고,
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아르알킬이거나, 그들이 부착된 N 원자와 함께 알킬로 치환될 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클 환을 형성하고,
R9는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R10은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 수소 또는 알킬이거나, R10은 카복시, 카복시알킬, 알킬-O-CO-, 아르알킬-O-CO-, 알킬-CO-, 아르알킬-CO-, 헤테로아릴알킬-CO-, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고 k가 0이거나, R10은 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, l은 0이며, k는 1이고,
A는 카보닐 또는 설포닐이고,
B는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
a 내지 m은 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이지만 R1이 -NH2일 때는 0이 아니고; b는 0 내지 4이고; c, d, f, g, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 c, f 및 g는 동시에 0이 아니며, f 또는 g가 1일 때 m은 0이 아니고; i는 0 또는 1이고, 여기에서 i가 0일 때 k 및 l은 역시 0이고; e는 0 내지 3이고; h는 0 내지 5 이고; j는 0 내지 2이고; e, h 및 j의 합은 2 내지 7이다.

Description

티아졸 유도체
본 발명은 신규 티아졸 유도체에 관한 것이다. 이 유도체는 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미침으로써 유착성 단백질이 상이한 타입의 세포의 표면에 결합하는 것을 억제한다.
본 발명의 목적은 비트로넥틴(vitronectin) 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합을 억제하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능부전에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히 화학식 1의 티아졸 유도체 및 그들의 약학적으로 유용한 염 및 에스테르에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
R1은
이고,
R2는 하기 화학식 2이고,
화학식 2
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 아르알킬-O-CO-이고,
R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아르알킬이거나, 그들이 부착된 N 원자와 함께 알킬로 치환될 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클환을 형성하고,
R9는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R10은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 수소 또는 알킬이거나, R10은 카복시, 카복시알킬, 알킬-O-CO-, 아르알킬-O-CO-, 알킬-CO-, 아르알킬-CO-, 헤테로아릴알킬-CO-, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고 k가 0이거나, R10은 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, l은 0이며, k는 1이고,
A는 카보닐 또는 설포닐이고,
B는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
a 내지 m은 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이지만 R1이 -NH2일 때는 0이 아니고; b는 0 내지 4이고; c, d, f, g, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 c, f 및 g는 동시에 0이 아니며, f 또는 g가 1일 때 m은 0이 아니고; i는 0 또는 1이고, 여기에서 i가 0일 때 k 및 l은 역시 0이고; e는 0 내지 3이고; h는 0 내지 5 이고; j는 0 내지 2이고; e, h 및 j의 합은 2 내지 7이다.
화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 유용한 염 및 에스테르는 신규하며, 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 그들은 피브리노겐, 비트로넥틴, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 피브로넥틴(fibronectin), 트롬보스폰딘(thrombospondin) 및 오스테오폰틴(osteopontin)과 같은 유착성 단백질이 다양한 타입의 세포의 표면에 있는 비트로넥틴 수용체(예를 들어, avb3, avb5, avb6, avb8과 같은 수용체임)에 결합하는 것을 억제한다. 상기 화합물은 따라서 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미치며, 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능 부전으로 인해 야기되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 그들은 신생물(neoplasms), 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 예방 또는 치료에 비트로넥틴 수용체 길항물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 그의 전술한 염 및 에스테르 자체 및 치료 활성 물질로서의 그의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물, 그의 염 및 에스테르를 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료용, 특히, 예를 들어, 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물, 용매화물 및 염의 용도, 및 예를 들어, 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄 또는 측쇄 C1-C8알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸류, 이성체성 헥실류, 이성체성 헵틸류, 및 이성체성 옥틸류, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸 및 펜틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬환, 바람직하게는, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬환을 나타낸다. C3-C8사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는, 사이클로프로필 및 특히 사이클로펜틸이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시와 같은, 일반식 알킬-O-의 기(여기에서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가짐)를 나타낸다.
용어 "알콕시-알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 하나의 수소 원자가 알콕시기로 치환된 상기에 정의된 알콕시기를 나타낸다. 알콕시-알콕시의 예는 메톡시-메톡시 및 메톡시-에톡시, 바람직하게는, 2-메톡시-에톡시이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시, 아미노, 니트로 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 페닐 또는 나프틸기를 의미하며, 예를 들어 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이다. 바람직한 화합물은 페닐, 알콕시-페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 클로로페닐류, 니트로페닐류 및 아미노페닐류, 특히 페닐 및 오르토-, 메타- 및 파라-모노-클로로페닐류, 특히 파라- 및 메타-클로로페닐, 및 파라- 및 메타-메톡시-페닐이다.
용어 "아릴옥시"는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 아릴-O-(여기에서, 용어 "아릴"은 상기에 주어진 의미를 가짐)의 기를 나타낸다. 페닐옥시는 상기 아릴옥시기의 한 예이다.
용어 "아르알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 벤질, 2-페닐에틸 등, 바람직하게는 벤질과 같은, 하나의 수소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 나타낸다.
용어 "아르알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 하나의 수소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 벤질옥시가 아르알콕시기의 바람직한 예이다.
용어 "아릴렌"은, 단독으로 또는 조합하여, 임의로 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시 및 알콕시-알콕시, 바람직하게는, 알콕시, 벤질옥시, 클로로 및 알콕시-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 페닐렌 또는 나프틸렌기를 나타낸다. 그 예는 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌류, 톨릴렌류, 메톡시페닐렌류, 3급-부톡시페닐렌류, 플루오로페닐렌류, 클로로페닐렌류, 하이드록시페닐렌류, 나프틸렌류, 벤질옥시페닐렌류 등이다. 바람직한 화합물은, 서로에게 메타- 또는 파라- 위치에 있는 R2의 정의에 의해 이미 주어진 페닐렌의 치환체를 가지고, 추가로 아릴렌환에 임의로 존재하는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아릴옥시 및 알콕시-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 메타- 및 파라-페닐렌류이다. 특히 바람직한 화합물은 알콕시, 벤질옥시, 클로로 및 알콕시-알콕시로부터 선택된 치환체를 추가로 가지는 메타- 및 파라-페닐렌이고, 특히 메톡시-페닐렌, 벤질옥시페닐렌 및 2-메톡시-에톡시-페닐렌이다. 매우 특히 바람직한 것은 메타- 및 파라-페닐렌이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족의 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 나타낸다. 필요에 따라, 이는 하나 이상의 탄소 원자상에 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등으로 치환되고/되거나, 2급 질소 원자(-NH-)상에 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해, 또는 3급 질소 원자(=N-)상에 옥시도에 의해 치환될 수 있으며, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 그러한 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라졸일, 이미다조일(예. 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로-피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴(예. 2-인돌릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥시도-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예. 1-이소퀴놀릴 및 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로-퀴놀릴(예. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예. 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-이소퀴놀릴) 및 퀴녹살리닐이다. 바람직한 화합물은 5- 또는 6-원환, 특히 피페리딜 및 피리딜이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, "헤테로사이클릴"의 정의안에 들고 거기에 기술된 치환체를 가질 수 있는 방향족 화합물을 나타낸다. 바람직한 것은 5- 및 6-원환, 특히 피리딜이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 질소원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하며, 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지고, 3급 아미노기는 두 개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지거나 두 개의 질소 치환체가 함께, 예를 들어, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등과 같은 환을 형성하고, 바람직하게는 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노이고, 특히 1급 아미노를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 특히 염소를 나타낸다.
아미노기를 통해 결합된 "α-아미노산"의 예로서는, 존재하는 카복실기가 임의로 에스테르 또는 아미드로 유도된 L- 또는 D-배열을 갖는 α-아미노산을 고려할 수 있다. 그러한 α-아미노산의 예는 L-발린, L-페닐알라닌, L-류신, L-이소류신, L-세린, L-트레오닌, 3-(1-나프틸)-L-알라닌, 3-(2-나프틸)-L-알라닌, N-이소프로필-글리신, β-사이클로헥실-L-알라닌, L-페닐글리신 및 L-프롤린이다. 바람직한 것은 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 류신, β-사이클로헥실-알라닌 및 페닐글리신이고, 특히 페닐글리신 및 발린이다.
용어 "카복시"는, 단독으로 또는 조합하여, -COOH기를 나타낸다.
용어 "카복시알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 하나의 수소 원자가 카복시기로 치환된 전술한 알킬기를 나타낸다. 카복시메틸기가 바람직하다.
용어 "알킬-O-CO-"는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에스테르기를 의미하며, 여기에서 알킬은 전술한 바와 같다. 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이성체성 프로필 에스테르 및 이성체성 부틸 에스테르기가 바람직하다. 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 3급 부틸 에스테르가 특히 바람직하다.
용어 "알킬-CO-"는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬카보닐기를 의미하며, 여기에서 알킬은 전술한 바와 같다. 메틸카보닐, 에틸카보닐 및 이성체성 프로필카보닐 및 부틸카보닐이 바람직하다. 에틸카보닐이 특히 바람직하다.
용어 "아르알킬-O-CO-"는, 단독으로 또는 조합하여, 아르알킬 에스테르기를 의미하며, 여기에서 아르알킬은 전술한 바와 같다. 벤질 에스테르기가 특히 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 하나의 수소 원자가 헤테로사이클릴기로 치환된 상기에서 정의된 알킬기를 나타낸다. 상기 헤테로사이클로알킬의 예는 피리딜메틸 및 피페리딜메틸이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 하나의 수소 원자가 헤테로아릴기로 치환된 상기에서 정의된 알킬기를 나타낸다. 바람직한 화합물은, 예를 들어, 2-피리딜메틸 및 3-피리딜메틸이다.
용어 "알킬설포닐"은, 단독으로 또는 조합하여,기를 나타내고, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 특히 프로필설포닐이다.
용어 "아릴설포닐"은, 단독으로 또는 조합하여,기를 나타내고, 여기에서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴설포닐은 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, p-톨루엔설포닐 및 2-나프틸설포닐이다.
용어 "헤테로아릴설포닐"은, 단독으로 또는 조합하여,기를 나타내고, 여기에서 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴설포닐은 2-티오펜설포닐 및 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐이다.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 유용한 염의 예는 염산, 황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 적합한 무기산과의 염; 또는 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산과의 염이다. 유리 카복시기를 가진 화학식 1의 화합물은 또한 생리학적으로 적합한 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예는 Na, K, Ca, 또는 테트라메틸암모늄 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염이다. 화학식 1의 화합물은 또한 양성 이온(zwitterions)의 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 명명법에서, 티아졸 환의 환 원자는 하기 구조와 같이 번호가 매겨진다:
하기 구조에서, 치환체 R1은 티아졸 환의 위치 2에 결합되고, 치환체 R2는 위치 4에 결합되고, 치환체 R3은 위치 5에 결합되거나:
하기 구조에서, 치환체 R2가 위치 5에 결합되고, 치환체 R3이 위치 4에 결합된다:
본 발명은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 적합한 유도체를 명백히 포함한다. 예를 들어, R2의 COOH 기는 에스테르화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스테르가 적당한 에스테르의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질 및 (R/S)-1-((이소프로폭시-카보닐)-옥시)-에틸 에스테르가 바람직한 에스테르이다. 메틸, 에틸 및 3급-부틸 에스테르가 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어, 수화될 수 있다. 용매화는 제조공정중에 수행될 수 있거나, 예를 들어, 화학식 1의 초기에 무수인 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 에난티오머, 예를 들어, 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체, 또는 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양은 f 및 g가 모두 동시에 1인 화학식 1의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 태양은 f 및 g가 같지 않은 화학식 1의 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 R2가 하기 화학식 3인, 특히 R2가 하기 화학식 4a인 화합물이다;
또한 바람직한 화합물은 R2가 하기 화학식 4b인 화학식 1의 화합물이다;
유사하게, 바람직한 화학식 1의 화합물은 R2가 하기 화학식 5인 화합물이다.
바람직한 화합물은 R2가 티아졸 환의 위치 5에 결합되고 R3가 위치 4에 결합된 화학식 1의 화합물이다. 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 R2가 화학식 3, 4a, 4b 또는 5에 따라 정의되고 티아졸 환의 위치 5에 결합되며, R3가 티아졸환의 위치 4에 결합된 화합물이다.
유사하게, 바람직한 화학식 1의 화합물은 R2가 하기 화학식 6a 또는 6b인 화합물이다;
상기 화학식 6b의 화합물에서, c가 0일 때 g는 1이다.
또한, 바람직한 화합물은 R2가 하기 화학식 6c인 화학식 1의 화합물이다.
상기 식에서, c가 0일 때 g는 1이다.
유사하게, 바람직한 화합물은 R2가 하기 화학식 6d인 화학식 1의 화합물이다;
R2가 화학식 6d인 화학식 1의 화합물중에서, A는 카보닐이고, R2는 티아졸 환의 위치 4에 결합된 것이 특히 바람직하다. R2가 화학식 6d인 화학식 1의 화합물중에서, A는 카보닐이고, e는 1이고, R2는 티아졸 환의 위치 4에 결합된 것이 특히 바람직하다.
역시 바람직한 화합물은 화학식 1에서 f 및 g가 모두 1이고, R2는 화학식 5와 같고, A는 카보닐이고, B는 수소인 본 발명의 실시태양이다.
또한, c가 1이고, d가 0이고, f 및 g가 모두 0이고, A가 카보닐인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
유사하게, 바람직한 화합물은 c가 1이고, d가 1이고, f, g 및 m이 0인 화학식 1의 화합물이다.
전술한 바람직한 화합물은 아릴렌이 페닐렌 또는 치환된 페닐렌인 화합물이고, 여기에서 페닐렌은 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐, 아르알콕시, 특히 벤질옥시로 단일- 또는 다중-치환될 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 아릴렌이 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌인 화합물이고, 여기에서 R2의 정의에 의해 앞에서 주어진 페닐렌의 치환체들은 서로 메타- 또는 파라-위치에 있고 치환된 페닐렌은 환에 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐 또는 아르알콕시, 특히 벤질옥시의 기로부터 선택된 하나 이상의 추가 치환체를 가진다.
특히 바람직한 화합물은 아릴렌이 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌인 화합물이고, 여기에서 R2의 정의에 의해 앞에서 주어진 페닐렌의 치환체들은 서로 메타- 또는 파라-위치에 있고 치환된 페닐렌은 환에 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐 또는 아르알콕시, 특히 벤질옥시의 기로부터 선택된 추가 치환체를 가진다. 특히 바람직한 페닐렌상의 치환체는 메톡시, 2-메톡시-에톡시, 염소 및 벤질옥시이다.
아릴렌이 메타- 또는 파라-페닐렌인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
전술한 바람직한 화합물로는 R1이
인 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 R1이
인 화학식 1의 화합물을 들 수 있다.
역시 바람직한 화합물은 R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 1의 화합물이고, 여기에서 치환된 페닐은 할로겐, 니트로 및 아미노, 바람직하게는 니트로 및/또는 아미노의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나의 치환체로 치환되어 있다. 특히 바람직한 R3의 의미는 다음과 같다: 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 메틸-O-CO-, 카복시, 페닐, 니트로페닐 및 아미노페닐.
바람직한 화학식 1의 화합물의 그룹은 R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R4가 수소, 알킬, 페닐 또는 피리딘-2-일인 화학식 1의 화합물이다.
바람직한 화학식 1의 화합물의 그룹에는, R5및 R6가 수소 또는 피리딜, 바람직하게는 수소이고, R7및 R8이 수소이거나, R5및 R6가 각각 수소 또는 피리딜, 바람직하게는 수소이고, R7및 R8이 그들이 부착된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 환, 특히 이미다졸린 또는 헥사하이드로피리미딘 환을 형성하는 화합물이 속한다. 특히 바람직한 화합물은 R7및 R8가 그들이 부착된 N 원자와 함께 이미다졸린 환을 형성하는 화학식 1의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R5, R6, R7및 R8이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
역시 바람직한 것은 R9가 수소 또는 사이클로알킬인 화학식 1의 화합물이다. R9가 수소 또는 사이클로프로필인 화합물이 특히 바람직하다. 상기 화합물중, R9가 수소인 것이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 R10이 피페리딜, 피리딜메틸, 피리딜, 벤질, 알킬, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기에서 치환된 페닐은 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복시 또는 하이드록시에 의해 단일- 또는 다중-치환되거나, R10은 알킬-O-CO-메틸, 카복시메틸, 알킬설포닐, 알킬-CO-, 벤질-O-CO-, 또는 알킬-O-CO-이고, 여기에서 k는 0인 화합물이다.
또한, 바람직한 화학식 1의 화합물은 R10이 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, 여기에서 l은 0이고 k는 1인 화합물, 특히 R10이 L-발린, L-페닐알라닌, L-페닐글리신, L-류신, L-이소류신, L-세린, L-트레오닌, 3-(1-나프틸)-L-알라닌, 3-(2-나프틸)-L-알라닌, N-이소프로필-글리신, β-사이클로헥실-L-알라닌 또는 L-프롤린, 특히 L-발린 또는 L-페닐글리신이고, l은 0이고 k는 1인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 태양은 A가 카보닐인 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 A가 설포닐이고, R2가 화학식 6a에 해당하는 화학식 1의 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 A가 설포닐이고, R2가 화학식 6a에 해당하고, d가 1이고, e가 0인 화학식 1의 화합물이다.
또한 바람직한 화학식 1의 화합물은 B가 수소 또는 알킬인 화학식 1의 화합물, 특히 B가 수소 또는 메틸인 화합물이다. 특히 바람직한 태양에서 B는 수소이다.
화학식 1의 바람직한 화합물의 그룹은
R1이
이고,
R2가 화학식 2의 기이고,
화학식 2
R3가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고,
R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5, R6, R7및 R8가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나 R7및 R8이 그들이 부착된 N 원자와 함께, 알킬에 의해 단일- 또는 다중-치환될 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R9가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R10이 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, R10이 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, 여기에서 l은 0이고 k는 1이며,
A는 카보닐 또는 설포닐이고,
a 내지 l은 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이지만 R1이 -NH2일 때는 0이 아니고; b는 0 내지 4이고; c, d, f, g, k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, c, f 및 g는 세 개가 모두 동시에 0이 아니며; i는 0 또는 1이고, i가 0일 때 k 및 l은 0이고; e는 0 내지 3이고; h는 0 내지 5 이고; j는 0 내지 2이고; e, h 및 j의 합은 2 내지 7인 화합물 및 이들의 약학적 염 및 에스테르이다.
화학식 1의 바람직한 화합물의 다른 그룹은
R1이
이고,
R2가 화학식 3, 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 6c 또는 6d에 의해 정의된 치환체이고, 화학식 6b 및 6c에서 c가 0일 때 g는 1이고,
R3가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기에서 치환된 페닐은 할로겐, 니트로 및/또는 아미노에 의해 단일- 또는 다중-치환되고,
R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고,
R5및 R6가 수소 또는 피리딜, 바람직하게는 수소이고, R7및 R8가 수소이거나, R5및 R6가 각각 수소 또는 피리딜이고 R7및 R8이 그들이 부착된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 환, 특히 이미다졸린 또는 헥사하이드로피리미딘 환을 형성하고,
R9가 수소 또는 사이클로알킬이고,
R10이 피페리딜, 피리딜메틸, 피리딜, 벤질, 알킬, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기에서 치환된 페닐은 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복시 또는 하이드록시에 의해 단일- 또는 다중-치환되거나, R10은 알킬-O-CO-메틸, 카복시메틸, 알킬설포닐, 알킬-CO-, 벤질-O-CO-, 또는 알킬-O-CO-이고, 여기에서 k는 0이거나, R10은 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, 여기에서 l은 0이고 k는 1이며, 특히 R10은 L-발린, L-페닐알라닌, L-페닐글리신, L-류신, L-이소류신, L-세린, L-트레오닌, 3-(1-나프틸)-L-알라닌, 3-(2-나프틸)-L-알라닌, N-이소프로필-글리신, β-사이클로헥실-L-알라닌 또는 L-프롤린이고, l은 0이고 k는 1이며,
B는 수소 또는 알킬이고,
아릴렌은 페닐렌 또는 치환된 페닐렌을 나타내고, 여기에서 페닐렌이 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐 또는 아르알콕시에 의해 임의로 단일- 또는 다중-치환된 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물의 그룹은
R1이이고,
R2가 화학식 3, 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 6c 또는 6d에 의해 정의된 치환체이고, 화학식 6b 및 6c에서 c가 0일 때 g는 1이며,
R3가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 메틸-O-CO-, 카복시, 페닐, 니트로페닐 또는 아미노페닐이고,
R4가 수소, 알킬, 페닐 또는 피리딘-2-일이고,
R5, R6, R7및 R8가 수소이고,
R9가 수소 또는 사이클로알킬이고,
R10이 피페리딜, 피리딜메틸, 피리딜, 벤질, 알킬, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기에서 치환된 페닐은 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복시 또는 하이드록시에 의해 단일- 또는 다중-치환되거나, R10은 알킬-O-CO-메틸, 카복시메틸, 알킬설포닐, 알킬-CO-, 벤질-O-CO-, 또는 알킬-O-CO-이고, 여기에서 k는 0이거나, R10은 L-발린 또는 L-페닐글리신이고, l은 0이고 k는 1이며,
B는 수소 또는 메틸이고,
아릴렌은 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌을 나타내고, 여기에서 R2의 정의에 의해 상기에서 주어진 페닐렌의 치환체는 서로에게 메타- 또는 파라-위치이고, 치환된 페닐렌은 환상에 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐 및 아르알콕시의 그룹으로부터 선택된 추가의 치환체를 가지는 화합물을 포함한다.
티아졸 환상의 바람직한 치환 패턴은 R2가 티아졸 환의 위치 5에 배치되고, R3가 위치 4에 배치된 상기 화합물을 포함한다. 이는 R2가 화학식 3, 4a, 4b 또는 5의 치환체를 나타낼 때 특히 적용된다.
상기 화학식 1의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
에틸 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오네이트,
3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오네이트,
3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드,
3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피온산 트리플루오로아세테이트,
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-헥사노에이트,
rac-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-헥산산,
에틸 rac-6-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-페닐-헥사노에이트,
rac-6-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-페닐-헥산산,
에틸 rac-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피온산,
3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피온산 트리플루오로아세테이트,
t-부틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피오네이트,
(S)-N-2-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸}-아스파르트산 1-N-페닐-아미드,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
[2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp-Val-OH 하이드로클로라이드,
에틸 3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트,
3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산,
N-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-숙시나믹산 모노아미드,
N-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-숙시나믹산 모노아미드,
rac-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
메틸 5-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노에이트,
메틸 5-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노에이트,
5-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노산,
5-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노산,
에틸 rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티레이트,
에틸 rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티레이트,
에틸 rac-3-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산,
rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산,
rac-3-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[[2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[(2-아미노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(2-아미노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(2-구아니디노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-[2-[[(2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피네이트,
에틸 rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[3-[[4-메틸-2-(3-메틸-우레이도)-티아졸-5-일카보닐]-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[사이클로프로필-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
t-부틸 (S)-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티레이트,
에틸 3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트,
rac-3-[2-[[(2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산,
rac-3-[3-[[4-메틸-2-(3-메틸-우레이도)-티아졸-5-일카보닐]-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산,
rac-3-[2-[사이클로프로필-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산,
(S)-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-피페리딘-1-일-부티르산,
t-부틸 (S)-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티레이트,
(S)-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르산,
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-페닐설포닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-페닐설포닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-티아졸-4-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-티아졸-4-일)-벤조일아미노]-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시-페닐)-부티르산,
에틸 rac-3-[5-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-2-(2-메톡시-에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[5-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-2-(2-메톡시-에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-{3-벤질옥시-5-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-{3-벤질옥시-5-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-7-{[2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-3-페닐-헵타노에이트,
rac-7-{[2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-3-페닐-헵타노산,
에틸 rac-3-{3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-{3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-4-메톡시-벤조일아미노}-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
rac-3-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3-피리딘-3-일-프로피온산,
에틸 6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소-헥사노에이트,
6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소-헥산산,
에틸 rac-7-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-페닐-헵타노에이트,
rac-7-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-페닐-헵타노산,
(S)-3-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드 1-t-부틸 에스테르,
(S)-3-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드,
rac-4-{3-[2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-페닐카바모일}-3-페닐-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티레이트,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티르산,
rac-4-[3-(4-에틸-2-구아니디노-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-페닐-부티르산 아세테이트,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-4-[3-(4-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-펜틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시-부티르산,
4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-메틸-부티르산,
rac-3-(3-브로모-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산,
rac-3-(3,5-디클로로-2-하이드록시-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(3-메톡시-페닐)-부티르산,
rac-4-[4-클로로-3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-4-[2-클로로-5-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
(S)-2-부틸설포닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-[3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-우레이도]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-우레이도]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티레이트 하이드로클로라이드,
rac-4-[[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-메틸카바모일]-3-페닐-부티르산,
메틸 rac-4-벤질옥시카보닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티레이트,
rac-4-벤질옥시카보닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산,
메틸 rac-5-[3-(4-카복시-3-페닐-부티릴아미노)-페닐]-2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트,
rac-5-[3-(4-카복시-3-페닐-부티릴아미노)-페닐]-2-구아니디노-티아졸-4-카복실산,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[(5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-페닐-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[[2-구아니디노-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-페닐-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[[2-구아니디노-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[[5-(3-아미노-페닐)-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-5-페닐-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-5-페닐-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-4-[3-[2-(3-벤질-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-일]-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-4-[[3-[2-(3-벤질-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-일]-페닐]-메틸카바모일]-3-페닐-부티르산,
에틸 rac-3-페닐-3-[2-[[2-(3-페닐-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-[[2-(3-페네틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-(2-[[2-(3-부틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
rac-3-페닐-3-[2-[[2-(3-페닐-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산,
rac-3-[2-[[2-(3-페네틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-(2-[[2-(3-부틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산,
에틸 rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트,
rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산,
rac-3-아미노-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-프로피온산,
에틸 rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-프로피오닐아미노-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-부틸-설포닐아미노-프로피오네이트,
rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-프로피오닐-아미노-프로피온산,
rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-부틸-설포닐아미노-프로피온산,
디에틸 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-글루타레이트,
3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-글루타르산,
rac-4-[3-[2-(N'-벤질-구아니디노)-4-메틸-티아졸-5-일]-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
에틸 rac-3-페닐-3-[2-[[2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트,
rac-3-페닐-3-[2-[[2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산,
에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산 아세테이트,
t-부틸 (S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-숙시나메이트,
에틸 3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트,
3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드,
t-부틸 (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트,
(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트,
t-부틸 (S)-2-[2-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-벤조에이트,
(S)-2-[2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-카복시-프로피오닐아미노]-벤조산,
메틸 6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트,
6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산,
t-부틸 (S)-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-N-페닐-숙시나메이트,
(S)-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-N-페닐-숙시남산 트리플루오로아세테이트,
t-부틸 (S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티레이트,
t-부틸 (S)-3-[(S)-2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐-페닐-메틸)-숙시나메이트,
(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-[(S)-카복시-페닐-메틸)-숙시남산 아세테이트/트리플루오로아세테이트,
메틸 (S)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-t-부톡시-카보닐아미노-헥사노에이트,
(S)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-t-부톡시카보닐아미노-헥산산,
에틸 rac-3-벤질카바모일-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트,
rac-3-벤질카바모일-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산,
에틸 5-옥소-6-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트,
5-옥소-6-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산 하이드로클로라이드,
t-부틸 (S)-N-벤질-3-{4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티릴아미노}-숙시나메이트,
(S)-N-벤질-3-{4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티릴아미노}-숙시남산 트리플루오로아세테이트,
에틸 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-프로피오네이트,
3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-프로피온산,
디에틸 rac-2-[3-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-옥소-프로필]-숙시네이트,
rac-2-[3-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-옥소-프로필]-숙신산,
디-t-부틸 (S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시네이트,
(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 트리플루오로아세테이트,
t-부틸 (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-이소부틸-숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트,
(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-3-일메틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트,
(S)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산,
(R)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산,
t-부틸 (S)-N-피리딘-2-일메틸-3-(2-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시나메이트,
(S)-N-피리딘-2-일메틸-3-(2-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시남산,
t-부틸 3-(3-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-벤조일아미노)-프로피오네이트,
3-(3-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-벤조일아미노)-프로피온산,
에틸 rac-3-(2-{[2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
3-(2-{[2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산 하이드로클로라이드,
에틸 rac-7-[[4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카보닐]-아미노]-3-페닐-헵타노에이트, 및
rac-7-[[4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카보닐]-아미노]-3-페닐-헵타노산 하이드로클로라이드 아세테이트.
상기 화학식 1의 특히 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
rac-3-[2-[[(2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
rac-3-[3-[(2-구아니디노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-페닐설포닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산,
[2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp-Val-OH 하이드로클로라이드,
rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산,
rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시페닐)-부티르산,
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티르산,
6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소-헥산산,
(S)-3-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드,
(S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노]-숙시남산 트리플루오로아세테이트,
(S)-2-[(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-카복시-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 아세테이트/트리플루오로아세테이트,
(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-이소부틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트 및
(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-2-일메틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물의 제조공정을 제공하는 것이다. 이 공정은 바람직하게는 티아졸계 성분을 나타내는 티아졸 유도체와, 치환기 R2를 나타내는 반응시약 또는 반응부 및/또는 그의 유도체와의 반응에 기초한다.
예를 들면, 대조하여 한정되지 않는다면 매우 중요한 의미를 갖는 하기 반응식들에 사용되는 치환기 및 인덱스를 갖는 상응하는 티아졸계 성분의 제조를 위해 하기 경로가 사용될 수 있다.
예를 들면, 하기 반응식 1a의 방법으로 적합한 티아졸계 성분을 제조할 수 있다. 즉, 가온하 및 에탄올과 같은 용매중에서 일반식 7의 α-브로모-케톤(예: 에틸 피루베이트)을 일반식 8의 티오우레아 유도체(예: 2-이미노-4-티오비우렛)와 반응시킨다(문헌[J. Med. Chem. 1991,34, 914] 참조). 이어, 수성 NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하여 에스테르기를 비누화함으로써 일반식 10의 티아졸-4-카복실산을 제조한다(반응식 1a).
일반식 9의 임의적으로 치환된 티오우레아는 다양한 공정에 사용되며, 티아졸로의 환상화 후에는 상온 및 DMF와 같은 용매중에서 이소시아네이트(예: 벤질 이소시아네이트)와 반응시키고, 상기 설명한 바와 같이 에스테르기를 비누화한다.
상기 식에서, R1은 알킬이다.
상기 언급된 공정과 유사하게 하기 일반식 13의 티아졸-5-카복실산 유도체를 제조하는 또다른 제조공정(반응식 1b)에 α-할로-케톤이 사용된다(문헌[Farmaco, 1989,44, 1011] 참조). 0 내지 5℃에서 간편하게 물과 같은 용매중에서, 예를 들면, 브롬과의 할로겐화에 의해 상응하는 일반식 11의 β-케토 에스테르(예: 에틸 부티릴아세테이트, 에틸 피발로일아세테이트)로부터 일반식 12의 α-할로-케톤을 제조한다(문헌[J. Chem. Soc. Perkin I,1982, 162] 참조).
상기 식에서, X는 Br 또는 Cl이며, R1은 상기한 바와 같다.
또다른 공정(반응식 1c)에서, 아미노 질소 상이 임의적으로 치환된 N-보호된 아미노산 티오아미드(예: N-Boc-글리신 티오아미드)와 일반식 7 또는 11b의 α-할로-케톤과의 반응에 의해 티아졸계 성분을 합성한다. 반응식 1a에서 설명된 바와 같이, 염기에 의한 에스테르기의 후속적인 비누화에 의해 일반식 14의 티아졸카복실산 유도체를 제조한다. 보호기를 제거한 후, 반응식 10에 따라 이 제조된 티아졸카복실산 유도체를 추가로 개질할 수 있다.
일반식 11b 또는 12의 화합물 중의 COOR1잔기 대신에 잔기 (CH2)e-NH-(보호기)를 사용하는 경우, 일반식 13에 상응하는 아미노-티아졸 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 이와 유사한 상황이 반응식 1a에 적용된다.
상기 식에서, a는 1 또는 2이며, R1및 X는 상기한 바와 같다.
또다른 변형된 공정(반응식 1d)에서, 치환된 벤즈알데히드(예: 3-니트로벤즈알데히드 또는 메틸 3-포밀-벤조에이트)는 아세트산과 같은 적합한 용매중에서 니트로알칸(예: 니트로에탄)과 반응하여, 또는 환류 온도와 같은 가온에서 간편하게 암모늄 아세테이트의 첨가에 의해 상응하는 니트로-올레핀으로 전환된다(문헌[Org. Synth. Coll.IV, 573] 또는 [Synthesis,1994, 258] 참조). 이 니트로-올레핀은 물과 같은 적합한 용매중에서 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 물과 같은 적합한 용매중에서 산화제(예: 과산화수소)에 의해 에폭시화되어 일반식 15의 니트로에폭시드를 형성한다(문헌[Synthesis,1976, 53] 참조). 환류 온도와 같은 가온에서 티오우레아 유도체(예; 2-이미노-4-티오비우렛)와 상기 니트로에폭시드와의 반응에 의해 일반식 16의 아릴티아졸을 제조한다.
상기 반응에서 또다른 티오우레아 유도체를 사용하고, 상온 및 DMF와 같은 용매중에서 이소시아네이트(예: 벤질 이소시아네이트)와 후속적으로 반응시킴으로서 일반식 17의 아릴티아졸을 제조할 수 있으며, 이어, 통상적인 방법에 의해 추가의 치환기 R5를 제조된 아릴티아졸에 도입할 수 있다.
상기 식에서, Y는 -NO2, -COOR3(이때, R3은 알킬이다) 또는 -(CH2)e-NH-(보호기(예: Boc 또는 Cbz))이다.
상기 반응식 1d에서 일반식 15의 화합물 대신에을
사용하는 경우에는 아릴렌 잔기가 티아졸의 4-위치에 결합되고 R3가 티아졸 환의 5-위치에 결합된 일반식 16 및 17에 상응하는 화합물을 제조한다.
화학식 1의 화합물에 따라 0 이외의 e를 갖는 일반식 16 및 17과 유사한 화합물을 제조하기 위해, 반응식 1d에 사용된 티오우레아 유도체 대신에 예를 들면, 반응식 1c에서 출발물질로 사용된 티오아미드를 사용할 수 있다.
상기 공정에 따라 제조가능한 티아졸계 성분은 반응성 성분 및/또는 R2치환기의 반응성 유도체와의 후속적인 반응에서 전환되어 하나 이상의 반응 단계를 거쳐 화학식 1의 화합물을 형성한다.
c가 1인 경우, 즉 아미드 결합이 티아졸 구조체에 존재하는 경우, 상응하는 티아졸카복실산을 상응하는 아민과 반응시켜 공지된 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 원칙적으로, 하기 경로를 사용할 수 있다:
변형된 하기 반응식 2에서, BOP, HBTU 또는 CDMT를 사용하여 일반식 31의 티아졸카복실산을 일반식 37의 아민과 커플링한 후 에스테르 반응기를 가수분해함으로써 목적하는 화학식 1의 티아졸을 제조한다(문헌[Z. J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917] 참조).
상기 식에서, R3은 알킬 또는 아르알킬이다.
예를 들면, f가 0이고 g가 1인 경우 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 하기 공정을 사용할 수 있다:
DMF 또는 THF와 같은 용매중에서 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 통상적인 커플링제(예: HBTU 또는 CDMT 등)를 사용하여 일반식 31의 티아졸카복실산을 일반식 32의 아민과 커플링한다(반응식 3). 이어, 물-에탄올과 같은 용매중에서 NaOH와 같은 강염기를 사용하여 가수분해함으로써 일반식 34의 티아졸산을 제조한다. 이 일반식 34의 티아졸산을 HBTU 또는 CDMT를 사용하는 또다른 커플링 공정에서 일반식 35의 아민과 반응시킨 후, 염화메틸렌 또는 수성 염산중에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산을 사용하여, 또는 NaOH와 같은 강염기를 사용하여 에스테르 제거함으로써 일반식 36의 화합물로 가수분해시킨다.
상기 식에서, R3은 상기한 바와 같다.
상응하는 아민 성분은 공지된 방법에 따라 제조한다. 화학식 1의 화합물에서 g 및 f가 동일하지 않은 경우에는 예를 들면, 공지된 방법에 따른 상응하는 아민 성분과 산 성분과의 반응에 의해 아미드 또는 설폰아미드 결합을 형성할 수 있다.
예를 들면, 아민 성분의 제조를 위해 하기 공정을 사용할 수 있다:
THF와 같은 적합한 용매중에서 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 커플링제(예: CDMT)를 사용하여 일반식 21의 N-보호된 아미노산을 일반식 22의 아미노산 에스테르와 커플링시킨다(반응식 4). 이어, Boc와 같은 N-보호기는 에틸 아세테이트 중의 HCl을 사용하거나 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거하고, Cbz과 같은 보호기는 예를 들면, 에탄올과 같은 용매 중의 Pd/C에서 촉매 수소화반응에 의해 제거하여 일반식 23의 화합물을 제조한다.
상기 식에서, R02및 R3은 상기한 바와 같고, R6은 수소, 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
예를 들면, 환류조건 또는 필요하면 가온하에서, DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 NMM 또는 N-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 커플링제(예: CDMT 또는 BOP)를 사용하여 임의적으로 치환된 화학식 24의 N-보호된 아미노벤조산을 일반식 22의 아미노산 에스테르와 커플링시킨 후, 반응식 4에 설명된 바와 같이 보호기를 제거함으로써 다른 아민 성분(일반식 25의 화합물)을 제조할 수 있다(반응식 5a).
상기 식에서, R3은 상기한 바와 같고, R5는 Boc 또는 Cbz이고, R6은 -(CO)k-(NH)l-R10이다.
또다른 아미노 성분을 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다: 에테르와 같은 용매중에서 수성 NaOH와 같은 강염기의 존재하에서 니트로설포클로라이드를 일반식 22의 아민 성분과 반응시킨다(반응식 5b). 유리 카복실산을 에스테르화한 후, 통상적인 방법(레이니 니켈(Raney-nickel) 촉매의 존재하에 수소 사용)에 따라 니트로기를 환원함으로써 일반식 26의 아닐리노-에스테르를 제조한다.
상기 식에서, R3및 R6은 상기한 바와 같다.
예를 들면, 또다른 아민 성분을 하기와 같이 제조할 수 있다: 이미 설명된 방법을 사용하여 적합한 아스파르트산 유도체(일반식 29의 화합물)를 아민 HNRR'와 커플링시킴으로써 일반식 30의 중간생성물을 제조한다(반응식 6a).
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 아릴 또는 헤테로아릴이며, R 및 R'는 N 원자와 함께 환을 형성한다.
일반식 42의 화합물을 또다른 중간생성물로서 제조할 수 있다. 이때, 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 4-에틸렌모르폴린과 같은 염기의 존재하에 카복실산 반응기가 에스테르로서 적절히 보호된 일반식 41의 아민 성분을 산 클로라이드(예: 포스겐 또는 설푸릴 클로라이드)와 반응시킨다.
상기 식에서, R6은 상기한 바와 같다.
화학식 1의 f 및 g가 모두 0인 경우, 상응하는 화합물(A가 -C(O)-)은 공지된 케톤 제조방법, 예를 들면 문헌[Biochem. Med. 17, 31-44(1997)]의 방법에 따라 얻을 수 있다.
A가 SO2인 경우, 상응하는 설폰은, 예를 들어 티아졸을 상응하는 알킬 할라이드와 반응시키는 공지된 방법에 따라 제조되는 상응하는 티오에스테르를 산화시켜 얻을 수 있다.
f 및 g가 모두 1인 경우의 화합물은 상응하는 우레아 또는 설파미드이다. c가 0인 경우의 화합물은, 일반식 42의 화합물을 예를 들어 일반식 16 및 17의 화합물과 반응시켜 아민으로 환원시켜 제조할 수 있다. c가 1인 경우, 일반식 42의 산 클로라이드를 상응하는 모노-보호된 디아민과 반응시키고, 보호기를 제거한 후 일반식 31의 티아졸카복실산과 반응시킨다. 보호기로서는 예를 들어 Boc 또는 Cbz가 고려될 수 있다. d가 1인 경우, 즉, 아릴렌이 존재하는 경우 아릴렌이 이미 존재하는 상응하는 디아민이 사용된다.
택일적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 반응식 2에 기술된 아민의 반응성 단편을 반응시키고, 이어서 R2부분을 부가시켜 제조할 수도 있다.
화학식 1의 화합물이 c가 0인 화합물인 경우, 반응식 2와 유사한 방법으로 아미드 결합을 형성시켜 제조할 수 있다. f가 1이고 g가 0인 경우, 또는 f가 0이고 g가 1인 경우, 상응하는 화학식 1의 화합물은 아미노 아릴 티아졸을 산 유도체(f가 1이고 g가 0)와 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 하기 방법이 사용될 수 있다:
일반식 16의 니트로-아릴티아졸을, 레이니 니켈과 같은 적절한 촉매 존재하에 염산수용액-메탄올과 같은 용매중에서 또는 택일적으로, 염산수용액 중의 염화주석(II)의 존재하에서, 바람직하게는 예를 들면 50℃로 승온시키면서 수소와 같은 적절한 환원제로 환원시키면 상응하는 아닐린 유도체를 얻는다(반응식 7a). 상기 아닐린 유도체를, 4-에틸모르폴린과 같은 염기 존재하에, DMF와 같은 용매 중에서 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물 등과 같은 카복실산 무수물과 실온에서 반응시켜 일반식 18의 구아니디노-아릴티아졸을 얻는다.
변형된 공정에서는, 상기 반응 후에 얻어진 아닐린 유도체를, BOP와 같은 커플링제 및 4-에틸모르폴린과 같은 염기 존재하에 DMF와 같은 용매 중의 실온에서 모노-메틸 아디페이트와 같은 모노 에스테르로 보호된 디카복실산과 반응시키고, 이어서, 수산화리튬과 같은 강염기를 사용하여 물-테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 바람직하게는 실온하에서 비누화시킨다.
Y가 -(CH2)2-NH-(보호기)인 경우에는 환원공정이 요구되지 않는다. 상응하는 보호기, 예를 들면, Boc 또는 Cbz은 통상적인 방법으로, 예를 들면 에틸 아세테이트 중의 HCl을 사용하여 제거시킬 수 있다.
상기 식에서,
Y는 -NO2또는 -(CH2)e-NH-(보호기)이고,
R12는이며,
R3은 상기한 바와 같다.
반응식 7a와 유사한 방식으로, 일반식 17의 니트로아릴티아졸은 상응하는 일반식 19의 우레이도-아릴-티아졸로 전환된다(반응식 7b).
또한, 반응식 7a와 유사하게, 상응하는 4-(니트로-아릴)-2-우레이도티아졸을 환원시키고 아실화시킨다. 이때에도, Y가 -(CH2)e-NH-(보호기)인 경우는 환원공정이 필요없다. B가 수소가 아닌 경우, 반응식 7a에 기재된 바와 같이 아실화반응에 앞서서 상응하는 아민을 NaBH4또는 NaCNBH3의 존재하에 알킬화시킨다.
상기 식에서, Y 및 R12는 상기한 바와 같다.
또한,과 같은 형태의 화합물도 반응식 7a 및 7b에 사용될 수 있다. 단, 이 경우 아미노기는 예를 들면, Boc 또는 Cbz로 보호되어야 한다.
f가 0이고 g가 1인 경우, 상응하는 화학식 1의 화합물은 티아졸산 유도체를 아민으로 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식 16 및 17의 아릴티아졸의 카복실산 에스테르(반응식 1d)는 수산화리튬과 같은 강염기를 사용하여, 물-테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 바람직하게는 실온에서 가수분해된다(반응식 8). BOP와 같은 커플링제 및 4-에틸모르폴린과 같은 염기를 사용하여 DMF와 같은 용액중에서 실온하에, 산을 아민 성분과 커플링시키면, 카복실산 작용기가 에스테르로서 적절히 보호된다. 이어서, 수산화리튬과 같은 강염기를 사용하여 물-테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서, 바람직하게는 실온하에 비누화시키면 일반식 20의 구아니디노-아릴-티아졸을 얻는다. R1이 아미노이면, Boc- 또는 Cbz-보호화된 아미노를 포함해야 한다.
일반식 17의 2-우레이도-아릴 티아졸의 카복실산 에스테르는 반응식 8과 유사한 방식으로 커플링되고 비누화될 수 있다. 상응하는 4-(하이드록시카보닐아릴)티아졸은 유사하게 반응된다.
상기 식에서, R3및 R12는 상기한 바와 같다.
상응하는 아미노아릴티아졸 및 카복시아릴티아졸은 예를 들어 반응식 1d에 제시된 반응 경로를 통해 얻을 수 있다. 치환체 R2의 생성을 위하여 요구되는 아민 유도체(g가 1) 또는 산 유도체(f가 1)는 공지된 방법에 따라 얻을 수 있다.
일반식 H2N-R12는 상업적으로 구입가능하거나, 예를 들면 다음의 방법중 한 방법에 따라 합성될 수 있다. R10이 아미노기를 통하여 연결된 아미노산이고, k가 1이고, l이 0이면, 펩티드 합성에 사용되는 통상적인 방법 및 보호기 기법으로 제조될 수 있다. R10이 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 수소 또는 알킬이고, l이 1이고, k가 1이면 동일한 방법이 사용될 수 있다. k가 0이고, l이 1이고, j가 1이면, 아민 R10-NH2는 마이클 부가반응(Michael addition)에 의해 상응하는 α,β-불포화 카복실산 유도체에 도입된다. 이어서, 이와 같은 방식으로 얻은 1급 아민을 통상적인 방법에 따라 카복실산 클로라이드 또는 무수물, 클로로포르메이트 또는 설포클로라이드로 반응시켜 유도체로 전환시킬 수 있다. k가 0이고, l이 1이고, j가 0이면, 상응하는 α-아미노산은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 바에 따라 합성할 수 있다. k가 0이고, l이 1이고, j가 2인 경우는, 상응하는 γ-케토 에스테르를 사용하여 R10-NH2로 환원성 아민화 반응에 의해 목적하는 아민으로 전환될 수 있다. l이 0 이고, k가 1이면, 사응하는 케톤은 문헌[L.E. Fisher et al., Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 399-484 또는 K. Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4516]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. R10이 하이드록시이고, l이 0이고, k가 0이면, 예를 들어 상업적으로 구입가능한 DL-4-아미노-3-하이드록시부티르산이 사용될 수 있다. R10이 카복시알킬인 경우, 문헌[O. Tsuge et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59, 2537-45]에 기재된 방법이 사용될 수 있다.
일반식 27의 화합물(반응식 9)는 예를 들어, 트리에틸 포스포노아세테이트와 같은 위티그-호너(Wittig-Horner) 시약 및 나트륨 알코올레이트와 같은 염기를 사용하여 에탄올과 같은 용매중에서 실온 또는 승온하에서 반응시킨다. 얻어진 불포화 화합물을, Pd/C와 같은 촉매상에서, 에탄올과 같은 용매중에서 수소화시키고, 이어서, 보호기를 제거하여 일반식 28의 화합물로 전환시킨다.
상기 식에서, R3은 상기한 바와 같다.
상기 기술된 공정 이외에, R1은 화학식 1의 정의의 범주내에서 변화될 수 있다. 변형된 공정(반응식 10)에서는, R2및 R3중의 산작용기가 중간체 보호화된 일반식 38의 티아졸 유도체를 구아니딘화시킨다(문헌[Tet. Lett. 29 3183-86,1988] 참조). 일반식 28의 화합물은 상응하는 우레아 유도체를 제조하기 위해 이소시아네이트와 반응시킨다.
일반식 38의 화합물은 예를 들면, 일반식 14의 화합물을 상응하는 아민 성분과 반응시킨 후 Boc 보호기를 제거하여 얻을 수 있다. a가 0이면 반응식 1a, 1b 및 1d의 상응하는 티아졸 염기 화합물로부터 반응이 시작된다.
상기 식에서, a는 1 또는 2이다.
m이 0이고, f 및 g가 0이고, c가 0인 경우, 상응하는 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 여기서, 치환체 R2는 티아졸 구조상의 아미드 결합 형성에 의해 도입된다.
본 발명은 일반식 40 및 31의 중간체 및 이들의 염을 또한 포함한다.
상기 식에서, R1, R3및 a는 상기 정의한 바와 같다. 단, 일반식 16의 화합물에서 R1이또는인 경우, R3은 수소 또는 메틸이 아니다.
특히 바람직한 중간체는 다음과 같다:
에틸 2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드,
에틸 2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드,
에틸 4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드,
에틸 4-사이클로펜틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드,
에틸 3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-(2-벤조일옥시카보닐아미노아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-6-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐헥사노에이트,
에틸 rac-6-아미노-3-페닐헥사노에이트 하이드로클로라이드,
에틸 [(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]아세테이트,
[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]아세트산,
Cbz-(L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐아미드,
(L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐아미드,
에틸 rac-3-(3-벤질옥시카보닐아미노프로피오닐아미노)-3-페닐-프로피오네이트,
에틸 rac-3-(3-아미노프로피오닐아미노)-3-페닐-프로피오네이트,
2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산,
2-구아니디노-4-프로필티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드,
2-구아니디노-4-페닐티아졸-5-카복실산,
4-t-부틸-2-구아니디노티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드,
4-사이클로펜틸-2-구아니디노티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드,
2-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-4-메틸티아졸-5-카복실산,
1-니트로-4-(2-니트로프로페닐)-벤젠,
N-[4-메틸-5-(4-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘,
N-[4-메틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘,
메틸 4-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일]-벤조에이트,
메틸 3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일]-벤조에이트,
N-[5-(4-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로클로라이드,
N-[5-(3-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로클로라이드,
4-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일]-벤조산,
3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일]-벤조산,
4-메틸-2-(3-메틸우레이도)티아졸-5-카복실산,
에틸 2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트,
2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸티아졸-5-카복실산,
에틸 2-(3-벤질우레이도)-4-티아졸-4-카복실레이트,
2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산,
에틸 rac-3-(3-t-부톡시카보닐아미노-벤조일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
에틸 rac-3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트,
에틸 rac-3-[2-(t-부톡시카보닐사이클로프로필아미노)-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트,
에틸 rac-3-(2-사이클로프로필아미노-아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드,
rac-3-(3-니트로-3-페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피온산,
에틸 rac-3-(3-니트로페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피오네이트,
에틸 rac-3-(3-아미노페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피오네이트,
에틸 rac-3-[5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트,
에틸 rac-3-(3-아미노-5-벤질옥시벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드,
에틸 rac-7-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐헵타노에이트,
에틸 rac-7-아미노-3-페닐헵타노에이트 하이드로클로라이드,
에틸 rac-3-(3-아미노-4-메톡시벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트,
에틸 6-아미노-5-옥소-헥사노에이트 하이드로클로라이드,
4-메틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일-아민,
1-벤질-3-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-우레아,
1-[5-(3-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-3-벤질우레아,
rac-3-피리딘-3-일-펜탄디카복실산 모노에틸에스테르,
에틸 [[2-(3-벤질-우레이도)티아졸-4-카보닐]-아미노]아세테이트,
[[2-(3-벤질-우레이도)티아졸-4-카보닐]-아미노]아세트산,
t-부틸 (S)-N-벤질-3-벤질옥시카보닐아미노숙시나메이트,
t-부틸 (S) 3-아미노-N-벤질숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-(3-메톡시페닐)-숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-아미노-N-(3-메톡시페닐)숙시나메이트,
t-부틸 (S)-2-(2-벤질옥시카보닐아미노-3-t-부톡시카보닐프로피오닐아미노)벤조에이트,
t-부틸 (S)-2-(2-아미노-3-t-부톡시카보닐프로피오닐아미노)벤조에이트,
에틸 3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]벤조에이트,
3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]벤조산,
t-부틸 rac-3-t-부톡시카보닐메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복실레이트,
t-부틸 rac-3-벤질카바모일-6-t-부톡시카보닐아미노헥사노에이트,
에틸 rac-6-아미노-3-벤질카바모일헥사노에이트 하이드로클로라이드,
에틸 2-페녹시카보닐아미노티아졸-4-카복실레이트,
에틸 2-(3-피리딘-2-일메틸우레이도)티아졸-4-카복실레이트,
2-(3-피리딘-2-일메틸우레이도)티아졸-4-카복실산,
에틸 4-[2-(3-벤질우레이도)티아졸-4-일]-부티레이트,
4-[2-(3-벤질우레이도)티아졸-4-일]-부티르산,
디에틸 rac-2-(3-브로모-2-옥소프로필)숙시네이트,
디에틸 rac-2-(3-아지도-2-옥소프로필)숙시네이트,
디에틸 rac-2-(3-아미노-2-옥소프로필)숙시네이트,
t-부틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-피리딘-2-일메틸숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-아미노-N-피리딘-2-일메틸숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-피리딘-3-일메틸숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-아미노-N-피리딘-3-일메틸숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-(2-벤질옥시카보닐아미노아세틸아미노)-N-피리딘-2-일메틸숙시나메이트,
t-부틸 (S)-3-(2-아미노아세틸아미노)-N-피리딘-2-일메틸숙시나메이트,
에틸 2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드,
2-(이미다졸린-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복실산,
에틸 rac-3-(2-벤질옥시카보닐아미노아세틸아미노)-3-피리딘-3-일프로피오네이트,
에틸 3-(2-아미노아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 하이드로클로라이드,
에틸 4-메틸-2-(테트라하이드로피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 및
4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카복실산.
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상술한 화학식 1의 화합물이 본 발명의 또다른 목적이다.
본 발명의 목적은 또한, 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능 부전에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상술한 화합물이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 상술한 화학식 1의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학적 조성물이다. 본 발명은 유사하게, 화학식 1의 화합물 하나 이상, 또는 추가로 항응고제, 섬유소용해제를 포함하는 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 상술한 약학적 조성물 뿐만 아니라 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능 부전에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능 부전에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상술한 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은, 예를 들면 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상술한 화합물 중 하나의 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 상술한 방법 중 하나에 따라 제조가능한 화합물을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능 부전에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 상술한 화합물 중 하나의 효과량을 투여하는 것에 의한, 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방 방법이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방을 위한 상술한 화합물이다.
화학식 1의 화합물을 그의 약학적 허용가능한 염으로 전환시키는 것은, 상기 화합물을 예를 들면 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산이나 예를 들면 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
상응하는 카복실레이트 염은 화학식 1의 화합물을 생리학적으로 혼화성인 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전환시키는 것은 상기 화합물을 통상적으로 또는 실시예에 기술한 바와 같이 처리함으로써 달성할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 특히 피브리노겐, 비트로넥틴, 폰 빌레브란트 인자, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘 및 오스테오폰틴과 같은 유착성 단백질이 다양한 타입의 세포의 표면에 있는 비트로넥틴 수용체(예를 들어, avb3, avb5, avb6, avb8등과 같은 수용체임)에 결합하는 것을 억제한다. 상기 화합물은 따라서 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미친다. 비트로넥틴 수용체는 특히, 암세포의 전이, 혈관 재생, 골 조직 붕괴, 평활근 세포의 혈관 벽에서의 이동 및 바이러스 입자의 목표 세포로의 침습에 있어서 그 역할을 하기 때문에, 상기 화합물은 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 억제 및 방지에 비트로넥틴 수용체 길항물질로서 사용될 수 있었다. 혈소판 표면상에서의 피브리노겐 수용체(αIIbβ3)에 대한 유착성 단백질의 결합은 실제적으로 억제되지 않기 때문에, 상기 화합물을 치료에 적용시 예를 들면 출혈과 같은 바람직하지 않은 부작용이 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 예를 들면 피브리노겐과 같은 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체(예를 들어, avb3, avb5, avb6, avb8등과 같은 수용체)에 대한 결합이 억제되는 것은 문헌[L. Alig et al., J. Med. Chem.1992, 35, 4393-4407]에 기술된 바와 같이하여 결정할 수 있다.
상세하게는, NaCl 150 밀리몰/l, CaCl21 밀리몰/l, MgCl21 밀리몰/l, 트리톤(Triton) X-100 0.0005% 및 트리스(Tris) HCl 20 밀리몰/l로 된 완충계(pH 7.4)에서, 미세적정판(Nunc-Immunoplate MaxiSorp)의 웰을 비트로넥틴 수용체 αvβ3(사람의 태반으로부터, 100 μl/웰)로 4 ℃에서 밤새 코팅하였다. 비특이 결합부위는 3.5% 소혈청 알부민과 20 ℃에서 1시간 이상 반응시킴으로써 차단하였다. 시험 개시 전에, 각 경우마다 상기 판을 NaCl 150 밀리몰/l, CaCl21 밀리몰/l, MgCl21 밀리몰/l 및 트리스 HCl 20 밀리몰/l (pH 7.4, 완충액 A)로 1회 세정하였다. 그렇게 코팅된 판은 결합 활성의 손실 없이 습실(humidity chamber)에서 NaN30.05%(완충액 A중의)의 존재 하에 4 ℃에서 2개월 이상 동안 저장할 수 있다. 피브리노겐(피브로넥틴이 없음, IMCO)을 1% BSA의 존재하에 완충액 A중의 1.5 μg/ml로 희석하였다. 수용체로 코팅된 웰을, 증가되는 농도의 RGDS(대조 물질로서의) 또는 측정할 화합물의 부재 또는 존재 하에 피브리노겐(100㎕/웰)과 실온 하에 밤새 반응시켰하였다. 결합되지 않은 피브리노겐을 완충액 A로 3회 세정함으로써 제거하고, 결합된 피브리노겐을 ELISA법으로 검출하였다. 0.1 % BSA의 존재하에 완충액 A로 희석된, 인간 피브리노겐에 대한 토끼의 항체 (덴마크의 다코파츠(Dakopatts))를 실온에서 1시간 동안 가한 다음, 바이오티닐화된(biotinylated), 토끼의 면역 글로불린(아머샴(Amersham))에 대한 항체와 30분간 반응시켰다. 결합되지 않은 항체를 완충액 A로 3회 세척함으로써 제거하였다. 이어서, 미리 제조한 스트레타비딘-바이오티닐화된 퍼옥시다제 착체(아머샴)을 30분간 가하였다. 완충액 A를 사용한 3회 세척을 다시 수행하였다. 퍼옥시다제 기질 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산), 뵈링거 만하임(Boeringer Mannheim))을 첨가한 후, 다중 채널 광도계(몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), UVmax)로 효소 활성을 측정하였다. 총 결합 활성(시험 물질 부재하의)과 비특이적 결합 활성(100 μM RGDS의 존재하의)간의 차이를 특이적 결합 활성으로 한다. 특이적 결합활성을 50% 억제하는데 필요한 시험 물질의 농도를 IC50으로 정의하였다.
시험에 사용된 수용체 αvβ3의 단리는 다음과 같이 수행할 수 있었다. 인간 태반을 절제 직후에 -80 ℃에서 저장하였다. 수용체를 추출하기 위해서 각각의 태반을 표면 해동한 다음 메스로 좁은 스트립으로 절단하였다. 조각들을 NaCl 150 밀리몰/l, CaCl21 밀리몰/l, MgCl21 밀리몰/l 및 트리스 HCl 20 밀리몰/l로 된 완충액(pH 7.4)으로 2회 세척한다. 트리톤 X-100 1%, NaCl 150 밀리몰/l, CaCl21 밀리몰/l, MgCl21 밀리몰/l, 트리스 HCl 20 밀리몰/l, NaN30.02%, 페닐메탄술포닐 플루오라이드 0.5 밀리몰/l, 류펩틴(leupeptin) 1 밀리몰/l 및 N-에틸말레이미드 2 밀리몰/l로 된 완충액(pH 7.4)으로 실온에서 1시간 동안 단백질을 추출한 다음 멸균 가제를 통해 여과하였다. 여액을 4 ℃에서 30000g로 30분 동안 원심분리하였다. 콘카나발린 A-세파로스(Sepharose) 4B 컬럼을 사용하여 우선 글리코단백질을 분리하였다. 컬럼에 결합된 단백질을 용출시킨 다음 Aeg-RGDS 컬럼에 가하였다. 반복세정한 다음, 결합된 비트로넥틴 수용체를 트리톤 X-100 0.1%, NaCl 150 밀리몰/l, CaCl21 밀리몰/l, MgCl21 밀리몰/l, NaN30.05%로 된 완충액(pH 7.0) 중의 RGDS 3 밀리몰/l로 용출시켰다.
표 1은 화학식 1에 따르는 화합물의 예를 보여주며, 여기서 이들 화합물은 1 μM 이하의 IC50값을 갖는다. 이 결과는 전술한 시험을 사용하여 얻어진 것이다.
rac-[2-[[-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산
rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산
rac-3-[2-[(2-구아니디노메틸티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산
rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일프로피온산
[2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp-Val-OH
(S)-N-벤질-3-(2-((2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노)-아세틸아미노)-숙시나메이트 트리플루오로아세테이트
상술한 바람직한 화합물은 100 μM 이하의 IC50을 가지며, 특히 바람직한 화합물은 10 μM이하의 값을 갖고, 보다 특히 바람직한 화합물은 1μM 이하의 값을 갖는다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약제(예를 들면 약학적 제제 형태)로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구 투여(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 액제, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강 투여(예를 들면 비강내 스프레이 형태로) 또는 직장 투여(예를 들면 좌제 형태로)와 같이 내부 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 근육내 또는 정맥내 투여(예를 들면 주사액 형태로)와 같이 비경구적으로도 수행할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀의 제조를 위해서는 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공할 수 있다. 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀의 제조를 위한 그러한 보조제로서는 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캅셀에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
액제 및 시럽제의 제조에 적합한 것은 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 상기 약학적 제제는 방부제, 용해제, 증점제, 안정제, 수화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 다른 치료학적으로 사용가능한 물질을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는, 특히 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방을 위한 비트로넥틴 수용체 길항물질로서 사용될 수 있다. 투여용량은 다양할 수 있으며, 물론 개개인의 각각의 특정 경우에서의 필요성에 맞추게 될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg(예를 들면 1인당 약 300 mg)의 일일 투여량을 바람직하게는 1 내지 3번의 각각의 용량으로 나누어 (예를 들면 동일한 량으로 이루어질 수 있음) 투여하는 것이 적합하다. 그러나, 상기에서 주어진 상한선은 지시에 따라서는 초과될 수 있다.
본 발명을 이하 실시예에 의해 설명하며, 이것이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
에탄올 100 ml중의 2-이미노-4-티오뷰렛(알드리치(Aldrich)) 11.81 g의 용액에 에틸 브로모피루베이트 13.9 ml를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다 (논문[J. Med. Chem. 34, 914-918(1991)] 참조). 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 550 ml의 첨가에 의해 반응생성물을 침전시킨 다음 여과하였다. 황색의 에틸 2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드가 수득되었다(MS: 214 (M)+).
실시예 2
a) 에틸 부티릴아세테이트 5.06 ml와 물 14.4 ml의 2상 혼합물에 교반하면서 브롬 1.62 ml를 적가하고 10분 내에 0 내지 5 ℃로 냉각하였다 (논문[J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162] 참조). 상기 혼합물을 0 ℃에서 추가의 30분 동안 교반한 다음 생성물을 에테르로 추출하였다. 건조 후에 조 브로모케톤 7.6 g이 수득되었으며, 이를 실시예 3에 바로 사용하였다.
b) 실시예 2a와 유사하게, 에틸 부티릴아세테이트 대신에 에틸 벤조일아세테이트 또는 에틸 피발로일아세테이트 또는 에틸 사이클로펜틸-카보닐-아세테이트를 사용하여 상응하는 브로모케톤을 제조하였다.
실시예 3
실시예 1의 공정과 유사하게, 에틸 브로모피루베이트 대신에 에틸 클로로아세테이트 또는 실시예 2에서 제조한 브로모케톤을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
a) 에틸 2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(MS: 228 (M)+).
b) 에틸 2-구아니디노-4-프로필티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드(MS: 256 (M)+).
c) 에틸 2-구아니디노-4-페닐티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드(MS: 290 (M)+).
d) 에틸 4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드(MS: 271 (M+H)+).
e) 에틸 4-사이클로펜틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실레이트 하이드로브로마이드(MS: 283 (M+H)+).
실시예 4
3N 수산화나트륨 용액 146 ml를 상기 실시예 1에서 얻은 에스테르 14.6 g에 가하고 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다 (논문[J. Med. Chem. 34, 914-918(1991)] 참조). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 6N 염산 73 ml로 산성화한 다음 1/4 부피가 될 때 까지 농축시켰다. 침전물을 여과하고 수세하였다. 건조한 후 2-구아니디노-티아졸-4-카복실릭 하이드로클로라이드 9.44 g이 수득되었다(MS: 186 (M)+).
실시예 5
2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산(실시예 29a) 220 mg, N-β-알라닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 225 mg, DMF 4 ml, N-메틸모르폴린(NMM) 0.34 ml 및 O-(벤조트리아올-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 455 mg을 실온에서 아르곤하에 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 묽은 탄산나트륨 및 염화 나트륨 수용액으로 일차로 세정한 다음 묽은 염화 나트륨 용액으로 세정하고 마지막으로 포화된 염화 나트륨 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 진공증발시켰다. 에틸 아세테이트-에탄올(5:1)을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오네이트 190 mg을 담황색 거품으로서 수득하였다(MS: 371 (M+H)+).
실시예 6
에틸 3-[3[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오네이트 144㎎을 25% 염산 29㎖중에 7시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공증발시키고 잔사를 25㎖의 아세토니트릴중에서 분쇄한 후 감압여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음 진공건조시켰다. 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드(1:2) 125㎎을 얻었다(융점: 170℃, MS: 343(M+H)+).
실시예 7
실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산의 소듐염과 N-β-알라닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 에틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오네이트를 얻었다(융점: 154-157℃, MS: 357(M+H)+).
2-구아니디노-티아졸-4-카복실산의 소듐염은 실시예 4에 기재된 산으로부터 묽은 NaOH로 결정화하여 얻었다(융점: 206℃).
실시예 8
실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 에틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]프로피오닐아미노]-프로피오네이트로부터 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드(1:1.35)를 얻었다(융점: 205-207℃, MS: 329(M+H)+).
실시예 9
t-부틸 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피오네이트 316㎎을 메틸렌 클로라이드 2.1㎖와 트리플루오로아세트산 2.1㎖중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔사를 MeCN 중에서 분쇄하였다. 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피온산 트리플루오로아세테이트(1:1.06) 311㎎을 얻었다(융점: 212℃, MS: 391(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 3-벤질옥시카보닐아미노-벤조산 3.14g, CDMT 2.02g, THF 34㎖ 및 NMM 1.3㎖를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. β-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.1g과 NMM 1.3㎖를 가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 차가운 묽은 염산, 물, 묽은 탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염수 용액으로 차례로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후 AcOEt로 결정화하여 t-부틸 3-(3-벤질옥시카보닐아미노-벤조일아미노)-프로피오네이트 3.83g을 얻었다(융점: 62-163℃, MS: 399(M+H)+).
b) 이 화합물을 알콜중에서 Pd/C 촉매 하에 수소화 반응시켜 N-(3-아미노벤조일)-β-알라닌 t-부틸 에스테르를 오일로서 얻었다(MS: 265(M+H)+).
c) 이 화합물을 실시예 5에 기재된 방법에 따라 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산과 커플링시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드-알콜)를 실시하여 t-부틸 3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피오네이트를 담황색 거품으로 얻었다(MS: 447(M+H)+).
실시예 10
실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산과 에틸 rac-3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 177℃, MS: 495(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 실시예 9a에 기재된 방법에 따라, 3-t-부톡시카보닐아미노-벤조산과 에틸 rac-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 rac-3-(3-t-부톡시카보닐아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 130-131℃, MS: 413(M+H)+).
b) 이 화합물 985㎎을 에틸 아세테이트 4.5㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트중에서 4N HCl 4.5㎖로 처리한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공증발시킨 후 에틸 rac-3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1:1.15)를 황색 거품으로 얻었다(MS: 313(M+H)+).
실시예 11
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트 100㎎을 25% 염산 용액 2.1㎖중에 실온에서 6시간 동안 방치하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 물에 녹인 후 다시 증발시켰다. rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드(1:1.27)를 얻었다(융점: 155-162℃, MS: 467(M+H)+).
실시예 12
실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여, 2-구아니디노-티아졸-5-카복실산과 에틸 rac-3-(2-아미노-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 145℃, MS: 419(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 실시예 9a의 방법에 따라, Z-글리신을 에틸 rac-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 rac-3-(2-벤질옥시카보닐-아미노-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(MS: 385(M+H)+).
b) 이 화합물을 에틸 알콜중에 Pd/C 촉매하에 수소화 반응시키고, 여과한 후 에탄올릭 하이드로겐 클로라이드 용액을 사용하여 pH 3으로 조절한 다음 진공 증발시켰다. 에틸 rac-3-(2-아미노-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1:1)을 무색의 거품으로 얻었다(MS: 251(M+H)+).
실시예 13
실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트로부터 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드(1:1.15)를 얻었다(융점: 245℃, MS: 391(M+H)+).
실시예 14
실시예 9a에 기재된 방법과 동일하게 실시하여, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산과 에틸 (RS)-6-아미노-3-페닐-헥사노에이트 하이드로클로라이드로부터 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 헥산) 및 에테르 결정화를 거쳐, 에틸 (RS)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-헥사노에이트를 얻었다(융점: 93℃, MS: 495(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 에탄올 150㎖ 중에 나트륨 1.725g이 용해된 용액을 실온에서 트리에틸 포스포노아세테이트 15㎖와 t-부틸 (4-옥소-4-페닐-부틸)-카르바메이트 13.17g으로 처리한 후 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후 묽은 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 차례로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(아세톤-헥산)를 실시하여 에틸 6-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헥스-2-에노에이트와 에틸 6-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헥스-3-에노에이트의 혼합물을 오일로서 얻었다(MS: 334(M+H)+).
b) 이 화합물을 에탄올중에서 Pd/C 촉매하에 수소화 반응시켜, 에틸 (RS)-6-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헥사노에이트를 무색 오일로서 얻었다(MS: 336(M+H)+).
c) 보호기를 에틸 아세테이트중에서 염산으로 절단하여, 에틸 (RS)-6-아미노-3-페닐-헥사노에이트의 하이드로클로라이드를 얻었다(MS: 235(M)+).
실시예 15
에틸 (RS)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-헥사노에이트 172㎎을 에탄올 3.5㎖중에서 1N NaOH 0.52㎖로 처리하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 에틸 아세테이트로 희석한 후 묽은 염산, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 진공증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트/아세트산=99:1)를 실시하여 (RS)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-헥산산 76㎎을 흰색 거품으로 얻었다(MS: 467(M+H)+).
실시예 16
2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 모노하이드레이트를 에틸 (RS)-6-아미노-3-페닐-헥사노에이트와 실시예 5와 동일한 방법으로 커플링시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3-MeOH)을 수행하여 에틸 (RS)-6-[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-페닐-헥사노에이트를 흰색 거품으로 얻었다(MS: 404(M+H)+).
2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 모노하이드레이트(융점: > 270℃)는 에틸 2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트를 에탄올중에서 수산화나트륨 용액과 비누화 반응시켜 얻었다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 물에 녹이고 염산으로 pH2에서 생성물을 침전시켰다.
실시예 17
에틸 (RS)-6-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-페닐-헥사노에이트 234㎎를 25% 염산 4.6㎖중에 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 증발시킨 후 잔사를 물에 녹이고 암모니아로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 감압여과하고 정제하기 위해 에탄올중에서 분쇄하였다. (RS)-6-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-페닐-헥산산 96㎎을 얻었다(융점: 230℃, MS: 376(M+H)+).
실시예 18
2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 모노하이드레이트 306㎎, HBTU 570㎎, DMF 6㎖ 및 NMM 0.51㎖를 실온에서 40분 동안 교반하였다. 에틸 (RS)-3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 531㎎을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 5에 기재된 방법과 동일하게 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:에탄올=9:1)을 수행하고 이소프로필 에테르중에서 분쇄하여 에틸 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노}-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트 505㎎을 얻었다(융점: 117℃, MS: 482(M+H)+).
실시예 19
(RS)-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일-아미노}-3-페닐-프로피오네이트 470㎎, 초산 5㎖ 및 25% 염산 14.1㎖를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 진공 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고, 암모니아로 pH 9까지 조절한 다음 용액을 다시 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물중에서 분쇄한 후 감압 여과하고 건조시켰다. (RS)-3-{3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피온산 290 ㎎을 얻었다(융점: 235℃, MS: 453(M+H)+).
실시예 20
실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여, t-부틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피오네이트로부터 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-프로피온산 트리플루오로아세테이트(1:1.05)를 얻었다(융점: 240℃, MS: 377(M+H)+).
t-부틸 3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-벤조일-아미노]-프로피오네이트는 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산의 소듐염과 N-(3-아미노벤조일)-β-알라닌 t-부틸 에스테르로부터 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다.
실시예 21
(S)-N2-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸}-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐-아미드 116㎎을 메틸렌 클로라이드 0.7㎖과 TFA 0.7㎖중에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공증발시킨 후 잔사를 물에 녹이고 다시 증발시켰다. 이어서 잔사를 물중에서 암모니아로 pH 8로 조절한 후 분쇄하고 감압여과한 다음 물로 세척하고 건조시켰다. (S)-N2-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸}-아스파르트산 1-N-페닐-아미드 86㎎을 얻었다(융점: 192℃, MS: 434(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 실시예 5에 기재된 방법에 따라, 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산의 소듐염을 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 [(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세테이트를 얻었다(융점: 190℃).
b) 이 화합물로부터 에탄올중에서 수산화나트륨과의 비누화 반응에 의해 [(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산을 얻었다(융점: 230℃, MS: 244(M+H)+).
c) 실시예 12a에 기재된 방법에 따라, Z-(L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르와 알라닌으로부터 Z-(L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐-아미드를 얻었다(융점: 87-88℃, MS: 399(M+H)+).
d) 이 화합물로부터 에탄올중에서 Pd/C 촉매하에 수소화 반응에 의해 (L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐-아미드를 얻었다(융점: 70-71℃, MS: 265(M+H)+).
e) 실시예 5에 기재된 방법에 따라, [(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산과 (L)-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐-아미드로부터 (S)-N2-{2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸}-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 1-N-페닐-아미드를 얻었다(융점: 150℃, MS: 490(M+H)+).
실시예 22
실시예 5에 기재된 방법과 동일하게 실시하여, 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산(J. Med. Chem.1991,34, 914-918)과 에틸 rac-3-(2-아미노-아세틸아미노)-3-페닐-프로피오네이트(제조방법은 실시예 12를 참조)로부터 실릴화된 실리카겔 RP-18 크로마토그래피(물/에탄올 구배) 및 디에틸 에테르중의 분쇄를 거쳐 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트를 얻었다(융점: 177-178℃(분해), MS(ISP): 419(M+H)+).
실시예 23
에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트로부터 진한 액상 수산화나트륨 용액/에탄올(혼합비 1:20)로 60℃에서 1시간 동안 가수분해시킨 후 실온까지 냉각시키고 2N 염산을 pH3이 되도록 첨가하여 rac-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산을 염산으로서 무색 고형으로서 얻었다(융점: 202-205℃, MS(ISP): 391(M+H)+).
실시예 24
2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 N-숙신이미딜 에스테르(J. Med. Chem.1991,34, 914-918)와 에틸 rac-3-(3-아미노-프로피오닐아미노)-3-페닐-프로피오네이트를 DMF중에서 트리에틸아민 존재하에 60℃에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20:1 내지 10:1)를 수행하여 에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 85-87℃, MS(ISP): 433(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) Z-b-Ala-OSu(바켐사, Bachem)를 에틸 rac-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드와 DMF중에서 트리에틸아민 존재하에 60℃에서 반응시킨 후 통상적인 방법으로 수행하여 에틸 rac-3-(3-벤질옥시카보닐아미노프로피오닐-아미노)-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 100-101℃, MS(ISP): 399(M+H)+).
b) 전 단계의 생성물을 에탄올중에서 Pd/C 촉매하에 수소화 반응시킨 후 통상적인 방법을 수행하고 n-헥산중에서 분쇄하여 에틸 rac-3-(3-아미노-프로피오닐아미노)-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 163-165℃, MS(EI): 264(M)+).
실시예 25
에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐-아미노]-3-페닐-프로피오네이트(실시예 24)로부터 에탄올중에서 LiOH로 가수분해하고 이어서 2N 염산으로 중화시킨 후, 실릴화된 실리카겔 RP-18 크로마토그래피(물/메탄올 구배)를 수행하고 에틸 아세테이트중에 분쇄하여 rac-3-[3-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노-3-페닐-프로피온산을 얻었다(융점: 105-107℃(분해), MS(ISP): 405(M+H)+).
실시예 26
에틸 rac-3-(3-아미노-프로필아미노)-3-페닐-프로피오네이트(실시예 24)를 2-구아니디노-4-메닐-티아졸-5-카복실산(실시예 29)와 BOP 존재하에 실시예 44에 기재된 방법으로 반응시킨 후, 실릴화된 실리카겔 RP-18 크로마토그래피(물/에탄올 구배)를 수행하고 아세톤중에 분쇄하여 에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐-아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 106-107℃, MS(ISP): 447(M+H)+).
실시예 27
실시예 26의 생성물을 2N 수산화나트륨 용액/에탄올로 가수분해한 후 실릴화된 실리카겔 RP-18 크로마토그래피(물/에탄올 구배)를 수행하고 에틸 아세테이트중에 분쇄하여 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 176-177℃, MS: 419(M+H)+).
실시예 28
[2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Glu-Asp(OtBu)-Val-OtBu을 염산 가스로 처리하고 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 결정화하여 [2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp-Val-OH를 염산으로서 얻었다(융점: 93℃, MS(FAB): 458(M+H)+).
출발 물질은 다음과 같이 제조될 수 있다:
H-Gly-As(OtBu)-Val-OtBu(J. Med. Chem.1992,35, 4393-4407)을 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산(J. Med. Chem.1991,34, 914-918)과 DMF중에서 HBTU 및 N-메틸모르폴린 존재하에 실시예 5에 기재된 방법과 동일하게 반응시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=98:2)를 수행하고 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 [2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu를 얻었다(융점: 134-135℃, MS(FAB): 569(M+H)+).
실시예 29
하기 화합물은 실시예 3에 따라 얻어진 에스테르로부터 실시예 4와 동일한 방법으로 실시하여 제조하였다:
a) 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산(MS: 200(M)+),
b) 2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드(MS: 229(M+H)+),
c) 2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-카복실산(MS: 263(M+H)+),
d) 4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드(MS: 243(M+H)+),
e) 4-시클로펜틸-2-구아니디노-티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드(MS: 255(M+H)+).
실시예 30
Boc-글리신 티오아미드 15.1g을 에탄올 150㎖에 현탁시킨 용액을 에틸 브로모피루베이트 9.9㎖로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)를 수행하여 황색의 에틸 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티아졸-4-카복실레이트 5.1g을 얻었다(MS: 286(M)+).
실시예 31
N-Boc-글리신 티오아미드 9.0g을 에탄올 90㎖에 현탁시킨 용액을 에틸 2-클로로아세토아세테이트 7.0㎖로 처리하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고 여과한 다음, 여액을 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)를 수행하였다. 갈색의 에틸 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-4-티아졸-5-카복실레이트 6.0g을 얻었다(MS: 300(M)+).
실시예 32
하기 화합물은 실시예 30 및 31에 따라 얻어진 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 제조하였다:
a) 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-티아졸-4-카복실산(MS: 257(M-H)-),
b) 2-(t-부톡시카보닐아미노-메틸)-4-메틸-티아졸-5-카복실산(MS: 273(M+H)+).
실시예 33
a) 4-니트로벤즈알데히드 15.1g, 초산 90㎖, 암모니움 아세테이트 9.15g 및 니트로에탄 23㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 황색 용액을 냉각한 후 냉각수위에 담그었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 유기상을 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)를 수행하여 황색 결정의 1-니트로-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠 12.5g을 얻었다(MS: 208(M)+).
b) 실시예 33a에 따라 얻어진 니트로올레핀 12.2g을 메탄올 117㎖에 현탁시킨 용액을 3℃로 냉각하면서 35% 과산화수소 26.7㎖과 반응시키고, 이어서 2N 수산화나트륨 14.7㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한 후 냉각수위에 담그고 2N 염산을 사용하여 pH1로 산화시킨 후 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물, 중탄산 용액, 5% 황산철황산염 용액 및 염수로 차례로 세척한 후 건조시키고 증발시켰다. 황색 결정의 에폭사이드 9.88g을 얻었다. 이 물질을 에탄올 370㎖에 현탁시키고 2-이미노-4-티오비우렛 5.21g로 처리한 후 4.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 갈색 현탁액을 회전식 증발기에서 절반 부피까지 증발시키고 침전물을 여과하였다. 갈색 결정의 N-[4-메틸-5-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 5.95g을 얻었다(MS: 278(M+H)+).
실시예 34
하기 화합물은 4-니트로벤즈알데히드 대신에 i) 3-니트로벤즈알데히드, ii) 메틸 4-포밀벤조에이트 또는 iii) 메틸 3-포밀벤조에이트를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 33과 동일한 방법으로 실시하여 제조하였다:
ai) (E)-1-니트로-3-(2-니트로-프로펜일)-벤젠(MS: 208(M)+),
aii) 메틸 (E)-4-(2-니트로-프로펜일)-벤조에이트(MS: 221(M)+),
aiii) 메틸 (E)-3-(2-니트로-프로펜일)-벤조에이트(MS: 221(M)+),
bi) N-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘(MS: 278(M+H)+),
bii) 메틸 4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조에이트(MS: 290(M)+),
biii) 메틸 3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조에이트(MS: 291(M+H)+).
실시예 35
a) 실시예 33b에서 얻어진 화합물 1.0g을 메탄올 100㎖에 녹인 용액을 1N 염산 7.22㎖와 라니 니켈 3g으로 처리하고 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 증발시킨 후, 잔사를 에탄올과 함께 2회 끓이고 건조시켰다. 녹색의 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로클로라이드 1.2g을 얻었다(MS: 248(M+H)+).
b) 실시예 34bi에서 얻은 니트로 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 a와 동일한 방법으로 실시하여 N-[5-(3-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다(MS: 248(M+H)+).
실시예 36
실시예 34bii에서 얻은 에스테르 2.33g을 THF 23㎖에 녹인 용액을 1N 수산화리튬 용액 24㎖로 처리하고 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 여기에 1N 염산 24㎖를 가한 후 침전된 산을 여과하였다. 여액을 건조시켜 4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조산 1.8g을 얻었다(MS: 277(M+H)+).
실시예 37
실시예 34biii에서 얻은 에스테르 2.9g을 THF 58㎖에 녹인 용액을 1N 수산화리튬 30㎖로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 1N 염산 30㎖를 가한 후 침전된 산을 여과하였다. 여액을 3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조산 2.3g을 얻었다(MS: 277(M+H)+).
실시예 38
에틸 4-메틸-2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]-티아졸-5-카복실레이트를 실시예 4와 동일한 방법으로 가수분해하여 상응하는 4-메틸-2-(3-메틸-우레이도)-티아졸-5-카복실산을 얻었다(MS: 214(M-H)-).
실시예 39
a) 벤질 이소시아네이트 4.05㎎을 에틸 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실레이트 5.0g을 DMF 50㎖에 녹인 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 회전식 증발기에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 1:1 혼합용액에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과한 후 건조시켰다. 무색의 에틸 2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-카복실레이트 4.6g을 얻었다(MS: 320(M+H)+).
b) a에서 얻어진 에스테르 3.6g을 에탄올 36㎖에 현탁시킨 용액을 1N 수산화나트륨 68㎖로 처리하고 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 1N 염산 70㎖에 넣고 절반 부피까지 증발시켰다. 냉각시킨 후 침전된 결정을 여과하고 건조시켰다. 무색의 2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2.25g을 얻었다(MS: 292(M+H)+).
실시예 40
a) 에틸 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실레이트 대신에 에틸 2-아미노-티아졸-4-카복실레이트를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 39a와 동일한 방법으로 실시하여 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실레이트를 얻었다(MS: 305(M)+).
b) a에서 얻어진 에스테르 7.0g을 에탄올 140㎖에 현탁시킨 용액을 1N 수산화나트륨 79㎖으로 처리하고 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N 염산 79㎖을 가한 후 혼합물을 회전식 증발기에서 절반 부피까지 농축하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 침전된 결정을 여과하고 건조시켰다. 무색의 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 3.6g을 얻었다(MS: 277(M)+).
실시예 41
4-메틸모르폴린 26.7㎖, 에틸 rac-β-아미노-3-피리딘-프로피오네이트 13.5g 및 BOP 18.7g을 3-t-부톡시-카보닐아미노-벤조산 10.0g을 DMF 100㎖에 녹인 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹인 후 5% 황산수소칼륨-10% 황산 칼륨 용액과 1회 흔들어 혼합한 후 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시킨 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후, 잔사를 다시 에틸 아세테이트에 녹이고 차가운 탄산나트륨 용액과 1회 흔들어 혼합한 후 소듐 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 황색의 에틸 rac-3-(3-t-부톡시카보닐아미노-벤조일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 8.2g을 얻었다(MS: 414(M+H)+).
b) 실시예 41a에서 얻어진 생성물 7.3g을 에틸 아세테이트 73㎖에 녹이고, 0℃까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 용액중에서 4N 염산 가스 88㎖로 처리한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고, 차가운 소듐 용액과 1회, 염수 용액으로 2회 흔들어 혼합하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 에틸 rac-3-(3-아미노-벤조일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 3.9g를 얻었다(MS: 314(M+H)+).
실시예 42
a) N-t-부틸-N-시클로프로필글리신 5.0g을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 녹인 용액을 4-에틸 모르폴린 5.1㎖, EDC 3.87g, 4-디메틸아미노피리딘 0.25g 및 rac-3-페닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 5.1g으로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 5% 황산수소칼륨-10% 황산 칼륨 용액으로 1회, 물로 2회 흔들어 혼합하였다. 유기상을 건조시킨 후 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)하였다. 무색의 에틸 rac-3-[2-(t-부톡시카보닐-시클로프로필-아미노)-아세틸-아미노]-3-페닐-프로피오네이트 5.3g을 얻었다(MS: 391(M+H)+).
b) 실시예 42a의 생성물 75.2g을 메틸렌 클로라이드 52㎖에 녹이고 0℃까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트중에서 4N 염산 가스 66㎖로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켰다. 무색의 에틸 rac-3-[2-(t-부톡시-카보닐-시클로프로필-아미노)-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 3.8g을 얻었다(MS: 391(M+H)+).
실시예 43
a) Z-L-Asp(OtBu)-OH 9.5g을 메틸렌 클로라이드 95㎖에 녹인 용액을 피페리딘 3.2㎖, EDC 5.64g 및 4-디메틸아미노-피리딘 0.36g으로 처리한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 5% 황산 수소 칼륨-10% 황산 칼륨 용액으로 1회, 물로 2회 흔들어 혼합하였다. 유기상을 건조시킨 후 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)하였다. 무색의 t-부틸 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티레이트 9.9g을 얻었다(MS: 391(M+H)+).
b) a에서 얻은 생성물 4.0g을 에탄올 40㎖에 녹인 후 Pd/C 촉매 0.4g으로 처리하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 26㎖에 녹인 후 EDC 1.96g, 4-디메틸아미노피리딘 0.12g 및 Z-글리신 2.13g으로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 5% 황산 수소 칼륨-10% 황산 칼륨 용액으로 1회, 물로 2회 흔들어 혼합하였다. 유기상을 건조시킨 후 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)하였다. 무색의 t-부틸 (S)-3-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸아미노)-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티레이트 3.6g을 얻었다(MS: 448(M+H)+).
c) b)에서 얻어진 생성물 3.6g을 에탄올 36㎖에 녹인 용액을 Pd/C 촉매 0.36g으로 처리하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시켰다. 유리 아민 2.4g을 얻었으며, 즉시 사용하였다.
실시예 44
글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.9g을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹인 후 4-에틸모르폴린 1.92㎖, 실시예 2에서 얻어진 산 0.68g 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 1.34g으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하였다. 결정 에틸 3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트 0.7g을 얻었다(MS: 343(M+H)+).
실시예 45
실시예 44에서 얻어진 에스테르 0.29g을 테트라하이드로푸란 3㎖에 현탁시킨 후 3N 액상 수산화리튬(sic) 2.54㎖ 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산 2.54㎖를 가하여 중화시킨 후 회전식 증발기에서 증발시켰다. 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하여 무색 결정의 3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산 0.1g을 얻었다(MS: 315(M+H)+).
실시예 46
a) 실시예 35a에 따라 얻어진 아닐리노 화합물 0.6g을 DMF 12㎖에 녹이고, 4-에틸모르폴린 1.2㎖와 숙신산 0.23g으로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시킨 후 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하여 베이지색의 N-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-숙신남산 모노아미드 0.12g을 얻었다(MS: 348(M+H)+).
b) 실시예 35a 대신에 실시예 35b에서 얻은 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 a와 동일한 방법으로 실시하여 N-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐]-숙신남산 모노아미드를 얻었다(MS: 348(M+H)+).
실시예 47
하기 화합물은 숙신산 무수물 대신에 3-페닐글루타르산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) rac-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산(MS: 438(M+H)+),
b) rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산(MS: 438(M+H)+).
실시예 48
a) 실시예 35a에 따라 얻어진 아닐리노 화합물 0.8g을 DMF 16㎖에 녹이고 4-에틸모르폴린 1.6㎖, 아디프산 모노메틸 에스테르 0.44㎖ 및 BOP 1.11g으로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하여 오렌지색의 메틸 5-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노에이트 0.21g을 얻었다(MS: 390(M+H)+).
b) 실시예 35a 대신에 실시예 35b에서 얻어진 아닐리노 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 a와 동일한 방법으로 실시하여 메틸 5-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜타노에이트를 얻었다(MS: 390(M+H)+).
실시예 49
하기 화합물은 실시예 48a와 48b에서 각각 얻어진 에스테르를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 45에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 얻었다:
a) 5-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜탄산(MS: 376(M+H)+),
b) 5-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-펜탄산(MS: 376(M+H)+).
실시예 50
a) 실시예 36에 따라 얻어진 카복실산 0.6g을 DMF 10㎖에 녹인 후 4-에틸모르폴린 0.82㎖, 에틸 rac-β-(아미노메틸)-4-클로로페닐-프로판카복실레이트 및 BOP 0.96g으로 처리한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 증발시키고 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하여 황색의 에틸 rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티레이트 0.76g을 얻었다(MS: 500(M+H)+).
b) 실시예 36 대신에 실시예 37에서 얻은 카복실산을 사용한다는 점을 제외하고는 a와 동일한 방법으로 실시하여 에틸 rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티레이트를 얻었다(MS: 500(M+H)+).
실시예 51
하기 생성물들은 에틸 β-(아미노메틸)-4-클로로페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 대신에 rac-β-페닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) 에틸 rac-3-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 452(M+H)+),
b) 에틸 rac-3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 452(M+H)+).
실시예 52
하기 생성물들은 실시예 50과 51에서 각각 얻어진 에스테르를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산(MS: 472(M+H)+),
b) rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산(MS: 472(M+H)+),
c) rac-3-[4-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 424(M+H)+),
d) rac-3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 424(M+H)+),
실시예 53
하기 화합물은 글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-글리실-3-페닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하고 실시예 29a-d와 실시예 32a에서 각각 얻어진 산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드(MS: 433(M+H)+),
b) 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 461(M+H)+),
c) 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 495(M+H)+),
d) 에틸 rac-3-[2-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 475(M+H)+),
e) 에틸 rac-3-[2-[[2-t-(부톡시카보닐아미노-메틸)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 491(M+H)+).
실시예 54
실시예 53e의 생성물 1.6g을 메틸렌 클로라이드 16㎖에 녹이고 0℃에서 에틸 아세테이트중에 4N 염산 가스 16㎖로 처리한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켜 에틸 rac-3-[2-[(2-아미노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 1.6g을 얻었다(MS: 391(M+H)+).
실시예 55
트리에틸아민 1.35㎖과 포름아미딘설폰산 0.41g을 실시예 54에 따라 얻어진 생성물 1.3g을 DMF 13㎖에 녹인 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시키고 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 증발시키고 잔사를 다우웩스(Dowex) 칼럼(Cl-형)으로 여과하여 무색의 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-메틸-티아졸-4-일카보닐)아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 0.65g을 단리하였다(MS: 433(M+H)+).
실시예 56
하기 생성물들은 실시예 53a-d, 54 및 55에서 각각 얻어진 에스테르를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 405(M+H)+),
b) rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 433(M+H)+),
c) rac-3-[2-[(2-구아니디노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 467(M+H)+),
d) rac-3-[2-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 447(M+H)+),
e) rac-3-[2-[(2-아미노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 363(M+H)+),
f) rac-3-[2-[(2-구아니디노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 405(M+H)+).
실시예 57
글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 (RS)-글리실-3-페닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하고 실시예 40b에서 얻어진 산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(MS: 510(M+H)+).
실시예 58
하기 에스테르들은 글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 실시예 41b에서 얻은 아민을 사용하고 실시예 4에서 얻은 산 대신에 실시예 29d과 38에서 각각 얻은 산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) 에틸 rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트(MS: 538(M+H)+),
b) 에틸 rac-3-[3-[[4-메틸-2-(3-메틸-우레이도)-티아졸-5-일카보닐]-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트(MS: 511(M+H)+).
실시예 59
하기 에스테르들은 글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 실시예 42b와 43c에서 각각 얻어진 아민을 사용하고 실시예 4에서 얻어진 산 대신에 실시예 29에서 얻어진 산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) 에틸 rac-3-[2-[시클로프로필-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드(MS: 473(M+H)+),
b) t-부틸 (S)-3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-피페리딘-1-일-부티레이트(MS: 496(M+H)+).
실시예 60
실시예 4에서 얻어진 산 대신에 실시예 29a에서 얻어진 산을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 에틸 3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트를 얻었다(MS: 357(M+H)+).
실시예 61
하기 생성물들은 실시예 57, 58, 59 및 60에서 각각 얻어진 에스테르를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법으로 실시하여 얻었다:
a) rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐)]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 480(M-H)-),
b) rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산(MS: 510(M+H)+),
c) rac-3-[3-[[4-메틸-2-(3-메틸-우레이도)-티아졸-5-일카보닐]-아미노]-벤질아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산(MS: 483(M+H)+),
d) rac-3-[2-[시클로프로필-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 445(M+H)+),
e) 3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산(MS: 329(M+H)+).
실시예 62
실시예 59b에서 얻어진 생성물 0.6g을 메틸렌 클로라이드 6㎖에 녹이고 0℃에서 에틸 아세테이트중에 4N 염산 가스 6㎖로 처리한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 생성물을 증발시키고 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 칼럼 크로마토그래피하였다. 무색의 (S) 3-[2-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-피페리딘-1-일-부티르산 0.37g을 얻었다(MS: 440(M+H)+).
실시예 63
글리실-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 실시예 43c에서 얻어진 아민을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여 t-부틸 (S)-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티레이트를 얻었다(MS: 482(M+H)+).
실시예 64
출발 물질로 실시예 63의 생성물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 62와 동일한 방법으로 실시하여 (S)-3-[2-[(2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르산을 제조하였다(MS: 426(M+H)+).
실시예 65
실시예 44와 동일한 방법으로 실시하여, 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산(실시예 29a)와 에틸 rac-3-(3-아미노-페닐설포닐아미노)-3-페닐-프로피오네이트로부터 에틸 rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤젠설포닐아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(MS: 531(M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 1N 수산화나트륨 용액 30 ml중의 rac-3-아미노-3-페닐프로피온산 5.0 g의 용액에, 에테르 60 ml중의 3-니트로페닐설포클로라이드 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 세게 교반하면서 실온 하에 30분, 1시간 및 2시간 후 여기에, 1N 수산화나트륨 용액 30 ml를 가하였다. 총 6시간 동안 교반한 후 침전된 물질을 여과해내고 에테르로 세정하였다. 이어서, 잔사를 물-에틸아세테이트에 현탁시킨 후 진한 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 갈색의 rac-3-(3-니트로페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피온산 7.2 g이 수득되었다(MS: 349 (M-H)-).
b) 상기 a)에서 얻어진 잔사를 에탄올 70 ml에 녹인 용액에 0 ℃에서 10분 동안 염화수소 기체를 도입하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 다음 회전식 증발기에서 증발시키고, 잔사를 건조시켰다. 무색의 에틸 rac-3-(3-니트로페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피오네이트 7.6 g이 얻어졌다(MS: 379 (M+H)+).
c) 상기 b)에서 얻어진 에스테르를 에탄올 19 ml에 녹인 용액 1.9 g을 라니 니켈 0.5 g으로 처리한 다음 정상 조건하에서 25시간 동안 수소화시켰다. 촉매의 여과 및 여액의 농축 후에, 무색의 에틸 rac-3-(3-아미노페닐설포닐아미노)-3-페닐프로피오네이트 1.8 g이 얻어졌다(MS: 349 (M+H)+).
실시예 66
실시예 65로부터 얻은 에스테르를 사용하여 실시예 45와 유사하게rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일카보닐)-아미노]-페닐설포닐아미노]-3-페닐프로피온산을 얻었다(MS: 503 (M+H)+).
실시예 67
N-[4-(3-아미노페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로브로마이드(제조에 대해서는 이하 참조) 및 3-페닐글루타르산 무수물을 사용하여 실시예 46와 유사하게 rac-3-[3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 얻었다(MS: 424 (M+H)+).
출발물질의 제조:
a) 에틸 브로모피루베이트 대신에 2-브로모-3'-니트로아세토페논을 사용하여 실시예 1의 공정과 유사하게 N-[4-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로브로마이드를 얻었다(MS: 264 (M+H)+).
b) 에탄올 80 ml와 물 5 ml에 상기 a)에서 얻은 생성물 3.0 g을 녹인 용액을 탄소상 팔라듐 3g으로 처리한 다음 4시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과해내고, 여액을 농축하였다. 갈색의 N-[4-(3-아미노페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로브로마이드 2.7g을 수득하였다.
실시예 68
카복실산 대신에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일)-벤조산 하이드로브로마이드(제조에 대해서는 이하 참조)를 사용하여 실시예 50과 유사하게 rac-3-(4-클로로페닐)-4-[3-(2-구아니디노티아졸-4-일)-벤조일아미노]-부티르산을 수득하였다(MS: 458 (M+H)+).
출발물질의 제조:
에틸 브로모피루베이트 대신에 3-브로모아세틸벤조산을 사용하여 실시예 1의 공정과 유사하게 3-(2-구아니디노티아졸-4-일)-벤조산 하이드로브로마이드를 얻었다(MS: 263 (M+H)+).
실시예 69
숙신산 무수물 대신에 3-(4-메톡시페닐)-글루타르산 무수물을 사용하여 실시예 46b에 기술된 공정과 유사하게 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시메틸)-부티르산을 얻었다(MS: 468 (M+H)+).
실시예 7
실시예 18과 유사하게, 2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-3-[5-아미노-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트로부터 에틸 (RS)-3-[5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-2-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 담황색 거품으로서 얻었다(MS: 569 (M+H)+).
에틸 (RS)-3-[5-아미노-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트의 제조:
a) 5-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시벤조산(논문[J. Med. Chem. (1993), 36(26), 4201-7] 참조)을 0 ℃에서 K2CO3및 요오드화 나트륨의 존재하에서 DMF중의 1-클로로-2-메톡시-에탄과 반응시켜 2-메톡시에틸 5-벤질옥시카보닐-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-벤조에이트를 수득하였다(융점: 104 내지 105 ℃, MS: 404 (M+H)+).
b) 이것을 메탄올 중에서 2N NaOH로 비누화하여 5-벤질옥시카보닐아미노-2-(2-메톡시에톡시)-벤조산을 수득하였다(융점: 130 내지 131 ℃, MS: 346 (M+H)+).
c) 이것을 실시예 9a)에 나타낸 방법에 따라 에틸 (RS)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 (RS)-3-[5-벤조일옥시카보닐아미노-2-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다(융점: 139 내지 140 ℃, MS: 521 (M+H)+).
d) 에탄올 중에서 Pd/C상의 접촉 수소화반응에 의해 이로부터 에틸 (RS)-3-[5-아미노-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다(융점: 105 내지 106 ℃, MS: 387 (M+H)+).
실시예 71
아세트산 2 ml 및 25% 염산 4 ml 중의 에틸 (RS)-3-[5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-2-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐프로피오네이트 197 mg을 실온에서 23시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 증발건고시켜 (잔사를) 진공건조하였다. 잔사를 아세트산으로부터 동결건조하였다. (RS)-3-[5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-2-(2-메톡시에톡시)-벤조일아미노]-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드 (1:1) 192 mg이 백색 분말로서 얻어졌다(MS: 451 (M+H)+).
실시예 72
실시예 18에 기술한 방법과 동일한 방법으로 에틸 2-구아니디노티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-3-(3-아미노벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트를 얻었다(융점: 149 ℃, MS: 481 (M+H)+).
실시예 73
실시예 19와 동일한 방법으로 에틸 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트로부터 (RS)-3-[3-[(2-구아니디노티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산을 얻었다(융점: 196 ℃, MS: 453 (M+H)+).
실시예 74
실시예 5에 기술된 바와 유사한 방법으로(단 70 ℃), 2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-3-(3-아미노-5-벤질옥시벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 (RS)-3-{3-벤질옥시-5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트를 얻었다(융점: 116 ℃, MS: 601 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 3-아미노-5-하이드록시벤조산(논문[Tetrahedron(1983), 39(24), 4189-92]참조)을, t-BuOH/물 중에서 디-t-부틸 디카보네이트 및 트리에틸아민을 사용하여 3-t-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시 벤조산으로 전환시켰다(융점: 175 ℃, MS: 254 (M+H)+).
b) 이를 K2CO3의 존재하에 56 ℃에서 아세톤 중에서 벤질브로마이드를 사용하여 벤질 3-벤질옥시-5-t-부톡시카보닐아미노벤조에이트로 전환시켰다(융점: 130-131 ℃, MS: 433 (M)+).
c) 40 ℃에서 메탄올 중에서 수산화나트륨 용액으로 비누화하여 3-벤질옥시-5-t-부톡시카보닐아미노벤조산을 수득하였다(융점: 194 ℃, MS: 343 (M)+).
d) 이를, 실시예 9a에서 얻어진 에틸 (RS)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 (RS)-3-(3-벤질옥시-5-t-부톡시카보닐아미노-벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다(융점: 115 ℃, MS: 519 (M+H)+).
e) 에틸 아세테이트 중의 HCl로 처리하여 에틸 (RS)-3-(3-아미노-5-벤질옥시-벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드를 백색 거품 형태로서 수득하였다(MS: 418 (M)+).
실시예 75
실시예 19와 유사하게 에틸 (RS)-3-{3-벤질옥시-5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트로부터 (RS)-3-{3-벤질옥시-5-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노}-3-페닐-프로피오네이트를 얻었으며, 이를 아세톤으로 연마함으로써 정제하였다(융점: 235 ℃, MS: 573 (M+H)+).
실시예 76
실시예 9a에 기재된 방법에 따라, 2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-7-아미노-3-페닐헵타노에이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 (RS)-7-{[2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-카보닐]-아미노}-3-페닐헵타노에이트를 백색 거품 형태로서 수득하였다(MS: 523 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, t-부틸 (5-옥소-5-페닐펜틸)-카바메이트 (논문[J. Org. Chem. (1989), 54, 228-34] 참조)로부터 에틸 7-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헵트-2-에노에이트와 에틸 7-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헵트-3-에노에이트의 혼합물을 오일로서 얻었다(MS: 348 (M+H)+).
b) 알콜 중의 Pd/C 상의 접촉 수소화반응에 의해, 이로부터 에틸 (RS)-7-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐-헵타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(MS: 350 (M+H)+).
c) 에틸 아세테이트 중에서 HCl로 보호기를 제거하여 에틸 (RS)-7-아미노-3-페닐헵타노에이트의 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS: 250 (M+H)+).
실시예 77
실시예 15와 유사하게, 에틸 (RS)-7-{[2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-카보닐]-아미노}-3-페닐헵타노에이트로부터 (RS)-7-{[2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-카보닐]-아미노}-3-페닐헵타노산을 무색 거품으로서 수득하였다(MS: 495 (M+H)+).
실시예 78
실시예 18과 유사하게 (단, 50 내지 60 ℃에서), 2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-3-(3-아미노-4-메톡시벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트로부터 에틸 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-4-메톡시벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트를 수득하였다(융점: 123-126 ℃, MS: 525 (M+H)+).
상기 에틸 (RS)-3-(3-아미노-4-메톡시벤조일아미노)-3-페닐프로피오네이트는 실시예 5에 기재된 방법에 따라 3-아미노-4-메톡시벤조산 및 에틸 (RS)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 제조할 수 있었다(융점: 116-118 ℃, MS: 343 (M+H)+).
실시예 79
에틸 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-4-메톡시벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트 205 mg을 에틸 아세테이트 2 ml 및 25% 염산 4 ml중에서 실온하에 교반하였다. 침전된 (RS)-3-{3-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-4-메톡시벤조일아미노}-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드(1:1)을 흡인(suction)하에 여과하고, 수세한 다음 건조하였다(융점: 176-179 ℃, MS: 497 (M+H)+).
실시예 80
[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산 227 mg, 에틸 (RS)-3-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 디하이드로클로라이드 249 mg, DMF 3 ml, N-MM 0.41 ml, 및 HBTU 354 mg을 실온에서 23시간 동안 교반한 다음 50 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음 우선 묽은 탄산나트륨 및 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 묽은 염화나트륨 용액으로 세정하고, 마지막으로 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산염 상에서 건조한 다음 진공증발시켰다. 메틸렌 클로라이드-에탄올을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 (RS)-3-{2-[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 101 mg을 수득하였다(융점: 114 ℃, MS: 420 (M+H)+).
[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산은 다음과 같이 제조하였다:
a) 2-구아니디노티아졸-4-카복실산을 방금 기술한 방법에 따라 커플링하여 에틸 [(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세테이트를 수득하였다(융점: 190 ℃).
b) 용매의 증발 및 묽은 염산을 사용한 산성화 후에 수성 알콜 중에서 NaOH로 비누화함으로써 [(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산을 수득하였다(융점: 230 ℃, MS: 244 (M+H)+).
실시예 81
에틸 (RS)-3-{2-[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3-피리딘-3-일-프로피오네이트를 아세트산 1 ml 및 25% 염산 1.5 ml중에서 실온하에 교반하였다. 용매 혼합물을 진공에서 증발시킨 후 잔사를 묽은 암모니아수로 중화한 다음 증발건고시켰다. 잔사를 소량의 물에 연마시키고, 흡인 하에 여과시킨 다음 알콜 중에 연마함으로써 정제하여 건조시켰다. (RS)-3-{2-[(2-구아니디노티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3-피리딘-3-일-프로피온산 55 mg이 수득되었다(융점: 186 ℃, MS: 392 (M+H)+).
실시예 82
실시예 9a에 주어진 방법과 유사하게, 2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 에틸 6-아미노-5-옥소헥사노에이트 하이드로클로라이드로부터, 에틸 6-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소헥사노에이트를 수득하였다(융점: 135-136 ℃, MS: 433 (M+H)+).
에틸 6-아미노-5-옥소헥사노에이트 하이드로클로라이드(융점: 74-76 ℃)는 6-아미노-5-옥소-헥산산 (논문[J. MacGee et al., Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)] 참조)으로부터 EtOH 중의 5N HCl에서의 에스테르화 반응에 의해 수득하였다.
실시예 83
실시예 15에 기술된 방법에 따라 에틸 6-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소헥사노에이트로부터 6-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소헥산산을 수득하였다(융점: 169 ℃, MS: 405 (M+H)+).
실시예 84
실시예 5에 기술된 방법과 동일한 방법으로, 2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 에틸 (RS)-7-아미노-3-페닐헵타노에이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 (RS)-7-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-페닐헵타노에이트를 수득하였다(융점: 138 ℃, MS: 432 (M+H)+.).
실시예 85
실시예 19와 유사하게, 에틸 (RS)-7-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-페닐헵타노에이트로부터 (RS)-7-[(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-페닐헵타노산을 수득하였다(융점: 125 ℃, MS: 404 (M+H)+).
실시예 86
실시예 9a에 주어진 방법과 유사하게, {[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 및 (S)-아스파트산 1-아닐리드 4-t-부틸 에스테르로부터 (S)-3-(2-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드 1-t-부틸 에스테르를 수득하였다(융점: 133 ℃, MS: 581 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 수득할 수 있었다:
a) 실시예 9a에 주어진 방법과 유사하게, [[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 에틸 [[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세테이트를 수득하였다(융점: 134 ℃, MS: 362 (M+H)+).
b) 에탄올 중에서 수산화 나트륨 용액으로 비누화함으로써 [[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산을 수득하였다(융점: 185 ℃, MS: 355 (M+H)+).
실시예 87
(S)-3-(2-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드 1-t-부틸 에스테르 240 mg을 염화메틸렌 2.4 ml 및 트리플루오로아세트산 2.4 ml 중에서 실온하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공증발시킨 다음 잔사를 톨루엔에 넣고 용액을 다시 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화한 다음 흡인여과하고 건조하였다. (S)-3-{[2-(3-벤질우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드 189 mg이 수득되었다(융점: 217 ℃, MS: (M+H)+).
실시예 88
실시예 46에 기술된 방법과 유사하게, 1-[5-(3-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-3-벤질우레아 및 3-페닐글루타르산 무수물로부터 rac-4-{3-[2-(3-벤질우레이도)-4-메틸티아졸-5-일]-페닐카바모일}-3-페닐부티레이트를 수득하였다(MS: 529 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 수득할 수 있었다:
a) 실시예 38과 유사하게, 2-이미노-4-티오뷰렛 대신에 티오우레아를 사용하여 4-메틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일-아민을 수득하였다(MS: 235 (M)+).
b) 실시예 39a에 기술된 공정과 유사하게, 4-메틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일-아민으로부터 1-벤질-3-[4-메틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-우레아를 수득하였다(MS: 369 (M+H)+).
c) 상기에서 제조한 우레아 유도체 1.0 g을 진한 염산 9ml에 현탁시킨 현탁액에 염화 주석 (II) 이수화물 2.0 g을 단계적으로 가하고, 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 18시간 후에, 염화 주석 (II) 이수화물 0.5 g을 추가로 가한 다음 추가의 6시간 후에 추가의 염화 주석 (II) 이수화물 0.5 g을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(ice-water)에 부은 다음 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들어 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 갈색의 1-[5-(3-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-3-벤질우레아 0.86g 이 수득되었다(MS: 339 (M+H)+).
실시예 89
실시예 48a에 기술된 방법과 유사하게, N-[5-(3-아미노페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘 하이드로클로라이드 및 rac-3-피리딘-3-일-펜탄디카복실산 모노에틸 에스테르로부터 에틸 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티레이트를 수득하였다(MS: 467 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 수득할 수 있었다:
피리딘 3-카브알데히드 10.7 g 및 에틸 아세토아세테이트 24.8 ml의 혼합물에 피페리딘 2.2 ml를 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 거기에 에탄올 114 ml중의 수산화나트륨 22.7 g의 용액을 가하고, 에탄올 50 ml로 희석한 다음 반응 혼합물을 환류하에 밤새 비등시켰다. 냉각 후 에테르 130 ml를 거기에 가하고, 침전된 잔사를 흡인여과해 내었다. 이를 물에 용해시킨 다음 용액을 pH 5로 조정하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상의 증발 후 rac-3-피리딘-3-일-펜탄디카복실산 모노에틸 에스테르 4.2 g이 수득되었다(MS: 236 (M-H)+).
실시예 90
실시예 45에 기술된 방법과 유사하게, 실시예 89에서 얻은 에스테르로부터 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티르산을 수득하였다(MS: 439 (M+H)+).
실시예 91
실시예 46에 기술된 바와 같이, N-[5-(3-아미노페닐)-4-에틸티아졸-2-일]-구아니딘과 3-페닐글루타르산 무수물을 반응시킨 다음 메탄올/아세트산으로부터의 결정화하여 rac-4-[3-(4-에틸-2-구아니디노-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(융점: 186-188 ℃, MS: 452 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 실시예 33a)에 기술된 바와 같이, 3-니트로벤즈알데히드와 1-니트로프로판을 반응시킴으로써 E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-부트-1-에닐)벤젠을 황색 결정 형태로 수득하였다(융점: 68-72 ℃, MS: 222 (M)+).
b) 실시예 33b)에 기술된 바와 같이, E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-부트-1-에닐)벤젠을 에폭시화한다음 수득된 생성물을 2-이미노-4-티오뷰렛과 반응시킴으로써 N-[4-에틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘을 수득하였다(융점: 149-151 ℃, MS: 292 (M+H)+).
c) N-[4-에틸-5-(3-(2-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘을 에탄올/2N 염산(3:1) 중에서 10 % 팔라듐-챠콜의 존재하에 접촉 수소화시킨 다음 에탄올로부터 결정화하여 N-[5-(3-아미노페닐)-4-에틸-티아졸-2-일]-구아니딘의 염산염을 수득하였다(융점: 250 ℃ 이상, MS: 262 (M+H)+).
실시예 92
실시예 46에 기술된 바와 같이, N-[5-(3-아미노페닐)-4-프로필티아졸-2-일]-구아니딘과 3-페닐글루타르산 무수물을 반응시킴으로써 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-프로필-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(융점: 245-247 ℃, MS: 466 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 실시예 33a)에 기술된 바와 같이, 3-니트로벤즈알데히드와 1-니트로부탄을 반응시킴으로써 E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-펜트-1-에닐)벤젠을 황색 결정 형태로 수득하였다(융점: 45-47 ℃, MS: 236 (M)+).
b) 실시예 33b)에 기술된 바와 같이, E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-펜트-1-에닐)벤젠을 에폭시화한다음 수득된 생성물을 2-이미노-4-티오뷰렛과 반응시킴으로써 N-[5-(3-니트로페닐)-4-프로필-티아졸-2-일]-구아니딘을 수득하였다(융점: 137-139 ℃, MS: 306 (M+H)+).
c) N-[5-(3-니트로페닐)-4-프로필-티아졸-2-일]-구아니딘을 에탄올/2N 염산(3:1) 중에서 산화 백금의 존재하에 접촉 수소화시킴으로써 N-[5-(3-아미노페닐)-4-프로필-티아졸-2-일]-구아니딘의 하이드로클로라이드를 수득하였다(융점: 247-249 ℃, MS: 276 (M+H)+).
실시예 93
실시예 46에 기술된 바와 같이, N-[5-(3-아미노페닐)-4-부틸티아졸-2-일]-구아니딘과 3-페닐글루타르산 무수물을 반응시킴으로써 rac-4-[3-(4-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(MS: 480 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 실시예 33a)에 기술된 바와 같이, 3-니트로벤즈알데히드와 1-니트로펜탄을 반응시킴으로써 E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-헥스-1-에닐)벤젠을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다(MS: 250 (M)+).
b) 실시예 33b)에 기술된 바와 같이, E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-헥스-1-에닐)벤젠을 에폭시화한다음 수득된 생성물을 2-이미노-4-티오뷰렛과 반응시킴으로써 N-[4-부틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘을 수득하였다(융점: 140-142 ℃, MS: 320 (M+H)+).
c) N-[4-부틸-5-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘을 메탄올/2N 염산(3:1) 중에서 백금의 존재하에 접촉 수소화시킴으로써 N-[5-(3-아미노페닐)-4-부틸-티아졸-2-일]-구아니딘의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다(융점: 247-249 ℃, MS: 290 (M+H)+).
실시예 94
실시예 46에 기술된 바와 같이, N-[5-(3-아미노페닐)-4-펜틸티아졸-2-일]-구아니딘과 3-페닐글루타르산 무수물을 반응시킴으로써 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-펜틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(융점: 186-188 ℃, MS: 494 (M+H)+).
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 실시예 33a)에 기술된 바와 같이, 3-니트로벤즈알데히드와 1-니트로헥산을 반응시킴으로써 E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-헵트-1-에닐)벤젠을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다(MS: 264 (M)+).
b) 실시예 33b)에 기술된 바와 같이, E/Z-1-니트로-3-(2-니트로-헵트-1-에닐)벤젠을 에폭시화한다음 수득된 생성물을 2-이미노-4-티오뷰렛과 반응시킴으로써 N-[5-(3-니트로페닐)-4-펜틸-티아졸-2-일]-구아니딘을 수득하였다(융점: 135-137 ℃, MS: 334 (M+H)+).
c) N-[5-(3-니트로페닐)-4-펜틸-티아졸-2-일]-구아니딘을 메탄올/2N 염산(20:1) 중에서 10% 팔라듐/챠콜의 존재하에 접촉 수소화시킴으로써 N-[5-(3-아미노페닐)-4-펜틸-티아졸-2-일]-구아니딘의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다(융점: 218-219 ℃, MS: 304 (M+H)+).
실시예 95
실시예 46과 유사하게, 상응하는 3-치환된 글루타르산 무수물을 사용하여 다음 화합물을 수득하였다.
a) rac-3-(4-클로로페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산(MS: 472 (M+H)+).
b) rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-하이드록시부티르산(MS: 378 (M+H)+).
c) 4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산(MS: 362 (M+H)+).
d) rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-메틸부티르산(MS: 376 (M+H)+).
실시예 96
실시예 46과 유사하되, 하기 기술된 3-치환된 글루타르산 무수물을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
a) rac-3-(3-브로모페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산(MS: 516 (M+H)+).
b) rac-3-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산(MS: 522 (M+H)+).
c) rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(3-메톡시페닐)-부티르산(MS: 468 (M+H)+).
3-치환된 글루타르산 무수물의 제조:
ai) 3-브로모벤즈알데히드 1.85 g을 에틸 아세토아세테이트 2.53 ml에 용해시킨 용액에 피페리딘 0.23 ml를 가한 다음 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 거기에 고체 수산화나트륨 2.27 g 및 에탄올 10 ml를 가한 다음 혼합물을 55 ℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 냉각된 혼합물을 에테르 20 ml로 처리한 다음, 침전된 물질을 여과해내어 물에 가한 다음 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하여 유기상으로부터 갈색 오일상의 (RS)-3-(3-브로모페닐)-글루타르산 3.2 g을 수득하였다(MS: 284 (M-H)+).
상기 ai)와 유사한 방법으로 3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈알데히드 및 3-메톡시벤즈알데히드로부터 각각의 상응하는 글루타르산을 수득하였다.
bi) 상기 a)에서 얻은 물질을 메틸렌 클로라이드 30 ml에 용해시킨 다음, 이를 메틸렌 클로라이드 14 ml 중의 DCC 2.17g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 헥산 30 ml로 처리하여 침전된 물질을 여과하였다. 이렇게하여 갈색 결정상 (RS)-3-(3-브로모페닐)-글루타르산 무수물 1.2 g을 수득하였다(MS: 270 (M+H)+).
상기 bi)와 유사한 방법으로 3-(3,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-글루타르산 및 3-(3-메톡시페닐)글루타르산으로부터 각각의 상응하는 글루타르산 무수물을 수득하였다.
실시예 97
실시예 46과 유사하되, N-[5-(5-아미노-2-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘 및 N-[5-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘을 각각 출발물질로하여 3-페닐글루타르산 무수물과 반응시킴으로써 하기 화합물을 수득하였다.
a) rac-4-[4-클로로-3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(MS: 472 (M+H)+).
b) rac-4-[2-클로로-3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐부티르산을 수득하였다(MS: 472 (M+H)+).
출발물질의 제조:
실시예 33과 유사하되, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드 및 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드를 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
ai) N-[5-(2-클로로-5-니트로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘(MS: 312 (M+H)+).
bi) N-[5-(4-클로로-5-니트로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘(MS: 312 (M+H)+).
실시예 35와 유사하되, 상기 ai) 및 bi)에서 얻은 생성물을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.
ci) N-[5-(5-아미노-2-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘(MS: 282 (M+H)+).
di) N-[5-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘(MS: 282 (M+H)+).
실시예 98
실시예 50과 유사하게, 실시예 37로부터의 산과 (S)-4-아미노-2-부틸설포닐아미노부티르산을 반응시킴으로써 (S)-2-부틸설포닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산 하이드로클로라이드(1:1)을 수득하였다(MS: 497 (M+H)+).
출발물질의 제조:
논문[J. Med. Chem. 40, 1779-88 (1997)]에 기술된 공정과 유사하게, L-글루타민으로부터 N-부틸설포닐-L-글루타민 [MS: 267 (M+H)+]을 거쳐 (S)-4-아미노-2-부틸설포닐아미노부티르산을 수득하였다(MS 239 (M+H)+).
실시예 99
4-메틸모르폴린 0.77 ml, 및 아세토니트릴 8 ml 중의 활성화된 카밤산 에스테르 1.66 g의 용액을, 실시예 35b로부터 얻은 아닐린 화합물 0.75 g을 아세토니트릴 8 ml에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시키고, 잔사를 RP-18 칼럼 상에서 물-아세토니트릴 구배로 크로마토그래피하였다. 이렇게하여 오렌지색의 에틸 rac-3-[3-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐]-우레이도]-3-페닐-프로피오네이트를 수득하였다(MS: 467 (M+H)+).
활성화된 카밤산 에스테르의 제조:
아세토니트릴 94 ml 중의 에틸 rac-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 4.0 g의 용액을 4-에틸모르폴린 2.2 ml로 처리하고, 0 ℃로 냉각한 다음 DSC(디-(N-숙시니미딜)-카보네이트) 5.35 g으로 단계적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트레 넣고 염화나트륨 용액으로 세정한 다음 증발시켰다. 이렇게하여 조 활성화된 카바메이트 6.33 g을 수득하여, 이를 바로 사용하였다.
실시예 100
실시예 45와 유사하게, 실시예 99에서 제조된 에스테르로부터 rac-3-[3-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐]-우레이도]-3-페닐-프로피온산을 수득하였다(MS: 439 (M+H)+).
실시예 101
실시예 48과 유사하게, 실시예 35b에서 얻은 아닐린 화합물과 3-페닐글루타르산 모노에틸 에스테르로부터 에틸 rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티레이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다(MS: 466 (M+H)+).
실시예 102
실시예 46과 유사하게, 이하에서 제조한 아닐린 화합물과 3-페닐글루타르산 무수물로부터 rac-4-[[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐]-메틸카바모일]-3-페닐-부티레이트를 수득하였다(MS: 452 (M+H)+).
출발물질의 제조:
ai) 실시예 35b에서 제조한 아닐린 화합물 1.0 g을 에탄올 9 ml에 용해시킨 다음 숙신이미드 0.48 g으로 처리하고, 반응 혼합물을 45 ℃로 가열하였다. 35% 포름알데히드 용액 0.39 ml를 거기에 가하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시켰다. 냉각 및 증발 후, 베이지색의 N-[5-[3-[(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-아미노]-페닐]-4-메틸티아졸-2-일]-구아니딘을 수득하였다(MS: 359 (M+H)+).
bi) 상기 ai)에서 제조된 물질 1.45 g을 DMSO 10 ml에 녹인 다음 붕수소화 나트륨 0.15 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 15분간 교반하고, 냉각한 후 빙수위에 부었다. 침전된 물질을 여과해내고 RP-18 칼럼 상에서 물-아세토니트릴 구배로 크로마토그래피하였다. 베이지색의 N-[4-메틸-5-(3-메틸아미노페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 0.28g을 수득하였다(MS: 262 (M+H)+).
실시예 103
실시예 48과 유사하게, 실시예 35b에서 얻은 아닐린 화합물과 메틸 D,L-Z-글루타메이트로부터 메틸 rac-4-벤질옥시카보닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티레이트를 수득하였다(MS: 525 (M+H)+).
실시예 104
실시예 45와 유사하게, 실시예 103에서 제조된 에스테르로부터 rac-4-벤질옥시카보닐아미노-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸티아졸-5-일)-페닐카바모일]-부티르산을 수득하였다(MS: 511 (M+H)+).
실시예 105
실시예 46과 유사하게, 하기에서 제조한 아닐린 화합물과 3-페닐글루타르산 무수물로부터 메틸 rac-5-[3-(4-카복시-3-페닐부티릴아미노)-페닐]-2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다(MS: 482 (M+H)+).
아닐린 성분의 제조:
ai) 에테르 22 ml중의 3-니트로벤즈알데히드 10 g 및 디클로로아세트산 7.43 ml의 용액에, 0 ℃에서 메탄올 22 ml중의 나트륨 1.29 g 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 물에 부어 에테르로 추출하였다. 유기상의 증발 후에 황색 결정상 클로로에폭사이드 11.0 g을 수득하였으며, 이를 바로 후속 반응에 사용하였다.
bi) 상기 ai)에서 제조된 클로로에폭사이드 11 g을 메탄올 100 ml에 현탁시킨 현탁액을 2-이미노-4-티오뷰렛 4.83 g으로 처리한 다음, 환류하에 4시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 그 부피의 1/3로 농축하고, 침전된 물질을 여과하였다. 세정 및 건조 후에 황색의 메틸 2-구아니디노-5-(3-니트로페닐)-티아졸-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 9.45 g을 수득하였다(MS: 322 (M+H)+).
ci) 상기 bi)에서 수득한 니트로 화합물 4.5 g을 메탄올 200 ml에 용해시키고, 라니-니켈로 처리한 다음 수소화하였다. 여과 및 증발 후에 목적하는 메틸 5-(3-아미노페닐)-2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1:1) 3.68 g을 수득하였다*(MS: 292 (M+H)+).
실시예 106
실시예 105에서 제조된 에스테르 0.25 g을 3 N 수산화칼륨 용액 2.5 ml에 용해시킨 다음 환류하에 30분 동안 비등시켰다. 냉각한 후 반응 혼합물을 6 N 염산 3 ml로 산성화하고 증발시켰다. 물-아세토니트릴 구배로 RP-18 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 무색의 rac-5-[3-(4-카복시-3-페닐부티릴아미노)-페닐]-2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 0.09 g을 수득하였다(MS: 466 (M-H)+).
실시예 107
실시예 41과 유사하게, 이하에 기술한 산 및 에틸 rac-3-(2-아미노아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트(제조에 대해서는 실시예 12 참조)로부터 하기 화합물을 제조하였다:
a) 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-메틸티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 433 (M+H)+).
b) 에틸 rac-3-[2-[(5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 475 (M+H)+).
c) 에틸 rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-페닐티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 495 (M+H)+).
d) 에틸 rac-3-[2-[[2-구아니디노-5-(3-니트로페닐)-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 540 (M+H)+).
산 성분의 제조:
실시예 105ai) 및 105bi)와 유사하되 니트로벤즈알데히드 대신에 아세트알데히드, 피브알데히드 및 벤즈알데히드를 각각 사용하여 하기 에스테르를 제조하였다.
ai) 메틸 2-구아니디노-5-메틸티아졸-4-카복실레이트(MS: 214 (M)+).
aii) 메틸 5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-카복실레이트(MS: 257 (M+H)+).
aiii) 메틸 2-구아니디노-5-페닐티아졸-4-카복실레이트(MS: 277 (M+H)+).
실시예 106과 유사하게, 실시예 107ai), 107aii), 107aiii) 및 107bi)의 생성물로부터 하기 산을 제조하였다.
bi) 2-구아니디노-5-메틸티아졸-4-카복실산(MS: 199 (M-H)+).
bii) 5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-카복실산(MS: 243 (M+H)+).
biii) 2-구아니디노-5-페닐티아졸-4-카복실산(MS: 263 (M+H)+).
biv) 2-구아니디노-5-(3-니트로페닐)-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(1:1)(MS: 306 (M-H)+).
실시예 108
실시예 45와 유사하게, 실시예 107의 에스테르로부터 하기 산을 제조하였다:
a) rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-메틸티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 405 (M+H)+).
b) rac-3-[2-[(5-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 447 (M+H)+).
c) rac-3-[2-[(2-구아니디노-5-페닐티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 467 (M+H)+).
d) rac-3-[2-[2-구아니디노-5-(3-니트로페닐)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 512 (M+H)+).
실시예 109
실시예 105ci)에 기술된 공정과 유사하게, 실시예 107d)에서 얻은 니트로 화합물을 (RS)-3-[2-[[5-(3-아미노페닐)-2-구아니디노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 482 (M+H)+)로 환원시켰다.
실시예 110
실시예 41과 유사하게, 이하에 기술한 산 및 에틸 rac-3-(2-아미노아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트(제조에 대해서는 실시예 12 참조)로부터 하기 화합물을 제조하였다:
a) 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 524 (M+H)+).
b) 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질우레이도)-5-페닐티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피오네이트(MS: 475 (M+H)+).
산 성분의 제조:
실시예 105ai)와 유사하되 니트로벤즈알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용하여 상응하는 클로로에폭사이드를 얻고, 이로부터 실시예 105bi)에 기술된 공정에 따르되 2-이미노-4-티오뷰렛 대신에 티오우레아를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
ai) 메틸 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카복실레이트(MS: 172 (M)+).
실시예 39와 유사하게, 상기 ai)에서 제조된 생성물로부터 하기 화합물을 제조하였다.
bi) 메틸 2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-카복실레이트(MS: 305 (M)+).
ci) 2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-카복실산(MS: 291 (M)+).
실시예 39a에 기술된 공정에 따라 2-아미노-5-페닐티아졸-4-카복실산으로부터 하기 화합물을 제조하였다.
di) 2-(3-벤질우레이도)-5-페닐티아졸-4-카복실산(MS: 353 (M)+).
실시예 111
실시예 45와 유사하게, 실시예 110의 에스테르로부터 하기 산을 제조하였다:
a) rac-3-[2-[[2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 496 (M+H)+).
b) rac-3-[2-[[2-(3-벤질우레이도)-5-페닐티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐프로피온산(MS: 558 (M+H)+).
실시예 112
실시예 47과 유사하게, (RS)-4-[3-[2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-일]-페닐카바모일]-3-페닐부티르산(MS: 529 (M+H)+)를 제조하였다.
출발물질의 제조:
a) 실시예 39a와 유사하게, 2-아미노-5-메틸-4-(m-니트로페닐)-티아졸 하이드로브로마이드로부터 1-벤질-3-[5-메틸-4-(3-니트로페닐)-티아졸-2-일]-우레아를 제조하였다(MS: 368 (M)+).
b) 상기 a)에서 얻은 생성물을, 실시예 105ci)와 유사하게, 1-[4-(3-아미노페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-3-벤질우레아로 환원시켰다(MS: 339 (M+H)+).
실시예 113
실시예 46과 유사하게, 이하에서 제조한 아닐린 화합물로부터 rac-4-[[3-[2-(3-벤질우레이도)-5-메틸티아졸-4-일]-페닐]-메틸카바모일]-3-페닐부티르산을 제조하였다(MS: 543 (M+H)+).
출발물질의 제조:
a) 실시예 102ai와 유사하게, 실시예 112b의 생성물로부터, 1-벤질-3-[4-[3-[(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-아미노]-페닐]-5-메틸티아졸-2-일]-우레아를 제조하였다(MS: 450 (M+H)+).
b) 상기 수득된 생성물로부터 실시예 102 bi와 유사한 방법으로 1-벤질-3-[5-메틸-4-(3-메틸아미노-페닐)-티아졸-2-일]-우레아를 제조하였다(MS: 353(M+H)+).
실시예 114
하기에서 제조된 2-아미노-티아졸 및 페닐 이소시아네이트, 페닐에틸 이소시아네이트 및 부틸 이소시아네이트를 각각 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39과 유사한 방법으로 하기 생성물들을 제조하였다.
a) 에틸 rac-3-페닐-3-[2-[[2-(3-페닐-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트(MS: 496(M+H)+).
b) 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-펜에틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 524(M+H)+).
c) 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-부틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트(MS: 476(M+H)+).
2-아미노-티아졸의 제조:
실시예 44와 유사한 방법으로 2-아미노티아졸-4-카복실산 및 (RS)-글리실-3-페닐-베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 에틸(RS)-3-[2-[(2-아미노-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피오네이트를 제조하였다(MS: 377(M+H)+)
실시예 115
실시예 45와 유사한 방법으로 실시예 114a-c의 생성물로부터 하기 산들을 제조하였다:
a) rac-3-페닐-3-[2-[[2-(3-페닐-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산(MS: 468(M+H)+).
b) rac-3-[2-[[2-(3-펜에틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 496(M+H)+.).
c) rac-3-[2-[[2-(3-부틸-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산(MS: 448(M+H)+).
실시예 116
rac-글리실-3-페닐-베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 하기에서 제조된 아민 성분을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 57과 유사하게 (RS)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-페닐]-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트를 제조하였다(MS: 568(M+H)+).
아민 성분의 제조:
a) 에틸 rac-3-아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피오네이트 2.74g을 디옥산 50㎖에 용해시키고, 디-t-부틸 디카보네이트 2.40g 및 4-에틸모르폴린 2.5㎖로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 용출한 다음, 5% 황산수소칼륨-10% 황산칼륨 용액으로 한 번 추출하고, 물로 다시 추출하였다. 유기상 증발하고, 잔사를 헥산-에틸 아세테이트 4:1로 실리카 겔 크로마토그래피한 후 무색의 에틸 rac-3-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피오네이트 1.56g을 수득하였다(MS: 338(M)+).
b) 상기 a)에서 수득한 생성물을 실시예 105ci)와 유사하게 환원시켜 에틸 rac-3-(4-아미노-페닐)-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트를 제조하였다(MS: 308(M)+).
실시예 117
실시예 116의 생성물로부터 실시예 45와 유사한 방법으로 rac-3-(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산을 제조하였다(MS: 540(M)+).
실시예 118
실시예 117에서 제조된 생성물 237mg을 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시키고, 6N 염산으로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 다음 잔사를 물-아세토니트릴 구배로 RP-18에서 크로마토그래피하여 무색의 rac-3-아미노-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-프로피온산 75mg을 분리하였다(MS: 438(M+H)+).
실시예 119
하기에서 제조된 출발물질 0.51g을 DMF 10㎖에 용해시키고, 4-에틸모르폴린 0.4㎖ 및 프로피온 무수화물 0.21㎖로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 담황색의 에틸 rac-3[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-프로피오닐아미노-프로피오네이트 0.42g을 수득하였다(MS: 524(M+H)+).
출발물질의 제조:
실시예 54에 제시된 방법과 유사하게 실시예 116의 생성물로부터 에틸 rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-프로피오네이트 75mg을 수득하였다(MS: 468(M)+).
실시예 120
실시예 119a에서 제조된 1.0g의 출발물질 1.0g을 1N 수산화 나트륨 용액 4.4㎖ 및 디옥산 5㎖에 용해시킨 다음 부틸설포클로라이드 0.4㎖ 및 1N 수산화 나트륨 용액 2.4㎖로 0℃에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 물로 처리하고 농축된 염산으로 pH를 조절한 다음 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기상을 증발시키고 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(1:2)로 실리카겔 크로마토그래피하였다. 베이지색의 에틸 rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-부틸설포닐아미노-프로피오네이트 0.1mg을 분리하였다(MS: 586(M)+).
실시예 121
실시예 119 및 120의 에스테르로부터 실시예 45와 유사한 방법으로 하기 산들을 제조하였다.
a) rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-프로피오닐아미노-프로피온산(MS: 496(M+H)+).
b) rac-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-3-부틸설포닐아미노-프로피온산(MS: 558(M+H)+).
실시예 122
rac-글리실-3-페닐-베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 하기에서 제조된 아민 성분을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 57과 유사하게 디에틸 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-페닐]-글루타레이트를 제조하였다(MS: 539(M+H)+).
아민 성분의 제조:
a) 염화수소를 에탄올 30㎖ 중 3-(4-니트로-페닐)-글루타르산 3.0g의 현탁액으로 10분 동안 도입하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 증발시키고 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 실시카 겔 크로마토그래피하였다. 황색의 디에틸 3-(4-니트로-페닐)-글루타레이트 2.2g을 수득하였다(MS: 309(M)+).
b) 상기 a)에서 수득한 생성물을 실시예 105ci)와 유사하게 환원시켜 디에틸 3-(4-아미노-페닐)-글루타레이트를 제조하였다(MS: 279(M)+).
실시예 123
1N 수산화 리튬 용액 6 당량을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 45의 방법과 유사한 방법으로 실시예 122의 에스테르로부터 3-[4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-페닐]-글루타르산을 제조하였다(MS: 483(M+H)+).
실시예 124
하기에서 제조된 아닐린 아닐린 화합물을 사용하고 숙신산 무수화물 대신에 3-페닐글루타르산 무수화물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 유사하게 rac-4-[3-[2-(N'-벤질-구아니디노)-4-메틸-티아졸-5-일]-페닐-카보닐]-3-페닐-부틸산을 제조하였다(MS: 528(M+H)+).
아닐린 성분의 제조:
a) 실시예 34ai의 니트로올레핀을 사용하고 2-이미노-4-티오뷰렛 대신 2,4-디티오뷰렛을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 33b)와 유사한 방법으로 [4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-티오우레아를 수득하였다(MS: 294(M+H)+).
b) 메틸 이오다이드 1.7㎖를 아세톤 32㎖ 중의 상기 a)에서 얻은 티오우레아 1.6g의 현탁액에 가하고 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 불용해성 물질을 여과 제거한 다음 여액을 증발시켜 갈색의 2-메틸-1-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-이소티오우레아 하이드로클로라이드(1:1); 1.1g을 수득하였다(MS: 309(M+H)+).
c) 메탄올 7㎖ 중의 상기 b)에서 수득한 물질 1.1g의 용액을 2.8㎖의 벤질아민으로 처리한 다음 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 오렌지 색의 N-벤질-N'-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-구아니딘 0.23g을 분리하였다(MS: 368(M+H)+).
d) 상기 c)에서 수득한 생성물을 실시예 105ci)과 유사하게 환원시켜 N-[5-(3-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-N'-벤질-구아니딘을 제조하였다(MS: 338(M+H)+).
실시예 125
하기에서 제조된 산 성분을 사용하고 글리실-베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 rac-글리실-3-페닐-베타-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 44와 유사한 방법으로 에틸 rac-3-페닐-3-[2-[[2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트를 제조하였다(MS: 454(M+H)+).
산 성분의 제조:
a) 2-이미노-4-티오뷰렛 대신에 피리딜-티오우레아를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 에틸 2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실에이트를 수득하였다(MS: 250(M+H)+).
b) 상기에서 제조된 에스테르로부터 실시예 4와 유사한 방법으로 2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-카복실산을 수득하였다(MS: 222(M+H)+).
실시예 126
실시예 125의 에스테르로부터 실시예 45와 유사한 방법으로 rac-3-페닐-3-[2-[[2-(피리딘-2-일아미노)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸-아미노]-프로피온산을 수득하였다(MS: 426(M+H)+).
실시예 127
실시예 9a에서와 유사한 방법으로 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산 및 에틸 rac-3-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트를 수득하였다(융점: 194℃, MS: 511(M+H)+).
실시예 128
에틸 rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 208mg을 25% 염산 4.2㎖ 중 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공상에서 염산을 증발시키고, 잔사를 물로 용출하고, 암모니아로 중화시킨 다음 물-메탄올(4:1)로 키에셀겔(Kieselgel) 100(C18-역상)에서 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 잔사를 아세트산으로부터 동결건조시켰다. rac-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산 아세테이트(1:1)를 수득하였다(융점: 117℃, MS: 483(M+H)+).
실시예 129
실시예 9a에서와 유사한 방법으로 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산 및 t-부틸(S)-3-아미노-N-벤질-숙시나메이트로부터 t-부틸(S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-숙시나메이트를 수득하였다(융점: 123℃, MS: 595(M+H)+).
출발물질의 제조:
a) Z-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르를 벤질아민과 커플링시켜 t-부틸(S)-N-벤질-3-벤질옥시카보닐아미노-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 413(M+H)+).
b) 에탄올 중 탄소상 팔라듐에서 수소화시킴으로써 t-부틸(S)-3-아미노-N-벤질-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 279(M+H)+).
실시예 130
실시예 87에서와 유사한 방법으로 t-부틸(S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-숙시나메이트로부터 (S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-숙신남산 트리플루오로아세테이트(1:0.4)를 수득하였다(융점: 193℃, MS: 539(M+H)+).
실시예 131
실시예 9a에서와 유사한 방법으로 2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산 및 에틸 3-아미노프로피오네이트로부터 에틸 3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸-아미노]-프로피오네이트를 수득하였다(융점: 187℃, MS: 434(M+H)+).
실시예 132
에틸 3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피오네이트 236mg을 25% 염산 4.7㎖ 및 아세트산 4㎖ 중에서 24 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드(1:1) 213mg을 수득하였다(융점: 174℃, MS: 406(M+H)+).
실시예 133
실시예 9a에서와 동일한 방법으로 2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산 및 t-부틸(S)-3-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트로부터 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 611(M+H)+).
하기의 방법에 따라 출발물질을 제조할 수 있다:
a) Z-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르를 m-아니시딘과 커플링시켜 t-부틸(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트를 수득하였다(융점: 68-69℃, MS: 429(M+H)+).
b) 에탄올 중 탄소상 팔라듐에서 수소화함으로써 t-부틸(S)-3-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 295(M+H)+).
실시예 134
실시예 87과 유사한 방법으로 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(3-메톡시-페닐)-숙시나메이트로부터 (S)-3 -[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(3-메톡시-페닐)-숙시남산을 수득하였다(융점: 185℃, MS: 555(M+H)+).
실시예 135
실시예 9a에서와 동일한 방법으로 t-부틸 2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산 및 t-부틸(S)-2-(2-아미노-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-벤조에이트로부터 t-부틸(S)-2-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-벤조에이트를 수득하였다(융점: 116℃, MS: 681(M+H)+).
하기의 방법에 따라 출발물질을 제조할 수 있다:
a) Z-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르를 t-부틸 안트라닐레이트와 커플링시켜 t-부틸(S)-2-(2-벤질옥시카보닐아미노-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다(MS: 499(M+H)+).
b) 에탄올 중 탄소상 팔라듐에서 수소화함으로써 t-부틸(S)-2-(2-아미노-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노)-벤조에이트를 수득하였다(융점: 78℃, MS: 365(M+H)+).
실시예 136
t-부틸(S)-2-[2-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-벤조에이트 567mg을 메틸렌 클로라이드 2.5㎖ 및 트리플루오로아세트산 2.5㎖ 중에서 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 물로 용출하고 클로로포름으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 연속 분쇄시킨 후 건조시켰다. (S)-2-[2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-카복시-프로피오닐아미노]-벤조산)을 수득하였다(융점: 192℃, MS: 567(M+H)+).
실시예 137
실시예 9a에 개시된 방법을 사용하여 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 메틸 6-아미노헥사노에이트로부터 메틸 6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트를 수득하였다(융점: 140℃, MS: 405(M+H)+).
실시예 138
실시예 15와 유사한 방법으로 MeOH 중 NaOH와 비누화 반응시킴으로써 메틸 6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트로부터 6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산을 수득하였다(융점: 178℃, MS: 391(M+H)+).
실시예 139
HBTU 255mg을 DMF 2㎖ 및 TEA 0.15㎖ 중의 3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조산 215g의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고 t-부틸(S)-3-아미노-N-페닐-숙시나메이트를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 이 실시는 실시예 5에 기재된 대로 수행하였다. 에틸 아세테이트-EtOH 및 메틸렌 클로라이드-EtOH로 실리카겔 크로마토그래피하여 담황색 거품인 t-부틸(S)-3-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-N-페닐-숙시나메이트 184mg을 수득하였다(MS: 566(M+H)+).
출발물질의 제조
a) 상기 개시된 방법에 따라 에틸 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 에틸 3-아미노벤조에이트로부터 에틸 3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조에이트를 수득하였다(융점: 149-152℃, MS: 348(M+H)+).
b) EtOH 중 수산화나트륨 용액으로 비누화 반응시킴으로써 3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조산을 수득하였다(융점: 260℃).
실시예 140
t-부틸(S)-3-[3-[(2-구아니디도-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-N-페닐-숙시나메이트 184mg을 메틸렌 클로라이드 1.3㎖ 및 TFA 1.3㎖ 중에서 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 진공상에서 건조하였다. (S)-3-[3-[(2-구아니디도-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-N-페닐-숙시남산 트리플루오로아세테이트 215mg을 수득하였다(MS: 510(M+H)+).
실시예 141
실시예 9a에 기술된 방법을 사용하여 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산 및 H-Asp(OtBu)-Val-OtBu로부터 t-부틸(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸-아미노]-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티레이트를 수득하였다(융점: 108-110℃, MS: 661(M+H)+.
실시예 142
실시예 140에 기재된 방법과 동일한 방법 및 아세트산으로부터 조질 생성물의 동결건조에 따라, t-부틸(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-t-부톡시카보닐-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티레이트로부터 (S)-2-[(S)-2-(2-{[2-3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-카복시-프로피오닐아미노]-3-메틸-부틸산 아세테이트/트리플루오로아세테이트를 수득하였다(융점: 93-98℃, MS: 549(M+H)+.
실시예 143
실시예 9a에 기술된 방법을 사용하여 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노]-아세트산 및 t-부틸(S)-3-아미노-N-[(S)-t-부톡시-카보닐-페닐-메틸]-숙시나메이트로부터 t-부틸(S)-3-[(S)-2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(t-부톡시-카보닐-페닐-메틸)-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 695(M+H)+).
실시예 144
실시예 140에 개시된 방법과 동일한 방법 및 아세트산으로부터 조질 생성물의 동결건조에 따라, t-부틸(S)-3-[(S)-2-[[2-3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-(t-부톡시카보닐-페닐-메틸)-숙시나메이트로부터 (S)-3-[(S)-2-[[2-3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-[(S)-카복시-페닐-메틸)-숙시남산 아세테이트/트리플루오로아세테이트를 수득하였다(융점: 126-130℃, MS: 583(M+H)+).
실시예 145
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 N-Boc-리신 메틸 에스테르 아세테이트와 커플링시켜 메틸(S)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노}-2-t-부톡시카보닐아미노 헥사노에이트를 수득하였다(융점: 166℃, MS: 520(M+H)+).
실시예 146
실시예 15와 유사한 방법으로 MeOH 중 NaOH와 비누화 반응시킴으로써 메틸(S)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-t-부톡시카보닐아미노-헥사노에이트로부터 (S)-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-t-부톡시카보닐아미노-헥산산을 수득하였다(융점: 138℃, MS: 506(M+H)+).
실시예 147
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 에틸 rac-6-아미노-3-벤질카바모일-헥사노에이트 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 rac-3-벤질카바모일-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노}-헥사노에이트를 수득하였다(융점: 128℃, MS: 522(M+H)+).
하기 방법에 따라 출발물질을 제조할 수 있다:
a) t-부틸 2-옥소-피페리딘-1-카복실레이트를 THF중 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드로 탈프로톤화시키고 -50℃에서 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. 담황색 오일인 t-부틸 rac-3-t-부톡시카보닐메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(MS: 314(M+H)+).
b) 동가의 벤질아민과 80℃에서 가열하여 t-부틸 rac-3-벤질카바모일-6-t-부톡시카보닐아미노-헥사노에이트를 수득하였다(융점: 119℃, MS: 420(M+H)+).
c) 이를 우선 트리플루오로아세트산으로 메틸렌 클로라이드 중에서 절단한 다음 에탄올 중에서 염화수소로 에틸 rac-6-아미노-3-벤질-카바모일-헥사노에이트 하이드로클로라이드(1:1)로 전환시켰다(MS: 293(M+H)+).
실시예 148
알콜 중 수산화 나트륨 용액과 비누화 반응시킴으로써 에틸(RS)-3-벤질카바모일-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트로부터 rac-3-벤질카바모일-6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산을 수득하였다(MS: 524(M+H)+).
실시예 149
실시예 9a에 기재된 방법을 사용하여 2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 에틸 6-아미노-5-옥소-헥사노에이트 하이드로클로라이드로부터 에틸 5-옥소-6-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트를 수득하였다(융점: 110℃, MS: 434(M+H)+).
하기 방법에 따라 출발물질을 제조할 수 있다:
a) 에틸 2-아미노-티아졸-4-카복실산 하이드로브로마이드를 페닐 클로로포름에이트와 THF 중 피리딘 존재하에서 반응시켜 에틸 2-펜옥시카보닐-아미노-티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다(융점: 168℃, MS: 293(M+H)+).
b) DMSO 중에서 2-아미노메틸피리딘과 상온에서 반응시켜 에틸 2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카복실레이트를 수득하였다(융점: 190℃, MS: 306(M+H)+).
c) 이를 EtOH 중에서 NaOH와 비누화 반응시킴으로써 2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 수득하였다(융점: 220℃, MS: 279(M+H)+).
실시예 150
실시예 6에 개시된 방법과 동일방법으로 에틸 5-옥소-6-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥사노에이트로부터 5-옥소-6-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-헥산산 하이드로클로라이드(1:2)를 수득하였다(융점: 199℃, MS: 406(M+H)+).
실시에 151
실시예 9a에 개시된 방법을 사용하여 4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부틸산 및 t-부틸(S)-3-아미노-N-벤질-숙시나메이트로부터 t-부틸(S)-N-벤질-3-{4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티릴아미노}-숙시나메이트(MS: 580(M+H)+)를 수득하였다.
하기의 방법에 따라 출발물질을 수득할 수 있다:
a) 에틸 4-(2-아미노-티아졸-4-일)-부티레이트 하이드로클로라이드를 DMF 중에서 벤질 이소시아네이트와 TEA 존재하에 반응시켜 에틸 4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티레이트를 수득하였다(융점: 157℃, MS: 347(M+H)+).
b) 이를 EtOH 중에서 NaOH와 비누화시켜 4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부틸산을 수득하였다(융점: 191℃, MS: 318(M+H)+).
실시예 152
t-부틸(S)-N-벤질-3-{4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티릴아미노}-숙시나메이트 281mg을 메틸렌 클로라이드 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 2㎖ 중에서 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시킨 후 에틸 아세테이트 결정성(S)-N-벤질-3-{4-2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일]-부티릴아미노}-숙시남산 트리플루오로아세테이트(1:1)를 수득하였다(융점: 159℃, MS: 524(M+H)+).
실시예 153
실시예 9a에 개시된 방법을 사용하여 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 에틸 3-(4-아미노-페닐)-프로피오네이트로부터 에틸 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-프로피오네이트를 수득하였다(융점: 194℃, MS: 453(M+H)+).
실시예 154
실시예 15와 유사한 방법으로 에틸 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-프로피오네이트로부터 3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-프로피온산을 수득하였다(융점: 233℃, MS: 425(M+H)+).
실시예 155
실시예 9a에 기재된 방법에 따라, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 디에틸 rac-2-(3-아미노-2-옥소-프로필)-숙시네이트와 커플링시켜 디에틸 rac-2-(3-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-옥소-프로필)-숙시네이트를 수득하였다(융점: 126-129℃, MS: 505(M+H)+).
출발물질의 제조:
a) 아세토닐숙신산을 에탄올 중 50℃에서 브롬화시켜 디에틸(RS)-2-(3-브로모-2-옥소-프로필)-숙시네이트를 수득하였다(MS: 309(M+H)+).
b) 이를 DMSO 중에서 아지드 나트륨과 반응시켜 디에틸(RS)-2-(3-아지도-2-옥소-프로필)-숙시네이트를 수득하였다(MS: 226(M-OEt)+).
c) EtOH 중 탄소상 팔라듐에서 염화수소 존재하 촉매 수소화 반응시킴으로써 디에틸(RS)-2-(3-아미노-2-옥소-프로필)-숙시네이트의 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 156
실시예 15와 유사하게 디에틸(RS)-2-(3-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-옥소-프로필)-숙시네이트로부터 (RS)-2-[3-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-옥소-프로필)-숙신산을 수득하였다(MS: 447(M+H)+).
실시예 157
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산을 (S)-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르와 커플링시켜 디-t-부틸(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸-아미노)-숙시네이트를 수득하였다(융점: 114-114℃, MS: 562(M+H)+).
실시예 158
실시예 87과 유사한 방법 및 아세트산으로부터 결정화하여 디-t-부틸(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노-숙시네이트로부터 디-(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 트리플루오로아세테이트(1:0.9)를 수득하였다(융점: 183℃, MS: 450(M+H)+).
실시예 159
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산을 t-부틸(S)-3-아미노-N-이소부틸-숙시나메이트와 커플링시켜 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐-아미노]-아세틸아미노]-N-이소부틸-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 561(M+H)+).
실시예 160
실시예 87과 유사한 방법 및 아세트산으로부터 결정화하여 t-부틸(S)-3-(2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노-N-이소부틸-숙시네이트로부터 트리플루오로아세테이트인 (S)-3-(2-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐-아미노]-아세틸아미노)-N-이소부틸-숙시나메이트(1:0.3)를 수득하였다(MS: 505(M+H)+).
실시예 161
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산을 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트와 커플링시켜 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(융점: 108℃, MS: 596(M+H)+).
하기의 방법에 따라 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트를 제조한다:
a) Z-아스파라트산 4-t-부틸 에스테르를 2-아미노메틸피리딘과 커플링시켜 t-부틸(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 414(M+H)+).
b) 이어서 촉매 수소화반응시킴으로써 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트로 전환시켰다(MS: 280(M+H)+).
실시예 162
t-부틸(S)-3-2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트 200mg을 메틸렌 클로라이드 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 2㎖ 중에서 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공 증발시킨 후 에틸 아세테이트 결정성(S)-3-2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-2-일메틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트(1:1.16)를 수득하였다(융점: 114℃, MS: 540(M+H)+).
실시예 163
실시예 9a에 기재된 방법에 따라 [[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세트산을 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트와 커플링시켜 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(융점: 185℃, MS: 596(M+H)+).
하기의 방법에 따라 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트를 제조하였다:
a) Z-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르를 3-아미노메틸피리딘과 커플링시켜 t-부틸(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 414(M+H)+).
b) 이어서 촉매 수소화반응시킴으로써 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트로 전환시켰다(MS: 280(M+H)+).
실시예 164
실시예 162에 기재된 방법에 따라 t-부틸(S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-3-일메틸-숙시나메이트로부터 (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-3-일메틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트(1:1.2)를 수득하였다(융점: 135℃, MS: 540(M+H)+).
실시예 165
2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 277mg, CDMT 175mg, THF 3㎖ 및 N-MM 0.12㎖를 상온에서 4 1/2 시간 동안 교반하고, 3-(ρ-아미노페닐)-N-(t-부톡시카보닐)-L-알라닌 280mg 및 N-MM 0.12㎖로 처리한 다음 상온에서 20 시간 추가로 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.1N 염산 및 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공 증발시켰다. 에틸 아세테이트-아세트산(99:1)로 실리카겔 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여 (S)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산 111g을 수득하였다(융점: 231℃, MS: 540(M+H)+).
실시예 166
유사하게, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 3-(ρ-아미노페닐)-N-(t-부톡시카보닐)-D-알라닌으로부터 (R)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산을 수득하였다(융점: 232℃, MS: 540(M+H)+).
실시예 167
실시예 9a에 기재된 방법에 따라, 2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 t-부틸(S)-3-(2-아미노-아세틸아미노)-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트와 커플링시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 희석 탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 다음, 건조 및 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드-에탄올로 실리카겔 크로마토그래피하여 t-부틸(S)-N-피리딘-2-일메틸-3-(2-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시나메이트를 수득하였다(융점: 112℃, MS: 597(M+H)+).
하기의 방법에 따라 출발물질을 제조할 수 있다:
a) Z-글리신을 t-부틸(S)-3-아미노-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트와 커플링시켜 t-부틸(S)-(3-(2-벤질옥시카복닐아미노-아세틸아미노)-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 471(M+H)+).
b) 알콜 중 탄소상 팔라듐에서 수소화함으로써 t-부틸(S)-3-(2-아미노-아세틸-아미노)-N-피리딘-2-일메틸-숙시나메이트를 수득하였다(MS: 337(M+H)+).
실시예 168
t-부틸(S)-N-피리딘-2-일메틸-3-(2-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시나메이트 394mg을 메틸렌 클로라이드 1.5㎖ 및 THF 1.5㎖ 중에서 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하고 용액을 다시 증발시켰다. 이어서 잔사를 물에 용해시키고 암모니아로 중화시킨 다음 진공 증발시켰다. 잔사를 에탈올로 용출한 다음, 분쇄, 진공여과 및 건조하여 (S)-N-피리딘-2-일메틸-3-(2-{[2-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙시남산 254mg을 수득하였다(융점: 164℃, MS: 541(M+H)+).
실시예 169
실시예 9a에 기재된 방법에 따라, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 t-부틸 N-(3-아미노벤조일)-베타-알라닌 t-부틸 에스테르와 반응시켜 t-부틸-3-(3-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-벤조일아미노)-프로피오네이트를 수득하였다(융점: 212℃, MS: 524(M+H)+).
실시예 170
t-부틸3-(3-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-벤조일아미노)-프로피오네이트 363mg을 메틸렌 클로라이드 1.5㎖ 및 TFA 1.5㎖ 중에서 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액를 진공 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 건조 및 진공 증발시켰다. 아세톤으로부터 (3-(3-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-벤조일아미노)-프로피온산 145mg을 수득하였다(융점: 157℃, MS: 468(M+H)+).
실시예 171
실시예 18과 유사한 방법으로, 2-(이미아졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복실산을 에틸 3-(2-아미노-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 에틸 아세테이트-에탄올로 실리카게 크로마토그래피하고 에테르 중에서 분쇄하여 에틸 (RS)-3-(2-{[2-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트을 수득하였다(융점: 198-199℃, MS: 446(M+H)+).
출발물질을 하기와 같이 제조하였다:
a) 이미다졸리딘-2-일이덴-티오우레아를 EtOH 중에서 에틸 브로모피루베이트와 반응시켜 에틸 2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드를 수득하였다(융점: 207℃, MS: 241(M+H)+).
b) 수산화 나트륨 용액과 에탄올 중에서 비누화 반응시켜 2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카복실산을 수득하였다(융점: 260℃, MS: 212(M+H)+).
c) Z-글리신을 에틸(RS)-3-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 하이드로클로라이드와 커플링시켜 에틸 rac-3-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트를 수득하였다(MS: 346(M+H)+).
d) 에탄올 중 탄소상 팔라듐에서 염화수소 존재하 촉매 수소화 반응시킴으로써 에틸 3-(2-아미노-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS: 252(M+H)+.
실시예 172
에틸 rac-3-(2-{[2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-피리딘-3-일-프로피오네이트 213g을 25%의 염산 4㎖ 중에서 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발하여 건조하고 잔사를 아세트산으로부터 동결건조하였다. 3-(2-{[2-(이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸-아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산 하이드로클로라이드(1:2) 241g을 수득하였다(융점: 170-172℃, MS: 418(M+H)+).
실시예 173
실시예 18과 유사한 방법으로 4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴-아미노)-티아졸-5-카복실산을 에틸 rac-7-아미노-3-페닐-헵타노에이트와 반응시켰다. 에틸 아세테이트-알콜로 실리카겔 크로마토그래피하고 알콜로부터 결정화하여 에틸 rac-7-[[4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카보닐]-아미노]-3-페닐-헵타노에이트를 수득하였다(융점: 137-139℃, MS: 472(M+H)+).
하기의 방법으로 출발물질을 제조할 수 있다:
a) (테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴)-티오우레아를 알콜 중 78℃에서 에틸 클로로아세토아세테이트와 반응시켜 에틸 4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리에아미노)-티아졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다(융점: 224℃, MS: 269(M+H)+).
b) 에탄올 중에서 수산화나트륨 용액과 비누화시킴으로써 4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카복실산을 수득하였다(융점: 198℃, MS: 241(M+H)+).
실시예 174
에틸 rac-7-[[4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카보닐]-아미노]-3-페닐-헵타노에이트 437mg을 25% 염산 9㎖ 중 상온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시켜 건조하고 잔사를 에세트산으로부터 동결건조하였다. rac-7-아미노-[[4-메틸-2-(테트라하이드로-피리미딘-2-일리덴아미노)-티아졸-5-카보닐]-아미노]-3-페닐-헵탄산 하이드로클로라이드 아세테이트를 수득하였다(융점: 60-63℃, MS: 444(M+H)+).
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 제조하기 위해, 화학식 1의 화합물은 유효성분으로서 공지의 방법으로 사용될 수 있다.
정제당
유효 성분 200mg
미세결정질의 셀룰로즈 115mg
전분 25mg
활석 25mg
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 20mg
425mg
실시예 B
하기 조성을 갖는 캡슐제를 제조하기 위해, 화학식 1의 화합물은 유효성분으로서 공지의 방법으로 사용될 수 있다.
캡슐당
유효 성분 100.0mg
전분 20.0mg
락토즈전분 95.0mg
활석 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
220.0mg
상용 약어 리스트
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
Aeg-RGDS 아미노에틸글리신-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Boc t-부톡시카보닐
BOP (벤조크리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BSA 소혈청 알부민
Cbz 벤질옥시카보닐
CDMT 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진
DMF 디메틸포름아미드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드
EI 전자 충격
ELISA 효소-결합 면역 흡착제 분석
EtOH 에탄올
FAB 빠른 원자 충격
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
ISP 이온 분사(양전하 이온)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
NMM N-메틸모르폴린
RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP 역상
RT 실온
Smp 융점
t-BuOH t-부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
본 발명에 따른 신규한 티아졸 유도체는 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미침으로써 유착성 단백질이 비트로넥틴 수용체의 표면에 결합하는 것을 억제하여 이에 따른 기능부전에 의해 야기되는 질병을 예방하고 치료할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 유용한 염 및 에스테르:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은
    이고,
    R2는 하기 화학식 2이고,
    화학식 2
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 아르알킬-O-CO-이고,
    R4는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아르알킬이거나, 그들이 부착된 N 원자와 함께 알킬로 치환될 수 있는 5- 내지 8-원 헤테로사이클 환을 형성하고,
    R9는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R10은 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 수소 또는 알킬이거나, R10은 카복시, 카복시알킬, 알킬-O-CO-, 아르알킬-O-CO-, 알킬-CO-, 아르알킬-CO-, 헤테로아릴알킬-CO-, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고 k가 0이거나, R10은 아미노기를 통해 결합된 α-아미노산이고, l은 0이며, k는 1이고,
    A는 카보닐 또는 설포닐이고,
    B는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    a 내지 m은 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이지만 R1이 -NH2일 때는 0이 아니고; b는 0 내지 4이고; c, d, f, g, k, l 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 c, f 및 g는 동시에 0이 아니며, f 또는 g가 1일 때 m은 0이 아니고; i는 0 또는 1이고, 여기에서 i가 0일 때 k 및 l은 역시 0이고; e는 0 내지 3이고; h는 0 내지 5 이고; j는 0 내지 2이고; e, h 및 j의 합은 2 내지 7이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    f 및 g가 둘다 동시에 1이 아닌 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 하기 화학식 3의 기인 화합물:
    화학식 3
    상기 식에서, R9, R10, A, B, c 및 f 내지 l은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 하기 화학식 5의 기인 화합물:
    화학식 5
    상기 식에서, R10, A, B 및 f 내지 l은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하기 화학식 6a의 기인 화합물:
    화학식 6a
    상기 식에서, R9, R10, A, d, e 및 h 내지 l은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하기 화학식 6c의 기이고, c 및 g가 동시에 0이 아닌 화합물:
    화학식 6c
    상기 식에서, R9, R10, c, e, g 및 h 내지 l은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아릴렌이 페닐렌 또는 치환된 페닐렌이고, 이때 치환된 페닐렌은 알콕시, 아르알콕시, 할로겐 또는 알콕시-알콕시로 단일- 또는 다중-치환된 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    아릴렌이 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌이고, 이때 R2의 정의에 의해 전술된 페닐렌의 치환체들은 서로 메타- 또는 파라-위치에 있고, 환에 알콕시, 알콕시-알콕시, 할로겐 또는 아르알콕시의 그룹으로부터 선택된 추가의 치환체를 포함하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-O-CO-, 카복시 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 할로겐, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5및 R6가 수소 또는 피리딜이고 R7및 R8이 수소이거나, R5및 R6가 각각 수소 또는 피리딜이고 R7및 R8이 그들이 부착된 N 원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R10이 피페리딜, 피리딜메틸, 피리딜, 벤질, 알킬, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐(이때 치환된 페닐은 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 카복시 또는 하이드록시에 의해 단일- 또는 다중-치환된다)이거나; 알킬-O-CO-메틸, 카복시메틸, 알킬설포닐, 알킬-CO-, 벤질-O-CO-, 또는 알킬-O-CO-이거나(이때 k는 0이다); L-발린, L-페닐알라닌, L-페닐글리신, L-루신, L-이소루신, L-세린, L-트레오닌, 3-(1-나프틸)-L-알라닌, 3-(2-나프틸)-L-알라닌, N-이소프로필-글리신, β-사이클로헥실-L-알라닌 또는 L-프롤린(이때, k는 1이고 l은 0이다)인 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R9가 수소 또는 사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 티아졸 환의 위치 5에 결합되고, R3가 티아졸 환의 위치 4에 결합된 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    rac-3-[2-[[(2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-일카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
    rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-페닐-부티르산,
    rac-3-[2-[(2-구아니디노메틸-티아졸-4-일카보닐)-아미노]-아세틸아미노]-3-페닐-프로피온산,
    rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-페닐설포닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
    rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-페닐-프로피온산 하이드로클로라이드,
    rac-3-[3-[(4-t-부틸-2-구아니디노-티아졸-5-일카보닐)-아미노]-벤조일아미노]-3-피리딘-3-일-프로피온산,
    [2-구아니디노-티아졸-4-카보닐]-Gly-Asp-Val-OH 하이드로클로라이드,
    rac-3-(4-클로로-페닐)-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일아미노]-부티르산,
    rac-3-[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산,
    rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-(4-메톡시페닐)-부티르산,
    rac-4-[3-(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐카바모일]-3-피리딘-3-일-부티르산,
    6-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-5-옥소-헥산산,
    (S)-3-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-숙신산 4-아닐리드,
    (S)-N-벤질-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노]-숙시남산 트리플루오로아세테이트,
    (S)-2-[(S)-2-(2-{[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-3-카복시-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 아세테이트/트리플루오로아세테이트,
    (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-이소부틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트, 및
    (S)-3-[2-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-아세틸아미노]-N-피리딘-2-일메틸-숙시남산 트리플루오로아세테이트중에서 선택된 화합물.
  16. 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 8
    상기 식에서, R1, R3, R9, R10, A, B 및 d 내지 m은 제 1 항에서 주어진 의미를 갖고, c는 1이며, R3은 알킬 또는 아르알킬이다.
  17. 하기 화학식 8의 화합물:
    화학식 8
    상기 식에서, R1, R3및 a는 제 1 항에 주어진 의미를 갖고, R1이
    이면 R3은 수소 또는 메틸이 아니다.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    비트로넥틴(vitronectin) 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능부전에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는, 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능부전에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    항응고제, 섬유소 용해제, 제 1 항의 화합물 및 비트로넥틴 수용체에 대한 유착성 단백질의 결합의 기능부전에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료를 위한 약제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 16 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는, 신생물, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관 치료 후 망막증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전, 및 바이러스, 세균 또는 곰팡이에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물.
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