HRP980645A2 - Thiazole derivatives - Google Patents

Thiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP980645A2
HRP980645A2 HR98100006.0A HRP980645A HRP980645A2 HR P980645 A2 HRP980645 A2 HR P980645A2 HR P980645 A HRP980645 A HR P980645A HR P980645 A2 HRP980645 A2 HR P980645A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
phenyl
thiazole
carbonyl
methyl
Prior art date
Application number
HR98100006.0A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP980645A2 publication Critical patent/HRP980645A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate tiazola. Ovi derivati inhibiraju vezanje ljepljivih proteina na površinu različitog tipa stanica djelovanjem na interakcije stanica-stanica i stanica matriks.
Izum se posebno odnosi na derivate tiazola formule I
[image]
R3 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, karboksi, alkil-O-CO- ili aralkil-O-CO-;
R4 je vodik, alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril;
svaki od R5 i R6 neovisno predstavlja vodik, alkil, cikloalkil ili heteroaril;
svaki od R7 i R8 neovisno predstavlja vodik, alkil, cikloalkil ili aralkil ili R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore petero- do osmeročlani heterociklički prsten koji može biti supstituiran s alkilom;
R9 je vodik, alkil ili cikloalkil;
R10 je aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidroksi, vodik ili alkil, ili R10 predstavlja karboksi, karboksialkil, alkil-O-CO-, aralkil-O-CO-, alkil-CO-, aralkil-CO-, heteroarilalkil-CO-, alkilsulfonil, aril-sulfonil ili heteroarilsulfonil i k je nula, ili R10 je α-amino kiselina povezana preko amino skupine, a l je nula i k je 1;
A je karbonil ili sulfonil;
B je vodik, alkil ili cikloalkil;
a do m predstavljaju nulu ili cijele pozitivne brojeve, pri čemu a nula do 2, ali ne može biti nula ako R1 predstavlja -NH2; b je nula do 4; svaki od c, d, f, g, k, l i m neovisno može biti nula ili 1, pri čemu c, f i g nisu istovremeno nula, i pri čemu m nije nula ako f ili g predstavlja 1; i je nula ili l, pri čemu k i l također predstavljaju nulu ako i predstavlja nulu; e je nula do 3; h je nula do 5; j je nula do 2; i zbroj e, h i j je 2 do 7; i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri su novi i imaju dragocjena farmaceutska svojstva. Posebno, oni inhibiraju vezanje ljepljivih proteina, kao što je fibrinogen, vitronektin, von Willebrandov faktor, fibronektin, trombospondin i osteopontin, na vitronektin receptore (kao što su npr. avb3, avb5, avb6, avbs, itd. ) na površinu raznih tipova stanica. Zbog toga ovi spojevi djeluju na interakcije stanica-stanica i stanica-matriks i mogu se upotrijebiti za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptore. Posebno, oni se mogu upotrijebiti kao vitronektin receptor antagonisti za profilaksu ili liječenje neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.
Predmeti predloženog izuma su spojevi formule I i njihove gore spomenute soli i esteri sami za sebe i njihova upotreba kao terapeutski aktivnih tvari, postupak za pripravljanje spomenutih spojeva, intermedijata, farmaceutskih sastava, lijekova koji sadrže spomenute spojeve, njihove .soli ili estere, upotreba spomenutih spojeva, njihovih solvata i soli za profilaksu i/ili terapiju bolesti, posebno za liječenje ili profilaksu, na primjer, neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama, i upotreba spomenutih spojeva i njihovih soli za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu, na primjer, neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.
U predloženom opisu pojam "alkil", sam ili u kombinaciji, označava ravnu ili razgranatu alkiInu skupinu koja ima od l do 8 ugljikovih atoma, ponajprije ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu koja ima od l do 4 ugljikova atoma. Primjeri ravnih ili razgranatih C1-C8-alkilnih skupina jesu metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc. butil, izomeri pentila, izorneri heksila, izomeri heptila i izomeri oktila, ponajprije metil, etil, propil, izopropil, butil, terc.butil i pentil.
Pojam "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten koji ima od 3 do 8 ugljikovih atoma, a ponajprije cikloalkilni prsten koji ima od 3 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri C3-C8-cikloalkila jesu ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetil-ciklopropil, ciklo-butil, metil-ciklobutil, ciklopentil, metil-ciklopentil, cikloheksil, metil-cikloheksil, dimetil-cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, ponajprije ciklopropil i posebno ciklopentil.
Pojam "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava skupinu formule alkil-O- u kojoj pojam "alkila" ima prethodno dato značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek.butoksi i terc.butoksi, ponajprije metoksi i etoksi.
Pojam "alkoksi-alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkoksi skupinu, definiranu kao prethodno, u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen s alkokski skupinom. Primjeri alkoksi-alkoksi jesu metoksi-metoksi i metoksi-etoksi, ponajprije 2-metoksi-etoksi.
Pojam "aril", sam ili u kombinaciji, označava fenilnu ili nafti Inu skupinu koja po potrebi nosi jedan ili više supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran između alkila, alkoksi, halogenog, karboksi, alkoksikarbonila, aminokarbonila, hidroksi, amino, nitro i slično, kao što je fenil, p-tolil, 4-metoksifenil, 4-terc.butoksifenil, 4-fluorfenil, 2-klorfenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 4-hidroksifenil, 1-naftil i 2-naftil. Prednosni su fenil, alkoksi-fenili, 2-hidroksi-3, 5-diklorfenil, klorfenili, nitrofenili i aminofenili, naročito fenil i orto-, meta- i para-mono-klorfenili, posebno para- i meta-klorfenil, i para- i meta-metoksifenil.
Pojam "ariloksi", sam ili u kombinaciji, označava skupinu formule aril-O- u kojoj pojam "arila" ima prethodno navedeno značenja. Primjer takove ariloksi skupine je feniloksi.
Pojam "aralkil", sam ili u kombinaciji, označava alkiInu ili cikloalkilnu skupinu, definiranu kao prethodno, u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen s arilnom skupinom definiranom kao prethodno, kao što je benzil, 2-feniletil i slično, ponajprije benzil.
Pojam "aralkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkoksi skupinu definiranu kao prethodno u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen s arilnom skupinom definiranom kao prethodno. Prednosni primjer aralkiloksi skupine je benziloksi.
Pojam "arilen", sam ili u kombinaciji, označava fenilensku ili naftilensku skupinu koja po potrebi nosi jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, halogenog, hidroksi, amino, nitro, ariloksi, aralkoksi i alkoksi-alkoksi, ponajprije alkoksi, benziloksi, klora i alkoksi-alkoksi. Primjeri jesu orto-, meta- ili para-fenileni, tolileni, metoksifenileni, terc-butoksifenileni, fluorfenileni, klorfenileni, hidroksi-fenileni, naftileni, benziloksifenileni itd. Prednosni su meta- i para-fenileni, pri čemu supstituenti fenilena, navedeni prethodno u dafiniciji za R2, stoje jedan prema drugom u meta ili para položaju, pri čemu po potrebi na arilenskom prstenu dodatno može biti prisutan jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, halogenog, hidroksi, amino, ariloksi i alkoksi-alkoksi. Posebno prednosni su meta- i para-fenileni koji. dodatno nose supstituent odabran između alkoksi, benziloksi, klora i alkoksi-alkoksi, posebno rnetoksi-fenilena, benziloksifenilena i 2-metoksi-etoksi-fenilena. Naročito prednosni su meta- i para-fenilen.
Pojam "heterociklil", sam ili u kombinaciji, označava zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski petero- do deseteročlani heterocikl koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između dušika, kisika i sumpora. Po želji, on može biti supstituiran na jednom ili na vise ugljikovih atoma s halogenim, alkilom, alkoksi, okso itd., i/ili na sekundarnom dušikovom atomu (tj. -NH-) s alkilom, cikloalkilom, aralkoksikarbonilom, alkanoilom, fenilom ili fenilalkilom, ili na tercijarnom dušikovom atomu (tj.=N-) s oksido, pri čemu su prednosni halogen, alkil, cikloalkil i alkoksi. Primjeri takovih heterociklilnih skupina jesu pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirazoil, imidazoil (npr. imidazol-4-il i 1-benziloksikarbonil-imidazol-4-il), pirazoil, piridil, pirazinil, pirimidinil, heksahidro-pirimidinil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, indolil (npr. 2-indolil), kinolil (npr. 2-kinolil, 3-kinolil i l-oksido-2-kinolil), izokinolil (npr. 1-izokinolil i 3-izokinolil), tetrahidrokinolil (npr. 1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil), 1,2,3,4-tetrahidroizokinolil (npr. 1,2,3,4-tetrahidro-l-okso-izokinolil) i kinoksalinil. Prednosni su petero- ili šesteročlani prstenovi, naročito piperidil i piridil.
Pojam "heteroaril", sam ili u kombinaciji, označava aromatske spojeve koji spadaju pod definiciju "hetero-ciklila" i koji mogu nositi tamo navedene supstituente.
Prednosti su petero- i šesteročlani prstenovi, naročito piridil.
Pojam "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino skupinu povezanu preko dušikovog atoma, pri čemu sekundarna amino skupina nosi alkilni ili cikloalkilni supstituent, a tercijarna amino skupina nosi dva jednaka ili različita alkilna ili cikloalkilna supstituenta ili dva dušikova supstituenta zajedno tvore prsten kao što je na primjer -NH2, metil-amino, etilarnino, dimetilamino, dietilamino, metil-etil-amino, pirolidin-1-il ili piperidino, itd., ponajprije amino, dimetilamino i dietilamino, a naročito primarni amino.
Pojam "halogen" označava fluor, klor, brom ili jod, ponajprije klor ili brom, a posebno klor.
Kao primjeri "α-amino kiselina" povezanih preko amino skupine dolaze u obzir a-amino kiseline koje imaju L- ili D-konfiguraciju u kojoj je prisutna kabroksilna skupina po potrebi derivirana kao ester ili amid. Primjeri takovih α-amino kiselina jesu L-valin, L-fenilalanin, L-leucin, L- izoleucin, L-serin, L-treonin, 3- (1-naftil)-L-alanin, 3-(2-naftil)-L-alanin, N-izopropilglicin, β-cikloheksil-L-alanin, L-fenilglicin i L-prolin. Prednosni su alanin, valin, fenilalanin, leucin, β-cikloheksil-alanin i fenilglicin, naročito fenilglicin i valin.
Pojam "karboksi", sam ili u kombinaciji, označava -COOH skupinu.
Pojam "karboksialkil", sam ili u kombinaciji, označava alkilnu skupinu definiranu kao prethodno u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen s karboksi skupinom. Prednosna je karboksimetilna skupina.
Pojam "alkil-O-CO-", sam ili u kombinaciji, označava alkiInu estersku skupinu, s alkilom definiranim kao prethodno. Prednosne skupine su metil ester, etil ester, izomerni propil esteri i izomerni butil esteri. Posebno prednosne skupine jesu metil ester, etil ester i terc.butil ester.
Pojam "alkil-CO-", sam ili u kombinaciji, označava alkilkarbonilnu skupinu, s alkilom definiranim kao prethodno.
Primjeri su metilkarbonil, etilkarbonil i izomerni propilkarbonili i butilkarbonili. Posebno prednostan je etilkarbonil.
Pojam "aralkil-O-CO-", sam ili u kombinaciji, označava aralkilnu estersku skupinu, s aralkilom definiranim kao prethodno. Posebno prednosna skupina je benzil ester.
Pojam "heterociklilalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkilnu skupinu definiranu kao prethodno, u kojoj je jedan vodikov atom nadomješten s heterociklilnom skupinom. Primjeri takovih heterociklilalkila -jesu pirimidilmetil i piperidilmetil.
Pojam "heteroarilalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkilnu skupinu definiranu kao prethodno, u kojoj je jedan vodikov atom nadomješten s heteroarilnom skupinom. Prednosni su na primjer 2-piridilmetil i 3-pipidilmetil.
Pojam "alkilsulfonil", sam ili u kombinaciji, označava skupinu
[image]
u kojoj je alkilna skupina definirana kao prethodno. Prednosne alkilsulfonilne skupine jesu metilsulfonil, etilsulfonil i naročito propilsulfonil.
Pojam "arilsulfonil", sam ili u kombinaciji, označava skupinu
[image]
u kojoj je arilna skupina definirana kao prethodno. Prednosne arilsulfonilne skupine jesu fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil, p-toluensulfonil i 2-naftilsulfonil.
Pojam "heteroarilsulfonil", sam ili u kombinaciji, označava skupinu
[image]
u kojoj je heteroarilna skupina definirana kao prethodno. Prednosne heteroarilsulfonilne skupine jesu 2-tiofen-sulfonil i 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil.
Primjeri fiziološki upotrebljivih soli spojeva formule I jesu soli s fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama, kao što su solna kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina; ili s organskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, octena kiselina, trifluoroctena kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, sukcinska kiselina ili salicilna kiselina. Spojevi formule I sa slobodnim karboksi skupinama mogu također oblikovati soli s fiziološki kompatibilnim bazama. Primjeri takovih soli jesu soli alkalijskih metala, zemno alkalijskih metala, amonijeve i alkilamonijeve soli kao Ha, K, Ca ili tetrametilamonijeve soli. Spojevi formule I također mogu postojati u obliku amfoternih iona.
U nomenklaturi primijenjenoj u predloženom opisu atomi u tiazolnom prstenu brojčano su označeni kako slijedi:
[image]
pri čemu je supstituent R1 povezan u položaju 2, R2 je povezan u položaju 4 i R3 povezan u položaju 5:
[image]
ili je supstituent R2 povezan u položaju 5, a supstituent R3 je povezan u položaju 4 tiazolnog prstena':
[image]
Izum izričito uključuje farmaceutski prikladne derivate spojeva formule I. Na primjer, skupine COOH u R2 mogu biti esterificirane. Primjeri prikladnih estera jesu alkilni ili aralkilni esteri. Prednosni su metil, etil, propil, butil, benzil i (R/S(-1-((izopropoksi-karbonil)-oksi)-etil esteri. Posebno prednosni su metil, etil i terc-butil esteri.
Spojevi formule I mogu također biti solvatizirani, npr. hidratizirani. Solvatizacija se može provesti tijekom proizvodnog postupka ili ona može biti posljedica higroskopnih svoj stava početno bezvodnog spoj a formule I (hidratacija).
Spojevi formule I mogu imati nekoliko asimetričnih središta i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera, smjesa enantiomera kao, na primjer, racemati, optički čisti diastereoizomeri, smjese diastereoizomera, diastereoizomerni racemati ili smjese diastereoizomernih racemata.
Prednosna izvedba izuma uključuje spojeve formule I u kojoj obadva, f i g nisu istovremeno 1.
Daljnja prednosna izvedba izuma uključuje spojeve formule I u kojoj f i g nisu jednaki.
Prednosni spojevi formule I su također oni u kojima R2 predstavlja
[image]
naročito oni oni u kojima R2 predstavlja
[image]
Također, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R2 predstavlja
[image]
Također, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R2 predstavlja
[image]
Prednosni spojevi formule I su također oni u kojima je R2 povezan u položaju 5, a R3 je povezan u položaju 4 tiazolnog prstena. Posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima je R2 definiran u skladu s formulama III, IVa, IVb ili V i povezan je u položaju 7 tiazolnog prstena, pri čemu R može biti povezan u položaju 4 tiazolnog prstena.
Također, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R2 predstavlja
[image]
i pri čemu u spojevima formule VIb g je jedan ako c predstavlja nulu.
Također, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R2 predstavlja
[image]
i u kojima g je 1 ako c predstavlja nulu.
Također, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R2 predstavlja
[image]
Naročito prednosni su spojevi formule I u kojima je R2 jednak formuli VId, A je karbonil i R2 povezan u položaju 4 tiazolnog prstena. Posebno prednosni su spojevi u kojima je R2 jednak formuli VId, A je karbonil, e je 1 i R2 povezan u položaju 4 tiazolnog prstena.
Također prednosna je izvedba izuma u kojoj u formuli I obadva, f i g predstavljaju 1, R2 odgovara formuli V, A je kartaonil i B je vodik.
Nadalje, također su prednosni spojevi formule I u kojoj c je 1, d je nula, obadva, f i g su nula i A je karbonil.
Prednosni su također spojevi formule I u kojoj c je 1, d je 1, a f, g i m su nula.
Prednosni spojevi, medu gore opisanim, jesu spojevi u kojima arilen je fenilen ili supstituirani fenilinen u kojima fenilen može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s alkoksi, alkoksi-alkoksi, halogenim, aralkoksi, naročito s benziloksi. Posebno prednosni su spojevi u kojima arilen je meta- ili para-fenilen ili supstituirani meta- ili para-fenilen, u kojem supstituenti fenilena, dati prethodnom definicijom za R2, stoje jedan prema drugom u meta ili para položaju i u kojima supstituirani fenilen nosi na prstenu jedan ili više dodatnih supstituenata odbranih iz skupine alkoksi, alkoksi-alkoksi, halogen ili aralikoksi, naročito benziloksi.
Naročito prednosni su spojevi u kojima arilen je meta-ili para-fenilen ili supstituirani meta- ili parafenilen u kojem supstituenti, dati prethodnim definicijama za R2, što je jedan prema drugom u meta ili para položaju i u kojima supstituirani fenilen nosi na prstenu dodatni supstituent odabran iz skupine alkoksi, alkoksi-alkoksi-halogen ili aralkoksi, naročito benziloksi. Naročito prednosni supstituenti. na fenilenu jesu metoksi, 2-metoksi-etoksi, klor i benz.iloksi.
Posebno prednosni spojevi formule I jesu oni u kojima arilen je meta- ili parafenilen.
U prednosne, gore opisane spojeve spadaju oni u kojima R1 predstavlja
[image]
Posebno prednosni su spojevi formule I u kojoj R1 predstavlja
[image]
Također, prednosni su spojevi formule I u kojoj R3 je vodik, alkil, cikloalkil, karboksi, alkil-O-CO- ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine halogen, nitro i amino, ponajprije nitro i/ili amino. Posebno prednosna značenja za R3 jesu slijedeća: vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc.butil, pentil, ciklopentil, metil-O-CO-, karboksi, fenil, nitrofenil i aminofenil.
Skupina prednosnih spojeva formule I uključuje one u kojima R4 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, fenil ili piridil.
Posebno prednosni su spojevi formule I u kojima R4 predstavlja vodik, alkil, fenil ili piridin-2-il.
U skupinu prednosnih spojeva formule I također spadaju oni u kojima R5 i R6 predstavljaju vodik ili piridil, ponajprije vodik, a R7 i R8 predstavljaju vodik ili svaki od R5 i R6 predstavlja vodik ili piridil, ponajprije vodik, a R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore petero- ili šesteročlani prsten, naročito imidazolidinski ili heksahidropirimidinski prsten. Posebno prednosni su spojevi formule I u kojima R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore imidazolisinski prsten. Posebno prednosni su oni spojevi formule I u kojima R5, R6, R7 i R8 predstavljaju vodik.
Također, prednosna je skupina spojeva formule I u kojoj R9 predstavlja vodik ili cikloalkil. Posebno prednosni su spojevi u kojima R9 predstavlja vodik ili ciklopropil. Od tih spojeva naročito su prednosni oni u kojima R9 predstavlja vodik.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima R10 predstavlja piperidil, piridilmetil, piridil, benzil, alkil, vodik ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, alkoksi, alkoksi-karbonilom, karboksi ili hidroksi, ili R10 predstavlja alkil-O-CO-metil, karboksimetil, alkilsulfonil, alkil-CO-, benzil-O-CO- ili alkil-O-CO-, pri čemu ovdje k predstavlja nulu.
Nadalje, prednosni spojevi formule I su oni u kojima R10 predstavlja α -amino kiselinu povezanu preko amino skupine, pri čemu 1 je nula, a k je 1, posebno oni u kojima R10 predstavlja L-valin, L-fenilalanin, L-fenilglicin, L-leucin, L-izoleucin, L-serin, L-treonin, 3-(1-naftil)-L-alanin, 3- (2-naftil)-L-alanin, N-izopropil-glicin, β-cikloheksil-L-alanin ili L-prolin, posebno L-valin ili L-fenilglicin, pri čemu l je nula, a k je 1.
Prednosna izvedba izuma obuhvaća spojeve formule I u kojoj A predstavlja; karbonil.
Daljnja prednosna izvedba izuma obuhvaća spojeve formule I u kojoj A predstavlja sulfonil, a R2 odgovara formuli VIa.
Posebno prednosni su spojevi formule I u kojoj A je sulfonil, R2 odgovara formuli VIa, d je 1 i z je nula.
Također su prednosni spojevi formule I u kojoj B predstavlja vodik ili alkil, a posebno oni u kojima B je vodik ili metil. U posebno prednosnoj izvedbi B je vodik.
Skupina prednosnih spojeva formule I obuhvaća one u kojima R1 predstavlja
[image]
[image]
R3 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili heteroaril,
R4 je vodik, alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril,
svaki od R5, R6 R7 i R8 neovisno predstavlja vodik, alkil ili cikloalkil ili R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore petero- do osmeročlani heterociklički prsten koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s alkilom,
R9 je vodik, alkil ili cikloalkil,
R10 je aril, aralkil ili heterociklil,
ili R10 predstavlja α -amino kiselinu povezanu preko amino skupine, pri čemu l je nula, a k je 1,
A je karbonil ili sulfonil,
a do l predstavljaju nulu ili cijele pozitivne brojeve, pri čemu a može biti nula do 2, ali ne može biti nula ako R1 predstavlja -NH2, b je nula do 4, svaki od c, d, f, g, k i l neovisno predstavlja nulu ili 1, dok c, f i g ne mogu istovremeno biti nula, i je nula ili l, a k i l mogu biti nula ako i predstavlja nulu, e je nula do 3, h je nula do 5, j je nula do 2, i zbroj e, h i j je 2 do 7; i njihove farmaceutske soli i esteri.
Daljnja skupina prednosnih spojeva formule I obuhvaća one u kojima R1 predstavlja
[image]
R2 je supstituent definiran formulama II, IVa, IVb, V, VIa, VIb, VIc ili VId, pri čemu u formulama VIb i VIc g je 1 ako c predstavlja nulu,
R3 je vodik, alkil, cikloalkil, karboksi, alkil-O-CO-ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, nitro i/ili amino,
R4 je vodik, alkil, cikloalkil, fenil ili piridil,
R5 i R6 predstavljaju vodik ili piridil, ponajprije vodik, a R7 i R6 predstavljaju vodik, ili svaki od R5 i R6 predstavlja vodik ili piridil, a R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore petero- ili šesteročlani prsten, posebno imidazolidinski ili heksahidropirimidinski prsten,
R9 je vodik ili cikloalkil;
R10 je piperidil, piridilmetil, piridil, benzil, alkil, vodik ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, alkoksi, alkoksikarbonilom karboksi ili hidroksi, ili R10 predstavlja alkil-O-CO-metil, karboksimetil, alkilsulfonil, alkil-CO-, benzil-O-CO- ili alkil-O-CO-O, pri čemu k je nula, ili R10 je α -amino kiselina povezana preko amino skupine, pri čemu l je nula i k je 1, a naročito R10 je L-valin, L-fenilalanin, L-fenil-glicin, L-leucin, L-izoleucin, L-serin, L-treonin, 3-(1-naftil)-L-alanin, 3- (2-naftil)-L-alanin, N-izopropil-glicin, β-cikloheksil-L-alanin ili L-prolin, a l je nula, i k je 1,
B je vodik ili alkil, i
arilen označava fenilen ili supstituirani fenilen, pri čemu supstituirani fenilen može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s alkoksi, alkoksi-alkoksi, halogenim ili aralkoksi.
Skupina posebno prednosnih spojeva formule I obuhvaća one u kojima R1 predstavlja
[image]
R2 je supstituent definiran formulama III, IVa, IVb, V, VIa, VIb Vic ili Vid, pri čemu u formulama VIb i Vic g je 1 ako c predstavlja nulu
R3 je vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc.butil, pentil, ciklopentil, metil-O-CO-, karboksi, fenil, nitrofenil ili aminofenil,
R4 je vodik, alkil, fenil ili piridin-2-il,
R5 R6, R7 i R8 predstavljaju vodik,
R9 je vodik ili ciklopropil,
R10 je piperidil, piridilmetil, piridil, benzil, alkil, vodik ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, alkoksi, alkoksikarbonilom, karboksi ili hidroksi, ili R10 predstavlja alkil-O-CO-metil, karboksimetil, alkilsulfonil, alkil-CO-, benzil-O-CO- ili alkil-O-CO-O, pri čemu k je nula, ili R10 je L-valin ili L-fenilglicin, pri čemu l je nula i k je 1, B je vodik ili metil, i
arilen označava meta- ili para-fenilen ili supstituirani meta- ili para-fenilen, pri čemu supstituenti, dati prethodno u definiciji za R2, što je jedan prema drugom u meta ili para položaju, i supstituirani fenilen nosi na prstenu dodatni supstituent odabran iz skupine koju čine alkoksi, alkoksi-alkoksi, halogenim ili aralkoksi.
Prednosni primjeri supstituenata na tiazolnom prstenu obuhvaćaju gornje spojeve u kojima je R2 raspoređen u položaj 5, a R3 se nalazi u položaju 4 tiazolnog prstena. To se primjenjuje posebno ako R2 predstavlja supstituent formule III, IVa, IVb ili V.
Primjeri prednosnih spojeva formule I jesu:
etil 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-propionilamino]-propionat,
3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-propionilamino]-propionska kiselina hidroklorid,
etil 3-[3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-propionilamino]-propionat,
3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionil-amino]-propionska kiselina hidroklorid,
3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-propionska kiselina trifluoracetat,
etil rac 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionat,
rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac 3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
rac 3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac 6-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amimo)-3-fenil-heksanoat,
rac 6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-3--enil-heksanska kiselina,
etil rac 6-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-3-fenil-heksanoat,
rac 6-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-3-fenil-heksanska kiselina,
etil rac-3-(3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzilamino)-3-fenil-propionat,
rac-3-(3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzilamino)-3-fenil-propionska kiselina,
3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzoil-amino]-propionska kiselina trifluoracetat,
terc.butil 3-[3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-benzoilamino]-propionat,
(S) -N-2-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetil)-aspartinska kiselina 1-N-fenil-amid,
etil rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]- acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac-3-[3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionat,
rac-3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionat,
rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
[2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp-Val-OH hidroklorid,
etil 3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetilamino]-propionat,
3-[2-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetil-amino]-propionska kiselina,
N-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil]-sukcinaminska kiselina monoamid,
N-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil]-sukcinaminska kiselina monoamid,
rac 4-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina monoamid,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
metil 5-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-pentanoat,
metil 5-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-pentanoat,
5-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-pentanska kiselina,
5-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-karbamoil]-pentanska kiselina,
etil rac 3- (4-klor-fenil) -4-[4- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-butirat,
etil rac 3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-butirat,
etil rac 3-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoilamino]-3-fenilpropionat,
etil rac 3-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoilamino]-3-fenilpropionat,
rac 3- (4-klor-fenil) -4-[4- (2-gvariidino-4-metil-tiazol- 5-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina,
rac 3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina,
rac 3-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoil-amino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoil-amino]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac 3-[2-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenilpropionat hidroklorid,
etil rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-[2-[(2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-il-karbonil) -aminoj-acetilaminol-S-fenil-propionat,
etil rac 3-[2-[(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-S-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-[2-[[ (2-terc .butoksikarbonilamino-metil) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-[2-[ (2-aminometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat hidroklorid,
etil rac 3-[2-[ (2-gvanidinometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat hidroklorid,
rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ (4-terc.butil-2-gvanidin-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ (2-aminometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ (2-gvanidinometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac 3-[2-[[(2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-[3-[ (4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionat,
etil rac 3-[3-[[4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionat,
etil rac 3-[2-[ciklopropil-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat hidroklorid,
terc.butil (S)-3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-l-il-butirat,
etil 3-[2-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-propionat,
rac 3-[2-[[ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[3-[ (4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina,
rac 3-[3-[[4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-il-karbonil]-amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina,
rac 3-[2-[ciklopropil-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-propionska kiselina,
(S) -3-[2-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-l-il-maslačna kiselina,
terc.butil (S)-3-[2-[(2-gvanidino-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-4-okso-4-piperidin-l-il-butirat,
(S)-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-ilkarbonil)-aminoj-acetilamino]-4-okso-4-piperidin-l-il-maslačna kiselina,
etil rac 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il" karbonil) -amino]-fenilsulfonilamino]-3-fenil-propionat,
rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-fenilsulfonilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 4-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-il)-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac 3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-tiazol-4-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoilj-3-(4-metoksi-fenil)-maslačna kiselina,
etil rac 3-[5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-2-(2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionat,
rac 3-[5-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-2-(2-metoksi-etoksi)-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac 3-(3-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionat,
rac 3-(3-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac 3-(3-benzilksi-5-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionat,
rac 3-(3-benzilksi-5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac 7-([2- (3-benzil-ureido) -4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino)-3-fenil-heptanoat,
rac 7-([2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino)-3-fenil-heptanska kiselina,
etil rac 3-(3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionat,
rac 3-(3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac 3-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionat,
rac 3-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionska kiselina,
etil 6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanoat,
6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanska kiselina,
etil rac-7-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-3-fenil-heptanoat,
rac-7-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-3-fenil-heptanka kiselina,
(S)-3-(2-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino) -sukcinska kiselina 4-anilid 1-terc-butil ester,
(3) –3-(2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonilj-amino)-acetilamino)-sukcinska kiselina 4-aniliđ,
rac 4-(3-[2- (3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-fenilkarbamoil)-3-fenil-maslačna kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-piridin-3-il-butirat,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-piridin-3-il-maslačna kiselina,
rac 4-[3-(4-etil-2-gvanidino-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-piridin-3-fenil-maslačna kiselina acetat,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac 4-[3-(4-butil-2-gvanidino-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac-4-[3-(2-gvanidino-5-pentil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac-3- (4-klor-fenil) -4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-karbamoil]-maslačna kiselina,
rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-hidroksi-maslačna kiselina,
4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-maslačna kiselina,
rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-maslačna kiselina,
rac-3- (3-brom-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina,
rac-3-(3,5-diklor-2-hidroksi-fenil)-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina,
rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-(3-metoksi-fenil)-maslačna kiselina,
rac-4-[4-klor-3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac-4-[2-klor-5-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
(S) -2-butilsulfonilamino-4-[3- (2-gvanidino-4-metil- tiazol-5-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina hidroklorid,
etil rac-3-[3-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil]-ureido]-3-fenil-propionat,
rac-3-[3-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil]-ureido]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-butirat hidroklorid,
rac-4-[[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil]-metil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
metil rac-4-benziloksikarbonilamino-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-butirat,
rac-4-benziloksikarbonilaraino-4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina,
metil rac-5-[3-(4-karboksi-3-fenil-butirilamino) -fenil]-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilat,
rac-5-[3-(4-karboksi-3-fenil-butirilamino)-fenil]-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilna kiselina,
etil rac-3-[2-[ (2-gvanidino)-5-metil-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac-3-[2-[(5-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac-3-[2-[ (2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac-3-[2-[[2-gvanidino-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
rac-3-[2-[ (2-gvanidino)-5-metil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3-[2-[ (5-terc-butil-2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3-[2-[ (2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3-[2-[2-gvanidino-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3-[2-[[5- (amino-fenil) -2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-metil-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-4-[3-[2-(3-benzil-ureido)-5-metil-tiazol-4-il]-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac-4-[[3-[2-(3-benzil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il]-fenil]-metil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
etil rac-3-fenil-3-[2-[[2-(3-fenil-ureido)-tiazol-4-il karbonil]-amino]-acetilamino]-propionat,
etil rac-3-[2-[[2- (3-fenetil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac-3- (2-[[2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino) -3-fenil-propionat,
rac-3-fenil-3-[2-[[2- (3-fenil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionska kiselina,
rac-3-[2-[[2- (3-fenetil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]- amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac-3- (2-[[2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-fen.il]-3-terc.butoksikarbonilamino-propionat,
rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina,
rac-3-amino-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il- karbonil]-amino]-fenil]-propionska kiselina,
etil rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-fenil]-propionilamino-propionat,
etil rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-fenil]-3-butilsulfonilamino-propionat,
rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-propionil-amino-propionska kiselina,
rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-butil-sulfonilamino-propionska kiselina,
dietil 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-glutarat,
3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenilj-glutarna kiselina,
rac-4-[3-[2- (N' -benzil-gvanidino) -4-metil-tiazol-5-il]-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
etil rac-3-fenil-3-[2-[[2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-propionat,
rac-3-fenil-3-[2-[[2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionska kiselina,
etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionat,
rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina acetat,
terc.butil (S)-N-benzil-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbamoil]-amino]-acetilamino]-sukcinamat,
etil 3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionat,
3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionska kiselina,
terc.butil (5) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (3-metoksi-fenil) -sukcinamat,
(S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (3-metoksi-fenil) -sukcinaminska kiselina,
terc .butil (S) -2-[2-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino]-benzoat,
(S)-2-[2- (2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino) -3-karboksi-propionilamino]-benzojeva kiselina,
metil 6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-aminoj-heksanoat,
6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina,
terc. butil (S)-3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5- karbonil)-amino]-benzoil-amino]-N-fenil-sukcinamat,
(S)-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-N-fenil-sukcinska kiselina trifluor-acetat,
terc.butil (5) -2-[(S) -2-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino]-3-metil-butirat,
terc.butil (S) -3-[ (S) -2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (terc.butoksikarbonil-fenil-metil)-sukcinamat,
(5) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-H-[(S) -karboksi-fenil-metil]-sukcinaminska kiselina acetat/trifluoracetat,
metil (S) -6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-terc .butoksi-karbonilarnino-heksanoat,
(S) -6-([2- (3-benzil-ureicio) -tiazol-4-karbonil]-amino)-terc.butoksi-karbonilamino-heksanska kiselina,
etil rac-3-benzilkarbamoil-6-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoat,
rac-3-benzilkarbamoil-6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina,
etil 5-okso-6-([2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoat,
5-okso-6-([2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina hidroklorid,
terc.butil (S)-N-benzil-3-(4-[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-ill-butirilamino]-sukcinamat,
(S) -N-benzil-3-(4-[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-butirilamino)-sukcinaminska kiselina,
etil 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-propionat,
3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-propionska kiselina,
dietil rac-2-[3-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-2-okso-propil]-sukcinat,
rac-2-[3-[[2- (3-taenzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-2-okso-propil]-sukcinska kiselina,
di-terc.butil (S) - (2-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinat,
(S) -2- (2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-sukcinska kiselina trifluoracetat,
terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-W-izobutil-sukcinamat,
terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-H-piridin-2-ilmetil-sukcinamat,
terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat,
(S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-3-ilmetil-sukcinaminska kiselina trifluoracetat,
(S) -3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-2-terc .butoksi-karbonilamino-propionska kiselina,
(R) -3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-2-terc.butoksi-karbonilamino-propionska kiselina,
terc.butil (S)-N-piridin-2-ilmetil-3-(2-([2-(3-piridin-2-ilrnetil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinamat,
(S)-N-piridin-2-ilmetil-3-(2-([2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinaminska kiselina,
terc.butil 3-(3-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-benzoilamino) -propionat,
3- (3-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-benzoilamino)-propionska kiselina,
etil rac-3- (2-([2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionat,
3- (2-([2-(imidazolidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionska kiselina hidroklorid,
etil rac-7-[[4-metil- (2-tetrahidro-pirimidin-2-iliden- amino) -tiazol-5-karbonil]-arnino]-3-fenil-heptanoat i
rac-7-[[4-metil- (2-tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-karbonil]-amino]-3-fenil-heptanska kiselina hidroklorid acetat.
Primjeri posebno prednosnih spojeva formule I jesu:
rac 3-[2-[[ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac 3-[2-[ (2-gvanidinometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-fenilsulfonilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
rac 3-[3-[(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina,
[2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp-Val-OH hidroklorid,
rac 3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzzilamino]-maslačna kiselina,
rac 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-(4-metoksi-fenil)-maslačna kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-piridin-3-il-maslačna kiselina,
6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanska kiselina,
(S) -3- (2-([ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-sukcinska kiselina 4-anilid,
(S) -N-benzil-3-[2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-sukcinaminska kiselina trifluoracetat,
(S)-2-[(S)-2- (2-([ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-karboksi-propionilamino]-3-metil-maslačna kiselina acetat/trifluoracetat,
(S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-izobutil-sukcinaminska kiselina trifluoracetat, i
(S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-2-ilmetil-sukcinaminska kiselina trifluoracetat,
Postupci za- proizvodnju spojeva formule I predstavljaju predmet izuma. Postupci se temelje ponajprije na reakciji derivata tiazola, koji predstavlja tiazolni bazični dio, s reagentom koji predstavlja supstituent R2 ili njegov reaktivan dio i/ili njegov derivat.
Za pripravljanje odgovarajućeg bazičnog tiazolnog dijela mogu se primijeniti, na primjer, slijedeći postupci sa supstituentima i indeksima, primijenjenim u slijedećim shemama koji, ako nije navedeno drugačije, imaju gore navedena značenja.
Prikladni bazični tiazolni dijelovi mogu se proizvesti, na primjer, metodom prikazanom u shemi la. U toj shemi α-brom-keton formule VII, kao etil piruvat, reagira u otapalu, kao etanolu, s derivatom tiouree formule VIII, kao što je 2-imino-4-tiobiuret, pri povišenoj temperaturi (J. Med. Chem. 1991, 34, 914). Nakon toga slijedi saponifikacija esterske skupine pomoću baze kao što je vodeni NaOH ili KOH, čime se dobije tiazol-4-karboksilnu kiselinu tipa X (shema Ia).
U inačici postupka upotrijebljena je proizvoljno supstituirana tiourea formule IX, koja nakon ciklizacije tiazola reagira s izocijanatom, kao što je benzil izocijanat, u otapalu, kao što je DMF, pri povišenoj temperaturi, nakon čega slijedi saponifikacija estera kako je gore opisano.
[image]
U slijedećem postupku priprave upotrijebljeni su α-halo-ketoni (shema 1b) iz kojih se dobiju derivati tiazol-5-karboksilne kiseline tipa XIII analogno opisanom postupku (Farraaco 1989, 4_4, 1011). α -halo-ketoni formule XII proizvedeni su iz odgovarajućih β-keto estera (formula XI), kao što je etil butiril acetat, etil pivaloil acetat, itd., halogeniranjeni s npr. bromom u otapalu, kao vodi, obično pri temperaturi od 0-5°C (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162) .
[image]
U drugoj inačici (shema Ic) tiazolni bazični dio sintetiziran je reakcijom N-zaštićenog tioamida amino kiseline, po potrebi supstituiranog na amino dušiku, kao N-Boc-glicin tioamida, s α -halo-ketonom formule VII ili XIb. Nakon toga slijedi saponifikacija esterske skupine pomoću baze, kako je opisano za shemu 1a, čime se dobiju derivati tiazolkarboksilne kiseline formule XIV. Nakon odstranjivanja zaštitne skupine oni se mogu modificirati dalje u skladu sa shemom 10.
Kad se umjesto ostatka COOR10 u spoju XIb ili XII upotrijebi ostatak ( (CH2)e-NH-(zaštitna skupina), tada se može dobiti derivat amino-tiazola koji odgovara formuli XIII. Analogna situacija se također primjenjuje na shemu la.
[image]
U slijedećoj načici postupka (shema Id) supstituirani benzaldehid, kao 3-nitrobenzaldehid ili metil 3-formil-benzoat, pretvara se s nitroalkanom, kao nitroetanom, u prikladnom otapalu kao što je octena kiselina, s dodatkom amonijevog acetata, obično pri povišenoj temperaturi, kao pri temperaturi refluksa, u odgovarajući nitro-olefin (Org. Synth. Coll. IV, 573 ili Synthesis 1994, 258). On se epoksidira pomoću oksidacijskog sredstva kao što je vodikov peroksid, u prikladnom otapalu kao vodi, s dodatkom vodene otopine natrijevog hidroksida, čime se dobije nitroepoksid formule XV (Synthesis 1976, 53). Reakcijom takovog nitroepoksida s derivatom tiouree, kao što je 2-imino-4-tiobutiret, pri povišenoj temperaturi, kao što je temperatura refluksa, dobiju se ariltiazoli formule XVI.
Upotrebom alternativnog derivata tiouree u gornjoj reakciji i zatim reakcijom s izocijanatom, kao što je benzil izocijanat, u otapalu, kao što je DMF, pri sobnoj temperaturi, dobiju se ariltiazoli formule XVII, u koje se zatim uobičajenim metodama može uvesti dodatni supstituent R5.
[image]
Ako se u shemi Id umjesto spoja XV upotrijebi
[image]
dobije se spoj koji odgovara formulama XVI i XVII u kojima je, međutim, arilni ostatak povezan u položaju 4 tiazola, a R3 je povezan u položaju 5 tiazolnog prstena.
Da se proizvedu spojevi analogni XVI do XVII, pri čemu je e različit od nule u skladu s formulom (I), umjesto derivata tiouree upotrijebljenog u shemi Id, kao polazni materijal u shemi Ic može se upotrijebiti, na primjer, tioamid.
Bazični tiazolni dijelovi koji se mogu dobiti u skladu s gornjim postupcima, pretvaraju se zatim slijedećom reakcijom s reaktivnim komponentama i/ili reaktivnim derivatima supstituenta R2, čime se u jednom ili više reakcijskih stupnjeva dobije spoj opće formule I.
U slučaju kad je c jednak 1, tj. imidna veza je prisutna na tiazolnoj strukturi, odgovarajuća tiazol-karboksilna kiselina može reagirati s odgovarajućim aminom, čime se dobije spoj formule I u skladu s poznatim metodama. Načelno, može se ići slijedećim putem:
U slijedećoj inačici postupka (shema 2) povezivanjem tiazolkarboksilne kiseline formule XXXI s aminom formule XXXVII upotrebom BOP-a, HBTU-a ili CDMT-a i zatim hidrolizom esterske funkcionalne skupine proizveden je željeni tiazol I. S tim u svezi, vidi također Z.J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917.
[image]
Na primjer, ako je f jednak nuli i g je jedan, za proizvodnju spojeva formule I može se primijeniti slijedeći postupak:
Tiazolkarboksilna kiselina formule XXXI (shema 3) povezuje se s aminom formule XXXII upotrebom reagenta za povezivanje, kao što je HBTU, CDMT, itd., u prisutnosti baze kao što je N-rnetilmorfolin, u otapalu, kao što je DMF ili THF. Zatim slijedi hidroliza pomoću jake baze, kao što je NaOH u otapalu, kao što je voda-etanol, čime se dobije tiazolnu kiselinu XXXIV. Ona reagira s aminom XXXV daljnjim povezivanjem upotrebom HBTU ili CDMT i zatim hidrolizom u XXXVI odcjepljenjem estera upotrebom jake kiseline, kao što je trifluoroctena kiselina, u metilen kloridu ili vodenoj solnoj kiselini, ili upotrebom jake baze kao što je NaOH.
[image]
[image]
Pripravljanje odgovarajućih aminskih komponenata vrši se u skladu s poznatim metodama. Kad g i f u općoj formule I nisu jednaki, amidnu ili sulfonamidnu vezu, koja tada nastaje, može se dobiti, na primjer, reakcijom odgovarajuće aminske komponente s kiselinskom komponentom u skladu s poznatim metodama.
Za pripravljanje aminske komponente može se primijeniti npr. slijedeći postupak:
N-zaštićena amino kiselina XXI (shema 4) povezuje se s esterom XXII amino kiseline pomoću sredstva za povezivanje, kao što je CDMT, u prisutnosti baze, kao što je N-metil-rnorfolin, u prikladnom otapalu, kao što je THF. Zatim se N- zaštitne skupine, kao što je Boe, odcjepljuju sa solnora kiselinom u etil acetatu ili s trifluoroctenom kiselinom, a one kao Cbz odcjepljuju se katalitičkim hidrogeniranjem, npr. na Pd/C u otapalu, kao etanolu, čime se dobiju spojevi tipa XXIII.
[image]
Druge amino komponente (formule XXV; shema 5a) mogu se proizvesti, na primjer povezivanjem po potrebi supstituirane, N-zaštićene aminobenzojeve kiseline XXIV s esterom XXII amino kiseline upotrebom sredstva za povezivanje, kao što je CDMT ili BOP, u prisutnosti baze, kao što je NMM ili N-etil-morfolin, u prikladnom otapalu, kao što je DMF ili THF, pri sobnoj temperaturi, ili ako je potrebno pri povišenoj temperaturi i zatim odstranjivanjem zaštitnih skupina kako je opisano u shemi 4.
[image]
Daljnje amino komponente mogu se proizvesti npr. kako slijedi:
Nitrosulfo-kloridi reagiraju (shema 5b) s aminskom komponentom XXII u-prisutnosti jake baze, kao što je vodena NaOH, u otapalu, kao što je eter. Esterifikacijom slobodne karboksilne kiseline, nakon koje slijedi redukcija nitro skupine u skladu s uobičajenim, metodama, kao s vodikom u prisutnosti Raney-nikla kao katalizatora, dobiju se anilino esteri XXVI.
[image]
2) HCl, R°3-OH
3) Raney -nikl, H2 EtOH R = alkil, aralkil R°6 = -(CO)k-(NH)1-R10
Daljnje aminske komponente mogu se proizvesti, na primjer, kako slijedi:
Intermedijati XXX (shema 6a) proizvedeni su povezivanjem odgovarajućeg derivata aspartinske kiseline, kao XXIX, s aminom HNRR' primjenom već opisane metode.
[image]
R = H, alkil
R' = aril, heteroardl
ili R i R' zajedno s N atomom tvore prsten.
Kao daljnji intermedijati mogu se proizvesti spojevi formule XXXXII. U tu svrhu, aminska komponenta formule XXXXI, čija funkcionalna skupina karboksilne kiseline je prikladno zaštićena kao ester, reagira s kiselinskim kloridom, kao što je fozgen ili sulfuril klorid, u prisutnosti baze, kao što je npr. 4-etilmorfolin, i u prikladnom otapalu, kao što je npr. toluen.
[image]
R06 = - (C0)k- (NH):-R10
Kad su obadva, f i g u općoj formuli jednaki nuli, tada se odgovarajući spoj (A je -C (O)-) može dobiti u skladu s poznatim metodama za sintezu ketona (kao npr. Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)).
Ako je A skupina SO2, odgovarajući sulfoni se dobiju oksidacijom tioetera, koji se proizvedu u skladu s poznatim metodama, npr. reakcijom tiazola s odgovarajućim alil halidom.
Kad su obadva, f i g jednaki 1, spojevi su odgovarajuće uree ili sulfonamidi. Njihova proizvodnja, ako je c jednako nula, vrši se reakcijom spoja XXXXII sa spojevima npr. formule XVI i XVII reduciranim u amin. Ako je c jednako 1, kiselinski klorid formule XXXXII reagira s odgovarajućim jednostruko zaštićenim diaminom, koji nakon odcjepljenja zaštitne skupine reagira s tiazolkarboksilnom kiselinom formule XXXI. Kao zaštitna skupina dolazi u obzir, -na primjer, - Boe ili Cbz. Ako je d jednako 1, tj . prisutan je arilen, tada se upotrebljava odgovarajući diamin u kojem je već prisutan arilen.
Alternativno, gornji spojevi opće formule I također se mogu dobiti reakcijom reaktivnog fragmenta amina opisanog u shemi 2 i zatim adicijom još uvijek nedostatnog dijela supstituenta R2.
Ako su spojevi formule I tvari u kojima je c jednako nula, tada se može postupiti analogno shemi 2, s tvorbom amidne veze. Ako je f jednako l i g je nula ili ako je f jednako nula, a g je jedan, odgovarajući spoj formule I može se proizvesti reakcijom amino aril tiazola s kiselinskim derivatom (f je 1 i g je nula).
Mogu se primijeniti na primjer slijedeće metode:
Redukcijom nitro-ariltiazola formule XVI (shema 7a) s prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je vodik u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je Raney nikl u otapalu, kao što je vodena solna kiselina-metanol, ili kao alternativa, kositar-II-klorid u vodenoj solnoj kiselini, prednosno pri povišenim temperaturama, kao pri 50°C, dobije se odgovarajući derivat anilina. On reagira s anhidridom kabroksilne kiseline, kao što je anhidrid sukcinske kiseline, anhidrid glutarne kiseline, itd., u prisutnosti baze kao što je 4-etilmorfolin, u otapalu, kao što je DMF, pri sobnoj temperaturi i dobije se gvanidino-ariltiazol formule XVIII.
Inačicom postupka derivat anilina dobiven nakon redukcije reagira s dikarboksilnom kiselinom zaštićenom kao mono-ester, kao što je mono-metil adipat, pod utjecajem sredstva za povezivanje, kao što je BOP, i baze, kao što je 4-etilmorfolin, u otapalu, kao DMF-u, pri sobnoj temperaturi, i zatim hidrolizom estera pomoću jake baze, kao što je litijev hidroksid, u prikladnom otapalu, kao voda-tetrahidrofuranu, prednosno pri sobnoj temperaturi.
Ako je Y skupina - (CH2)e-NH- (zastina skupina), tada nije potrebna redukcija. Odgovarajuća zaštitna skupina, na primjer Boe ili Cbz, može se odstraniti uobičajenim metodama (npr. HCl u etil acetatu.
[image]
[image]
Analogno postupku iz sheme 7a, nitro-ariltiazoli formule XVII se pretvaraju u odgovarajuće ureido-aril-tiazole formule XIX (shema 7b).
Također, analogno shemi 7a, odgovarajući 4-(nitro-aril)-2-ureido-tiazoli se reduciraju i aciliraju. Također i ovdje u slučaju da je Y skupina - (CH2)e-NH-(zastina skupina), nije potrebna redukcija. Ako je B različit od vodika, odgovarajući amini, kako je opisano za shemu 7a, alkiliraju se prije aciliranja s aldehidom u prisutnosti NaBH4 ili NaCNBH3.
[image]
Također, spojevi tipa
[image]
mogu se upotrijebiti analogno shemama 7a i 7b, iako u tom slučaju amino skupina može biti zaštićena s npr. Boe ili Cbz.
Ako je f nula i g je 1, odgovarajući spojevi formule I mogu se dobiti reakcijom derivata tiazolne kiseline s aminom:
Karboksilni esteri ariltiazola formule XVI i XVII (shema Id) se hidroliziraju pomoću jake baze, kao što je litijev hidroksid, u prikladnom otapalu, kao što je voda-tetrahidrofuran, prednosno pri sobnoj temperaturi (shema 8).
Povezivanjem kiseline s aminskom komponentom, funkcionalna skupina karboksilne kiseline je prikladno zaštićena kao ester, upotrebom sredstva za povezivanje kao što je BOP i baze kao što je 4-etilmorfolin, u otapalu kao što je DMF, pri sobnoj temperaturi, zatim hidrolizom estera upotrebom jake baze, kao što je litijev hidroksid u prikladnom otapalu kao što je voda-tetrahidrofuran, prednosno pri sobnoj temperaturi, dobiju se gvanidino-aril-tiazoli formule XX. Ako R1 predstavlja amino skupinu, ona mora biti prisutna kao Boe- ili Cbz-zaštićena amino skupina.
Esteri karboksilne kiseline 2-ureido-aril tiazola formule XVII povezuju se i saponificiraju analogno shemi 8. Analogno reagiraju odgovarajući 4-(hidroksikarbonilaril)- tiazoli.
[image]
Odgovarajući aminoariltiazoli i karboksitiazoli mogu se dobiti npr. reakcijom prikazanom u shemi Id. Amiski derivati (g je 1) ili kiselinski derivati (f je 1) potrebni za stvaranje supstituenta R2 mogu se dobiti u skladu s poznatim metodama.
Spojevi formule H2N-R012 su komercijalno dostupni ili se mogu sintetizirati u skladu, na primjer, s jednim od slijedećih načina: Ako R predstavlja amino kiselinu povezanu preko amino skupine, a k je jedan i l je nula, sinteza se provodi u skladu s uobičajenim metodama i postupcima sa zaštitnim skupinama, koje se upotrebljavaju u sintezi peptida. Isti postupak, može se primijeniti ako R10 predstavlja aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, hiđroksi, vodik ili alkil, a l je jedan i k je jedan. Ako je k nula, l je 1 i j je 1, tada se amin R1 -NH2 može dodati odgovarajućem derivatu α,β-nezasićene karboksilne kiseline u smislu Michaelove adicije. Primarni amini dobiveni na taj način mogu se zatim derivatizirati reakcijom s kloridima ili anhidridima -karboksilnih kiselina, esterima ili sulfokloridima klormravlje kiseline u skladu s uobičajenim metodama. Tamo gdje k predstavlja nulu, l je jedan i j je nula, odgovarajuće α-amino kiseline su komercijalno dostupne ili se mogu dobiti u skladu sa sintezama opisanim u literaturi. Tamo gdje je k nula, l je 1 i j je 2, mogu se upotrijebiti odgovarajući γ-keto esteri i mogu se pretvoriti u željene amine reduktivnim aminoranjem s R10-HH2- Tamo gdje l je nula i k je 1, odgovarajući ketoni mogu se proizvesti metodama koje su opisali L.E. Fischer et al., Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 399-484, ili K. Matsumoto e t al., Chem. Pharm. Buli. 1986, 34, 4516. Tamo gdje R10 predstavlja hiđroksi, a l je nula i k je nula, može se upotrijebiti, na primjer, ester komercijalno dostupne DL-4-amino-3-hidroksimaslačne kiseline. Tamo gdje R10 predstavlja karboksialkil, može se primijeniti postupak kojeg su opisali O. Tsuge e t al. (Buli. Chem. Soc. Jpn 1986, 59, 2537-45).
Spojevi formule XXVII (shema 9) mogu reagirati npr, s Wittig-Hornerovim reagentom, kao što je trietil fosfono-acetat, i bazom kao što je natrijev alkoholat, u otapalu kao što je etanol, pri sobnoj temperaturi. Time dobiveni nezasićeni spojevi se hidrogeniraju na katalizatoru kao što je Pd/C u otapalu kao što je etanol i zatim se pretvore u spojeve XXVIII odstranjivanjem zaštitne skupine.
[image]
R03 = alkil, aralkil
Osim gore opisanih postupaka, supstituent R1 može se mijenjati u smislu definicija opće formule I. U toj inačici postupka (shema 10) derivat tiazola formule XXXVIII s interrnedijamom zaštitom kiselinske funkcionalne skupine u R1 i R2 može se gvanidirati (Tet. Lett. 29 3183-86, 1988). Za proizvodnju odgovarajućih derivata u'ree, spoj XXVIII reagira s izocijanatom.
Spojevi tipa XXXVIII mogu se dobiti, na primjer, iz spojeva XIV nakon reakcije s odgovarajućim aminskim spojevima i odstranjivanja Boe zaštitne skupine. Ako je a nula, postupci započinju od odgovarajućih tiazolnih bazičnih spojeva iz shema 1a, 1b i 1d.
[image]
U slučaju gdje je m nula, a f i g su nula, i c je 1, odgovarajući spojevi mogu se proizvesti u skladu sa shemom 2, pri čemu se supstituent R2 uvodi tvorbom amidne veze na tiazolnoj strukturi.
Izum također obuhvaća intermedijate formula
[image]
i njihove soli u kojima R1, R3 i a imaju prethodno data značenja i pri čemu u formuli XXXI R3 nije vodik ili metil ako R1 predstavlja
[image]
Posebno prednosni intermedijati jesu:
etil 2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilat hidrobromid,
etil 2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilat hidrobromid,
etil 4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilat hidrobromid,
etil 4-ciklopentil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilat hidrobromid,
etil 3- (3-amino-benzoilamino) -3-fenil-propionat hidroklorid,
etil rac-3-(2-benziloksikarbonilamino-acetilamino)-3-fenil-propionat,
etil rac-6-terc.butoksikarbonilamino-3-fenil-heksanoat,
etil rac-6-amino-3-fenil-heksanoat hidroklorid,
etil [(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetat,
[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-octena kiselina,
Cbz-(L)-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1-N-fenil-amid,
(L)-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1-N-fenil-amid,
etil rac-3-(3-benziloksikarbonilamino-propionilamino)-3-fenil-propionat,
etil rac-3- (3-arnino-propionilamino) -3-fenil-propionat,
2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina,
2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid,
2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilna kiselina,
4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid,
4-ciklopentil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid,
2-(terc.butoksikarbonilamino-metil)-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina,
l-nitro-4-(2-nitro-propenil)-benzen,
N-[4-metil-5- (4-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin,
N-[4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin,
metil 4- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoat,
metil 3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoat,
N-[5- (4-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-gvanidin hidroklorid,
N-[5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-gvanidin hidroklorid,
4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzojeva kiselina,
3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzojeva kiselina,
4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karboksilna kiselina,
etil-2-(3-metil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilat,
2-(3-metil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina,
etil-2-(3-benzil-ureido)-tiazol-5-karboksilat,
2-(3-benzil-ureido)-tiazol-5-karboksilna kiselina,
etil rac 3-(3-terc.butoksikarbonilamino-benzoilamino)-S-piridin-3-il-propionat,
etil rac 3-(3-amino-benzoilamino)-3-piridin-3-il-propionat,
etil rac 3-[2-(terc.butoksikarbonil-ciklopropil-annino) -acetilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-(2-ciklopropilamino-acetilamino)-3-fenil-propionat hidroklorid,
rac 3- (3-nitro-fenilsulfonilaraino)-3-fenil-propionska kiselina,
etil rac 3- (3-nitro-fenilsulfonilamino) -3-fenil-propionat,
etil rac 3-(3-amino-fenilsulfonilamino)-3-fenil-propionat,
etil rac 3-[5-amino-2-(2-metoksi-etoksi)-benzoilamino]-3-fenil-propionat,
etil rac 3-(3-amino-5-benziloksi-benzoilamino)-3-fenil-propionat,
etil rac 7-terc.butoksikarbonilamino-3-fenil-heptanoat,
etil rac 7-amino-3-fenil-heptanoat hidroklorid,
etil rac 3-(3-amino-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionat,
etil 6-amino-5-okso-heksanoat hidroklorid,
4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il-amin,
l-benzil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-urea,
l-[5- (3-amino-f enil) -4-metil-tiazol-2-il]-3-benzil-urea,
rac 3-piridin-3-il-pentandikarboksilna kiselina monoetil ester,
etil [[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetat,
[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-octena kiselina,
terc. butil (S) -N-benzil-3-benziloksikarbonilamino-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-amino-N-benzil-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-benziloksikarbonilamino-W-(3-metoksi-fenil)-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-amino-N-(3-metoksi-fenil)-sukcinamat,
terc.butil (S)-2-(2-benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksikarbonil-propionilamino)benzoat,
terc.butil (S)-2-(2-amino-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino)-benzoat,
etil 3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil-amino]-benzoat,
3-[ (2-gvanidino-4-metili-tiazol-5-karbonil-amino]-benzojeva kiselina,
terc.butil rac-3-terc.butoksikarbonilmetil-2-okso-piperidin-l-karboksilat,
terc.butil rac-3-benzilkarbamoil-6-terc.butoksi-karbonilamino-heksanoat
etil rac-6-amino-3-benzilkarbamoil-heksanoat hidroklorid,
etil 2-fenoksikarbonilarnino-tiazol-4-karboksilat,
etil 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karboksilat,
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina,
etil 4-[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-butirat,
4-[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-maslačana kiselina,
dietil rac-2-(3-brom-2-okso-propil)-sukcinat,
dietil rac-2-(3-azido-2-okso-propil)-sukcinat,
dietil rac-2-(3-amino-2-okso-propil)-sukcinat,
terc.butil (S)-3-benziloksikarbonilamino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat,
terc .butil (S)-3-amino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-benziloksikarbonilamino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat,
tere.butil (S)-3-amino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-(2-benziloksikarbonilamino-acetil-amino)-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat,
terc.butil (S)-3-(2-amino-acetilamino)-N-piridin-2-il-metil-sukcinamat,
etil 2-(imidazolidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karboksilat hidrobromid,
2-(imidazolidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karboksilna kiselina,
etil rac-3-(2-benziloksikarbonilamino-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionat,
etil 3-(2-amino-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionat hidroklorid,
etil 4-metil- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-karboksilat hidroklorid, i
4-metil-2-(tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino)-tiazol-5-karboksilna kiselina.
Daljnji predmet izuma je upotreba gore opisanih spojeva formule I kao terapeutski aktivnih tvari.
Predmet izuma je također upotreba gore opisanih spojeva za proizvodnju lijekova za profilaksu i terapiju bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor.
Također, predmet izuma su farmaceutski sastavi koji sadrže gore opisan spoj formule I i terapeutski inertan nosač. Izum se također odnosi na farmaceutski sastav kako je prethodno opisan, koji dodatno sadrži jedan ili više spojeva opće formule I ili dodatni jedan ili više spojeva odabranih iz skupine koju čine antikoagulanti, fibrinolitici kao i lijekovi za profilaksu ili liječenje bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor.
Predmet izuma je također upotreba gore opisanih spojeva za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor.
Također, predmet izuma je upotreba jednog od gore opisanih spojeva za proizvodnju lijekova npr. za liječenje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.
Daljnji predmet izuma uključuje spojeve koji se mogu proizvesti u skladu s jednim od opisanih postupaka.
Također, predmet izuma su metode za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor i koje uključuju davanje učinkovite količine spoja'formule I.
Daljnji predmet izuma je metoda za liječenje i profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama, pri čemu se daje učinkovitu količinu jednog od gore opisanih spojeva.
Također, predmet izuma je upotreba gore opisanih spojeva za liječenje i profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.
Pretvorba spoja formule I u farmaceutski upotrebljivu sol može se provesti obradom takovog spoja s anorganskom kiselinom, na primjer halogenovodičnom kiselinom, kao što je, na primjer, solna kiselina ili bromovodična kiselina, sa sumpornom kiselinom, dušičnom kiselinom, forfornom kiselinom itd., ili s organskom kiselinom, kao što je, na primjer, octena kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.
Odgovarajuće karboksilatne soli mogu se proizvesti iz spojeva formule I obradom s fiziološki kompatibilnim bazama.
Pretvorba spoj a formule I u farmaceutski upotrebij iv ester može se provesti obradom takovog spoja na uobičajen način ili kako je opisano u primjerima.
Kako je prethodno spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri inhibiraju naročito vezanje različitih ljepljivih proteina, kao što je fibrinogen, vitronektin, von Willebrandov faktor, fitaronektin, trombospondin i osteopontin na vitronektin receptore (kao što su npr. avb3, avbs avb6, avb8, itd.) na površinu raznih tipova stanica. Zbog toga ovi spojevi djeluju na interakcije stanica-stanica i stanica-rnatriks. Budući da vitronektin receptori imaju između ostalog i određenu ulogu u širenju tumorske stanice, u vaskularnoj regeneraciji, u degradaciji koštanog tkiva, u migraciji glatkih mišićnih stanica u vaskularnim stijenkama i u invaziji virusnih čestica u ciljne stanice, spomenuti spojevi mogu se upotrijebiti kao vitronektin receptor antagonisti za suzbijanje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama. Budući da vezanje ljepljivih proteina na fibrinogen receptor (αIibβ3) napovršini trombocita praktički nije inhibirano, neželjeni sporedni efekti, kao što je npr. krvarenje, mogu se potisnuti s terapeutskom primjenom spomenutih spojeva.
Inhibicija vezanja ljepljivih proteina kao npr. fibrinogena na vitronektin receptore (kao što su npr. avb3, avb5, avb6, avb8, itd.) sa spojevima predloženog izuma može se utvrditi kako su opisali L. Alig et al. (J. Med. Chem 1992, 35, 4393-4407).
Pobliže, jamice mikrotitarskih ploča (Nunc-Immunoplate MaxiSorp) drže se preko noći pri 4°C premazane s vitronektin receptorom αvβ3 (iz humane placente, 100 μl/jamici) u sistemu pufera sa 150 mmolova/l NaCl, 1 mmol/CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 0,0005% Tritona X-100 i 20 mmolova/1 Tris HC1, pH 7,4. Nespecifične strane vezanja blokiraju se inkubacijom l sat pri 20°C s 3,5%-tnim albuminom iz goveđeg seruma (BSA tvrtke Fluka). Prije početka ispitivanja pločice se isperu u svakom slučaju jednom sa 150 mmolova/l NaCl, 1 mmol/CaCl2, 1 mmol/l MgCl2 i 20 mmolova/l Tris HCl, pH 7,4 (pufer A). Tako dobivene pločice mogu se pohraniti najmanje na 2 mjeseca u prisutnosti 0,05% NaN3 (u puferu A) pri 4°C u vlažnoj komori bez gubitka aktivnosti vezanja. Fibrinogen (IMCO), bez fibronektina) razrijedi se na 1,5 μg/ml u puferu A u prisutnosti 1% BSA. Jamice prevučene s receptorom inkubiraju se s fibrinogenom (100 μl/jamici) preko noći pri sobnoj temperaturi u odsutnosti i u prisutnosti rastućih koncentracija RGDS (kao referentne tvari) ili spojeva koji se žele izmjeriti. Ne-vezani fibronektin se odstrani trostrukim ispiranjem s puferom A, vezani fibronektin se detektira ELISA postupkom. Antitijela zeca usmjerena prema humanom fibronektinu (Dekopatts, Danska) razrijeđena u puferu A u prisutnosti 0,1% BSA, dodaju se na jedan sat pri sobnoj temperaturi, zatim se inkubira 30 minuta s biotiniliranim antitijelima usmjerenim prema zečjem imunoglobulinu (Amersham). Ne-vezana antitijela se odstrane trostrukim ispiranjem s puferom A. Nakon toga se doda na 30 minuta prethodno pripravljen kompleks streptavidin-biotinilirane peroksidaze (Amersham). Ponovno se ispere 3 puta s puferom A. Nakon dodatka supstrata peroksidaze ABTS (2, 2 -azino-bis (3-etilbenzotiazoliri-6-sulfonska kiselina), Boehringer, Mannheim) enzimska aktivnost se izmjeri s višekanalnim fotometrom (Uvmakx, Molecular Device). Razlika između ukupne aktivnosti vezanja (u odsutnosti ispitne tvari) i ne-specifične aktivnosti vezanja (u prisutnosti 100 μM RGDS) uzima se kao specifična aktivnost vezanja.
Koncentracija ispitne tvari koja je potrebna za inhibiciju specifične aktivnosti vezanja za 50% definirana je kao IC50.
Izolacija receptora αvβ3, upotrijebljenog u ispitivanju, provodi se kako slijedi:
Neposredno nakon vađenja humana placenta se pohrani pri -80°C. Da se izluči receptor, svaku placentu se kratko odledi i sa skalpelom izreže na uske trakice. Komadići se isperu dva puta s puferom od 150 mmolova/l NaCl, 1 mmol/l CaCl2, 1 mmol/l MgCl2 i 20 mmolova/l Tris HCl (pH 7,4). Proteini se ekstrahiraju jedan sat pri sobnoj temperaturi s otopinom pufera od 1% Tritona X-100, 150 mmolova/l NaCl, 1 mmol/l CaCl2, 1 mmol/l MgCl2, 20 mmolova/l Tris HCl, 0,02% NaN3, 0,5 mmola/l fenilmetan-sulfonil fluorida, 1 mmol/l leupeptina i 2 mmola/l N-etilmaleinimida (pH 7,4) i profiltriraju kroz sterilnu gazu. Filrat se centrifugira 30 minuta pri 4°C i pri 30000 g. Glikoproteini se najprije odvoje pomoću stupca konkanavalin A-Sepharose 4B. Proteini vezani u stupcu se isperu i zatim prenesu na stupac Aeg-RGDS. Nakon ponovnog ispiranja vezani vitronektin receptor se ispere 3 puta s 3 mmola/l RGDS u puferu od 0,1% Tritona X-100, 150 mmolova/l NaCl, 20 mmolova/l Tris HCl, 1 mmol/l CaCl2/ 1 mmol/l MgCl2, 0,05% NaH3 (pH 7,0).
Tablica l prikazuje primjere spojeva u skladu s formulom 1, gdje ti spojevi imaju vrijednosti IC50 ispod 1 μM. Ti su rezultati dobiveni primjenom prethodnog ispitivanja.
Tablica 1
rac 3-[2-[[ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamol]-3-fenil-maslačna kiselina,
rac 3-[2-[(2-gvanidinometil-tiazol-4-ilkarbonil)-amimo]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina,
rac 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amimo]-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid,
rac 3-[3-[(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amimo]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina,
[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp-Val-OH hidroklorid,
(S)-N-benzil-3-(2-( (2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil)-amino)-acetilamino)-sukcinamat trifluoracetat.
Kako je gore opisano prednosni spojevi imaju IC50 ispod 100 μM; posebno prednosni spojevi imaju vrijednost ispod 10 μM, a naročito prednosni spojevi imaju vrijednost ispod 1 μM.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri mogu se upotrijebiti kao lijekovi (npr. u obliku farmaceutskih pripravaka). Farmaceutski pripravci mogu se dati interno, kao oralno (npr. u obliku tableta,. prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku nazalnog spreja) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, davanje se također može provesti parenteralno, kao intramuskularno ili intravenski (npr. u obliku injekcijskih otopina).
Spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri mogu se preraditi s farmaceutski intertnim, anorganskim ili organskim pomoćnim tvarima za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula od tvrde želatine. Kao takove pomoćne tvari, na primjer, za tablete, dražeje ili kapsule od tvrde želatine može se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd.
Prikladna pomoćna sredstva za kapsule od meke želatine jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-tvrde tvari i tekući polioli, itd.
Za proizvodnju otopina i sirupa prikladna je, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza itd.
Prikladna pomoćna sredstva za injekcijske otopine jesu, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.
Prikladna pomoćna sredstva za čepiće jesu, na primjer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polu-kruti ili tekući polioli, itd.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, tvari za povišenje viskoznosti, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zasladivače, bojila, začine, soli za podešavanje osrnotskog tlaka, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski korisne tvari.
U skladu s izumom spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri mogu se upotrijebiti kao vitronektin receptor antagonisti posebno za liječenje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama. Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i podešava se naravno prema pojedinačnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Općenito, u slučaj-u oralnog davanja prikladno je dnevno doziranje od pribl. 0,1 mg do 20 mg po kg tjelesne težine, ponajprije pribl. 0,5 mg do 4 mg po kg tjelesne težine (npr. pribl. 300 mg po osobi), podijeljeno prednosno na 1-3 pojedinačne doze, koje mogu sadržavati, na primjer, jednake količine. Jasno je, međutim, da se gornju granicu može prekoračiti ako se to pokaže korisnim.
Izum se u nastavku ilustrira primjerima koji nemaju smisao ograničenja.
Primjer 1
13,9 ml etil brompiruvata doda se k otopini od 11,81 g 2-imino-4-tiobiureta (Aldrich) u 100 ml etanola i reakcijsku smjesu se grije 3 sata pod refluksom (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991) . Zatim se smjesu ohladi na sobnu temperaturu i reakcijski proizvod se istaloži dodatkom 550 ml etil acetata i odfiltrira. Dobiveno je 4,6 g žućkastog etil 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilat hidrobromida. MS: 214 (M)+.
Primjer 2
a) 1,62 ml broma doda se kap po kap tijekom 10 minuta, uz miješanje i hlađenje pri 0-5°C, k dvofaznoj smjesi etil butirilacetata i 14,4 ml vode (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162). Smjesu se miješa još 30 minuta pri 0°C i zatim se proizvod ekstrahira s eterom. Nakon sušenja dobiveno je 7,6 g sirovog bromketona koji se odmah upotrebljava u primjeru 3.
b) Analogno postupku iz primjera 2a) upotrebom etil benzoilacetata ili etil pivaloilacetata ili etil ciklo-pentil-karbonil-acetata umjesto etil butirilacetata proizveden je odgovarajući bromketon.
Primjer 3
Analogno postupku iz primjera 1, upotrebom etil 2-kloracetata ili bromketona proizvedenog u primjer 2, umjesto etil brompiruvata, proizvedeni su slijedeći spojevi:
a) etil 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilat hidro-klorid, MS: 214 (M)+,
b) etil 2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilat hidro-bromid, MS: 256 (M)+,
c) etil 2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilat hidro-bromid, MS: 290 (M)+,
d) etil 4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilat hidrobromid, MS: 271 (M+H)+,
e) etil 4-ciklopentil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilat hidrobromid, MS: 283 (M+H)+.
Primjer 4
146 ml 3N otopine natrijevog hidroksida doda se k 14,6 g estera dobivenog u primjeru l i reakcijsku smjesu se kuha 3 sata pod refluksom (J. Med. Chem. 34, 914-918 (1991). Zatim se smjesu ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli sa 73 ml 6N solne kiseline i ispari na 1/4 volumena. Talog se odfiltrira i ispere s vodorn. Nakon sušenja dobiveno je 9,44 g 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilna kiselina hidroklorida. MS: 186 (M)+.
Primjer 5
220 mg 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline (primjer 29a), 225 mg N-β-alanil-β-alanin etil ester hidroklorida, 4 ml DMF-a, 0,34 ml N-metilmorfolina (NMM) i 455 mg O- (benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametil-uronijevog heksafluorfosfata (HBTU) miješa se 21 sat u argonu pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere najprije s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog karbonata i natrijevog klorida, zatim s razrijeđenom otopinom natrijevog klorida i konačno sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i ispari u vakuumu. Kromatografij om na silika gelu s etil acetat-etanolom 5:1 dobije se 190 mg etil 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-propionilamino]-propionata kao blijedo žute pjene; MS: 371 (M+H)+.
Primjer 6
144 mg etil 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-propionilamino]-propionata pusti se stajati sedam sati u 2,9 ml 25%-tne solne kiseline. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se triturira u 2,5 ml acetonitrila, odsisa, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu. Dobiveno je 125 mg 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-propionilamino]-propionska kiselina hidroklorida (1:2) s talištem pri 170°C. MS: 343 (M+H)+.
Primjer 7
Analogno metodi datoj u primjeru 5 iz natrijeve soli2-gvanidino-4-tiazol-4-karboksilne kiseline i N- β -alanil- β -alanin etil ester hidroklorida dobiven je 3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionilamino]- propionat, talište 154-157°C, MS: 357 (M+H)+. Natrijeva sol 2-gvanidino-tiazol-4-kabroksilne kiseline dobivena je iz kiseline opisane u primjeru 4 kristalizacijom iz razrijeđene NaOH, talište 206°C.
Primjer 8
Analogno primjeru 6 iz etil 3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionilamino]-propionata dobiven je 3-[3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionilamino]- propionska kiselina hidroklorid (1:1,35), talište 205-207°C, MS: 329 (M+H)+.
Primjer 9
316 mg terc.butil 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-propionata miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi u 2,1 ml metilen klorida i 2,1 ml trifluoroctene kiseline. Otapala se ispare i dobiveni ostatak se triturira u MeCN. Dobiveno je 311 mg 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-propionska kiselina trifluoracetata (1:1,06), talište 212°C, MS: 39 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) 3,14 g 3-benziloksikarbonilamino-benzojeve kiseline, 2,02 g CDMT-a, 34 ml THF-a i 1,3 ml NMM-a miješa se 2,5 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 2,1 g β -alanin terc.butil ester hidroklorida i 1,3 ml NMM-a smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere uzastopce s ledeno hladnom razrijeđenom solnom kiselinom, vodom, razrijeđenom otopinom natrijevog karbonata, vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata i isparavanja otapala, kritalizacijom iz AcOEt dobiveno je 3,83 g terc.butil 3-(benziloksi-karbonilamino-benzoilamino)-propionata, talište 62-163°C, MS: 399 (M+H)+.
b) Katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u alkoholu iz toga je dobiven N-(3-aminobenzoil)-p-alanin terc.butil ester kao ulje, MS:-265 (M+H)+
c) On je povezan s 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilnom kiselinom u skladu s metodom datom u primjeru 5. Kromatografijom na silika gelu s metilen klorid-alkoholom dobiven je terc.butil 3-[3-[(2-gvanidino-4-metil- tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-propionat kao blijedo žuta pjena, MS: 447 (M+H)+.
Primjer 10
Analogno primjeru 5 iz 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil rac-3- (3-amino-benzoilamino) -3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionat, talište 177°C, MS: 495 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a iz terc-butoksikarbonilarnino-benzojeve kiseline i etil rac-3-amino-3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil rac-3-(3-terc.butoksikarbonilamino-benzoilamino)-3-fenil-propionat, talište 130-131°C, MS: 413 (M+H)+.
b) 985 tog spoja otopi se u 4,5 ml etil acetata, pomiješa se sa 4,5 ml 4N HCl u etil aetatu i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja otapala u vakuumu dobiven je etil rac-3- (3-amino-benzoilamino)-3-fenil-propionat hidroklorid (1:1,15) kao žuta pjena, MS: 313 (M+H)+.
Primjer 11
Približno 100 mg etil rac-3-[3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionata pusti se stajati 6 sati pri sobnoj temperaturi u 2,1 ml 25%-tne solne kiseline. Otopinu se ispari i ostatak se preuzme u vodu i ponovno ispari. Dobije se rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid (1:1,27), talište 155-162°C, MS: 467 (M+H)+.
Primjer 12
Analogno primjeru 5, iz 2-gvanidino-tiazol-5-karboksilne kiselina i etil rac-3-(2-amino-acetilamino)-3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil rac-3-[2-[(2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat, talište 419°C, MS: 391 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) U skladu s primjerom 9a, povezivanjem Z-glicina i etil rac-3-amino-3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil rac-3- (2-benziloksikarboriil-amino-acetilamino) -3-fenil-propionat, MS: 385 (M+H)+.
b) On se hidrogenira na Pd/C u etil alkoholu, profiltriranu otopinu se namjesti na pH 3 s etančinom otopinom klorovodika i ispari u vakuumu. Time se dobije etil rac-3-(2-amino-acetilamino)-3-fenil-propionat hidro-klorid (1:1) kao bezbojna pjena, MS: 251 (M+H)+.
Primjer 13
Analogno primjeru 6 iz etil rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionata dobiven je rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid (1:1,15), talište 245°C, MS: 391 (M+H)+.
Primjer 14
Analogno metodi datoj u primjeru 9a, iz 2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline i etil (RS)-6-amino-3-fenil-heksanoat hidroklorida, nakon kromatografije na silika gelu s etil acetat/heksanom i kristalizacije u eteru, dobiven je etil (RS)-6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-3-fenil-heksanoat, talište 93°C, MS: 495 (M-)-H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Otopinu od 1,725 g natrija u 150 ml etanola pomiješa se pri sobnoj temperaturi s 15 ml trietilfosfono-acetata i 13,17 g terc.butil (4-okso-4-fenil-butil)-karbamata i miješa se 6 sati pri 70°C. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, razrijedi etil acetatom i ispere uzastopce s razrijeđenom solnom kiselinom, vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Otopine u etil acetatu se osuše preko natrijevog sulfata i ispare. Nakon kromatografije na silika gelu s aceton/heksanom dobivena je smjesa etil 6-terc.butoksikarbonilamino-3-fenil-heks-2-enoata i etil 6-terc.butoksikarbonilamino-3-fenil-heks-3-enoata kao ulje, MS: 334 (M+H)+.
b) Iz toga je katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u etanolu dobiven etil (RS)-6-terc.butoksikarbonilamino-3- fenil-heksanoat kao bezbojno ulje, MS: 336 (M+H)+.
c) Odcjepljenjem zaštitne skupine s HCl u etil acetatu dobije se hidroklorid etil (RS)-6-amino-3-fenil-heksanoata, MS: 235 (M)+.
Primjer 15
172 mg etil (RS)-6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-3-fenil-heksanoata u 3,5 ml etanola pomiješa se s 0,52 ml 1N NaOH i miješa se 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu, razrijedi s etil acetatom i ispere s razrijeđenom solnom kiselinom, vodom i otopinom natrijevog klorida. Otopinu u etil acetatu se osuši i ispari u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s etil acetatom i etil acetat/octenom kiselinom 99:1 dobije se 76 mg (RS)-6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-3-fenil-heksanske kiseline kao bijelu pjenu, MS: 467 (M+H)+.
Primjer 16
2-gvanidino-tiazol-karboksilna kiselina monohidrat poveže se s etil (RS)-6-amino-3-fenil-heksanoatom analogno primjeru 5. Kromatografijom na silika gelu sa CHCl3-MeOH dobije se etil (RS) -6-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-3-fenil-heksanoat kao bijela pjena, MS: 404 (M+H)+.
2-gvanidino-tiazol-4-kabroksilna kiselina monohidrat (talište >270°C) dobiven je iz etil 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilata saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u etanolu. Nakon isparavanja otapala ostatak se preuzme u vodu i proizvod se istaloži sa solnom kiselinom pri pH 2.
Primjer 17
234 mg etil (RS) -6-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-3-fenil-heksanoata miješa se 28 sati pri sobnoj temperaturi u 4,6 ml 25%-tne solne kiseline. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu i neutralizira s amonijakom. Dobiveni talog se odsisa i triturira u etanolu u svrhu čišćenja. Dobiveno je 96 mg (RS)-6-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-3-fenil-heksanske kiseline, talište 230°C, MS: 376 (M+H)+.
Primjer 18
306 mg 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilna kiselina monohidrata, 570 mg, HBTU, 6 ml DMF-a i 0,51 ml HMM-a miješa se 40 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 531 mg etil (RS) -3-(3-amino-benzoilamino)-3-fenil-propionat hidro-klorida smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Obrada se vrši kao u primjeru 5. Kromatografijom na silika gelu s metilen kloridom i EtOH 9:1 i trituriranjem u izopropil eteru dobije se 505 mg etil (RS)-3-(3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionata, talište 117°C, MS: 481 (M+H)+.
Primjer 19
470 mg (RS) -3-(3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionata, 5 ml octene kiseline i 14,1 ml 25%-tne solne kiseline miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se isperi do suhog u vakuumu, ostatak se otopi u vodi, namjesti se na pH 9 s amonijakom i otopinu se ponovno ispari. Dobiveni ostatak se triturira u vodi, odsisa i osuši. Dobiveno 290 mg (RS) -3-(3-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propanske kiseline, taliste 235°C, MS: 453 (M+H)+.
Primjer 20
Analogno primjeru 9 iz terc.butil (RS)-3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-benzoilamino]-propionata dobiven je 3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-benzoilamino]-propionska kiselina trifluoracetat (1:1,05), talište 240°C, MS: 377 (M+H)+.
Terc.butil (RS)-3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-benzoilamino]-propionat je dobiven analogno primjeru 5 iz natrijeve soli 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline i N-(3-aminobenzoil)- β -alanin terc.butil estera.
Primjer 21
116 mg (S)-N2-(2-[(2'-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetil)-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1N-fenil-amida miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi u 0,7 ml metilen klorida i 0,7 ml TFA. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se otopi u vodi i ponovno ispari. Zatim se ostatak namjesti na pH 8 s amonijakom, triturira, odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobiveno 86 mg (S)-N2-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetil)-aspatinska kiselina 1N-fenil-amida, talište 192°C, MS: 434 (M+H)+.
Polazni materijal može se dobiti kako slijedi:
a) U skladu s metodom iz primjera 5, povezivanjem natrijeve soli 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline s glicin etil ester hidrokloridom dobiven je etil [(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetat, talište 190°C.
b) Iz toga je saponifikacijom s NaOH u EtOH dobivena [(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-octena kiselina, talište 230°C, MS: 244 (M+H)+.
c) Postupkom kao u primjeru 12a, iz Z-(L)-aspartinska kiselina 4-terc.butil estera i alanina dobiven je Z-(L)-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1-N-fenil-amid, talište 87-88°C, MS: 399 (M+H)+.
d) Iz toga je katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u EtOH dobiven (L)-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1-N-fenil-amid, talište 70-71°C, MS: 265 (M+H)+.
e) Postupkom opisanim u primjeru 5, iz [ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-octene kiseline i (L) -aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1-N-fenil-amida dobiven je (S) -N2-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetil)- aspartinska kiselina 4-terc.butil ester 1H-fenil-amid, talište 150°C, MS: 490 (M+H)+.
Primjer 22
Analogno primjeru 5, iz 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline (J. Med. Chem, 1991, 34, 914-918) i etil rac-3-(2-amino-acetilamino)-3-fenil-propionata (pripravu vidi u primjeru 12), nakon kromatografije na sililiranom silika gelu RP 18 (gradijent voda/etanola) i trituriranjem u dietil eteru, dobiven je etil rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil" propionat, talište 177-178°C (rasp.), MS(ISP): 419 (M+H)+.
Primjer 23
Iz rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionata hidrolizom s koncentriranom vodenom otopinom natrijevog hidroksida i etanola 1:20, nakon l sata pri 60°C, hlađenjem na sobnu i dodatkom 2N sone kiseline do pH 3, dobivena rac-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina kao hidroklorid u obliku bezbojne krute tvari, talište 202-205°C, MS (ISP): 391 (M+H)+.
Primjer 24
Reakcijom 2-gvanidino-tiazol-4-kaboksilna kiselina N-sukcinimidil estera (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) i etil rac-3-(3-amino-propionilamino)-3-fenil-propionata u DMF-u, u prisutnosti trietilamina pri 60°C, nakon zgušnjavanja reakcijske smjese i kromatografije na silika gelu (diklormetan/metanol 20:1 do 10:1), dobiven je etil rac-3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionil-amino]-3-fenil-propionat, talište 85-87°C, MS (ISP): 433 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Reakcijom Z-b-Ala-OSu (Bachem) s etil rac-3-amino-3-fenil-propionat hidrokloridom u DMF-u u prisutnosti trietilamina pri 60°C, nakon Uobičajene obrade, dobiven je 3-(3-benziloksikarbonil-amino-propionilamino)-3-fenil-propionat, talište 100-101°C, MS (ISP): 399 (M+H)+.
b) Katalitičkim hidrogeniranjem proizvoda iz prethodnog stupnja u etanolu u prisutnosti Pd-ugljena pri sobnoj temperaturi, nakon uobičajene obrade i trituriranja u n-heksanu, dobiven je etil rac-3-(3-amino-propionilamino) -3-fenil-propionat, talište l63-l65°C, MS (EI) : 264 (M)+.
Primjer 25
Iz etil rac-3-[3-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionata (ovdje je primjer 24 dobiven hidrolizom s LiOH u etanolu, zatim neutralizacijom s 2N solnom kiselinom, kromatografijom na sililiranom silika gelu RP 18 (gradijent voda/metanola) i trituriranjem u etil acetatu, dobivena je rac-3-[3-[ (2-gvanidirio-tiazol-4-karbonil) -amino]-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina, talište 105-107°C, MS (ISP): 405 (M+H)+.
Primjer 26
Reakcijom etil rac-3-(3-aminopropionilamino)-3-fenil-propionata (primjer 24) s 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilnom kiselinom (primjer 29) u prisutnosti BOP-a, kako je opisano u primjeru 44, nakon kromatografije na sililiranom silika gelu RP 18 (gradijent voda/metanola) i trituriranjem u acetonu, dobiven je etil rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-propionilamino]-3-fenil-propionat talište 106-107°C, MS (ISP): 447 (M+H)+.
Primjer 27
Hidrolizom proizvoda iz primjera 26 s 2N otopinom natrijevog hidroksid/etanola nakon kromatografije na sililiranom silika gelu RP 18 (gradijent voda/etanola) i trituriranja u etil acetatu dobiven je rac-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-propioriilamino]-3-fenil-propionat, talište 176-177°C, MS (ISP): 419 (M+H)+.
Primjer 28
Obradom [2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu s plinom HCl otopljenim u etil acetatu, nakon filtracije taloga i kristalizacije iz etil acetata, dobiven je [2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp (OtBu) -Val-OH kao hidroklorid, talište 93°C, MS (FAB): 458 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
Reakcijskom H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) s 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilnom kiselinom (J, Med. Chem. 1991, 34, 914-918) u prisutnosti HBTU i N-metilmorfolina u DMF-u, analogno primjeru 5, nakon kromatogragije na silika gelu (etil acetat/metanol 98:2) i kristalizacije iz etil acetat/heksana dobiven je [2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu, talište 134-135°C, MS (FAB): 569 (M+H)+.
Primjer 29
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno postupku opisanom u primjeru 4 iz estera dobivenog u skladu s primjerom 3:
a) 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina, MS: 200 (M+) ,
b) 2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid, MS: 229 (M+H)+,
c) 2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilna kiselina, MS: 263 (M+H)+,
d) 4-terc .butil-2-gvanidirio-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid, MS: 243 (M+H)+,
e) ciklopropil-2-gvanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina hidroklorid, MS: 255 (M+H)+.
Primjer 30
Suspenziju od 15,1 g Boc-glicin tioamida u 150 ml etanola pomiješa se s 9,9 ml etil brompiruvata i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s vodom. Nakon kromatografije na silika gelu s etil acetat-heksanom dobiveno je 5,1 g žućkastog etil 2- (terc.butoksikarbonil-amino-metil)-tiazol-4-karboksilata, MS: 286 (M) +.
Primjer 31
a) Suspenziju od 9,0 g N-Boc-glicin tioarnida u 90 ml etanola pomiješa se sa 7,0 ml etil 2-kloracetoacetata i miješa se 4 sata pri 40°C. Zatim se reakcijsku smjesu ispari, ostatak se suspendira u etil acetatu, profiltrira i filtrat se, nakon isparavanja, kromatograf ira na silika gelu s etil acetat-heksanom. Dobiveno je 6,0 g smeđkastog etil 2-(terc.butoksikarbonil-amino-metil-4-metil-tiazol-5-karboksilata; MS: 300 (M)+.
Primjer 32
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno postupku opisanom u primjeru 4 iz estera dobivenog u skladu s primjerima 30 i 31:
a) 2- (terc.butoksikarbonilamino-metil) -tiazol-4-karboksilna kiselina, MS: 257 (M-H)-,
b) 2-(terc.butoksikarbonilamino-metil)-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina, MS: 273 (M+H)+.
Primjer 33
a) Mješavinu od 15,1 g 4-nitrobenzaldehida, 90 ml octene kiseline, 9,15 g amonijevog acetata i 23 ml nitro-etana kuha se 2 sata pod refluksom. Žutu otopinu se ohladi i prelije na led-vodu. Smjesu se ekstrahira tva puta s etil acetatom i organsku fazu se ispari. Nakon kromatografije na silika gelu s heksan-etil acetatom dobiveno je 12,5 g žućkastog kristaliničnog 1-nitro-4-(2-nitro-propenil)-benzena; MS: 208 (M)+.
b) Suspenziju od 12,2 g nitro-olefina dobivenog u skladu s primjerom 33a u 117 ml metanola pomiješa se uz hlađenje pri 3°C s 26,1 ml 35%-tnog vodikovog peroksida i zatim sa 14,7 ml 2N otopine natrijevog hidroksida. Reakcijsku smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u led-vodu, zakiseli na pH l s 2N solnora kiselinom i ekstrahira dva puta s eterom. Organsku fazu se ispere uzastopce s vodom, otopinom bikarbonata, s 5%-tnom sumporno kiselom otopinom željeznog sulfata i s otopinom natrijevog klorida, osuši i ispari. Dobije se 9,88 g žutog kristaliničnog epoksida. Taj materijal se suspendira u 370 ml etanola, pomiješa se 5,21 g 2-imino-4-tiobiureta i kuha 4,5 sata pod refluksom. Smeđu suspenziju se ispari na rotacijskom isparivaču na polovicu i istaloženi materijal se odfiltrira. Dobiveno je 5,95 g smeđeg kristaliničnog N-[4-metil-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-gvanidina; MS: 278 (M+H)+.
Primjer 34
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno postupku iz primjera 33, ali upotrebom i) 3-nitrobenzaldehida ili ii) metil 4-formilbenzoata ili iii) metil 3-formilbenzoata, umjesto 4-nitrobenzaldehida:
ai) (E)-1-nitro-3-(2-nitro-propenil)-benzen, MS: 208 (M)+
aii) metil (E)-4-(2-nitro-propenil)-benzoat, MS: 221 (M)+,
aiii) metil (E)-3- (2-nitro-propenil)-benzoat, MS: 221 (M)+ ,
bi) N-[4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin; MS: 278 (M+H)+,
bii) metil 4-(2-gvanidinino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoat, MS: 290 (M)+,
biii) metil 3-(2-gvanidinino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoat, MS: 291 (M+H)+.
Primjer 35
a) Otopinu od 1,0 g spoja iz primjera 33b u 100 ml metanola pomiješa se sa 7,22 ml 1N solne kiseline i 3 g Raney nikla i hidrogenira se preko noći. Reakcijsku smjesu se odvoji od katalizatora filtracijom, filtrat se ispari, ostatak se dva puta azeotropira s etanolom i osuši. Dobiveno je 1,2 g zelenkastog N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-gvanidin hidroklorida; MS: 248 (M+H)+.
b) Analognim postupkom kao u a), ali upotrebom ni tro spoja iz primjera 34 bi) dobiven je N-[5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-gvanidin hidroklorid; MS: 248 (M+H)+.
Primjer 36
Otopinu od 2,33 g estera iz primjera 34 bii) u 23 ml THF-a pomiješa se s 24 ml 1N otopine litijevog hidroksida i miješa se 2,5 sata pri 50°C. Kad se ohladi, doda se 24 ml 1N solne. .kiseline i istaloženu kiselinu se. odfiltrira. Nakon sušenja dobiveno je 1,8 g 4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzojeve kiseline; MS: 277 (M+H)+.
Primjer 37
Otopinu od 2,9 g estera iz primjera 34 biii) u 58 ml THF-a pomiješa se s 30 ml 1N otopine litijevog hidroksida i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda se 30 ml 1N solne kiseline i istaloženu kiselinu se odfiltrira. Nakon sušenja dobiveno je 2,3 g 3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzojeve kiseline; MS: 277 (M+H)+.
Primjer 38
Etil 4-metil-2-[[ (metilamino) -karbonil]-amino]-tiazol-5-karboksilat hidrolizira analogno primjeru 4 u odgovarajuću 4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karboksilnu kiselinu, MS: 214 (M-H)-.
Primjer 39
a) 4,05 g benzil izocijanata doda se k otopini od 5,0 g etil 2-amino-4-metil-tiazol-5-kabroksilata u 50 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, ispari se na rotacijskom isparivaču i ostatak se suspendira u metilen klorid/metanolu 1:1. Hetopivi materijal se odfiltrira i osuši. Dobiveno je 4,6 g bezbojnog etil 2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilata; MS: 320 (M+H)+.
b) Suspenziju od 3,6 g estera dobivenog pod a) u 36 ml etanola pomiješa se sa 68 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i kuha se 8 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 70 ml 1N ledeno hladne solne kiseline i otopinu se ispari na pola volumena. Kad se ohladi istaloženi kristali se odfiltriraju i osuše. Dobiveno je 2,25 -g bezbojne 2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; MS: 292 (M+H)+.
Primjer 40
a) Analogno primjeru 39a, ali upotrebom etil 2-amino-tiazol-4-kabroksilata umjesto etil 2-amino-4-metil-tiazol-5-kabroksilata dobiven je 2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilat; MS: 305 (M)+.
b) Suspenziju od 7,0 g estera dobivenog pod a) u 140 ml etanola pomiješa se sa 79 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i miješa se 6 sati pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, doda se 79 ml 1N solne kiseline i smjesu se zgusne na rotacij skom isparivaču na pola volumena. Kad se ohladi, istaloženi kristali se odfiltriraju i osuše. Dobiveno je 3,6 g bezbojne 2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline; MS: 277 (M)+.
Primjer 41
a) 26,7 ml 4-metilmorfolina, 13,5 g etil rac-beta-arnino-3-piridin-propionata i 18,7 g BOP-a doda se k otopini od 10,0 g 3-terc.butoksi-karbonilamino-benzojeve kiseline u 100 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se netopivi materijal odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat, jednom se promućka s 5%-tnom otopinom kalijevog hidrogen sulfata-10%tnom otopinom kalijevog sulfata i dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši, ispari i ostatak se krornatografira na silika gelu s heksan/etil acetatom 4:1. Frakcije s proizvodom se ispare, ostatak se ponovno preuzme u etil acetat, promućka se jednom s ledeno hladnom otopinom natrijevog karbonata i dva puta s otopinom natrijevog . Nakon sušenja i isparivanja organske faze dobiveno je 8,2 g žutog etil rac - 3- (3-terc.butoksikarbonilamino-benzoil-amino) -3-piridin-3-il-propionata; MS: 414 (M-fH)+.
b) 1,3 g proizvoda iz primjera 41a) otopi se u 73 ml etil acetata, ohladi se na 0°C, pomiješa se s 88 ml 4N plinovitog HC1 u otopini etil acetata i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari, ostatak se preuzme u etil acetat, promućka jednom s ledeno hladnom natrijevom otopinom i dva puta s otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja i isparavanja organske faze, dobiveno je 3,9 g etil rac 3-(3-amino-benzoilarnino)-3-piridin-3-il-propionata; MS: 314 (M+H)+.
Primjer 42
a) Otopinu od 5,0 g N-terc.butil-N-ciklopropilglicina u 100 ini metilen klorida pomiješa se s 5,1 ml 4-etil-morfolina, 3,87 g EDC-a, 0,25 g 4-dimetilaminopiridina i 5,1 g rac 3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat, promućka se jednom s 5%-tnom otopinom kalijevog hidrogen sulfata-10%-tnom otopinom kalijevog sulfata i dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši, ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu s heksan-etil acetatom 3:1. Izolirano je 5,3 g bezbojnog etil rac-3-[2-(terc.butoksikarbonil-ciklopropil-amino)-acetil-amino]-3-fenil-propionata; MS: 391 (M+H)+.
b) 75,2 g proizvoda iz primjera 42a otopi se u 52 ml metilen klorida, ohladi se na 0°C, pomiješa se sa 66 ml 4N plinovitog HCl u etil acetatu i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari. Dobiveno je 3,8 g bezbojnog etil rac-3-[2- (terc.butoksi-karbonil-ciklo-propil-amino) -acetil-amino]-3-fenil-propionata; MS: 391 (M+H)+.
Primjer 43
a) Otopinu od 9,5 g Z-L-Asp(OtBu) -OH u 95 ml metilen klorida pomiješa se s 3,2 ml piperidina, 5,64 g EDC i 0,36 g 4-dimetilaminopiridina i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat, promućka se jednom s 5%-tnom otopinom kalijevog hidrogen sulfata-10%-tnom otopinom kalijevog sulfata i dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši, ispari i ostatak se kromatografira s heksan/etil acetatom 3:1. Izolirano je 9,9 g bezbojnog terc.butil (S)-3-benziloksi-karbonilamino-4-okso-4-piperidin-2-il-butirata; MS: 391 (M+H)+.
b) Otopinu od 4,0 g proizvoda dobivenog pod a) otopi se u 40 ml etanola, pomiješa se s 0,4 g paladija na ugljenu i hidrogenira. Reakcijsku smjesu se odfiltrira od katalizatora i filtrat se ispari. Ostatak se otopi u 26 ml metilen klorida, pomiješa s 1,96 g EDC i 0,12 g 4-di-metilaminopiridina i 2,13 g Z-glicina i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat, promućka se jednom s 5%-tnom otopinom kalijevog hidrogen sulfata-10%-tnom otopinom kalijevog sulfata i dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši, ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu s heksan/etil acetatom 2:1. Izolirano je 3,6 g bezbojnog terc.butil (S)-3-(2-benzil-oksikarbonilamino-acetilamino)-4-okso-4-piperidin-l-il-butirata; MS: 448 (M+H)+.
c) Otopinu od 3,6 g proizvoda dobivenog pod b) otopi se u 36 ml etanola, pomiješa se s 0,36 g paladija na ugljenu i hidrogenira. Reakcijsku smjesu se odfiltrira od katalizatora i ispari. Time je dobiveno 2,4 g slobodnog amina koji je odmah upotrijebljen.
Primjer 44
0,9 g glicil-beta-alanin etil estera hidroklorida otopi se u 10 ml dimetilformamida, pomiješa se s 1, 92 g 4-etilmorfolina, 0,68 g kiseline iz primjera 4 i 1,34 g benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijevog heksa-fluorfosfata (BOP). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se odfiltrira od netopivog materijala i filtrat se ispari na rotacijskom isparivaču. Ostatak se kromatografira na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila. Dobiveno je 0,7 g kristaliničnog etil 3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-propionata; MS: 343 (M+H)+.
Primjer 45
0,29 g estera dobivenog u primjeru 44 suspendira se u 3 ml tetrahidrofurana i pomiješa se s 2,54 ml 3N vodene otopine litijevog hidroksida (sic) . Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, neutralizira se dodatkom 2,54 ml 1N solne kiseline i ispari na rotacijskom isparivaču. Nakon kromatografije ostatka na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila dobiveno je 0,1 g bezbojne kristalinične 3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-propionske kiseline; MS: 315 (M+H)+.
Primjer 46
a) 0,6 g anilinskog spoja dobivenog u skladu s primjerom 35a otopi se u 12 ml DMF-a, pomiješa se a 1,2 ml 4-etilmorfolina i 0,23 g anhidrida sukcinske kiseline i mi j eša se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja i kromatografi je na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila dobiveno je 0,12 g bež N-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil]-sukcinamiska kiselina mono-hidrata; MS: 348 (M+H)+.
b) Analogno primjeru a), ali upotrebom anilinskog spoja iz primjera ,35b (umjesto 13a), dobiven je N-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil]-sukcinamiska kiselina monoamid; MS: 348 (M+H)+.
Primjer 47
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 46, ali upotrebom anhidrida 3-fenilglutarne kiseline umjesto anhidrida sukcinske kiseline:
a) rac 4-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 438 (M+H)+;
b) rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 438 (M+H)+.
Primjer 48
a) 0,8 g anilinskog spoja dobivenog u skladu s primjerom 35a otopi se u 16 ml DMF-a, pomiješa se s 1,6 ml 4-etilmorfolina i 0,44 ml adipinska kiselina monometil estera i 1,11 g BOP-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja i kroinatografije ostatka na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila dobiveno je 0,21 g narančastog metil 5-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-pentanoata; MS: 390 (M+H)+.
b) Analogno primjeru a), ali upotrebom anilinskog spoja iz primjera 35b) umjesto onog iz primjera 35a), dobiven je metil 5-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-pentanoat; MS: 390 (M+H)+.
Primjer 49
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno postupku opisanom u primjeru 45, ali upotrebom estera iz 48a) i, odnosno primjera 48b):
a) 5-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-pentanska kiselina; MS: 376 (M+H)+;
b) 5-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-pentanska kiselina; MS: 376 (M+H)+.
Primjer 50
a) 0,6 g karboksilne kiseline dobivene u skladu s primjerom 36 otopi se u 10 ml DMF-a, pomiješa se s 0,82 ml 4-etilmorfolina i 0,72 ml etil rac β-(aminometil)-4-klor-fenil-propankarboksilata i 0,96 g BOP-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja i kromatografije ostatka na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila dobiveno je 0,76 g žutog etil 3-(4-klor-fenil)-4-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoilamino]-butirata; MS: 500 (M+H)+.
b) Analogno primjeru a), ali upotrebom karboksilne kiseline iz primjera 37 (umjesto one iz primjera 36), dobiven je etil rac 3-(klor-fenil)-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilaminoj-butirat; MS: 500 (M+H)+.
Primjer 51
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno postupku opisanom u primjeru 45, ali upotrebom β-fenil- β -alanin etil ester hidroklorida umjesto etil β - (aminometil)-4-klorfenil-propionat hidroklorida:
a) etil rac 3-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)- benzoilamino]-3-fenil-propionat; MS: 452 (M+H)+;
b) etil rac 3-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-3-fenil-propionat; MS: 452 (M+H)+.
Primjer 52
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 45, ali upotrebom estera iz primjera 50 i, odnosno, primjera 51:
a) rac 3- (4-klor-fenil) -4-[4- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina; MS: 472 (M+H)+;
b) rac 3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoilamino]-maslačna kiselina; MS: 472 (M+H)+;
c) rac 3-[4-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoil-amino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 424 (M+H)+;
d) rac 3-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoil-amino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 424 (M+H) + ,
Primjer 53
Slijedeći spojevi dobiveni su analogno primjeru 44, ali upotrebom (RS)-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidro-klorida i s kiselinama iz primjera 29a-d) i, odnosno primjera 32a):
a) etil rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid; MS: 433 (M+H)+;
b) etil rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 461 (M+H)+;
c) etil rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 495 (M+H)+;
d) etil rac 3-[2-[ (4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-ilkarbonil) -aminoj-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 475 (M+H)+;
e) etil rac 3-[2-[[2- (terc.butoksikarbonilamino-metil)-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 491 (M+H)+.
Primjer 54
1,6 g proizvoda iz primjera 53e otopi se u 16 ml metilen klorida, pri 0°C pomiješa se sa 16 ml 4N HCl plina u etil acetatu i miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari i dobije se 1,6 g etil rac 3-[2-[ (2-aminometil-tiazol-4-ilkarbonil) -amino]-acetil- amino]-3-fenil-propionat hidroklorida; MS: 391 (M+H)+.
Primjer 55
1,35 ml trietilamina i 0,41 g formamidinsulfonske kiselina doda se k otopini od 1,3 g proizvoda dobivenog u primjeru 54 u 13 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se ispari i ostatak se kroraatografira na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila. Nakon isparavanja frakcija s proizvodom i filtracije ostatka preko stupca Dowex (Cl- oblik) izolirano je 0,65 g bezbojnog etil rac 3-[2-[(2-gvanidino-metil-tiazol-4-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat hidroklorida; MS: 433 (M+H)+.
Primjer 56
Slijedeći proizvodi dobiveni su analogno primjeru 45, ali upotrebom estera iz primjera 53 a-d, osnosno primjera 54, odnosno primjera 55:
a) rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 405 (M+H)+;
b) rac 3-[2-[ (2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 433 (M+H)+;
c) rac 3-[2-[(2-gvanidino-4-fenil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 467 (M+H)+;
d) rac 3-[2-[(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 477 (M+H)+;
e) rac 3-[2-[ (2-aminometil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilarnino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 363 (M+H)4;
f) rac 3-[2-[ (2-gvanidino-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 405 (M+H)+.
Primjer 57
Analogno primjeru 44, ali upotrebom (RS)-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidroklorida i s kiselinom iz primjera 40b) dobiven je slijedeći spoj: rac 3-[2-[[ (2-(3-benzil-ureido) -tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 510 (M+H)+.
Primjer 58
Slijedeći esteri dobiveni su analogno primjeru 44, ali upotrebom amina iz primjera 41b) umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidroklorida i kiselina iz primjera 29d) i, odnsono, primjera 38, umjesto kiseline iz primjera 4:
a) etil rac 3-[3-[.(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionat; MS: 538 (M+H)+;
b) etil rac 3-[3-[(4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionat; MS: 511 (M+H)4.
Primjer 59
Slijedeći esteri dobiveni su analogno primjeru 44, ali upotrebom amina iz primjera 42b) i, odnosno, primjera 43c) umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidroklorida i kiseline iz primjera 29 umjesto kiseline iz primjera 4:
a) etil rac 3-[3-[ciklopropil-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat hidroklorid; MS: 473 (M+H)+;
b) terc.butil (S)-3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-1-il-butirat; MS: 496 (M+H)+.
Primjer 60
Analogno primjeru 44, ali upotrebom kiseline iz primjera 29a umjesto kiseline iz primjera 4 dobiven je etil 3-[2-[(2-gvanidino-3-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-propionat; MS: 357 (M+H)+.
Primjer 61
Slijedeći proizvodi dobiveni su analogno primjeru 45, ali upotrebom estera iz primjera 57 i, odnosno, primjera 58 i, odnosno, primjera 59 i, odnosno, primjera 60:
a) rac 3-[2-[[(2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 480 (M-H)-;
b) rac 3-[3-[(4-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina; MS: 510 (M+H)+;
c) rac 3-[3-[[4-metil-2- (3-benzil-ureido) -tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina; MS: 483 (M+H)+;
d) rac 3-[2-[ciklopropil-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 455 (M+H)+;
e) 3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-propionska kiselina; MS: 329 (M+H)+.
Primjer 62
0,6 g proizvoda iz primjera 59b) otopi se u 6 ml metilen klorida, pri 0°C pomiješa se sa 6 ml 4N HCl plina u etil acetatu i miješa se 2,5 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari i ostatak se kromatografira na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila. Dobiveno je 0,37 g bezbojne (S) 3-[2-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-1-il-maslačne kiseline; MS: 440 (M+H)+.
Primjer 63
Analogno primjeru 44, ali upotrebom amina iz primjera 43c umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidroklorida dobiven je terc.butil (S)-3-[2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-l-il-butirat; MS: 482 (M+H)+.
Primjer 64
Analogno primjeru 62, ali počevši od proizvoda iz primjera 63, proizvedena je (S)-3-[2-[(2-gvanidino-tiazol-4-il karbonil)-amino]-acetilamino]-4-okso-piperidin-l-il-maslačna kiselina; MS: 426 (M+H)+.
Primjer 65
Analogno primjeru 44, iz 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline (primjer 29a) i etil rac 3-(3-amino-fenilsulfonilamino)-3-fenil-propionata dobiven je etil rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-benzensulfonilamino]-3-fenil propionat; MS: 531 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Otopinu 3-nitrofenilsulfoklorida u 60 ml etera doda se kap po kap kroz 20 minuta pri 20-25°C k otopini od 5,0 g rac 3-amino-3-fenil-propionske kiseline u 30 ml 1N otopine natrijevog hidroksida. K tome se nakon 30 minuta doda 30 ml 1N otopine natrijevog hidroksida, miješa se l sat i još dva sata snažno pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja ukupno 6 sati istaloženi materijal se odfiltrira i ispere s eterom. Zatim se ostatak suspendira u voda-etil acetatu, zakiseli s konc. solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Ukupno se dobije 7,2 g smedkaste rac 3-(3-nitro-fenil-sulfonilamino)-3-fenil-propionske kiseline; MS: 349 (M-H)+.
b) Plinoviti klorivodik uvodi se 10 minuta u otopinu ostatka dobivenog pod a) u 70 ml etanola pri 0°C. Zatim se reakcijsku smjesu miješa još 2 sata pri 0°C, ispari se na rotacijskom isparivaču i ostatak se osuši. Dobiveno je 7,6 g bezbojnog etil rac-3-(3-nitro-fenilsulfonilamino)-3-fenil-propionata; MS: 379 (M+H)+.
c) Otopinu od 1,9 g estera dobivenog pod b) u 19 ml etanola pomiješa se s 0,5 g Raney nikla i hidrogenira se 25 sati pod normalnim- uvjetima. Katalizator se odfiltrira i nakon isparavanja filtrata dobiveno je 1,8 g bezbojnog etil rac-3-(3-amino-fenilsulfonilamino)-3-fenil-propionata; MS: 349 (M+H)+.
Primjer 66
Analogno primjeru 45, ali upotrebom estera iz primjera 65, dobivena je rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-fenil-sulfonilamino]-3-fenil propionska kiselina; MS: 503 (M+H)+.
Primjer 67
Analogno postupku opisanom u primjeru 46, ali upotrebom N-[4- (3-amino-fenil)-tiazol-2-il]-gvanidin hidro-bromida (pripravu vidi dolje) i anhidrida 3-fenil-glutarne kiseline, dobivena je 4-[3- (2-gvanidino-tiazol-4-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil maslačna kiselina; MS: 424 (M+H)+. Priprava edukta:
a) Analogno postupku iz primjera 1, upotrebom 2-brom-3' -nitro-acetofenona, umjesto etil brompiruvata, proizveden je N-[4-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-gvanidin hidrobroraid; MS: 264 (M+H)+.
b) Otopinu od 3,0 g proizvoda dobivenog pod a) u 80 ml metanola i 5 ml vode pomiješa se s 3 g paladija na ugljenu i hidrogenira se 4 sata. Zatim se katalizator odfiltrira i filtrat se ispari. Dobiveno je 2,7 g smeđkastog N-[4-(3-amino-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin hidrobromida; MS: 234 (M+H)+.
Primjer 68
Analogno postupku opisanom u primjeru 50, ali upotrebom 3-(2-gvanidino-tiazol-4-il)-benzojeva kiselina hidrobromida (pripravu vidi dolje), umjesto ovdje upotrijebljene karboksilne kiseline, dobivena je 3-(4-klorfenil) -4-[3- (2-gvanidino-tiazol-4-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina; MS: 458 (M+H)+.
Priprava edukta:
Analogno postupku iz primjera 1, ali upotrebom 3-brom-acetilbenzojeve kiseline, umjesto etil brompiruvata, proizveden je 3- (2-gvanidirio-tiazol-4-il) -benzojeva kiselina hidrobromid; MS: 263 (M+H)+.
Primjer 69
Analogno postupku opisanom u primjeru 46b), ali upotrebom anhidrida 3-(4-metoksi-fenil)-glutarne kiseline, umjesto anhidrida sukcinske, dobivena je rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3- (4-metoksi-fenil)-maslačna kiselina; MS: 468 (M+H)+.
Primjer 70
Analogno primjeru 18, iz 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil (RS) -3-[5-amino-2- (2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionata dobiven je etil (RS) -3-[5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil-amino]-2-(2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionat kao blijedo Žuta pjena; MS: 569 (M+H)+.
Priprava (RS) -3-[5-amino-2-(2-metoksi-etoksi)-benzoil-amino]-3-fenil-propionata:
a) 5-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-benzojeva kiselina (J. Med. Chem. (1993), 36 (26), 4201-7) reagira s 1-klor-2-metoksi-etanom u DMF-u pri 0°C u prisutnosti K2CO3 i natrijevog jodida, čime se dobije 2-metoksietil 5-benziloksikarbonil-amino-2- (2-metoksi-etoksi)-benzoat. Talište 104-105°C, MS: 404 (M+H)+.
b) Ovaj spoj se saponificira s 2N NaOH u raetanolu, čime se dobije 5-benziloksikarbonil-amino-2-(2-metoksi-etoksi) -benzojevu kiselinu, talište 130-131°C, MS: 346 (M+H)+.
c) Ovaj spoj se povezuje s etil (RS) -3-amino-3-fenil propionat hidrokloiridorn u skladu s metodom opisanom u primjeru 9a) , čime se dobije etil (RS)-3-[5-benziloksi-karbonil-amino-2- (2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil- propionat, talište 139-140°C, MS: 521 (M+H)+.
d) Katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u etanolu iz toga je dobiven etil (RS) -3-[5-amino-2- (2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionat, talište 105-106°C, MS: 387 (M+H)+.
Primjer 71
197 mg etil (RS)-3-[5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil-amino]-2- (2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionata pusti se stajati 23 sata pri sobnoj temperaturi u 2 ml octene kiseline i 4 ml 25%-tne solne kiseline. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog (ostatak) i osuši u vakuumu. Ostatak se liofilizira iz octene kiseline. Dobiveno je 192 mg (RS)-3-[5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil-amino]-2- (2-metoksi-etoksi) -benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorida (1:1) kao bijelog praha; MS: 451 (M+H)+.
Primjer 72
Na isti način kako je opisano u primjeru 18, iz etil 2-gvanidino-5-karboksilne kiseline i etil (RS)-3-(3-amino-benzoilamino)-3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil (RS) -3-(3-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionat, talište 149°C; MS: 451 (M+H)+.
Primjer 73
Analogno primjeru 19 iz etil (RS) -3-(3-[ (2-gvanidino-tiazol-5-karbonil) -arnino]-benzoilamino)-3-fenil-propionata dobivena je (RS) -3-(3-[(2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionska kiselina; talište 196°C; MS: 453 (M+H)+.
Primjer 74
Na sličan način kako je opisano u primjeru 5, ali pri 70°C, iz etil 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil (RS)-3- (3-amino-benziloksi-benzoilamino)-3-fenil-propionat hidroklorida dobiven je etil (RS)-3-(3-benziloksi-5-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino)-3-fenil-propionat, tališ te 116°C; MS: 601 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) 3-amino-5-hidroksi-benzojeva kiselina (Tetrahedron (1983), 39 (24), 4189-92) pretvori se u t-BuOH/vodi s di-terc.butil dikarbonatom i trietilaminom u 3-terc.butoksi-karbonilamino-5-hidroksi-benzojevu kiselinu; talište 175°C; MS: 254 (M+H)+.
b) Ovaj spoj se pretvara pri 56°C u acetonu u prisutnosti K2CO3 s benzil brornidom u benzil 3-benziloksi-5-terc.butoksikarbonilamino-benzoat; talište 130-131°C; MS: 433 (M)+.
c) Saponifikacijom s natrijevim hidroksidom u metanolu pri 40°C dobije se 3-benziloksi-5-terc.butoksi-karbonil-amino-benzojevu kiselinu; talište 194°C; MS: 343 (M)+.
d) Posljednji spoj povezuje se s etil (RS)-3-amino-3-fenil propionat hidrokloridom, kako je opisano u primjeru 9a, čime se dobije etil (RS)-3-(3-benziloksi-5-terc-butoksikarbonilamino-benzoilamino) -3-fenil-propionat; talište 115°C; MS: 519 (M+M)+.
e) Obradom s HCl u etil acetatu iz ovog spoja dobiven je etil (RS)-3-(3-amino-benziloksi-benzoilamino)-3-fenil-proplonat h'idroklorid kao bijela pjena; MS: 418 (M+M)+.
Primjer 75
Analogno primjeru 19, iz etil (RS)-3-(3-benziloksi-5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoil-amino)-3-fenil-propionata dobiven je (RS)-3-(3-benziloksi-5-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoil-amino)-3-fenil-propionat, koji se očisti trituriranjem u acetonu; talište 235°C; MS: 573 (M+H)+.
Primjer 76
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, iz 2- (2-benzoil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil (RS)-7-amino-3-fenil-heptanoat hidroklorida dobiven je etil (RS) -7-([2- (3-benzil-ureido) -4-metil-tiazol-5-karbonil]-amino)-3-fenil-heptanoat kao bijela pjena; MS: 523 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi: Analogno metodi opisanoj u primjeru 14, iz terc.butil (5-okso-5-fenil-pentil)-karbonata (J. Org. Chem. (1989), 54, 228-34) dobivena je smjesa etil 7-terc.butoksi-karbonilamino-3-fenil-hept-2-enoata i etil 7-terc .butoksi-karbonilamino-3-fenil-hept-3-enoata kao ulje; MS: 573 (M+H)+.
b) Katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u alkoholu iz toga je dobiven etil (RS)-7-terc.butoksikarbonilamino-3-fenil-heptanoat kao bezbojno ulje; MS: 350 (M-i-H)+.
c) Odcjepljenjem zaštitne skupine s HCl u etil acetatu dobije se hidroklorid etil (RS)-7-amino-3-fenil-heptanoata; MS: 250 (M+H)+.
Primjer 77
Analogno primjeru 15, iz etil (RS)-7-([2-(3-benzil-ureido) -4-metil-tiazol-5-karbonil]-amino)-3-fenil-heptanoata dobivena je (RS)-7-([2- (3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karbonil]-amino)-3-fenil-heptanska kiselina kao bezbojna pjena; MS: 495 (M+H)+.
Primjer 78
Analogno primjeru 18, ali pri 50-60°C, iz 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil (RS)-3-(3-amino-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionata, dobiven je etil (RS) -3-(3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionat, talište 123-126°C, MS: 525 (M+H)+.
Etil (RS) -3- (3-amino-4-metoksi-benzoilamino) -3-fenil-propionat se može proizvesti u skladu s metodom opisanom u primjeru 5 iz 3-amino-4-metoksi-benzojeve kiseline i etil (RS) -3-amino-3-fenil-propionat hidroklorida; talište 116-118°C, MS: 343 (M+H)+
Primjer 79
205 mg etil (RS) -3-(3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionata u 2 ml etil acetata i 4 ml 25%-tne solne kiseline miješa pri sobnoj temperaturi. Istaloženi (RS) -3-(3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-4-metoksi-benzoilamino)-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid (1:1) se odsisa, ispere s vodom i osuši; talište 176-179°C, MS: 479 (M+H)+.
Primjer 80
227 mg [(2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-octene kiseline, 249 mg etil (RS) -3-amino-3-piridin-3-il-propionat dihidroklorida, 3 ml DMF-a, 0,41 ml N-MM-a i 354 mg HBTU miješa se 23 sata pri sobnoj temperaturi i 4 sata pri 50°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere najprije s razrijeđenom vodenom otopinom natrijevog karbonata i natrijevog klorida, zatim s razrijeđenom otopinom natrijevog klorida i konačno sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko sulfata i ispari u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s metilen klorid-etanolom dobije se 101 mg (RS) -3-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionata, talište 114°C, MS: 420 (M+H)+.
[(2-gvanidino-tiazol-5-karbonil)-amino]-octena kiselina proizvedena je kako slijedi:
a) 2-gvanidino-tiazol-4-karboksilna kiselina povezuje se u skladu s upravo opisanom metodom, čime se dobije etil [(2-gvanidino-tiazol-5-karbonil) -amino]-acetat, talište 190°C.
b) Saponifikacijom s NaOH u vodenom alkoholu, nakon isparavaoja otapala i zakiseljavanja s razrijeđenom solnom kiselinom, dobivena je [(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-octena kiselina, talište 230°C, MS: 244 (M+H)+.
Primjer 81
84 mg (RS) -3-(2-[ (2-gvanidino-tiazol-4-karbonil)-amino]-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionata miješa se pri sobnoj temperaturi u 1 ml octene kiseline i l, 5 ml 25%-tne solne kiseline. Ostatak nakon isparavanja mješavine otapala u vakuumu se neutralizira s razrijeđenim amonijakom i ponovno se ispari do suhog. Ostatak se triturira u maloj količini vode, odsisa i očisti trituriranjem u alkoholu i osuši. Dobiveno je 55 mg (RS) -3-(2-[(2-gvanidino-tiazol-4-karbonil) -amino]-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionske kiseline, talište 186°C, MS: 329 (M+H)+.
Primjer 82
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a, iz 2-(3-benzoil-ureido)-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil 6-amino-5-okso-heksanoat hidroklorida dobiven je etil 6-([2-(3-benzil-ureido) -1 iazol-4- karboni l]-amino)-5-okso-heksanoat, talište 135-136°C; MS: 433 (M+H)+.
Etil 6-amino-5-okso-heksanoat hidroklorid (talište 74-76°C) dobiven je iz 6-amino-5-okso-heksanske kiseline (J. MacGee et al., Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)) esterifikacijom u 5N HC1 u EtOH.
Primjer 83
U skladu s metodom opisanom u primjeru 15, iz etil 6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanoata dobivena je 6-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanska kiselina, talište 169°C; MS: 405 (M+H)+.
Primjer 84
Na isti način kako je opisano u primjeru 5, iz 2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilrte kiseline i etil (RS)-7-amino-3-fenil-heptanoat hidroklorida dobiven je etil (RS)-7-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-3-fenil-heptanoat, talište 138°C, MS: 432 (M+H)+.
Primjer 85
Analogno primjeru 19, iz etil (RS) -7-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-3-fenil-heptanoata dobivena je (RS) -7-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-3-fenil-heptanska kiselina, talište 125°C, MS: 404 (M+H)+.
Primjer 86
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a, iz ([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-octene kiseline i (S)-aspartinska kiselina 1-anilid 4-terc.butil estera dobiven je (S)-3-(2-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinska kiselina 4-anilid 1-terc.butil ester, talište 133°C; MS: 581 (M+H)+.
Polazni materijal može se dobiti kako slijedi:
a) Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a, iz [[2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina etil ester hidroklorida dobiven je etil [[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetat, talište 134°C; MS: 362 (M+H)+.
b) Saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u etanolu iz toga se dobivena [[2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octena kiselina, talište 185°C; MS: 335 (M+H)+.
Primjer 87
240 mg (S) -3-(2-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-sukcinska kiselina 4-anilid 1-terc.butil estera miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi u 2,4 ml metilen klorida i 2,4 ml trifluoroctene kiseline. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u toluen i otopinu se ponovno ispari. Ostatak kristalizira iz acetonitrila, odsisa se i osuši. Dobiveno je 189 mg (S)-3-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetil-amino)-sukcinska kiselina 4-anilida, talište 217°C; MS: (M+H)+.
Primjer 88
Analogno postupku opisanom u primjeru 46, iz l-[5-(3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-3-benzil-uree i anhidrida 3-fenil-glutarne kiseline dobiven je rac 4-(3-[2- (3-benzil-ureido) -4-rnetil-tiazol-5-il]-fenilkarbamoil)-3-fenil-butirat; MS: 529 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Analogno primjeru 38, ali upotrebom tiouree, umjesto 2-imino-4-tiobiureta, dobiven je 4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il-amiri, MS: 235 (M)+.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 39a, iz 4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina dobivena je 1-benzil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-urea; MS: 369 (M+H)+.
c) 2,0 g kositar-II klorid dihidrata doda se u obrocima k suspenziji od 1,0 g gore proizvedenog derivata uree u 9 ml konc. solne kiseline i smjesu se miješa pri 50°C. Nakon 18 sati doda se još 0,5 g kositar-II klorid dihidrata i nakon 6 sati doda se još 0,5 g kositar-II klorid dihidrata. Reakcijsku smjesu se prelije u led-vodu, žaluži s otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira dva puta s metilen kloridom. Dobiveno je 0,86 g smedkaste l-[5-(3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-3-benzil-uree, M5: 339 (M+H)+
Primjer 89
Analogno postupku opisanom u primjeru 48a, iz N-[5-(3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-gvanidin hidroklorida i rac 3-piridin-3-il-pentandikarboksilna kiselina monoetil estera dobiven je etil rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-piridin-3-butirat, MS: 467 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
2,2 ml piperidina doda se k mješavini od 10,7 g piridin-3-karbaldehida i 24,8 ml etil acetoacetata i smjesu se miješa 3 sata. Zatim se k tome doda otopinu od 22,7 g natrijevog hidroksida u 114 ml etanola, razrijedi se s 50 ml etanola i reakcijsku smjesu se kuha preko noći pod refluksom. Kad se ohladi k tome se doda 130 ml etera i istaloženi ostatak se odsisa. To se otopi u vodi, otopinu se namjesti na pH 5 i ekstrahira s etil acetatom. Nakon isparavanja organske faze dobiveno je 4,2 g rac 3-piridin-3-il-pentandikarboksilna kiselina monoetil estera, MS: 236 (M+H)+.
Primjer 90
Analogno postupku opisanom u primjeru 45, od estera iz primjera 89 dobivena je rac 4-[3-(2-gvanidino-4-meti1-5-il)-fenilkarbamoil]-3-piridin-3-il-maslačna kiselina; MS: 439 (M+H)+.
Primjer 91
Reakcijom N-5-(3-aminofenil)-4-etil-tiazol-2-il]-gvanidina s anhidridom 3-fenil-glutarne kiseline, kako je opisano u primjeru 46, nakon kristalizacije iz metanol/ octene kiseline, dobivena je acetatna sol rac-4-[3-(4-etil-2-gvanidino-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačne kiseline. Talište 186-188°C; MS: 452 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Reakcijom 3-nitrobenzaldehida s 1-nitropropanom, kako je opisano u primjeru 33a) dobiven je E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-but-l-enil)-benzen u obliku žutih kristala. Talište 68-72°C; MS: 222 (M+H)+.
b) Epoksidiranjem E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-but-l-enil)-benzena i zatim reakcijom dobivenog proizvoda s 2-imino-4-tiobiuretom, kako je opisano u primjeru 33b), dobiven je N-[4-etil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin. Talište 149-151°C; MS: 292 (M+H)+.
c) Katalitičkim hidrogeniranjem N-[4-etil-5-(3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidina u etanol/2W solnoj kiselini 3:1 u prisutnosti 10%-tnog paladij-ugljena, nakon kristalizacije iz etanola, dobivena je hidrokloridna sol N-[5- (3-nitro-fenil) -4-etil-tiazol-2-il]-gvanidina. Talište iznad 250°C; MS: 262 (M+H)+.
Primjer 92
Reakcijom N-[5-(3-aminofenil)-4-propil-tiazol-2-il]-gvanidina s anhidridom 3-fenil-glutarne kiseline, kako je opisano u primjeru 46, dobivena je rac-4-[3- (2-gvanidino-4-propil-tiazol-5-il) -fenilkarbarnoil]-3-fenil-maslačna kiselina. Talište 245-247°C (rasp.); MS: 466 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Reakcijom 3-nitrobenzaldehida s 1-nitrobutanom, kako je opisano u primjeru 33a) dobiven je E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-pent-l-enil)-benzen u obliku žutih kristala. Talište 45-47°C; MS: 236 (M+H)+.
b) Epoksidiranjem E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-pent-l-enil)-benzena i zatim reakcijom, dobivenog proizvoda s 2-imino-4-tiobiureta, kako je opisano u primjeru 33b), dobiven je N-[5- (3-nitro-fenil) -4-propil-tiazol-2-il]-gvanidin. Talište 137-139°C; MS: 306 (M+H)+.
c) Katalitičkim hidrogeniranjem N-[5-(3-nitro-fenil)-4-propil-tiazol-2-il]-gvanidina u etanol/2N solnoj kiselini 3:1 u prisutnosti oksida platine dobivena je hidrokloridna sol N-[5- (3-amino-fenil) -4-propil-tiazol-2-il]-gvanidina. Talište 247-249°C; MS: 276 (M+H)+.
Primjer 93
Reakcijom H-[5- (3-aminofenil)-4-butil-tiazol-2-il]-gvanidina s anhidridom 3-fenil-glutarne kiseline, kako je opisano u primjeru 46, dobivena je rac-4-[3- (2-gvanidino-4-butil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 480 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Reakcijom 3-nitrobenzaldehida s 1-nitropentanom, kako je opisano u primjeru 33a) dobiven je E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-heks-l-enil)-benzen u obliku ulja narančaste boje; MS: 250 (M+H)+.
b) Epoksidiranjem E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-heks-l-enil)-benzena i zatim reakcijom dobivenog proizvoda s 2-imino-4-tiobiuretom, kako je opisano u primjeru 33b), dobiven je N-[4-butil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidin. Talište 140-142°C; MS: 320 (M+H)+.
c) Katalitičkim hidrogeniranjem N-[4-butil-5-(3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-gvanidina u etanol/2N solnoj kiselini 3:1 u prisutnosti platine dobivena je hidrokloridna sol H-[5- (3-amino-fenil) -4-butil-tiazol-2-il]-gvanidina. Talište 247-249°C; MS: 290 (M+H)+.
Primjer 94
Reakcijom N-[5-(3-amino-fenil)-4-pentil-tiazol-2-il]-gvanidina s anhidridom 3-fenil-glutarne kiseline, kako je opisano u primjeru 46, dobivena je rac-4-[3- (2-gvanidino-4-pentil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-fenil-maslacna kiselina. Talište 186-188°C; MS: 494 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Reakcijom 3-nitrobenzaldehida s 1-nitroheksanom, kako je opisano u primjeru 33a) dobiven, je E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-hept-l-enil)-benzen u obliku ulja narančaste boje; MS: 264 (M+H)+.
b) Epoksidiranjem E/Z-l-nitro-3-(2-nitro-hept-l-enil)-benzena i zatim reakcijom dobivenog proizvoda s 2-imino-4-tiobiuretom, kako je opisano u primjeru 33b), dobiven je N-[5- (3-nitro-fenil) -4-pentil-tiazol-2-il]-gvanidin. Talište 135-137°C; MS: 334 (M+H)+.
c) Katalitičkim hidrogeniranjem N-[5-(3-nitro-fenil)- 4-pentil-tiazol-2-il]-gvanidina u metanol/2N solnoj kiselini 20:1 u prisutnosti 10%-tnog paladij-ugljena dobivena je hidrokloridna sol N-[5-(3-amino-fenil)-4-pentil-tiazol-2-il]-gvanidina. Talište 218-219°C; MS: 304 (M+H)+.
Primjer 95
Analogno primjeru 46, ali upotrebom odgovarajućeg anhidrida 3-supstituirane glutarne kiseline, dobivene su:
a) rac-3- (4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina; MS: 472 (M+H)+.
b) rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-3-hidroksi-maslačna kiselina; MS: 378 (M+H)+.
c) 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-maslačna kiselina; MS: 362 (M+H)4.
d) 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-metil-maslačna kiselina; MS: 376 (M+H)+.
Primjer 96
Analogno primjeru 46, ali upotrebom dolje opisanog anhidrida 3-supstituirane glutarne kiseline, dobivene su:
a) rac-3- (3-brom-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina; MS: 516 (M+H)+.
b) rac-3- (3, 5-diklor-2-hidroksi-f enil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-maslačna kiselina; MS: 522 (M+H)+.
c) rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-(3-metoksi-fenil)-maslačna kiselina; MS: 468 (M+H)+.
Priprava anhidrida 3-supstituirane glutarne kiseline:
ai) 0,23 ml piperidina doda se k otopini l, 85 g 3-brom-benzaldehida u 2,53 ml etil acetoacetata i smjesu se mućka 5 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se k tome doda 2,27 g krutog natrijevog hidroksida i 10 ml etanola i smjesu se mućka 18 sati pri 55°C. Ohlađenu smjesu se pomiješa s 20 ml etera, istaloženi materijal se odfiltrira, preuzme u vodu i zakiseli s konc. solnom kiselinom. Smjesu se ekstrahira dva puta s etil acetatom i iz organske faze dobije se 3,2 g smeđeg ulja (RS)-3- (3-brom-fenil)-glutarne kiseline; MS: 284 (M+H)+.
Odgovarajuće glutarne kiseline dobivene su postupkom analognim s ai) iz 3,5-diklor-2-hidroksi-benzaldehida, i, odnosno/ 3-metoksibenzaldehida.
bi) Materijal dobiven pod a) otopi se u 30 ml metilen klorida i pomiješa se s otopinom od 2,17 g DCC u 14 ml metilen klorida. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se pomiješa s 30 ml heksana i istaloženi materijal se odfiltrira. Dobiveno je 1,2 g smeđeg kristaliničnog anhidrida (RS)-3-(3-brom-fenil)-glutarne kiseline; MS: 270 (M+H)+.
Odgovarajući anhidrid glutarne kiseline dobije se analognim postupkom kao u bi) iz 3-(3,5-diklor-2-hidroksi-fenil)-glutarne kiseline i, odnosno, 3-(3-metoksi-fenil)-glutarne kiseline.
Primjer 97
Analogno primjeru 46, ali počevši od N-[5-(5-amino-2-klor-fenil) -4-metil-tiazol-5-il]-gvanidina i, odnosno, N-[5-(3-amino-4-klor-fenil) -4-metil-tiazol-5-il]-gvanidina, reakcijom s anhidridom 3-fenil-glutarne kiseline, dobivene su:
a) rac-4-[4-klor-3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 472 (M+H)+,
b) rac-4-[2-klor-5-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 472 (M+H)+.
Priprava edukta:
Analogno primjeru 33, ali upotrebom 2-klor-5-nitro-benzaldehida i, odnosno/ 4-klor-3-nitro-benzaldehida, dobiveni su:
ai) N-[5-(2-klor-5-nitro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-gvanidin; MS: 472 (M+H)+,
bi) N-[5-(4-klor-3-nitro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-gvanidin; MS: 312 (M+H)+.
Analogno primjeru 35, ali upotrebom proizvoda iz ai) i bi) dobiveni su:
ci) N-[5-(5-amino-2-klor-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]- gvanidin; MS: 282 (M+H)+,
di) N-[5-(3-amino-4-klor-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-gvanidin; MS: 282 (M+H)+.
Primjer 98
Analogno primjeru 50, reakcijom kiselina iz primjera 37 sa (S)-4-amino-2-butilsulfonil-maslačnom kiselinom dobiven je (S)-2-butilsulfonil-amino-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il]-maslačna kiselina hidroklorid (1:1); MS: 497 (M+H)+.
Priprava edukta:
Željenu (S)-4-amino-2-butilsulfonil-maslačnu kiselinu, MS: 239 (M+H)+, dobije se iz L-glutamina preko N-tautil-sulfonil-L-glutamina [MS: 267 (M+H)+], analogno postupku opisanom u J. Med. Chem. 40, 1779-88 (1997).
Primjer 99
0,77 ml 4-etilmorfolina i otopinu od 1,66 g aktiviranog estera karbaminske kiseline u 8 ml acetonitrila doda se k otopinu od 0,75 g anilinskog spoja iz primjera 35b u 8 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se ispari i ostatak se kromatografira na stupcu RP-18 s gradijentom voda-aceto-nitrila. Dobiveno je 0,23 g narančastog etil rac-3-[3-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil]-ureido]-3-fenil-propionata; MS: 467 (M+H)+.
Pripava aktiviranog estera karbaminske kiseline: Otopinu od 4,0 g etil rac-3-amino-3-fenil-propionat hidroklorida u 94 ml acetonitrila pomiješa s 2,2 ml 4-etil-morfolina, ohladi se na 0°C i u obrocima se pomiješa s 5,35 g DSC-a (di-(N-sukcinimidil)-karbonat) . Reakcijsku smjesu se miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s otopinom natrijevog klorida i ispari. Dobiveno je 6,33 g sirovog aktiviranog karbamata, koji je odmah upotrijebljen.
Primjer 100
Analogno primjeru 45 iz estera proizvedenog u primjeru 99 proizvedena je rac-3-[3-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil]-ureido]-3-f enil-propionska kiselina; MS: 439 (M+H)+.
Primjer 101
Analogno primjeru 48, od anilinskog spoja iz primjera 35b s 3-fenilglutama kiselina raono-etil esteromom proizveden je etil rac-4-[3- (2-gvanidino-4-inetil-tiazol-5-il) -fenilkarbamoil]-3-fenil-butirat hidroklorid (1:1) ; MS: 466 (M+H)+.
Primjer 102
Analogno primjeru 46 iz dolje proizvedenog anilinskog spoja s anhidridom 3-fenilglutarne kiseline proizveden je rac-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil]-metil-karbamoil]-3-fenil-butirat; MS: 452 (M+H)+.
Priprava edukta:
ai) 1,0 g anilinskog spoja proizvedenog u primjeru 35b otopi se u 9 ml etanola, pomiješa se s 0,48 g sukcinimida i reakcijsku smjese se zagrije na 45°C. K tome se doda 0,39 ml 35%-tne otopine formaldehida i smjesu se kuha l sat pod refluksom. Kad se-ohladi i ispari dobije se 1,66 g bez N-[5-[3-[(2, 5-disoko-pirolidin-l-il-metil) -amino]-fenil]-4-metil-tiazol-l-il]-gvanidina, MS: 359 (M+H)+.
bi) 1,45 g materijala proizvedenog pod ai) otopi se u 10 ml DMSO i pomiješa s 0,15 g natrijevog borhidrida. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta pri 110°C, ohladi i prelije na led-vodu. I staloženi- materijal se odfiltrira i kromatografira na stupcu RP-18 s gradijentom voda-aceto-nitrila. Dobiveno je 0,28 g bež N-[4-metil-5-(3-metil-amino-fenil)-tiazol-2-il]-gvanidina, MS: 262 (M+H)+.
Primjer 103
Analogno primjeru 48, od anilinskog spoja iz primjera 35b i metil D,L-Z-glutamata dobiven je metil rac-4-benzil-oksikarbonilamino-4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-butirat; MS: 525 (M+H)+.
Primjer 104
Analogno primjeru 45, iz estera proizvedenog u primjeru 103 dobivena je rac-4-benziloksikarbonilamino-4-
[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenilkarbamoil]-maslačna kiselina; MS: 511 (M+H)+.
Primjer 105
Analogno primjeru 46 od dolje proizvedenog anilinskog spoja s anhidridom 3-fenilglutarne kiseline dobiven je metil rac-5-[3- (4-karboksi-3-fenil-butirilamino) -fenil]-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilat; MS: 482 (M+H)+.
Priprava anilinske komponente:
ai) Otopinu od 1,29 g natrija u 22 ml metanola doda se kap po kap pri 0°C k otopini od 10 g 3-nitrobenzaldehida i 7,43 ml dikloroctene kiseline u 22 ml etera. Reakcijsku smjesu se miješa l sat pri sobnoj temepraturi, prelije se u vodu i ekstrahira s eterom. Nakon isparavanja organske faze dobiveno je 11,0 g žutog, kristaliničnog klorperoksida, koji odmah reagira dalje.
bi) Suspenziju od 11 g klorperoksida proizvedenog pod ai) u 100 ml metanola pomiješa se sa 4,83 g 2-imino-4-tiobiureta i kuha se 4 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, ispari na 1/3 volumena i istaloženi materijal se odfiltrira. Nakon ispiranja i sušenja dobiveno je 9,45 g žutog metil 2-gvanidino-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-4-karboksilat hidro-klorida: MS: 322 (M+H)+.
ci) 4,5 g nitro spoja dobivenog pod bi) otopi se u 200 ml metanola, pomiješa se s Raney niklom i hidrogenira. Nakon filtracije i isparavanja dobiveno je 3,68 g željenog metil 5- (3-amino-fenil)-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilat hidroklorida (1:1): MS: 292 (M+H)+.
Primjer 106
0,25 g estera proizvedenog u primjeru 105 otopi se u 2,5 ml 3H otopine kalijevog hidroksida i kuha se 30 minuta pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i zakiseli s 3 ml 6H solne kiseline i ispari. Nakon kromatografije na stupcu RP-18 s grafijentom voda-acetonitrila izolirano je 0,09 g bezbojne rac-5-[3- (4-karboksi-3-fenil-butirilamino)-fenil]-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline; MS: 466 (M-H)-.
Primjer 107
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 41 iz dolje opisanih kiselina i etil rac-3-(2-amino-acetil-amino)-3-fenil-propionata (za pripravu vidi primjer 12):
a) etil rac 3-[2-[(2-gvanidino-5-metil-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 433 (M+H)+;
b) etil rac 3-[2-[(5-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 475 (M+H)+;
c) etil rac 3-[2-[(2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-il-karbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 495 (M+H)+;
d) etil rac 3-[2-[[2-gvanidino-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 540 (M+H)+.
Priprava kiselinskih komponenata:
Slijedeći esteri proizvedeni su analogno primjeru 105ai) i 105bi), ali upotrebom acetaldehida, pivaldehida i, odnosno, benzaldehida umjesto nitro-benzaldehida:
ai) metil 2-gvanidino-5-metil-tiazol-4-karboksilat; MS: 214 (M)+,
aii) metil 5-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilat; MS: 257 (M+H)+,
aiii) metil 2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-karboksilat; MS: 277 (M+H)+.
Slijedeće kiseline proizvedene su analogno primjeru 106 od proizvoda iz primejra 107ai), 107aii), 107aiii) i 107bi):
bi) 2-gvanidino-5-metil-tiazol-4-karboksilna kiselina; MS: 243 (M-H)+,
bii) 5-terc .butil-2-gvanidino-tiazol-4-karboksilna kiselina; MS: 243 (M+H)+,
biii) 2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-karboksilna kiselina; MS: 263 (M+H)+,
biv) 2-gvanidino-5-.(3-nitro-fenil) -tiazol-4-karboksilna kiselina hidroklorid (1:1); MS: 306 (M-H)+.
Primjer 108
Slijedeće kiseline proizvedene su analogno primjeru 45 od estera iz primjera 107:
a) rac-3-[2-[(2-gvanidino-5-metil-tiazol-4-ilkarbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 405 (M+H)+
b) rac-3-[2-[(5-terc.butil-2-gvanidino-tiazol-4-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 447 (M+H)+,
c) rac-3-[2-[ (2-gvanidino-5-fenil-tiazol-4-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 467 (M+H)+.
d) rac-3-[2-[2-gvanidino-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-4-il-karbonil)-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 512 (M+H)+.
Primjer 109
Analogno postupku opisanom u primjeru 105ci), nitro spoj iz primjera 107d) reducira se u (RS) -3-[2-[[5- (3-amino-fenil) -2-gvanidino-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionsku kiselinu; MS: 482 (M+H)+.
Primjer 110
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 41 iz dolje opisane kiseline i etil rac-3-(2-amino-acetil-amino)-3-fenil-propionata (za pripravi vidi primjer 12):
a) etil rac-3-[2-[[2-(3-benzil-ureido)-5-metil-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 524 (M+H)+,
b) etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 475 (M+H)+.
Priprava kiselinskih komponenata:
Analogno primjeru 105ai), ali upotrebom acetaldehida umjesto nitro-benzaldehida, dobiven je odgovarajući klorepoksid i iz njega, u skladu s postupkom opisanim u primjer 105bi), ali upotrebom tiouree umjesto 2-iinirio-4-tiouree, dobiven je spoj:
ai) metil 2-amino-5-metil-tiazol-4-karboksilat; MS: 172 (M)+.
Analogno primjeru 39, od gore pripravljenog proizvoda iz ai) proizvedeni su spojevi:
bi) metil 2-(3-benzil-ureido)-5-metil-tiazol-4-karboksilat; MS: 305 (M)+; i
ci) 2-(3-benzil-ureido)-5-metil-tiazol-4-karboksilna kiselina; MS: 291 (M)+.
Slijedeći spoj proizveden je u skladu s postupkom opisanim u primjeru 39a iz 2-amino-5-fenil-tiazol-4-karboksilne kiseline:
di) 2-(3-benzil-ureido)-5-fenil-tiazol-4-karboksilna kiselina; MS: 353 (M)+.
Primjer 111
Slijedeće kiseline proizvedene su analogno primjeru 45 od estera iz primjera 110:
a) rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 496 (M+H)+,
b) rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 558 (M+H)+.
Primjer 112
(RS)-4-[3-[2- (3-benzil-ureido)-5-fenil-tiazol-4-il]-fenilkarbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina, MS: 529 (M+H)+, proizvedena je analogno primjeru 47.
Priprava polaznog materijala:
a) Analogno primjeru 39a, iz 2-amino-5-metil-4-(m-nitrofenil)-tiazol hidrobromida proizvedena je l-benzil-3-[5-metil-4-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-urea; MS: 368 (M)+.
b) Proizvod dobiven pod a) reducira se analogno primjeru 105ci) u l-[4- (3-amino-fenil) -5-metil-tiazol-2-il]-benzil-ureu; MS: 339 (M)+.
Primjer 113
rac-4-[[3-[2- (3-benzil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il]-fenil]-metilkarbamoil]-maslačna kiselina, MS: 543 (M+H)+, proizvedena je analogno primjeru 46 iz dolje proizvedenog anilinskog spoja:
Priprava edukta:
a) Analogno primjeru 102ai) od proizvoda iz primjera 112 proizvedena je l-benzil-3-[4-[3-[(2,5-diokso-pirolidin-1-ilmetil) -amino]-fenil]-5-metil-tiazol-2-il]-urea; MS: 450 (M+H)+.
b) Analogno primjeru 102bi) iz gore dobivenog proizvoda dobivena je l-benzil-3-[5-metil-4- (3-metilamino-fenil)-tiazol-2-il]-urea; MS: 353 (M+H)+.
Primjer 114
Slijedeći proizvodi dobiveni su analogno primjeru 39, ali upotrebom dolje proizvedenog 2-amino-tiazola i fenil izocijanata, feniletil izocijanata i, odnosno, butil izocijanata:
a) etil rac-3-fenil-3-[2-[[2- (3-fenil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionat; MS: 496 (M+H)+,
b) etil rac-3-[2-[[2-(3-fenetil-ureido)-tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionat; MS: 254 (M+H)+,
c) etil rac-3- (2-[[2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino) -3-fenil-propionat; MS: 476 (M+H)+.
Priprava 2-amino-tiazola:
Analogno primjeru 44, iz 2-aminotiazol-4-karboksilne kiseline i (RS>-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida proizveden je etil (RS)-3-[2-[ (2-amino-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino) -3-fenil-propionat; MS: 377 (M+H)+.
Primjer 115
Slijedeće kiseline proizvedene su analogno primjeru 45 od proizvoda iz primjera 114a-c:
a) rac-3-fenil-3-[2-[[2- (3-fenil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionska kiselina; MS: 468 (M+H)+,
b) rac-3-[2-[[2- (3-fenetil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina; MS: 496 (M+H)+,
c) rac-3-(2-[[2-(3-butil-ureido)-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino) -3-fenil-propionska kiselina; MS: 448 (M+H)+.
Primjer 116
Analogno primjeru 57, ali upotrebom dolje proizvedenih arainskih komponenata, umjesto rac-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida, proizveden je etil (RS)-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-terc.butoksikarbonilamino-propionat; MS: 568 (M+H)+.
Priprava arainske komponente:
a) 2,74 g etil rac-3-amino-3-(4-nitro-fenil)-propionata otopi se u 50 ml dioksana, pomiješa se s 2,40 g di-terc.butil dikarbamata i 2,5 ml 4-etilmorfolina i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat i ekstrahira jednom s 5%-tnom otopinom kalijevog hidrogen fosfata-10%-triom otopinom kalijevog sulfata i jednom s vodom. Nakon isparavanja organske faze i kromatografije ostatka na silika gelu s heksan-etil acetatom 4:1, dobiveno je 1,56 g bezbojnog etil rac-3-terc .butoksikarbonilamino-3- (4-nitro-fenil) -propionata; MS : 338 (M+H)+.
b) Proizvod dobiven pod a) reducira se analogno primjeru 105ci) u etil rac-3-(4-amino-fenil)-3-terc-butoksikarbonilamino-propionata; MS: 308 (M+H)+.
Primjer 117
Analogno primjeru 45 od proizvoda iz primjera 116 proizvedena je rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-fenil]-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina; MS: 540 (M+H)+.
Primjer 118
237 mg proizvoda iz primjera 117 otopi se u 2 ml dimetilformamida, pomiješa se sa 6W solnom kiselinom i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja i kromatografije ostatka na stupcu RP-18 s gradijentom voda-acetonitrila izolirano je 75 mg bezbojne rac-3-amino-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-propionske kiseline; MS: 438 (M-H)-.
Primjer 119
0,51 g dolje proizvedenog edukta otopi se u 10 ml DMF-a, pomiješa se s 074 ml 4-etilmorfolina i 0,21 ml anhidrida propionske kiseline i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu s etil acetatom. Dobiveno je 0,42 g blijedo žutog etil rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-propionilamino-propionata; MS: 524 (M+H)+.
Priprava edukta:
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 54, od proizvoda iz primjera 116 dobiven je etil rac-3-amino-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-propionat; MS: 468 (M+H)+.
Primjer 120
1,0 g edukta proizvedenog u primjeru 119a otopi se u 4,4 ml 1N otopine natrij evog hidroksida i 5 ml dioksana i pri 0°C miješa se 15 minuta s 0,4 ml butilsulfonilkloridom i 2,4 ml 1N otopinom natrijevog hidroksida. Reakcijsku smjesu se miješa još 2,5 sata pri sobnoj temepraturi i zatim se ispari. Ostatak se pomiješa s vodom, pH se namjesti na l s koncentriranom solnom kiselinom i dva puta se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu s heksan-etil acetatom 1:2. Izolirano je 0,1 g bež etil rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-butil-sulfonilamino propionata; MS: 586 (M+H)+.
Primjer 121
Slijedeće kiseline proizvedene su analogno primjeru 45 od estera iz primjera 119 i 120:
a) rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-propionilamino-propionska kiselina; MS: 496 (M+H)+,
b) rac-3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-butilsulfonilamino propionska kiselina; MS: 558 (M-H)-.
Primjer 122
Analogno primjeru 57, ali upotrebom dolje proizvedenog aminskog spoja, umjesto rac-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida, proizveden je dietil 3-[4-[[2-(3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-fenil]-3-glutarat;
MS: 539 (M+H)+.
Priprava aminske komponente:
a) Klorovodik se uvodi 10 minuta pri 0°C u suspenziju od 3,0 g 3- (4-nitro-fenil)-glutarne kiseline u 30 ml etanola- Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri 0°C, ispari se i ostatak se kromatografira na silika gelu s heksan-etil acetatom 3:1. Dobiveno je 2,2 g žutog dietil 3-(4-nitro-fenil)-glutarata; MS: 309 (M)+.
b) Proizvod dobiven pod a) reducira se analogno primjeru 105ci) u dietil 3-(4-amino-fenil)-glutarat; MS: 279 (M)+.
Primjer 123
Analogno primjeru 45, od estera iz primjera 122, ali upotrebom 6 ekvivalenata 1N otopine litijevog hidroksida, proizvedena je 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-fenilj-glutarna kiselina; MS: 483 (M+H)+.
Primjer 124
Analogno primjeru 46, ali upotrebom dolje proizvedenog anilinskog spoja i upotrebom anhidrida 3-fenilglutarne kiseline, umjesto anhidrida sukcinske kiseline, proizvedena je rac-4-[3-[2- (N' -taenzil-gvanidino) -4-metil-tiazol-5-il]-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina; MS: 528 (M+H)+.
Priprava anilinskog spoja:
a) Analogno primjeru 33b), ali upotrebom nitro-olefina iz primjera 43ai) i upotrebom 2, 4-ditiobiureta, umjesto 2-imino-4-tiobiureta, dobivena je [4-metil-5-(3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]-tiourea; MS: 294 (M+H)+.
b) 7 ml metil jodida doda se k suspenziji od 1,6 g tiouree dobivene pod a) u 32 ml acetona i smjesu se kuha 2 sata pod refluksom. Netopivi materijal se odfiltrira i filtrat se ispari, čime se dobije 1,1 g smeđeg 2-metil-l-[4-metil-5- (3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-izotiourea hidro-jodida (1:1); MS: 309 (M+H)+.
c) Otopinu od 1,1 g materijala dobivenog pod b) u 7 ml metanola pomiješa se s 2,8 ml benzilamina i kuha se 6 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu s heksan-etil acetatom 1:1. Izolirano je 0,23 g narančastog N-benzil-N' -[4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-5-il]-gvanidina; MS: 368 (M+H)+.
d) Proizvod dobiven pod c) reducira se analogno primjeru 105ci) u N-[5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-N' -benzil-gvanidin; MS: 338 (M+H)+.
Primjer 125
Analogno primjeru 44, ali upotrebom dolje proizvedene kiselinske komponente i upotrebom rac-glicil-3-fenil-beta-alanin etil ester hidroklorida umjesto glicil-beta-alanin etil ester hidroklorida, proizveden je rac-3-fenil-3-[2-[[2-(piridin-2-ilamino) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetil-amino]-propionat; MS: 454 (M+H)+.
Priprava kiselinske komponente:
a) Analogno primjeru 1, ali upotrebom piridil-tiouree umjesto 2-imino-4-tiobiureta, dobiven je etil 2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-4-karboksilat; MS: 250 (M+H)+.
b) Analogno primjeru 4, iz gore proizvedenog estera dobivena je 2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-4-karboksilna kiseline; MS: 222 (M+H)+.
Primjer 126
Analogno primjeru 45, od estera iz primjera 125 dobivena je rac-3-fenil-3-[2-[[2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-propionska kiselina; MS: 426 (M+H)+.
Primjer 127
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a iz [[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i etil rac-3-amino-3-piridin-3-il-propionat hidroklorida dobiven je etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionat, talište 194°C, MS: 511 (M+H)+.
Primjer 128
208 g etil rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionata miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi u 4,2 ml 25%-tne solne kiseline. Ostatak nakon isparavanja solne kiseline u vakuumu se preuzme u vodu, neutralizira se s amonijakom i očisti na Kieselgelu 100 (C18-reverzna faza) s voda-metanolom (4:1). Čiste frakcije se sjedine i ostatak liofilizira iz octene kiseline. Dobiveno je 136 mg rac-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetil-amino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina acetata (1:1), talište 177°C, MS: 483 (M+H)+.
Primjer 129
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a iz [[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i terc.butil (S)-3-amino-N-benzil-sukcinamata dobiven je terc.butil (S) -N-benzil-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-sukcinamat, talište 123°C, MS: 595 (M+H)+.
Priprava polaznog materijala:
a) Z-aspartinska kiselina 4-tercbutil ester povezuje se s benzilaminom u terc.butil (S)-N-benzil-3-benziloksi-karbonilamino-sulcinamat, MS: 413 (M+H)+.
b) Iz toga se hidrogeniranjem na Pd/C u etanolu dobije terc.butil (S)-3-amino-N-benzil-sulcinamat, MS: 279 (M+H)+.
Primjer 130
Analogno primjeru 87, iz terc.butil (S)-N-benzil-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-sukcinamata dobije se (S) -N-benzil-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-sukcinaminska kiselina kao trifluoracetat (1:0,4), talište 193°C, MS: 539 (M+H)+.
Primjer 131
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a iz 2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i etil 3-aminopropionata dobivena je etil 3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionat, talište 187°C, MS: 434 (M+H)+.
Primjer 132
236 mg etil 3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionata miješa se u 4,7 ml 25%-tne solne kiseline i 4 ml octene kiseline 24 sata pri 20°C. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se prekristalizira iz acetonitrila. Dobiveno je 213 mg 3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-propionske kiseline kao hidroklorida (1:1) , talište 174°C, MS: 406 (M+H)+.
Primjer 133
Analogno metodi opisanoj u primjeru 9a iz 2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i terc.butil (S) -3-amino-N- (3-metoksi-fenil) -sukcinamata dobiven je terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (3-metoksi-fenil) -sukcinamat, MS: 611 (M+H)+
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Povezivanjem Z-aspartinska kiselina 4-terc.butil estera s m-anisidinom dobiven je terc.butil (S)-3-benzil-oksikarbonilamino-N-(3-metoksi-fenil)-sukcinamat, talište 68-69°C, MS: 429 (M+H)+.
b) Iz ovog spoja hidrogeniranjem na Pd/C u etanolu dobiven je terc^butil (S)-3-amino-N-(3-metoksi-fenil)-sukcinamat, MS: 295 (M+H)+.
Primjer 134
Analogno primjeru 87 iz terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (3-metoksi-fenil) -sukcinamata dobivena je (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (3-metoksi-fenil)-sukcinaminska kiselina, talište 185°C, MS: 555 (M+H)+.
Primjer 135
U skladu s istom metodom kao u primjeru 9a iz terc .butil 2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]- octene kiseline i terc.butil (S)-2- (2-amino-3-terc.butoksi-karbonil-propionilamino)-benzoata dobiven je terc.butil (S) -2-[2-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino]-benzoat, talište 116°C, MS: 681 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Povezivanjem Z-aspartinska kiselina 4-terc.butil estera s terc.butil antranilatom dobiven je terc.butil (S)-2-(2-benziloksikarbonilamino-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino)-benzoat, MS: 499 (M+H)+.
b) Hidrogeniranjem ovog spoja na Pd/C u etanolu dobiven je terc.butil (S)-2-(2-amino-3-terc.butoksi-karbonil-propionilamino)-benzoat, talište 78°C, MS: 365 (M+H)+.
Primjer 136
567 mg terc.butil (S)-2-[2-[2-[[2-(3-benzil-ureido) - tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc.butoksi-karbonil-propionilamino]-benzoata u 2,5 ml metilen klorida i 2,5 ml trilfuoroctene kiseline miješa se 6 sati pri sobnoj temperaturi. Mješavinu otapala se ispari u vakuumu i ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s kloroformom. Nakon sušenja s natrijevim sulfatom otopinu se ispari. Ostatak se triturira uzastopce s etil acetatom i vodom i zatim osuši.
Dobiveno je 307 mg (S)-2-[2- (2-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-karboksi-propionilamino]-benzojeve kiseline, talište 192°C, MS: 567 (M-H)+.
Primjer 137
Primjenom metode opisane u primjeru 9a iz 2- (3-benzil-ureido )-tiazol-4-karboksilne kiseline i metil 6-amino-heksanoata dobiven je metil 6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoat, talište 140°C, MS: 405 (M+H)+.
Primjer 138
Analogno primjeru 15, iz metil 6-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4 -karbonil]-amino)-heksanoata, saponifikacijom s NaOH u MeOH dobivena je 6-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina, talište 178°C, MS: 391 (M+H)+.
Primjer 139
255 mg HBTU doda se k suspenziji od 215 mg 3-[(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzojeve kiseline u 2 ml DMF-a i 0,15 ml TEA. Smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi, k tome se doda 177 mg terc.butil (S) -3-arnino-N-fenil-sukcinamata i dobivenu smjesu se mješa 25 sati pri sobnoj temperaturi. Obrada se vrši kako je opisano u primjeru 5. Nakon kromatografije na silika ge.lu s etil acetatom-EtOH i metilen kloridom-EtOH dobiveno je 184 mg terc.butil (S)-3-[3-[ (2-gvanidino-4- metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-N-fenil-sukcinamata kao blijedo žute pjene, MS: 566 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) U skladu s upravo opisanom metodom, iz etil 2- gvanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil 3-aminobenzoata dobiven je 3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-berizoat, talište 149-152°C, MS: 348 (M+H)+.
b) Saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u EtOH iz toga se dobije 3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzojevu kiselinu, talište 260°C
Primjer 140
184 mg terc.butil (S)-3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil) -amino]-benzoilamino]-N-fenil-sukcinamata miješa se u 1,3 ml metilen klorida i 1,3 ml TFA 2,5 sata pri sobnoj temperaturi. Mješavinu otapala se ispari u vakuumu i ostatak se osuši u vakuumu. Dobiveno je 215 mg (S) -3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-N-fenil-sukcinaminska kiselina trifluor-acetata; MS: 510 (M+H)+.
Primjer 141
Primjenom metode opisane u primjeru 9a iz [[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i H-Asp(OtBu)-Val-OtBu dobiven je terc.butil (S)-2-[ (S) -2-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc.butoksikarbonil-propionilamino]-3-metil-butirat, talište 108-110°C, MS: 661 (M+H)+.
Primjer 142
Na isti način kako je opisano u primjeru 140 i liofilizacijom sirovog proizvoda iz octene kiseline, iz terc.butil (S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-3-terc. butoksi karbonil-propionilamino]-3-metil-butirata dobivena je (S)-2-[(S)-2-(2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetil-amino) -3-karboksi-propionilamino]-3-metil-maslačna kiselina kao acetat/trifluoracetat, talište 93-98°C, MS: 549 (M+H)+.
Primjer 143
Primjenom metode opisane u primjeru 9a iz [[2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octene kiseline i terc.butil- (S) -3-amino-N-[ (S) -terc .butoksi-karbonil-fenil-metil]-sukcinamata dobiven je terc.butil-(S)-3-N-[(S) -2-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilarnino]-H-(terc.butoksikarbonil-fenil-metil)-sukcinamat, MS: 695 (MH-H)+.
Primjer 144
Na isti način kako je opisano u primjeru 140 i liofilizacijom sirovog proizvoda iz octene kiseline, iz terc.butil-(S)-3-[(S)-2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N- (terc .butoksikarbonil-fenil-metil)-sukcinamata dobivena je (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-[(S) -karboksi-fenil-metil)-sukcinaminska kiselina kao acetat/ trifluoracetat, talište 126-130°C, MS: 583 (M+H)+.
Primjer 145
2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina povezuje se s N-Boc-lizin metil ester acetatom u skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, čime se dobije metil (S)-6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-2-terc-butoksikarbonilamino-heksanoat, talište 166°C, MS: 520 (M+H)+.
Primjer 146
Analogno primjeru 15, iz metil (S) -6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-arnino)-2-terc.butoksikarbonil- amino-heksanoata saponifikacijom s HaOH u MeOH dobije se (S) -6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-2-terc.butoksikarbonilamino-heksanska kiselina, talište 138°C, MS: 506 (M+H)+.
Primjer 147
2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina povezuje se s etil rac-6-amino-3-benzilkarbamoil-heksanoat hidrokloridom u skladu s metodom datom u primjeru 9a, čime se dobije etil rac-3-benzilkarbamoil-6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-arnino)-heksanoat, tali ste 182°C, MS: 552 (M+H)+.
Polazni materijal se može dobiti kako slijedi:
a) Terc.butil 2-okso-piperidin-l-karboksilat se deprotonira u THF-u pri -78°C s litijevim diizopropilamidoin i alkilira se pri -50°C s terc.butil bromacetatom. Dobije se terc.butil rac-butoksikarbonilmetil-2-okso-piperidin-l-karboksilat kao žuto ulje; MS: 314 (M+H)+.
b) Grijanjem pri 80°C s ekvivalentnom količinom benzilamina iz toga je dobiven terc.butil rac-3-benzil-karbamoil-6-terc.butoksikarbonilamino-heksanoat, talište 119°C, MS: 420 (M+H)+.
c) Ovaj spoj se najprije odcijepi u metilen kloridu s trifluoroctenom kiselinom i zatim se pretvori s klorovodikom u etanolu u etil rac-6-amino-3-benzil-karbamoil-heksanoat hidroklorid (1:1), MS: 293 (M+H)+.
Primjer 148
Saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u alkoholu iz etil (RS) -3-benzilkarbamoil-6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoata dobije se rac-3-benzilkarbamoil-6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina, MS: 524 (M+H)+.
Primjer 149
Primjenom metode date u primjeru 9a, iz 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline i etil 6-amino-5-okso-heksanoat hidroklorida dobije se etil 5-okso-6-([2- (3-piridin-2-il-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoat, talište 110°C, MS: 434 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Etil 2-amino-tiazol-4-karboksilna kiselina hidrobromid reagira s fenil kloroformatom u prisutnosti piridina u THF-u, čime se dobije etil 2-fenoksikarbonil-amino-tiazol-4-karboksilat; talište 168°C, MS: 293 (M+H)+.
b) Iz toga se s 2-aminometilpiridinom u DMSO pri sobnoj temperaturi dobije etil 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karboksilat, talište 190°C, MS: 306 (M)+.
c) Ovaj spoj saponificira se s NaOH u EtOH, čime se dobije 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina, talište 220°C, MS: 279 (M)+.
Primjer 150
Na isti način kako je opisano u primjeru 6, iz etil 5-okso-6-([2- (3-piridin-2-il-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanoata dobivena je 5-okso-6-([2- (3-piridin-2-il-metil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-heksanska kiselina kao hidroklorid (1:2), talište 199°C, M5: 406 (M+H)+.
Primjer 151
Primjenom metode opisane u primjeru 9a, iz 4-[2-(3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-maslačne kiseline i terc.butil (S)-3-amino-N-benzil-sukcinamata dobiven je terc.butil (S)-N-benzil-3-(4-[2- (benzil-ureido) -tiazol-4-il]-butirilamino)-sulcinamat, MS: 580 (M+H)+.
Polazni materijal se može proizvesti kako slijedi:
a) Etil 4- (2-amino-tiazol-4-il) -butirat hidrobromid reagira s benzil izocijanatom u DMF-u u prisutnosti THF, čime se dobije etil 4-(2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-il]-butirat, talište 157°Cf MS: 347 (M)+, i
b) ovaj spoj saponificira se s NaOH u EtOH, čime se dobije 4-[2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-il]-maslačna kiselina, talište 191°C, MS: 318 (M-H)-.
Primjer 152
281 mg terc.butil (S)-N-benzil-3-(4-[2-(3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-butirilamino)-sukcinamata u 2 ml metilen klorida i 2 ml trifluoroctene kiseline miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja otapala u vakuumu iz etil acetata je dobiven kristaliničan (S)-N-benzil-3-(4-[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-il]-butirilamino)-sukcinaminska kiselina trifluoracetat (1:1), talište 159°C, MS: 524 (M+H)+.
Primjer 153
Primjenom metode opisane u primjeru 9a, iz 2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline i etil 3-(4-amino-fenil) -propionata dobiven je etil 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-propionat, talište 194°C, MS: 453 (M+H)+.
Primjer 154
Analogno primjeru 15, iz etil 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-propionata dobivena je 3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-propionska kiselina, talište 233°C, MS: 425 (M+H)+.
Primjer 155
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, 2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina povezuje se s dietil rac-2- (3-amino-2-okso-propil) -sukcinatorn, čime se dobije dietil rac-2-[3-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-2-okso-propil]-sukcinat, talište 126-129°C, MS: 505 (M+H)+.
Priprava polaznog materijala:
a) Bromiranjem acetonilsulcinske kiseline u etanolu pri 50°C dobije se dietil (RS)-2-(3-brom-2-okso-propil)-sukcinat, MS: 309 (M+H)+.
b) Ovaj spoj reagira s natrijevim azidom u DMSO čime se dobije dietil (RS)-2- (3-azido-2-okso-propil)-sukcinat, MS: 226 (M-OEt)+.
c) Katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u ETOH u prisutnosti klorovodika iz toga se dobije hidroklorid dietil (RS) -2- (3-amino-2-okso-propil)-sukcinata.
Primjer 156
Analogno primjeru 15, iz dietil (RS) -2-[3-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-2-okso-propil]-sukcinata dobivena je (RS) -2-[3-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-2-okso-propil]-sukcinska kiselina, MS: 447 (M-H)+.
Primjer 157
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, [[2-(3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-octena kiselina povezuje se sa (S)-aspartinska kiselina di-terc.butil esterom, čime se dobije di-terc.butil (S)-2-(2-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-sukcinat, talište 111-114°C, MS: 562 (M+H)+.
Primjer 158
Analogno primjeru 87 i kristalizacijom iz octene kiseline, iz di-terc.butil (S)-2-(2-([2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinata dobivena je (S) -2- (2-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-sukcinska kiselina kao trifluoracetat (1:0,9), talište 183°Cf MS: 450 (M+H)+.
Primjer 159
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, [[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-octena kiselina povezuje se s terc.butil (S)-3-amino-N-izobutil-sukcinamatom, čime se dobije terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonilj-amino]-acetilamino]-N-izobutil-sukcinamat, MS: 561 (M+H)+.
Primjer 160
Analogno primjeru 87 i liofilizacijom iz octene kiseline, iz terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-izobutil-sukcinamata dobiven je (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-izobutil-sukcinamat kao trifluoracetat (1:0,3), MS: 505 (M+H)+.
Primjer 161
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, [[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karboriil]-amino]-octena kiselina povezuje se s terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamatom, čime se dobije terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat, talište 108°C, MS: 596 (M+H)+.
Terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat je proizveden kako slijedi:
a) Z-aspartinska kiselina 4-terc.butil ester povezuje se s 2-aminometilpiriđinom, čime se dobije terc.butil (S)-3-benziloksikarbonilamino-N-piridin-2-ilmeti.l-sukcinamat; MS: 419 (M+H)+, i
b) potonji se pretvara katalitičkim hidrogeniranjem u terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamat; MS: 280 (M+H)+.
Primjer 162
200 mg terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamata miješa se u 2 ml metilen klorida i 2 ml trifluoroctene kiseline 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja otapala u vakuumu dobiven je iz etil acetata kristaliničan (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-2-ilmetil-sukcinaminska kiselina tri fluoracetat (1:1,16), talište 114°C, MS: 540 (M+H)+.
Primjer 163
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, [[2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino]-octena kiselina povezuje se s terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamatom, čime se dobije terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat, talište 185°C, MS: 596 (M+H)+.
Terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat je proizveden kako slijedi:
a) Z-aspartinska kiseline 4-terc.butil ester povezuje se s 3-aminometilpiridinom, čime se dobije terc.butil (S)-3-benziloksikarbonilamino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat; MS: 414 (M+H)+, i
b) potonji se pretvara katalitičkim hidrogeniranjem u terc.butil (S)-3-amino-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamat; MS: 280 (M+H)+.
Primjer 164
Na isti način kako je opisano u primjeru 162, iz terc.butil (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-3-ilmetil-sukcinamata dobivenana je (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-3-ilmetil-sukcinaminska kiselina kao trifluoracetat (1:1,2), taliste 135°C, MS: 540 (M+H)+.
Primjer 165
277 mg 2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline, 175 mg CDMT-a, 3 ml THF-a i 0,12 ml N-MM miješa se 4 1/2 sata pri sobnoj temperaturi, pomiješa se s 280 mg 3-(p-aminofenil)-N-terc.butoksikarbonil)-L-alanina i 0,12 ml N-MM i miješa se još 20 sati pri sobnoj temperaturi. Za obradu smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s 0,1 N solnom kiselinom i vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i ispari u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu s etil acetat-octenom kiselinom 99:1 i trituriranjem u etil acetatu dobije se 111 mg (S) -3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-fenil]-2-terc..butoksikarbonil-amino-propionske kiseline, talište 231°C, MS: 540 (M+H)+.
Primjer 166
Slično, iz 2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilne kiseline i 3-(p-aminofenil)-N-(terc.butoksikarbonil)-D-alanina dobije se (R) -3-[4-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karboni l]-amino]- f enil]-2-terc.bu toks i karboni l -amino-propionsku kiselinu, talište 232°C, MS: 540 (M+H)+.
Primjer 167
U skladu s metodom opisanom u primjeru 9a, 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-karboksilna kiselina povezuje se s terc.butil (S)-3- (2-amino-acetilamino)-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamatom. Za obradu smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s razrijeđenom otopinom natrijevog karbonata i s vodom, osuši i ispari. Kromatografijom na si li ka gelu s metilen klorid-etanolom dobije se terc.butil (S)-N-piridin-2-ilmetil-3-(2-([2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetil-amino)-sukcinamat, talište 112°C, MS: 597 (M+H)+.
Polazni materijal može se proizvesti kako slijedi:
a) Povezivanjem Z-glicin 4-terc.butil (S) -3-amino-N-piridin-2-ilmetil-sukcinamata dobije se terc.butil (S)-3-(2-benziloksikarbonilamino-acetilamino) -N-piridin-2-il-metil-sukcinamat; MS: 471 (M+H)+.
b) Ovaj spoj se hidrogenira na Pd/C u alkoholu, čime se dobije terc.butil (S)-3- (2-amino-acetilamino)-H-piridin-2-ilmetil-sukcinamat; MS: 337 (M+H)+.
Primjer 168
394 mg terc.butil (S)-N-piridin-2-ilmetil-3-(2-([2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetil-amino)-sukcinamata miješa se u 1,5 ml metilen klorida i 1,5 ml THF-a 4 sata pri sobnoj temperaturi. Otapala se ispare u vakuumu, ostatak se preuzme u etil acetat i otopinu se ponovno ispari. Zatim se ostatak otopi u vodi, neutralizira s amonijakom i ponovno ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etanol i nakon trituriranja, odsisavanja i sušenja dobije se 254 mg (S)-N-piridin-2-ilmetil-3-(2-([2-(3-piridin-2-il-metil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinamata, talište 164°C, MS: 541 (M+H)+.
Primjer 169
U skladu s metodom datom u primjeru 9a, 2-(3-benzil-ureido)-tiazol-4-karboksilna kiselina reagira s terc.butil N-(3-aminobenzoil)-beta-alanin terc.butil esterom, čime se dobije terc.butil 3-(3-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-benzoilamino)-propionat. Talište 212°C, MS: 524 (M+H)+.
Primjer 170
363 mg terc.butil 3-(3-([2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-benzoilamino)-propionata miješa se u 1,5 ml metilen klorida i 1,5 ml TFA 4 sata pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon isparavanja otopine u vakuumu se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom, osuši i ispari u vakuumu. Ovdje je iz acetona dobiveno 145 mg 3- (3-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-benzoilamino) -propionske kiseline, talište 157°C, MS: 468 (M+H)+.
Primjer 171
Analogno primjeru 18, 2- (imidazolidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karboksilna kiselina reagira s etil 3-(2-amino-acetilamino)-3-piridin-3-il-propinat hidrokloridom. Nakon kromatografije na silika gelu s etil acetat-etanolom i trituriranja u eteru, dobije se etil (RS)-3-(2-([2-(imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino)-3-piridin-3-il-propionat, talište 198-199°C, MS: 446 (M+H)+.
Polazni materijali su proizvedeni kako slijedi:
a) Imidazolidin-2-iliden-tiourea reagira u EtOH s etil brompiruvatom, čime se dobije etil 2-(imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-karboksilat hidrobrornid. Talište 207°C, MS: 241 (M+H)+.
b) Iz toga se saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u etanolu dobije 2- (imidazolidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karboksilna kiselina, talište 260°C, MS: 212 (M+H)+.
c) Z-glicin se povezuje s etil (RS) -3-amino-3-piridin-3-il-propionat hidrokloridom, čime se dobije etil 3- (2-benziloksikarbonilamino-acetilamino)-3-piridin-3-il-propinat, MS: 386 (M+H)+.
d) Iz toga se katalitičkim hidrogeniranjem na Pd/C u etanolu u prisutnosti klorovodika dobije etil 3-(2-amino-acetilamino)-3-piridin-3-il-propinat hidroklorid, MS: 252 (M+H)+.
Primjer 172
213 mg etil rac-3- (2-([2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionat se miješa 10 sati pri sobnoj temperaturi u 4 ml 25%-tne solne kiseline. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog u vakuumu i ostatak liofilizira iz octene kiseline.
Dobiveno je 241 mg 3- (2-([2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionska kiselina hidroklorida (1:2), talište 170-172°C, MS: 418 (M+H)+.
Primjer 173
Analogno primjeru 18, 4-metil-2-(tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino)-tiazol-5-karboksilna kiselina reagira s etil rac-7-amino-3-fenil-heptanoatom. Nakon kromatografije na silika gelu s etil acetat-alkoholom i kristalizacije iz alkohola dobije se etil rac-7-[[4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-karbonil]-amino]-3-fenil-heptanoat, talište 137-139°C, MS: 472 (M+H)+.
Polazni materijali može se proizvesti kako slijedi:
a) (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiourea reagira u alkoholu pri 78°C s etil kloracetoacetatom, čime se dobije etil 4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-iliden-atnino)-tiazol-5-karboksilat hidroklorid (1:1). Talište 224°C, MS: 269 (M+H)+.
b) Saponifikacijom s otopinom natrijevog hidroksida u etanolu iz toga je dobivena 4-meti1-2-(tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino)-tiazol-4-karboksilna kiselina, talište 198°C, MS: 241 (M+H)+.
Primjer 174
437 mg etil rac-7-[[4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino)-tiazol-5-karbonil]-amino]-3-fenil-heptanoata miješa se 22 sata pri sobnoj temperaturi u 9 ml 25%-tne solne kiseline. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog u vakuumu i ostatak liofilizira iz octene kiseline. Dobiveno je 457 mg rac-7-[[4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-iliden-amino)-tiazol-5-karbonil]-amino]-3-fenil-heptanska kiselina hidroklorid acetata, talište 60-63°C, MS: 444 (M+H)+.
Primjer A
Spoj formule I može se upotrijebiti na poznat način kao aktivan sastojak za proizvodnju tableta slijedećeg sastava:
Po tableti
aktivan sastojak 200 mg
raikrokristalinična celuloza 155 mg
kukuruzni škrob 25 mg
talk 25 mg
hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primjer B
Spoj formule I može se upotrijebiti na poznat način kao aktivan sastojak za proizvodnju kapsula slijedećeg sastava:
Po kapsuli
aktivan sastojak 100,0 mg
kukuruzni škrob 20,0 mg
laktoza 95,0 mg
talk 4,5 mg
magnezijev stearat 0,5 mg
220,0 mg
Popis općih kratica
AcOEt etil acetat
AcOH octena kiselina
Aeg-RGDS aminoetilglicin-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
Boe terc.butoksikarbonil
BOP (benzotriazol-1-iloksi)-tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluorfosfat
BSA altaumin iz goveđeg seruma
Cbz benziloksikarbonil
CDMT 2-klor-4,6-dimetoksi-l,3,5-triazin
DMF dimetilformamid
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N' -etil-karbodiimid hidroklorid
EI udar elektrona
ELISA ispitivanje enzimom vezanog imunosorbenta EtOH etanol
FAB bombardiranje s brzim atomima
HBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorfosfat
ISP ionski sprej (pozitivno nabijeni ioni)
MeCM acetonitril
MeOH metanol
MS masena spektroskopija
HMM N-metilmorfolin
RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
RP reverzna faza
RT sobna temperatura
Smp talište
t-BuOH terc.butanol
TFA trifluoroctena kiselina
THF tetrahidrofuran

Claims (27)

1. Spojevi formule I [image] naznačeni time, da [image] R3 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, karboksi, alkil-O-CO- ili aralkil-O-CO-; R4 je vodik, alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril; svaki od R5 i R6 neovisno predstavlja vodik, alkil, cikloalkil ili heteroaril; svaki od R7 i R8 neovisno predstavlja vodik, alkil, cikloalkil ili aralkil ili R7 i R8 zajedno s dušikovim atomima koje dodiruju tvore petero- do osmeročlani heterociklički prsten koji može biti supstituiran s alkilom; R9 je vodik, alkil ili cikloalkil; R10 je aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalk.il, hidroksi, vodik ili alkil, ili R10 predstavlja karboksi, karboksialkil, alkil-O-CO-, aralkil-O-CO-, alkil-CO-, aralkil-CO-, heteroarilalkil-CO-, alkilsulfonil, arilsulfonil ili heteroarilsulfonil i k je nula, ili R10 je α-amino kiselina povezana preko amino skupine, a l je nula i k je 1; A je karbonil ili sulfonil; B je vodik, alkil ili cikloalkil; a do m predstavljaju nulu ili cijele pozitivne brojeve, pri čemu a nula do 2, ali ne može biti nula ako R1 predstavlja -NH2; b je nula do 4; svaki od c, d, f, g, k, l i m neovisno može biti nula ili 1, pri čemu c, f i g nisu istovremeno nula, i pri čemu m nije nula ako f ili g predstavlja 1; i je nula ili 1, pri čemu k i l također predstavljaju nulu ako i predstavlja nulu; e je nula do 3; h je nula do 5; j je nula do 2; i zbroj e, h i j je 2 do 7; i njihove farmaceutski upotrebljive soli i esteri.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da obadva, f i g nisu istovremeno 1.
3. Spojevi prema zahtjevu l ili 2, naznačeni time, da R2 predstavlja [image] a R9, R10, A, B, c i f do l su definirani kao u zahtjevu 1.
4. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačeni time, da R2 predstavlja [image] a R10, A, B i f do l su definirani kao u zahtjevu 1.
5. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R2 predstavlja [image] a R9, R10, A, d, e i h do l su definirani kao u zahtjevu 1.
6. Spojevi prema zahtjevu l, naznačeni time, da R predstavlja [image] a R9, R10, c, e, g i h do l su definirani kao u zahtjevu 1, pri čemu c i g ne mogu istovremeno biti nula.
7. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 5, naznačeni time, da arilen je fenilen ili supstituirani fenilen, pri čemu supstituirani fenilen može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s alkoksi, aralkoksi, halogenim ili alkoksi-alkoksi.
8. Spojevi prema zahtjevu 7, naznačeni time, da arilen je meta- ili para-fenilen ili supstituirani meta-ili para-fenilen, pri čemu supstituenti fenilena, dati u prethodnoj definiciji za R2, stoje jedan prema drugom u meta ili para položaju i pri čemu supstituirani fenilen na prstenu nosi dodatni supstituent odabran iz skupine koju čine alkoksi, alkoksi-alkoksi, halogen ili aralkoksi.
9. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 8, naznačeni time, da R3 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, alkil-O-CO-, karboksi ili supstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata- odabranih između halogenog, nitro i amino.
10. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 9, naznačeni time, da R4 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, fenil ili piridil.
11. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 10, naznačeni time, da R5 i R predstavljaju vodik ili piridil, a R7 i R8 predstavljaju vodik, ili svaki od R5 i R6 predstavlja vodik ili piridil, a R7 i R8 zajedno s dušikovim atomom kojeg dodiruju tvore petero- do šesteročlani prsten.
12. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 11, naznačeni time, da R10 predstavlja piperidil, piridilmetil, piridil, benzil, alkil, vodik ili supstituirani ili nesupstituirani fenil, pri čemu supstituirani fenil može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, alkoksi, alkoksikarbonilom, karboksi ili hidroksi, ili R10 predstavlja alkil-O-CO-metil, karboksimetil, alkilsulfonil, alkil-CO-, benzil-O-CO- ili alkil-O-CO-O, pri čemu k je nula, ili R10 je L-valin, L-fenilalanin, L-fenilglicin, L-leucin, L-izoleucin, L-serin, L-treonin, 3- (1-naftil) -L-alanin, 3- (2-naftil) -L-alanin, N-izopropil-glicin, β-cikloheksil-L-alanin ili L-prolin, pri čemu k je l, a l je nula.
13. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 12, naznačeni time, da R9 predstavlja vodik ili cikloalkil.
14. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 13, naznačeni time, da je R2 povezan u položaju 5 tiazolnog prstena, a R3 je povezan u položaju 4 tiazolnog prstena.
15. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od l do 14, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koju čine: rac 3-[2-[[ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-ilkarbonil]-amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina, rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-fenil-maslačna kiselina, rac 3-[2-[ (2-gvanidinometil-tiazol-4-ilkarbonil) -amino]-acetilamino]-3-fenil-propionska kiselina, rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-ilkarbonil)-amino]-fenilsulfonilamino]-3-fenil-propionska kiselina, rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-amino]-benzoilamino]-3-fenil-propionska kiselina hidroklorid, rac 3-[3-[ (4-terc. butil-2-gvanidino-tiazol-5-il-karbonil) -amino]-benzoilamino]-3-piridin-3-il-propionska kiselina, [2-gvanidino-tiazol-4-karbonil]-Gly-Asp-Val-OH hidroklorid, rac 3-(4-klor-fenil) -4-[3- (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino]-maslačna kiselina, rac 3-[3-[ (2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il-karbonil)-amino]-propionilamino]-3-fenil-propionska kiselina, rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-(4-metoksi-fenil)-maslačna kiselina, rac 4-[3-(2-gvanidino-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-karbamoil]-3-piridin-3-il-maslačna kiselina, 6-([2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-5-okso-heksanska kiselina, (S) -3- (2-([ (2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -sukcinska kiselina 4-anilid, (S) -N-benzil-3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-sukcinaminska kiselina trifluoracetat, (S)-2-[(S) -2-(2-([(2- (3-benzil-ureido)-tiazol-4-karbonil]-amino)-acetilamino) -3-karboksi-propionilamino]-3-metil-maslačna kiselina acetat/trifluoracetat, (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]- amino]-acetilamino]-N-izobutil-sukcinaminska kiselina trifluoracetat, i (S) -3-[2-[[2- (3-benzil-ureido) -tiazol-4-karbonil]-amino]-acetilamino]-N-piridin-2-ilmetil-sukcinaminska kiselina trifluoracetat.
16. Postupak za proizvodnju spoj definiranog u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule [image] s aminom formule [image] u kojoj R1, R3, R9, R10, A, B i d do m imaju značenje dato u zahtjevu 1, c je 1, a R3 je alkil ili aralkil.
17. Spojevi formule [image] naznačeni time, da R1, R3 i a imaju značenje dato u zahtjevu 1, a R3 nije vodik ili metil ako R1 predstavlja [image]
18. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu 1-15, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao terapeutski aktivne tvari.
19. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu 1-15, naznačeni time, da se upotrebljavaju za proizvodnju lijekova za profilaksu i terapiju bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor.
20. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu 1-15 i terapeutski inertan nosač.
21. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 20, naznačen time, da dodatno sadrži jedan ili više spojeva odabranih iz skupine koju čine antikoagulanti, fibrinolitici, spojevi prema zahtjevu 1 kao i lijekovi za profilaksu i terapiju bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor,
22. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtjevu 1-15, naznačena time, da se koriste za proizvodnju lijekova.
23. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtjevu 1-15, naznačena time, da se koriste za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije/ restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa, fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.
24. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu 1-15, naznačeni time, da su proizvedeni prema zahtjevu 16.
25. Metoda za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih pogrešnom funkcijom vezanja ljepljivih proteina na vitronektin receptor, naznačena time, da uključuje davanje učinkovite količine spoja prema bilo kojem zahtjevu 1-15.
26. Metode za liječenje i profilaksu neoplazini, rnetastaziranja tumora/ rasta tumora, osteoporoze, Pagetove bolesti, dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, restenoze nakon vaskularne intervencije, psorijaze, artritisa/ fibroze, otkazivanja bubrega kao i infekcija uzrokovanih virusima/ bakterijama ili gljivicama, naznačena time, da uključuje davanje učinkovite količine spoja prema bilo kojem zahtjevu 1-15.
27. Izum, naznačen time, da je u skladu s prethodnim opisom.
HR98100006.0A 1998-01-02 1998-12-29 Thiazole derivatives HRP980645A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98100006 1998-01-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980645A2 true HRP980645A2 (en) 1999-10-31

Family

ID=8231229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR98100006.0A HRP980645A2 (en) 1998-01-02 1998-12-29 Thiazole derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6100282A (hr)
JP (1) JP3113237B2 (hr)
KR (1) KR100312901B1 (hr)
CN (1) CN1080720C (hr)
AR (1) AR014949A1 (hr)
AT (1) ATE233746T1 (hr)
AU (1) AU720618B2 (hr)
BR (1) BR9900006A (hr)
CA (1) CA2257328C (hr)
CO (1) CO4990934A1 (hr)
DE (1) DE69811844T2 (hr)
DK (1) DK0928790T3 (hr)
ES (1) ES2193471T3 (hr)
HK (1) HK1020953A1 (hr)
HR (1) HRP980645A2 (hr)
HU (1) HUP9803040A3 (hr)
ID (1) ID21936A (hr)
IL (1) IL127785A (hr)
MA (1) MA26591A1 (hr)
NO (1) NO312067B1 (hr)
NZ (2) NZ333590A (hr)
PE (1) PE20000061A1 (hr)
PL (1) PL330619A1 (hr)
PT (1) PT928790E (hr)
RU (1) RU2218337C2 (hr)
SG (1) SG74686A1 (hr)
TR (1) TR199802765A3 (hr)
UY (1) UY25334A1 (hr)
YU (1) YU61398A (hr)
ZA (1) ZA9811925B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919366B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5826100A (en) 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
US6759425B2 (en) * 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
DE60128651T2 (de) * 2000-01-19 2008-01-31 Alteon Inc. Thiazol-imidazol- und oxazolverbindungen und behandlung von mit proteinalterung verbundenen erkrankungen
BR0208010A (pt) * 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
AR038703A1 (es) * 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2005013950A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
MX2007003115A (es) * 2004-09-20 2007-07-16 4Sc Ag Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb.
WO2008011191A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Replidyne, Inc. Antibacterial heterocyclic ureas
WO2009015193A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds
US8148380B2 (en) 2007-07-23 2012-04-03 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
AR075899A1 (es) * 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
CN102936257B (zh) * 2012-08-30 2016-03-30 齐鲁工业大学 一类含银的噻唑西弗碱配合物的结构、制备和用途
EP3645531A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Bayer Aktiengesellschaft Thiazole compounds useful as prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2009155B (en) * 1977-11-07 1982-07-21 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
FR2581063B1 (fr) 1985-04-30 1987-07-17 Chauvin Blache Lab Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
US5000775A (en) * 1985-12-31 1991-03-19 Monsanto Company 2-amino-4,5-disubstituted-oxazole/thiazole compounds as herbicide antidotes
JPS6348873A (ja) * 1986-08-19 1988-03-01 Toshiba Corp ガスレ−ザ発振装置
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
FI922867A (fi) * 1991-06-21 1992-12-22 Tanabe Seiyaku Co Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JPH08337579A (ja) * 1995-06-14 1996-12-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途
NZ299242A (en) * 1995-09-11 1997-12-19 Nihon Nohyaku Co Ltd N-phenyl-n'-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives
JPH09295974A (ja) * 1995-09-11 1997-11-18 Nippon Nohyaku Co Ltd アゾール誘導体、その用途及びその製造方法並びにその使用方法
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
MA26487A1 (fr) * 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000061A1 (es) 2000-02-09
IL127785A (en) 2004-09-27
CA2257328A1 (en) 1999-07-02
PL330619A1 (en) 1999-07-05
TR199802765A2 (xx) 1999-07-21
ID21936A (id) 1999-08-12
US6100282A (en) 2000-08-08
MA26591A1 (fr) 2004-12-20
US6320054B1 (en) 2001-11-20
AU9614498A (en) 1999-07-22
HUP9803040A3 (en) 2001-04-28
NZ333591A (en) 2000-05-26
HU9803040D0 (en) 1999-02-01
YU61398A (sh) 2001-12-26
US6344562B1 (en) 2002-02-05
CN1080720C (zh) 2002-03-13
JP2000053664A (ja) 2000-02-22
CN1224718A (zh) 1999-08-04
CA2257328C (en) 2006-05-09
TR199802765A3 (tr) 1999-07-21
US20020010316A1 (en) 2002-01-24
NO312067B1 (no) 2002-03-11
BR9900006A (pt) 2000-04-11
DE69811844D1 (de) 2003-04-10
KR19990066925A (ko) 1999-08-16
DE69811844T2 (de) 2003-12-04
HUP9803040A2 (hu) 2000-04-28
SG74686A1 (en) 2000-08-22
CO4990934A1 (es) 2000-12-26
JP3113237B2 (ja) 2000-11-27
AR014949A1 (es) 2001-04-11
DK0928790T3 (da) 2003-06-30
KR100312901B1 (ko) 2002-01-15
ZA9811925B (en) 2000-06-29
ATE233746T1 (de) 2003-03-15
NO986159L (no) 1999-07-05
HK1020953A1 (en) 2000-05-26
AU720618B2 (en) 2000-06-08
RU2218337C2 (ru) 2003-12-10
IL127785A0 (en) 1999-10-28
PT928790E (pt) 2003-07-31
NO986159D0 (no) 1998-12-28
ES2193471T3 (es) 2003-11-01
NZ333590A (en) 2000-05-26
UY25334A1 (es) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0928790B1 (en) Thiazole derivatives
HRP980645A2 (en) Thiazole derivatives
CZ207298A3 (cs) Fenylthiazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
SK56798A3 (en) Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use
CA2327282A1 (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
EP0928793B1 (en) Thiazole derivatives
JP3530137B2 (ja) チアゾール誘導体
CA2257322C (en) Thiazole derivatives
LT3072B (en) Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives
CZ437098A3 (cs) Deriváty thiazolu
MXPA99000215A (en) Derivatives of tia
MXPA99000216A (en) Derivatives of tia
MXPA01004000A (en) Thiazole-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected