JPH11209378A - 新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メタロプロテイナーゼ阻害物質であるため、
がん、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化などの治
療において有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式: 【化25】 〔式中、mは、1〜4の整数;n及びpは、0〜4の整
数;Xは、酸素原子など;R1は、水素原子など;R2〜
R4は、水素原子など;R5は、水素原子など;R6〜R8
は、水素原子など;R9は、−SO3Hなどを表す〕で示
される化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容し
うる酸又は塩基とのその付加塩;その製造方法;並びに
それを含む医薬組成物。
がん、リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化などの治
療において有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式: 【化25】 〔式中、mは、1〜4の整数;n及びpは、0〜4の整
数;Xは、酸素原子など;R1は、水素原子など;R2〜
R4は、水素原子など;R5は、水素原子など;R6〜R8
は、水素原子など;R9は、−SO3Hなどを表す〕で示
される化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容し
うる酸又は塩基とのその付加塩;その製造方法;並びに
それを含む医薬組成物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なメタロプロ
テイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医
薬組成物に関する。
テイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医
薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】生理的状態において、結合組織の合成
は、細胞外マトリックスの分解との動的平衡にある。こ
の分解は、存在するマトリックスの細胞により分泌され
る亜鉛プロテイナーゼ(メタロプロテイナーゼ)による
ものであり;これらのプロテイナーゼには、コラゲナー
ゼ(MMP−1)、ゼラチナーゼ又はIV型のコラゲナー
ゼ(MMP−2、MMP−9)及びストロムライシン
(MMP−3)があるが、これらに限定されない。
は、細胞外マトリックスの分解との動的平衡にある。こ
の分解は、存在するマトリックスの細胞により分泌され
る亜鉛プロテイナーゼ(メタロプロテイナーゼ)による
ものであり;これらのプロテイナーゼには、コラゲナー
ゼ(MMP−1)、ゼラチナーゼ又はIV型のコラゲナー
ゼ(MMP−2、MMP−9)及びストロムライシン
(MMP−3)があるが、これらに限定されない。
【0003】正常状態において、これらの分解酵素は、
その合成及び分泌に関して、その細胞外酵素活性に関し
てと同様、α2−マクログロブリン又はTIMP(メタ
ロプロテイナーゼの組織阻害物質(Tissue Inhibitors
of Metallo - Proteinases))のような天然の阻害物質
(これらは、メタロプロテイナーゼと不活性複合体を形
成する)により調節される。
その合成及び分泌に関して、その細胞外酵素活性に関し
てと同様、α2−マクログロブリン又はTIMP(メタ
ロプロテイナーゼの組織阻害物質(Tissue Inhibitors
of Metallo - Proteinases))のような天然の阻害物質
(これらは、メタロプロテイナーゼと不活性複合体を形
成する)により調節される。
【0004】これらの酵素が関係している病態における
共通因子は、活性化酵素の活性とこれらの天然の阻害物
質の活性との間の不均衡であり、そしてその結果、過剰
な組織分解が生じる。
共通因子は、活性化酵素の活性とこれらの天然の阻害物
質の活性との間の不均衡であり、そしてその結果、過剰
な組織分解が生じる。
【0005】メタロプロテイナーゼにより触媒される細
胞外マトリックスの再吸収による、統制がなく加速され
た膜分解は、慢性関節リウマチ、関節症、腫瘍の侵襲及
び増殖(悪性播種及び転移の形成を含む)、潰瘍、アテ
ローム性動脈硬化症などのような多くの病態に共通のパ
ラメーターである。
胞外マトリックスの再吸収による、統制がなく加速され
た膜分解は、慢性関節リウマチ、関節症、腫瘍の侵襲及
び増殖(悪性播種及び転移の形成を含む)、潰瘍、アテ
ローム性動脈硬化症などのような多くの病態に共通のパ
ラメーターである。
【0006】メタロプロテイナーゼ阻害物質のBB94
は、最近臨床使用において抗腫瘍活性を示し、卵巣がん
において活性であることが判明した(Becketら, DDT 19
96,1(1), 16)。
は、最近臨床使用において抗腫瘍活性を示し、卵巣がん
において活性であることが判明した(Becketら, DDT 19
96,1(1), 16)。
【0007】したがってメタロプロテイナーゼ阻害物質
は、プロテイナーゼと阻害物質との間の平衡を復帰させ
て、結果としてこれらの病態の進展を有利に調節するこ
とが期待できる。
は、プロテイナーゼと阻害物質との間の平衡を復帰させ
て、結果としてこれらの病態の進展を有利に調節するこ
とが期待できる。
【0008】いくつかの数のメタロプロテイナーゼ阻害
物質(特に特許出願WO 95/35275、WO 9
5/35276、EP 606046及びWO 96/
00214に記載された化合物)が文献に報告されてい
る。
物質(特に特許出願WO 95/35275、WO 9
5/35276、EP 606046及びWO 96/
00214に記載された化合物)が文献に報告されてい
る。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であるだけでなく、メタロプロテイナーゼ阻害物質で
あることも証明され、このため、がん、関節症及び慢性
関節リウマチのようなリウマチ性疾患、アテローム性動
脈硬化症などの治療において有用である可能性がある。
規であるだけでなく、メタロプロテイナーゼ阻害物質で
あることも証明され、このため、がん、関節症及び慢性
関節リウマチのようなリウマチ性疾患、アテローム性動
脈硬化症などの治療において有用である可能性がある。
【0010】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、式(I):
は、式(I):
【0011】
【化13】
【0012】〔式中、mは、1〜4の整数を表し、n及
びpは、同一であっても又は異なってもよく、各々他と
独立に0〜4の整数を表し、Xは、酸素若しくは硫黄原
子又は単結合を表し、R1は、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルキル基、ヒド
ロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシ
基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルコ
キシ基を表し、R2、R3及びR4は、同一であっても又
は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表し、R5は、
水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖(C1−
C6)アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテロアリ
ールオキシ基を表し、R6、R7及びR8は、同一であっ
ても又は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は
直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは一緒になって(R6及びR7又はR6及びR8)、
R6基と結合する窒素原子並びにR7及びR8基と結合す
る炭素原子と共に、場合により置換されている複素環を
形成し、そして残りの基(それぞれR8又はR7)は上記
の意味の1つを有し、R9は、下記の基: * −SO3H、 * −CO2R1 0(ここで、R1 0は、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)、 * −CO−NR1 1R1 2(ここで、R1 1及びR1 2は、同
一であっても又は異なってもよく、各々水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あ
るいはR1 1及びR1 2は、一緒になってこれらと結合する
窒素原子と共に、場合により置換されている複素環を形
成する)、 * −NR1 3R1 4(ここで、R1 3及びR1 4は、同一であ
っても又は異なってもよく、各々水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは
R1 3及びR1 4は、一緒になってこれらと結合する窒素原
子と共に、場合により置換されている複素環を形成す
る)、の任意の1つを表す〕で示される化合物、その光
学異性体、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に関する。
びpは、同一であっても又は異なってもよく、各々他と
独立に0〜4の整数を表し、Xは、酸素若しくは硫黄原
子又は単結合を表し、R1は、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルキル基、ヒド
ロキシ基、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシ
基又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルコ
キシ基を表し、R2、R3及びR4は、同一であっても又
は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表し、R5は、
水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖(C1−
C6)アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテロアリ
ールオキシ基を表し、R6、R7及びR8は、同一であっ
ても又は異なってもよく、各々他と独立に水素原子又は
直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは一緒になって(R6及びR7又はR6及びR8)、
R6基と結合する窒素原子並びにR7及びR8基と結合す
る炭素原子と共に、場合により置換されている複素環を
形成し、そして残りの基(それぞれR8又はR7)は上記
の意味の1つを有し、R9は、下記の基: * −SO3H、 * −CO2R1 0(ここで、R1 0は、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)、 * −CO−NR1 1R1 2(ここで、R1 1及びR1 2は、同
一であっても又は異なってもよく、各々水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あ
るいはR1 1及びR1 2は、一緒になってこれらと結合する
窒素原子と共に、場合により置換されている複素環を形
成する)、 * −NR1 3R1 4(ここで、R1 3及びR1 4は、同一であ
っても又は異なってもよく、各々水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは
R1 3及びR1 4は、一緒になってこれらと結合する窒素原
子と共に、場合により置換されている複素環を形成す
る)、の任意の1つを表す〕で示される化合物、その光
学異性体、及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に関する。
【0013】
【発明の実施の形態】ここで、 − アリール基とは、フェニル、ナフチル、ジヒドロナ
フチル又はテトラヒドロナフチル基〔これらの基の各々
は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシ、直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルコキシ又はヒ
ドロキシから選択される、同一であるか又は異なる1つ
以上の基により場合により置換されていてもよい〕を意
味すると解釈され、 − ヘテロアリール基とは、1つ以上の上記で定義の基
により場合により置換されていてもよく、かつ酸素、窒
素又は硫黄から選択される、同一であるか又は異なる1
つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する、アリール基
を意味すると解釈され、 − 複素環とは、酸素、窒素又は硫黄から選択される、
同一であるか又は異なる1つ、2つ又は3つのヘテロ原
子を含有する、飽和又は不飽和の、単環式又は二環式
の、4〜7員基〔該複素環は、ハロゲン、直鎖若しくは
分岐鎖(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐鎖(C
1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、又はアミノ(同一で
あっても又は異なってもよい、1つ又は2つの直鎖又は
分岐鎖(C1−C6)アルキル基により、場合により置換
されていてもよい)から選択される、同一であるか若し
くは異なる1つ以上の基、又は1つの複素環により、場
合により置換されていてもよい〕を意味すると解釈され
ることを理解する必要がある。
フチル又はテトラヒドロナフチル基〔これらの基の各々
は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシ、直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)トリハロアルコキシ又はヒ
ドロキシから選択される、同一であるか又は異なる1つ
以上の基により場合により置換されていてもよい〕を意
味すると解釈され、 − ヘテロアリール基とは、1つ以上の上記で定義の基
により場合により置換されていてもよく、かつ酸素、窒
素又は硫黄から選択される、同一であるか又は異なる1
つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する、アリール基
を意味すると解釈され、 − 複素環とは、酸素、窒素又は硫黄から選択される、
同一であるか又は異なる1つ、2つ又は3つのヘテロ原
子を含有する、飽和又は不飽和の、単環式又は二環式
の、4〜7員基〔該複素環は、ハロゲン、直鎖若しくは
分岐鎖(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐鎖(C
1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、又はアミノ(同一で
あっても又は異なってもよい、1つ又は2つの直鎖又は
分岐鎖(C1−C6)アルキル基により、場合により置換
されていてもよい)から選択される、同一であるか若し
くは異なる1つ以上の基、又は1つの複素環により、場
合により置換されていてもよい〕を意味すると解釈され
ることを理解する必要がある。
【0014】薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
などを挙げることができるが、これらに限定されない。
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【0015】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに
限定されない。
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミンなどを挙げることができるが、これらに
限定されない。
【0016】本発明はまた、式(I)の化合物の製造方
法にも及び、この方法は、出発物質として式(II):
法にも及び、この方法は、出発物質として式(II):
【0017】
【化14】
【0018】(式中、R1、R2、R3及びR4は、式
(I)と同義である)で示されるラセミ体又は純粋なエ
ナンチオマーの形態のD−トリプトファン化合物を使用
し、そのインドール環系のアミン官能基を式(III): Z−(CH2)m−CO2Ra (III)、 (式中、mは、式(I)と同義であり、Zは、ハロゲン
原子を表し、そしてRaは、直鎖又は分岐鎖(C1−
C6)アルキル基を表す)で示されるハロゲン化化合物
と反応させて、式(IV):
(I)と同義である)で示されるラセミ体又は純粋なエ
ナンチオマーの形態のD−トリプトファン化合物を使用
し、そのインドール環系のアミン官能基を式(III): Z−(CH2)m−CO2Ra (III)、 (式中、mは、式(I)と同義であり、Zは、ハロゲン
原子を表し、そしてRaは、直鎖又は分岐鎖(C1−
C6)アルキル基を表す)で示されるハロゲン化化合物
と反応させて、式(IV):
【0019】
【化15】
【0020】(式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びm
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、この
式(IV)の化合物の側鎖のアミン官能基を接触水素化反
応により脱保護して、式(V):
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、この
式(IV)の化合物の側鎖のアミン官能基を接触水素化反
応により脱保護して、式(V):
【0021】
【化16】
【0022】(式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びm
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、これ
を強酸及びホルムアルデヒドの存在下で環化して、式
(VI):
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、これ
を強酸及びホルムアルデヒドの存在下で環化して、式
(VI):
【0023】
【化17】
【0024】(式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びm
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、この
式(VI)の化合物を塩基性媒質中で式(VII):
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、この
式(VI)の化合物を塩基性媒質中で式(VII):
【0025】
【化18】
【0026】(式中、R5は、式(I)と同義であり、
そしてZは、ハロゲン原子を表す)で示されるハロゲン
化化合物と縮合して、式(VIII):
そしてZは、ハロゲン原子を表す)で示されるハロゲン
化化合物と縮合して、式(VIII):
【0027】
【化19】
【0028】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra
及びmは、上記と同義である)で示される化合物を得
て、これを塩基性媒質中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下で式(IX): H2N−O−R1 5 (IX)、 (式中、R1 5は、アリル又はベンジル基を表す)で示さ
れるO−置換ヒドロキシルアミンと縮合して、式
(X):
及びmは、上記と同義である)で示される化合物を得
て、これを塩基性媒質中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下で式(IX): H2N−O−R1 5 (IX)、 (式中、R1 5は、アリル又はベンジル基を表す)で示さ
れるO−置換ヒドロキシルアミンと縮合して、式
(X):
【0029】
【化20】
【0030】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、
R1 5、Ra及びmは、上記と同義である)で示される化
合物を得て、このカルボン酸官能基を、例えばトリフル
オロ酢酸の存在下で脱保護して、式(XI):
R1 5、Ra及びmは、上記と同義である)で示される化
合物を得て、このカルボン酸官能基を、例えばトリフル
オロ酢酸の存在下で脱保護して、式(XI):
【0031】
【化21】
【0032】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R1 5
及びmは、上記と同義である)で示される化合物を得
て、これを式(XII):
及びmは、上記と同義である)で示される化合物を得
て、これを式(XII):
【0033】
【化22】
【0034】(式中、R6、R7、R8、R9、X、n及び
pは、式(I)と同義である)で示されるアミンと縮合
して、式(XIII):
pは、式(I)と同義である)で示されるアミンと縮合
して、式(XIII):
【0035】
【化23】
【0036】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8、R9、R1 5、X、m、n及びpは、上記と同
義である)で示される化合物を得て、この式(XIII)の
化合物のヒドロキシルアミン官能基を脱保護して、式
(I):
R7、R8、R9、R1 5、X、m、n及びpは、上記と同
義である)で示される化合物を得て、この式(XIII)の
化合物のヒドロキシルアミン官能基を脱保護して、式
(I):
【0037】
【化24】
【0038】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8、R9、X、m、n及びpは、上記と同義であ
る)で示される化合物を得て、この式(I)の化合物
を、必要であれば、従来の精製法により精製し、適切で
あれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そし
て必要ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に変換することを含む。
R7、R8、R9、X、m、n及びpは、上記と同義であ
る)で示される化合物を得て、この式(I)の化合物
を、必要であれば、従来の精製法により精製し、適切で
あれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そし
て必要ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその
付加塩に変換することを含む。
【0039】式(II)、(III)、(VII)、(IX)及び
(XII)の化合物は、市販の製品であるか、又は有機合
成の従来法により得られるかのいずれかである。
(XII)の化合物は、市販の製品であるか、又は有機合
成の従来法により得られるかのいずれかである。
【0040】本発明はまた、活性成分として、単独で、
又は1つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦
形剤若しくは担体と組合せて、少なくとも1つの式
(I)の化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容
しうる酸又は塩基とのその付加塩を含む医薬組成物にも
及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経
口(静脈内、筋肉内又は皮下)、鼻内、直腸内、経皮、
経舌、眼内又は呼吸器系内投与に適した組成物、そして
特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚
用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤、エーロゾル、点眼
又は点鼻剤などを挙げることができる。
又は1つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦
形剤若しくは担体と組合せて、少なくとも1つの式
(I)の化合物、その光学異性体、或いは薬学的に許容
しうる酸又は塩基とのその付加塩を含む医薬組成物にも
及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経
口(静脈内、筋肉内又は皮下)、鼻内、直腸内、経皮、
経舌、眼内又は呼吸器系内投与に適した組成物、そして
特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚
用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤、エーロゾル、点眼
又は点鼻剤などを挙げることができる。
【0041】有用な用量は、疾患の性質及び重篤度、投
与の経路、併用療法の適用、及び更に患者の年齢及び体
重によっても適合させることができる。用量は、1日当
たり0.01g〜2gで変化させることができ、これを
1回又はそれ以上の回数で投与する。
与の経路、併用療法の適用、及び更に患者の年齢及び体
重によっても適合させることができる。用量は、1日当
たり0.01g〜2gで変化させることができ、これを
1回又はそれ以上の回数で投与する。
【0042】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あるが、本発明を何ら限定するものではない。
あるが、本発明を何ら限定するものではない。
【0043】使用される出発物質は、既知であるか、又
は既知の方法により調製される物質である。
は既知の方法により調製される物質である。
【0044】調製工程A〜Gでは、本発明の化合物の調
製に有用な合成中間体が得られる。
製に有用な合成中間体が得られる。
【0045】実施例及び調製に記載される化合物の構造
は、通常の分光測定法(赤外吸収、NMR、質量分析法
など)により決定した。
は、通常の分光測定法(赤外吸収、NMR、質量分析法
など)により決定した。
【0046】実施例1:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イル
プロピル−カルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−
テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N
−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩
ル)スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イル
プロピル−カルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−
テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N
−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩
【0047】工程A:1−〔(tert−ブトキシカルボニ
ル)メチル〕−Nα−ベンジルオキシカルボニル−D−
トリプトファン テトラヒドロフラン中のNaHMDS(1,1,1,
3,3,3−ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩)
の溶液(1M)600mlを、−78℃で不活性雰囲気下
で、無水テトラヒドロフラン1リットル中のNα−ベン
ジルオキシカルボニル−D−トリプトファン100gの
溶液に滴下により加えた。1時間後、温度を0℃にし
て、無水テトラヒドロフラン50ml中のブロモ酢酸tert
−ブチル64gの溶液を滴下により加えた。次に反応物
混合物を周囲温度にして、次に溶媒を真空下で留去し
た。残渣をジクロロメタンで希釈して、4N塩酸水溶液
を加えることにより溶液を酸性にした。ジクロロメタン
による抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
真空下で濃縮した。目的生成物136gを得た。
ル)メチル〕−Nα−ベンジルオキシカルボニル−D−
トリプトファン テトラヒドロフラン中のNaHMDS(1,1,1,
3,3,3−ヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩)
の溶液(1M)600mlを、−78℃で不活性雰囲気下
で、無水テトラヒドロフラン1リットル中のNα−ベン
ジルオキシカルボニル−D−トリプトファン100gの
溶液に滴下により加えた。1時間後、温度を0℃にし
て、無水テトラヒドロフラン50ml中のブロモ酢酸tert
−ブチル64gの溶液を滴下により加えた。次に反応物
混合物を周囲温度にして、次に溶媒を真空下で留去し
た。残渣をジクロロメタンで希釈して、4N塩酸水溶液
を加えることにより溶液を酸性にした。ジクロロメタン
による抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
真空下で濃縮した。目的生成物136gを得た。
【0048】工程B:1−〔(tert−ブトキシカルボニ
ル)メチル〕−D−トリプトファン 工程Aで得られた生成物136gをメタノール1.5リ
ットルで希釈して、10% Pd/C 5gの存在下で
1.2バールのH2圧下で水素化した。周囲温度で12
時間の反応後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮し
た。目的生成物87gを淡黄褐色の粉末の形態で得た。 融点:260℃
ル)メチル〕−D−トリプトファン 工程Aで得られた生成物136gをメタノール1.5リ
ットルで希釈して、10% Pd/C 5gの存在下で
1.2バールのH2圧下で水素化した。周囲温度で12
時間の反応後、溶液を濾過し、次いで真空下で濃縮し
た。目的生成物87gを淡黄褐色の粉末の形態で得た。 融点:260℃
【0049】工程C:9−〔(tert−ブトキシカルボニ
ル)メチル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−(3R)−カルボン酸 水600ml中の工程Bの生成物85gの懸濁液に、0.
1N硫酸溶液130mlを加えて、次に37%ホルムアル
デヒド溶液130mlを滴下により加えた。周囲温度で4
8時間の反応後、反応混合物を濾過し、水で洗浄して、
次にP2O5で乾燥した。目的生成物に対応する白色の固
体82.6gを得た。 融点:230℃
ル)メチル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−(3R)−カルボン酸 水600ml中の工程Bの生成物85gの懸濁液に、0.
1N硫酸溶液130mlを加えて、次に37%ホルムアル
デヒド溶液130mlを滴下により加えた。周囲温度で4
8時間の反応後、反応混合物を濾過し、水で洗浄して、
次にP2O5で乾燥した。目的生成物に対応する白色の固
体82.6gを得た。 融点:230℃
【0050】工程D:9−〔(tert−ブトキシカルボニ
ル)メチル〕−2−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−カルボン酸 水750ml及び次にトリエチルアミン85mlを、ジオキ
サン1.5リットル中の工程Cの生成物80gの溶液に
加えた。反応混合物を0℃に冷却して、ジオキサン10
0mlで希釈した4−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ド60gを滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温
度にして、撹拌を12時間行った。真空下でジオキサン
を留去後、残った溶液を水で希釈し、次に4N塩酸溶液
を加えることにより酸性にして、ジクロロメタンで抽出
した。次いで合わせた有機相を水で洗浄し、次に飽和N
aCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下
で濃縮した。残渣をペンタンから結晶化して、目的生成
物115.2gを白色の粉末の形態で得ることができ
た。 融点:150℃
ル)メチル〕−2−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−カルボン酸 水750ml及び次にトリエチルアミン85mlを、ジオキ
サン1.5リットル中の工程Cの生成物80gの溶液に
加えた。反応混合物を0℃に冷却して、ジオキサン10
0mlで希釈した4−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ド60gを滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温
度にして、撹拌を12時間行った。真空下でジオキサン
を留去後、残った溶液を水で希釈し、次に4N塩酸溶液
を加えることにより酸性にして、ジクロロメタンで抽出
した。次いで合わせた有機相を水で洗浄し、次に飽和N
aCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下
で濃縮した。残渣をペンタンから結晶化して、目的生成
物115.2gを白色の粉末の形態で得ることができ
た。 融点:150℃
【0051】工程E:9−〔(tert−ブトキシカルボニ
ル)メチル〕−2−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−アリルオキシ)カルボキサ
ミド O−アリルヒドロキシルアミン24.1g、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール27g、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド41.2g及びトリエチルアミン31mlを、0℃
でジメチルホルムアミド1.5リットル中の工程Dの化
合物100gの溶液に加えた。周囲温度で12時間の撹
拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、次いで順に10%炭酸水素ナトリウム水溶
液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的
生成物120gを油状物の形態で得た。
ル)メチル〕−2−〔(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−アリルオキシ)カルボキサ
ミド O−アリルヒドロキシルアミン24.1g、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール27g、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド41.2g及びトリエチルアミン31mlを、0℃
でジメチルホルムアミド1.5リットル中の工程Dの化
合物100gの溶液に加えた。周囲温度で12時間の撹
拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、次いで順に10%炭酸水素ナトリウム水溶
液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的
生成物120gを油状物の形態で得た。
【0052】工程F:2−〔(4−メトキシフェニル)
スルホニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−
β−カルボリン−(3R)−〔(N−アリルオキシ)カ
ルボキサミド〕−9−エタン酸 トリフルオロ酢酸70mlを、0℃で無水ジクロロメタン
500ml中の工程Eの化合物50gの溶液に加えた。周
囲温度で12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、得
られた残渣をエチルエーテルから結晶化して、目的生成
物30.8gを淡黄褐色の固体の形態で得た。 融点:160℃
スルホニル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−
β−カルボリン−(3R)−〔(N−アリルオキシ)カ
ルボキサミド〕−9−エタン酸 トリフルオロ酢酸70mlを、0℃で無水ジクロロメタン
500ml中の工程Eの化合物50gの溶液に加えた。周
囲温度で12時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、得
られた残渣をエチルエーテルから結晶化して、目的生成
物30.8gを淡黄褐色の固体の形態で得た。 融点:160℃
【0053】工程G:2−〔(4−メトキシフェニル)
スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−アリ
ルオキシ)カルボキサミド N−(3−アミノプロピル)モルホリン1ml、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.95g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド1.5gを、0℃でジメチルホルムアミ
ド50ml中の工程Fの化合物3.5gの溶液に加えた。
周囲温度で12時間後、反応混合物を最初に濾過して過
剰のジシクロヘキシルカルボジイミドを除去し、次に真
空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で
3回そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し;次い
で有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒
を留去した。次いで目的生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水
酸化アンモニウム:95/5/0.5)により単離し
た。
スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−アリ
ルオキシ)カルボキサミド N−(3−アミノプロピル)モルホリン1ml、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.95g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド1.5gを、0℃でジメチルホルムアミ
ド50ml中の工程Fの化合物3.5gの溶液に加えた。
周囲温度で12時間後、反応混合物を最初に濾過して過
剰のジシクロヘキシルカルボジイミドを除去し、次に真
空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で
3回そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し;次い
で有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒
を留去した。次いで目的生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/水
酸化アンモニウム:95/5/0.5)により単離し
た。
【0054】工程H:2−〔(4−メトキシフェニル)
スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒド
ロキシ)カルボキサミド塩酸塩 酢酸0.7ml及びPd(PPh3)2Cl2 0.14g
を、周囲温度で不活性雰囲気下で、ジクロロメタン50
ml中の工程Gで得られた化合物2.5gの溶液に加え
た。5分後、水素化トリ−n−ブチルスズ2.3mlを加
えて、反応混合物を周囲温度で1時間維持し、次いで蒸
発乾固した。次に残渣をヘキサンで希釈した。沈殿物が
形成したため、これを濾過し、塩酸水溶液で希釈し;次
に後者を水及び次にヘキサンで洗浄した。濾過及び凍結
乾燥後、目的生成物2gを得た。 元素微量分析:
スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒド
ロキシ)カルボキサミド塩酸塩 酢酸0.7ml及びPd(PPh3)2Cl2 0.14g
を、周囲温度で不活性雰囲気下で、ジクロロメタン50
ml中の工程Gで得られた化合物2.5gの溶液に加え
た。5分後、水素化トリ−n−ブチルスズ2.3mlを加
えて、反応混合物を周囲温度で1時間維持し、次いで蒸
発乾固した。次に残渣をヘキサンで希釈した。沈殿物が
形成したため、これを濾過し、塩酸水溶液で希釈し;次
に後者を水及び次にヘキサンで洗浄した。濾過及び凍結
乾燥後、目的生成物2gを得た。 元素微量分析:
【0055】
【表1】
【0056】実施例2:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(2−モルホリン−4−イル
エチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テト
ラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒ
ドロキシ)カルボキサミド酢酸塩 工程Gで試薬としてN−(2−アミノエチル)モルホリ
ンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−〔(2−モルホリン−4−イル
エチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テト
ラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒ
ドロキシ)カルボキサミド酢酸塩 工程Gで試薬としてN−(2−アミノエチル)モルホリ
ンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0057】
【表2】
【0058】実施例3:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(4−モルホリン−4−イル
ブチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テト
ラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒ
ドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬としてN−(4−アミノブチル)モルホリ
ンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−〔(4−モルホリン−4−イル
ブチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テト
ラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒ
ドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬としてN−(4−アミノブチル)モルホリ
ンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0059】
【表3】
【0060】実施例4:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−3−メチル−9−〔(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として2−〔(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ〕−2−メチル−3−(1H−3−インドリ
ル)−(2R)−プロパン酸を使用し、そして工程Gで
実施例2に使用した試薬を使用して、実施例1に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−3−メチル−9−〔(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として2−〔(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ〕−2−メチル−3−(1H−3−インドリ
ル)−(2R)−プロパン酸を使用し、そして工程Gで
実施例2に使用した試薬を使用して、実施例1に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【0061】実施例5:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−3−メチル−9−〔(3−モルホリ
ン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として実施例4の工程Aに使用した化合物
を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−3−メチル−9−〔(3−モルホリ
ン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として実施例4の工程Aに使用した化合物
を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
【0062】実施例6:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−4,4−ジメチル−9−〔(2−モ
ルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として2−〔(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ〕−3−メチル−3−(1H−3−インドリ
ル)−(2R)−ブタン酸を使用し、そして工程Gで実
施例2に使用した試薬を使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−4,4−ジメチル−9−〔(2−モ
ルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質として2−〔(ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ〕−3−メチル−3−(1H−3−インドリ
ル)−(2R)−ブタン酸を使用し、そして工程Gで実
施例2に使用した試薬を使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【0063】実施例7:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−4,4−ジメチル−9−〔(3−モ
ルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで実施例6に使用した基質を使用して、実施例1
に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得
た。
ル)スルホニル〕−4,4−ジメチル−9−〔(3−モ
ルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで実施例6に使用した基質を使用して、実施例1
に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得
た。
【0064】実施例8:2−{〔4−(4−ピリジルオ
キシ)フェニル〕スルホニル}−9−〔(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Dで試薬として4−(4−ピリジルオキシ)−ベン
ゼンスルホニルクロリドを使用し、そして工程Gで実施
例2の試薬を使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
キシ)フェニル〕スルホニル}−9−〔(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Dで試薬として4−(4−ピリジルオキシ)−ベン
ゼンスルホニルクロリドを使用し、そして工程Gで実施
例2の試薬を使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
【0065】実施例9:2−{〔4−(4−ピリジルオ
キシ)フェニル〕スルホニル}−9−〔(3−モルホリ
ン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Dで実施例8の試薬を使用して、実施例1に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
キシ)フェニル〕スルホニル}−9−〔(3−モルホリ
ン−4−イルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Dで実施例8の試薬を使用して、実施例1に記載さ
れたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【0066】実施例10:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−(2−〔1,4′〕−ビピペリ
ジン−1′−イル−2−オキソエチル)−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬として〔1,4′〕−ビピペリジンを使用
して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−(2−〔1,4′〕−ビピペリ
ジン−1′−イル−2−オキソエチル)−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬として〔1,4′〕−ビピペリジンを使用
して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。元素微量分析:
【0067】
【表4】
【0068】実施例11:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(2−モルホリン−4
−イルエチルスルファニル)エチルカルバモイル〕メチ
ル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カル
ボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
塩酸塩 工程Gで試薬として2−〔(2−モルホリノエチル)ス
ルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例1に記載
されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(2−モルホリン−4
−イルエチルスルファニル)エチルカルバモイル〕メチ
ル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カル
ボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
塩酸塩 工程Gで試薬として2−〔(2−モルホリノエチル)ス
ルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例1に記載
されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0069】
【表5】
【0070】実施例12:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(3−モルホリン−4
−イルプロピルスルファニル)プロピルカルバモイル〕
メチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−
カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサ
ミド塩酸塩 工程Gで試薬として3−〔(3−モルホリノプロピル)
スルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例1に
記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(3−モルホリン−4
−イルプロピルスルファニル)プロピルカルバモイル〕
メチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−
カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサ
ミド塩酸塩 工程Gで試薬として3−〔(3−モルホリノプロピル)
スルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例1に
記載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0071】
【表6】
【0072】実施例13:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(3−モルホリン−4
−イルプロピルスルファニル)エチルカルバモイル〕メ
チル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Gで試薬として2−〔(3−モルホリノプロピル)
スルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(3−モルホリン−4
−イルプロピルスルファニル)エチルカルバモイル〕メ
チル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Gで試薬として2−〔(3−モルホリノプロピル)
スルファニル〕エチルアミンを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0073】
【表7】
【0074】実施例14:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(2−モルホリン−4
−イルエチルスルファニル)プロピルカルバモイル〕メ
チル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Gで試薬として3−〔(2−モルホリノエチル)ス
ルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(2−モルホリン−4
−イルエチルスルファニル)プロピルカルバモイル〕メ
チル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カ
ルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミ
ド塩酸塩 工程Gで試薬として3−〔(2−モルホリノエチル)ス
ルファニル〕プロピルアミンを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0075】
【表8】
【0076】実施例15:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔N−メチル−(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬としてN−(2−メチルアミノエチル)−
モルホリンを使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−〔N−メチル−(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)メチル〕−2,3,
4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3
R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Gで試薬としてN−(2−メチルアミノエチル)−
モルホリンを使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0077】
【表9】
【0078】実施例16:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(2−スルホエチルカルバモ
イル)メチル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H
−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カル
ボキサミド 工程Gで試薬として2−アミノエチルスルホン酸を使用
して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。 質量分析:〔M−H〕-=565
ル)スルホニル〕−9−〔(2−スルホエチルカルバモ
イル)メチル〕−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H
−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カル
ボキサミド 工程Gで試薬として2−アミノエチルスルホン酸を使用
して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、目
的生成物を得た。 質量分析:〔M−H〕-=565
【0079】実施例17:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(1,1−ジメチル−(2−
モルホリン−4−イル)エチルカルバモイル)メチル〕
−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリ
ン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸
塩 工程Gで試薬としてN−〔(2−アミノ−2−メチル)
プロピル〕モルホリンを使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
ル)スルホニル〕−9−〔(1,1−ジメチル−(2−
モルホリン−4−イル)エチルカルバモイル)メチル〕
−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリ
ン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸
塩 工程Gで試薬としてN−〔(2−アミノ−2−メチル)
プロピル〕モルホリンを使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。 元素微量分析:
【0080】
【表10】
【0081】実施例18:6−ヒドロキシ−2−〔(4
−メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(3−カル
ボキシプロピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド二塩酸塩 工程Aで基質としてN−ベンジルオキシカルボニル−5
−ヒドロキシ−D−トリプトファンを使用し、そして工
程Gで試薬として4−アミノブタン酸を使用して、実施
例1に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を
得た。
−メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(3−カル
ボキシプロピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド二塩酸塩 工程Aで基質としてN−ベンジルオキシカルボニル−5
−ヒドロキシ−D−トリプトファンを使用し、そして工
程Gで試薬として4−アミノブタン酸を使用して、実施
例1に記載されたのと同様の方法により、目的生成物を
得た。
【0082】実施例19:6−メトキシ−2−〔(4−
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(3−カルバ
モイルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質としてN−ベンジルオキシカルボニル−5
−メトキシ−D−トリプトファンを使用し、そして工程
Gで4−アミノブチルアミドを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(3−カルバ
モイルプロピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,
9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで基質としてN−ベンジルオキシカルボニル−5
−メトキシ−D−トリプトファンを使用し、そして工程
Gで4−アミノブチルアミドを使用して、実施例1に記
載されたのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【0083】実施例20:6−メトキシ−2−〔(4−
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔(4−
(N,N−ジメチル)カルバモイル)ブチルカルバモイ
ル〕メチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−
β−カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボ
キサミド塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN,N−ジメチル−5−アミ
ノペンタンアミドを使用して、実施例1に記載されたの
と同様の方法により、目的生成物を得た。
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔(4−
(N,N−ジメチル)カルバモイル)ブチルカルバモイ
ル〕メチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−
β−カルボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボ
キサミド塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN,N−ジメチル−5−アミ
ノペンタンアミドを使用して、実施例1に記載されたの
と同様の方法により、目的生成物を得た。
【0084】実施例21:6−メトキシ−2−〔(4−
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔(3−(N
−エチル)カルバモイル)プロピルカルバモイル〕メチ
ル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カル
ボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN−エチル−4−アミノブチ
ルアミドを使用して、実施例1に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔(3−(N
−エチル)カルバモイル)プロピルカルバモイル〕メチ
ル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カル
ボリン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN−エチル−4−アミノブチ
ルアミドを使用して、実施例1に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
【0085】実施例22:6−ヒドロキシ−2−〔(4
−メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(4−アミ
ノブチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テ
トラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−
ヒドロキシ)カルボキサミド二塩酸塩 工程Aで実施例18の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬として1,4−ブタンジアミンを使
用して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、
目的生成物を得た。
−メトキシフェニル)スルホニル〕−9−〔(4−アミ
ノブチルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テ
トラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−
ヒドロキシ)カルボキサミド二塩酸塩 工程Aで実施例18の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬として1,4−ブタンジアミンを使
用して、実施例1に記載されたのと同様の方法により、
目的生成物を得た。
【0086】実施例23:6−メトキシ−2−〔(4−
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔6−(N,
N−ジメチル)アミノヘキシルカルバモイル〕メチル}
−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリ
ン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN1,N1−ジメチル−1,
6−ヘキシルジアミンを使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔6−(N,
N−ジメチル)アミノヘキシルカルバモイル〕メチル}
−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリ
ン−(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN1,N1−ジメチル−1,
6−ヘキシルジアミンを使用して、実施例1に記載され
たのと同様の方法により、目的生成物を得た。
【0087】実施例24:6−メトキシ−2−〔(4−
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔2−(N−
プロピル)アミノエチルカルバモイル〕メチル}−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN−1−プロピル−1,2−
エタンジアミンを使用して、実施例1に記載されたのと
同様の方法により、目的生成物を得た。
メトキシフェニル)スルホニル〕−9−{〔2−(N−
プロピル)アミノエチルカルバモイル〕メチル}−2,
3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−
(3R)−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド塩酸塩 工程Aで実施例19の工程Aに使用した基質を使用し、
そして工程Gで試薬としてN−1−プロピル−1,2−
エタンジアミンを使用して、実施例1に記載されたのと
同様の方法により、目的生成物を得た。
【0088】実施例25:2−(4−フルオロベンゼン
スルホニル)−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒド
ロキシ)カルボキサミド 工程Dで試薬として4−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリドを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方
法により、目的生成物を得た。
スルホニル)−9−〔(3−モルホリン−4−イルプロ
ピルカルバモイル)メチル〕−2,3,4,9−テトラ
ヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−ヒド
ロキシ)カルボキサミド 工程Dで試薬として4−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリドを使用して、実施例1に記載されたのと同様の方
法により、目的生成物を得た。
【0089】実施例26:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(2−メチルピペリジ
ノ)プロピルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9
−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として1−(3−アミノプロピル)−2−
ピペコリンを使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(2−メチルピペリジ
ノ)プロピルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9
−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として1−(3−アミノプロピル)−2−
ピペコリンを使用して、実施例1に記載されたのと同様
の方法により、目的生成物を得た。
【0090】実施例27:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(ヒドロキシスルホニ
ル)プロピルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9
−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として3−アミノ−1−プロパンスルホン
酸を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−9−{〔3−(ヒドロキシスルホニ
ル)プロピルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9
−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−
(N−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として3−アミノ−1−プロパンスルホン
酸を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法に
より、目的生成物を得た。
【0091】実施例28:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(2−アミノエトキ
シ)エチルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9−
テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N
−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として2−(2−アミノエトキシ)−エチ
ルアミンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−9−{〔2−(2−アミノエトキ
シ)エチルカルバモイル〕メチル}−2,3,4,9−
テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N
−ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Gで試薬として2−(2−アミノエトキシ)−エチ
ルアミンを使用して、実施例1に記載されたのと同様の
方法により、目的生成物を得た。
【0092】実施例29:2−〔(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イル
プロピルカルバモイル)エチル〕−2,3,4,9−テ
トラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−
ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Aで試薬として1−ブロモプロパン酸tert−ブチル
を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
ル)スルホニル〕−9−〔(3−モルホリン−4−イル
プロピルカルバモイル)エチル〕−2,3,4,9−テ
トラヒドロ−1H−β−カルボリン−(3R)−(N−
ヒドロキシ)カルボキサミド 工程Aで試薬として1−ブロモプロパン酸tert−ブチル
を使用して、実施例1に記載されたのと同様の方法によ
り、目的生成物を得た。
【0093】本発明化合物の薬理学的試験 実施例30:メタロプロテイナーゼの酵素阻害 4つの組換えヒト酵素のMMP−1(間質コラゲナー
ゼ)、MMP−2(72kDaゼラチナーゼA)、MMP
−3(ストロムライシン1)及びMMP−9(92kDa
ゼラチナーゼB)をAPMA(4−アミノフェニル酢酸
第二水銀)により活性化した。酵素試験は、擬似ペプチ
ド基質:DnpProChaGlyCys(Me)Hi
sAlaLys(Nma)NH2、を使用して行い、こ
れをグリシンとシステインの間で切断して、蛍光性誘導
体を得た(Anal. Biochem., 212, 58 - 64, 1993)。5
0mMトリス、200mM NaCl、5mM CaCl2、
0.1%ブリジ(Brij)35(pH7.7)の緩衝液中で
行う反応は、全容量100μl中の20μM基質を使用し
て37℃で開始した。6時間後得られた蛍光を、励起及
び発光のため340nm及び440nmのフィルターの組合
せを取り付けた蛍光計中の96ウェルプレートで測定し
た。本試験において、本発明の化合物は、酵素MMP−
1では30〜400nM、そして酵素MMP−2、MMP
−3及びMMP−9では0.1〜42nMのIC5 0を示し
た。更に具体的には、実施例2の化合物は、酵素MMP
−1で32.6nMのIC5 0を示し、そして実施例11の
化合物は、酵素MMP−2、MMP−3及びMMP−9
でそれぞれ1.6nM、3.1nM及び0.1nMのIC5 0を
示した。
ゼ)、MMP−2(72kDaゼラチナーゼA)、MMP
−3(ストロムライシン1)及びMMP−9(92kDa
ゼラチナーゼB)をAPMA(4−アミノフェニル酢酸
第二水銀)により活性化した。酵素試験は、擬似ペプチ
ド基質:DnpProChaGlyCys(Me)Hi
sAlaLys(Nma)NH2、を使用して行い、こ
れをグリシンとシステインの間で切断して、蛍光性誘導
体を得た(Anal. Biochem., 212, 58 - 64, 1993)。5
0mMトリス、200mM NaCl、5mM CaCl2、
0.1%ブリジ(Brij)35(pH7.7)の緩衝液中で
行う反応は、全容量100μl中の20μM基質を使用し
て37℃で開始した。6時間後得られた蛍光を、励起及
び発光のため340nm及び440nmのフィルターの組合
せを取り付けた蛍光計中の96ウェルプレートで測定し
た。本試験において、本発明の化合物は、酵素MMP−
1では30〜400nM、そして酵素MMP−2、MMP
−3及びMMP−9では0.1〜42nMのIC5 0を示し
た。更に具体的には、実施例2の化合物は、酵素MMP
−1で32.6nMのIC5 0を示し、そして実施例11の
化合物は、酵素MMP−2、MMP−3及びMMP−9
でそれぞれ1.6nM、3.1nM及び0.1nMのIC5 0を
示した。
【0094】実施例31:インビトロ血管形成 8〜12週齢のオスのフィッシャー(Fischer)344
ラットの胸部大動脈部分を、NicosiaとOttinetti(199
0)の方法によりI型コラーゲンゲルに浸漬した。血清
を含まない培地で5日間の培養後、調製物を顕微鏡を使
用して検査し、偽血管の形成を、ディジタル化及び画像
解析後に血管密度によって定量した。一例として、実施
例2、13及び15の化合物1μMで試験すると、50
〜100%の新血管新生の阻害が起こった。
ラットの胸部大動脈部分を、NicosiaとOttinetti(199
0)の方法によりI型コラーゲンゲルに浸漬した。血清
を含まない培地で5日間の培養後、調製物を顕微鏡を使
用して検査し、偽血管の形成を、ディジタル化及び画像
解析後に血管密度によって定量した。一例として、実施
例2、13及び15の化合物1μMで試験すると、50
〜100%の新血管新生の阻害が起こった。
【0095】 実施例32:医薬組成物 活性成分各10mgを含む1000錠を調製するための処方: 実施例1の化合物……………………………………………………10g ヒドロキシプロピルセルロース………………………………………2g コムギデンプン………………………………………………………10g 乳糖…………………………………………………………………100g ステアリン酸マグネシウム……………………………………………3g タルク……………………………………………………………………3g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/435 605 A61K 31/435 605 // C07M 7:00 (72)発明者 ジョゼフ・パラディノ フランス国、エフ−78700 コンフラン・ サントノラン、リュ・デ・クドリエ、4 (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、エフ−92210 サン・クルド、 リュ・ジョセフイン、4 (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、エフ−78580 レ・ザ・リュ エット・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジ ャノード、9 (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、エフ−75017 パリ、リュ・ カルディネ、112ビス (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 マッシーモ・サバティーニ フランス国、エフ−92380 ガルグ、リ ュ・デュ・ルガール、10
Claims (4)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 mは、1〜4の整数を表し、 n及びpは、同一であっても又は異なってもよく、各々
他と独立に0〜4の整数を表し、 Xは、酸素若しくは硫黄原子又は単結合を表し、 R1は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖(C1−
C6)トリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しく
は分岐鎖(C1−C6)アルコキシ基又は直鎖若しくは分
岐鎖(C1−C6)トリハロアルコキシ基を表し、 R2、R3及びR4は、同一であっても又は異なってもよ
く、各々他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
(C1−C6)アルキル基を表し、 R5は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
(C1−C6)アルコキシ基、アリールオキシ基又はヘテ
ロアリールオキシ基を表し、 R6、R7及びR8は、同一であっても又は異なってもよ
く、各々他と独立に水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは一緒になっ
て(R6及びR7又はR6及びR8)、R6基と結合する窒
素原子並びにR7及びR8基と結合する炭素原子と共に、
場合により置換されている複素環を形成し、そして残り
の基(それぞれR8又はR7)は上記の意味の1つを有
し、 R9は、下記の基: * −SO3H、 * −CO2R1 0(ここで、R1 0は、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)、 * −CO−NR1 1R1 2(ここで、R1 1及びR1 2は、同
一であっても又は異なってもよく、各々水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あ
るいはR1 1及びR1 2は、一緒になってこれらと結合する
窒素原子と共に、場合により置換されている複素環を形
成する)、 * −NR1 3R1 4(ここで、R1 3及びR1 4は、同一であ
っても又は異なってもよく、各々水素原子又は直鎖若し
くは分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは
R1 3及びR1 4は、一緒になってこれらと結合する窒素原
子と共に、場合により置換されている複素環を形成す
る)、の任意の1つを表す〕で示される化合物、その光
学異性体、或いは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の式(I)の化合物の製造
方法であって、出発物質として式(II): 【化2】 (式中、R1、R2、R3及びR4は、式(I)と同義であ
る)で示されるラセミ体又は純粋なエナンチオマーの形
態のD−トリプトファン化合物を使用し、 そのインドール環系のアミン官能基を式(III): Z−(CH2)m−CO2Ra (III)、 (式中、mは、式(I)と同義であり、Zは、ハロゲン
原子を表し、そしてRaは、直鎖又は分岐鎖(C1−
C6)アルキル基を表す)で示されるハロゲン化化合物
と反応させて、式(IV): 【化3】 (式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びmは、上記と同
義である)で示される化合物を得て、 この式(IV)の化合物の側鎖のアミン官能基を接触水素
化反応により脱保護して、式(V): 【化4】 (式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びmは、上記と同
義である)で示される化合物を得て、 これを強酸及びホルムアルデヒドの存在下で環化して、
式(VI): 【化5】 (式中、R1、R2、R3、R4、Ra及びmは、上記と同
義である)で示される化合物を得て、 この式(VI)の化合物を塩基性媒質中で式(VII): 【化6】 (式中、R5は、式(I)と同義であり、そしてZは、
ハロゲン原子を表す)で示されるハロゲン化化合物と縮
合して、式(VIII): 【化7】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra及びmは、上
記と同義である)で示される化合物を得て、 これを塩基性媒質中でジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で式(IX): H2N−O−R1 5 (IX)、 (式中、R1 5は、アリル又はベンジル基を表す)で示さ
れるO−置換ヒドロキシルアミンと縮合して、式
(X): 【化8】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R1 5、Ra及びm
は、上記と同義である)で示される化合物を得て、 このカルボン酸官能基を、脱保護して、式(XI): 【化9】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R1 5及びmは、上
記と同義である)で示される化合物を得て、 これを式(XII): 【化10】 (式中、R6、R7、R8、R9、X、n及びpは、式
(I)と同義である)で示されるアミンと縮合して、式
(XIII): 【化11】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R
9、R1 5、X、m、n及びpは、上記と同義である)で
示される化合物を得て、 この式(XIII)の化合物のヒドロキシルアミン官能基を
脱保護して、式(I): 【化12】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R
9、X、m、n及びpは、上記と同義である)で示され
る化合物を得て、 この式(I)の化合物を、必要であれば、精製し、適切
であれば、その異性体に分離し、そして必要ならば、薬
学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを含む方法。 - 【請求項3】 活性成分として、単独で、又は1つ以上
の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは
担体と組合せて、少なくとも1つの請求項1記載の化合
物を含む医薬組成物。 - 【請求項4】 メタロプロテイナーゼ阻害剤としての、
請求項3記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
FR9714278 | 1997-11-14 | ||
FR9714278A FR2771095B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPH11209378A true JPH11209378A (ja) | 1999-08-03 |
Family
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP10323208A Pending JPH11209378A (ja) | 1997-11-14 | 1998-11-13 | 新規なメタロプロテイナーゼ阻害物質、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
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EP (1) | EP0916671B1 (ja) |
JP (1) | JPH11209378A (ja) |
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FR (1) | FR2771095B1 (ja) |
HU (1) | HUP9802645A3 (ja) |
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NZ (1) | NZ332803A (ja) |
PL (1) | PL329674A1 (ja) |
PT (1) | PT916671E (ja) |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013505946A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-21 | メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド | ピリド[3,4−b]インドールおよび使用方法 |
US9260429B2 (en) | 2008-03-24 | 2016-02-16 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
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PE20030701A1 (es) * | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
ITMI20071163A1 (it) * | 2007-06-08 | 2008-12-09 | C4T S C A R L | Arilsolfonammidi dela beta-carbolina metodo per prepararle e composizione che le comprende |
CN101597289B (zh) * | 2008-06-02 | 2011-09-21 | 首都医科大学 | 2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法和应用 |
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PT861236E (pt) * | 1995-11-13 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Acidos alfa-iminohidoxamicos e carboxilicos n-substituidos ciclicos e heterociclicos |
FR2748026B1 (fr) * | 1996-04-26 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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