DE69803648T2 - Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Im physiologischen Zustand steht die Synthese der Bindegewebe in dynamischem Gleichgewicht mit dem Abbau der extrazellularen Matrix. Dieser Abbau ist eine Folge von Zinkproteasen (Metalloproteasen), die durch die Zellen der existierenden Matrix ausgeschieden werden; es handelt sich in nicht einschränkender Weise um Kollagenasen (MMP-1), Gelatinasen oder Kollagenasen des Typs IV (MMP-2, MMP-9) und Stromelysine (MMP-3).
- Im normalen Zustand werden diese katabolischen Enzyme im Bereich ihrer Synthese und ihrer Sekretion sowie im Bereich ihrer extrazellularen enzymatischen Aktivität durch natürliche Inhibitoren gesteuert, wie α&sub2;-Makroglobulin oder die TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase), welche mit den Metalloproteasen inaktive Komplexe bilden.
- Der gemeinsame Punkt von pathologischen Zuständen, bei denen diese Enzyme eine Rolle spielen, ist ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität der aktivierten Enzyme und dem ihrer natürlichen Inhibitoren, was einen übermäßigen Abbau dieser Gewebe zur Folge hat.
- Der ungesteuerte und beschleunigte Abbau der Membranen durch die Resorption der extrazellulären Matrix, die durch Metalloproteasen katalysiert wird, ist ein Parameter, der mehreren pathologischen Zuständen gemein ist, wie der rheumatoiden Arthritis, der Arthrose, der Invasion und dem Wachstum von Tumoren einschließlich der Ausbreitung bösartiger Tumoren und der Bildung von Metastasen, Geschwüren, Atherosklerose etc...
- In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, daß BB94, ein Inhibitor der Metalloproteasen, eine klinische antitumorale Aktivität entfaltet, die sich gegenüber Ovarialkrebsen als wirksam erwiesen hat (Becket et al., DDT 1 (1), (1996), 16).
- Man kann somit annehmen, daß ein Inhibitor von Metalloproteasen das Gleichgewicht zwischen der Protease und dem Inhibitor wieder herstellt und in dieser Weise den Verlauf dieser pathologischen Zustände in günstiger Weise beeinflußt.
- In der Literatur wurde bereits eine, bestimmte Anzahl von Metalloproteaseinhibitoren beschrieben. Dies ist insbesondere der Fall für die Verbindungen, die in den Patentanmeldungen WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606046 und WO 96/00214 beschrieben worden sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben neben der Tatsache, daß sie neu sind, sich als Inhibitoren von Metalloproteasen erwiesen, was sie potenziell nützlich macht für die Behandlung von Krebsen, rheumatischen Erkrankungen, wie Arthrose und rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, etc...
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich darstellt,
- n und p, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen 0 und 4 einschließlich bedeuten,
- X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung darstellt,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine geradkettige der verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe bedeutet,
- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen darstellen,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroaryloxygruppe darstellt,
- R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten oder gemeinsam (R&sub6; und R&sub7; oder R&sub6; und R&sub8;) mit dem die Gruppe R&sub6; tragenden Stickstoffatom und dem die Gruppen R&sub7; und R&sub8; tragenden Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die verbleibende Gruppe (R&sub8; bzw. R&sub7;) eine der angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R&sub9; irgendeine der folgenden Gruppen darstellt:
- - -SO&sub3;H,
- - -CO&sub2;R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- - -CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten oder R&sub1;&sub1; udn R&sub1;&sub2; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
- - -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten oder R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
- deren optische Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Es versteht sich, daß:
- -- unter einer Arylgruppe eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-gruppe zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxy oder Hydroxy substituiert sind,
- -- unter einer Heteroarylgruppe eine Arylgruppe zu verstehen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist und die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält,
- -- unter einem Heterocyclus eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 4 bis 7 Kettengliedern zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, (gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiertem) Amino oder einen. Heterocyclus substituiert sein kann.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein D-Tryptophanderivat in Form des Racemats oder des reinen Enantiomeren der Formel (II) verwendet:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- deren Aminfunktion des Indolrings man mit einem Halogenderivat der Formel (III):
- Z-(CH&sub2;)m-CO&sub2;Ra (III)
- in der m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein Halogenatom und Ra eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten, substituiert
- zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (IV) man die Schutzgruppe der Aminfunktion der Seitenkette durch eine katalytische Hydrierungsreaktion abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart einer starken Säure und von Formaldehyd cyclisiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VI) man in basischem Medium mit einem Halogenderivat der Formel (VII):
- in der R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom darstellt, kondensiert,
- zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium und in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid mit einem O-substituierten Hydroxylamin der Formel (IX):
- H&sub2;N-O-R&sub1;&sub5; (IX)
- in der R&sub1;&sub5; eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, kondensiert,
- zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub5;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- von welchen man die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion in Gegenwart von beispielsweise Trifluoressigsäure abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub5; und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Amin der Formel (XII):
- in der R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, n und p die bezüglich der Forme (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert,
- zur Bildung der Verbindunge der Formel (XIII):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ebenso wie m, n und p,
- von welchen Verbindungen der Formel (XIII) man die Schutzgruppe der Hydroxylaminfunktion abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (I):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, m, n und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindungen der Formel (I) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in ihre Isomeren trennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehbmaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandelt.
- Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (VII), (IX) und (XII) sind entweder Handelsprodukte oder können mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese hergestellt werden.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine optischen Isomeren oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), nasalem, rektalem, perkutanem, transkutanem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, Aerosole, Augentropfen oder Nasentropfen, etc...
- Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg, eventuellen begleitenden Behandlungen sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 0,01 bis 2 g bei einer oder mehreren Gaben täglich.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder mit bekannten Verfahrensweisen erhältlich.
- Die Herstellungsbeispiele A bis 6 führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
- Die Strukturen der in den Beispielen und den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
- Man gibt zu einer Lösung von 100 g Nα-Benzyloxycarbonyl-D-tryptophan in einem Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise bei -78ºC unter einer inerten Atmosphäre 600 ml einer Lösung von NaHMDS (Natriumsalz von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan) (1 M) in Tetrahydrofuran. Nach einer Stunde bringt man die Temperatur auf 0ºC und gibt tropfenweise eine Lösung von 64 g Bromessigsäure-tert.-butylester in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man bringt die Reaktion auf Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt den Rückstand in Dichlormethan und säuert die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 4 N Chlorwasserstoffsäurelösung an. Nach der Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 136 g des erwarteten Produkts.
- Man verdünnt die in der Stufe A erhaltenen 136 g des Produkts in 1,5 Liter Methanol und hydriert in Gegenwart von 5 g 10% Pd/C unter einem H&sub2;- Druck von 1,2 bar. Nach 12-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur filtriert man die Lösung und engt im Vakuum ein. Man erhält 87 g des erwarteten Produkts in Form eines beigefarbenen Pulvers.
- Schmelzpunkt: 260ºC.
- Man gibt zu einer Suspension von 85 g des Produkts der Stufe B in 600 ml Wasser 130 ml einer 0,1 N Schwefelsäurelösung und dann tropfenweise 130 ml einer 37%-igen Formaldehydlösung. Nach 48-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht mit Wasser und trocknet über P&sub2;O&sub5;. Man erhält 82,6 g eines weißen Feststoffs, der dem erwarteten Produkt entspricht.
- Schmelzpunkt: 230ºC
- Man gibt zu einer Lösung von 80 g des Produkts der Stufe C in 1,5 Liter Dioxan 750 ml Wasser und dann 85 ml Triethylamin. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0ºC und gibt tropfenweise 60 g 4-Methoxybenzolsulfonsäurechlorid in 100 ml Dioxan zu. Dann bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 12 Stunden. Nach dem Verdampfen des Dioxans im Vakuum verdünnt man die zurückbleibende Lösung mit Wasser, säuert durch Zugabe einer 4 N Chlorwasserstoffsäurelösung an und extrahiert mit Dichlormethan. Anschließend wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Pentan um und erhält 115,2 g des gewünschten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
- Schmelzpunkt: 150ºC
- Man gibt zu einer Lösung von 100 g der Verbindung der Stufe D in 1,5 Liter Dimethylformamid bei 0ºC 24,1 g O-Allylhydroxylamin. 27 g Hydroxybenzotriazol, 41,2 g Dicyclohexylcarbodiimid und 31 ml Triethylamin. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein, verdünnt den Rückstand mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Anschließend trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält in dieser Weise 120 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
- Man gibt zu einer Lösung von 50 g der Verbindung der Stufe E in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0ºC 70 ml Trifluoressigsäure. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand in Ethylether. Man erhält in dieser Weise 40,8 g des gewünschten Produkts in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
- Schmelz unkt: 160ºC
- Man gibt zu einer Lösung von 3,5 g der Verbindung der Stufe F in 50 ml Dimethylformamid bei 0ºC 1 ml N-(3-Aminopropyl)-morpholin, 0,95 g Hydroxybenzotriazol und 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man die Reaktionsmischung zunächst zur Entfernung des überschüssigen Dicyclohexylcarbodiimids und engt dann im Vakuum ein. Man verdünnt den Rückstand mit Dichlormethan, wäscht dreimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Anschließend trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/ Methanol/Ammoniumhydroxid: 95/5/05).
- Man gibt zu einer Lösung von 2,5 g der in der Stufe G erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre 0,7 ml Essigsäure und 0,14 g Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;. Nach 5 Minuten gibt man 2,3 ml Tri-n-butylzinnhydrid zu und hält die Reaktionsmischung während einer Stunde bei Raumtemperatur, wonach man zur Trockne eindampft. Anschließend verdünnt man den Rückstand mit Hexan, wobei sich ein Niederschlag bildet, den man abfiltriert und mit einer wäßrigen Lösung, die Chlorwasserstoffsäure enthält, verdünnt. Man wäscht dann mit Ether und dann mit Hexan. Nach dem Filtrieren und dem Gefriertrocknen erhält man 2 g des erwarteten Produkts. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel I beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von N-(2-Aminopropyl)-morpholin in der Stufe G als Reaktionsteilnehmer. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von N-(4-Aminobutyl)-morpholin als Reaktionsteilnehmer in der Stufe G. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-2-methyl-3- (1H-3-indolyl)-(2R)-propansäure als Reaktionsteilnehmer in der Stufe A und den in dem Beispiel 2 verwendeten Reaktionsteilnehmer in der Stufe G.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A als Substrat die in dieser Stufe des Beispiel 4 verwendete Verbindung einsetzt.
- BEISPIEL 6: 2-[(4-Methoxyphenyl)-sulfonyl]-4,4-dimethyl-9-[(2-morpholin-4- yl-ethyl-carbamoyl)-methyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin- (3R)-(N-hydroxy)-carboxamid-Hydrochlorid
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A als Substrat 2-[(Benzyloxycarbonyl)- amino]-3-methyl-3-(1H-3-indolyl)-(2R)-butansäure und in der Stufe G den in Beispiel 2 verwendeten Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A das in Beispiel 6 verwendete Substrat einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe D als Reaktionsteilnehmer 4-(4-Pyridyloxy)-benzolsulfonsäurechlorid und in der Stufe G den Reaktionsteilnehmer des Beispiels 2 einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe D den Reaktionsteilnehmer des Beispiels 1 verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G das [1,4']-Bipiperidin als Reaktionsteilnehmer einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 2-[(2-Morpholinoethyl)-sulfanyl]-ethylamin als Reaktionsteilnehmer einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 3-[(3-Morpholinopropyl)-sulfanyl]-propylamin als Reaktionsteilnehmer verwendet. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 2-[(3-Morpholinopropyl)-sulfanyl]-ethylamin als Reaktionsteilnehmer einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 3-[(2-Morpholinoethyl)-sulfanyl]-propylamin als Reaktionsteilnehmer einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 4-(2-(Methylamino)-ethyl)-morpholin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 2-Aminoethyl-sulfonsäure als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G N-[(2-Amino-2-methyl)-propyl]-morpholin als Reaktionsteilnehmer einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A N-Benzyloxycarbonyl-5-hydroxy-D-tryptophan als Substrat und in der Stufe G 4-Amino-butansäure als Reaktiosteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A N-Benzyloxycarbonyl-5-methoxy-D-tryptophan als Substrat und in der Stufe G 4-Aminobutylamid verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A das in Beispiel 19 für diese Stufe beschriebene Substrat und in der Stufe G N,N-Dimethyl-5-amino-pentylamid als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren; wobei man in der Stufe A das für diese Stufe in Beispiel 19 verwendete Substrat und in der Stufe G N-Ethyl-4-amino-butylamid als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A das in Beispiel 18 für diese Stufe verwendete Substrat und in der Stufe G 1,4-Butyldiamin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A das für diese Stufe in Beispiel 19 verwendete Substrat und in der Stufe G N1,N1-Dimethyl-1,6-hexyldiamin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A das für diese Stufe in Beispiel 19 verwendete Substrat und in der Stufe G N1-Propyl-1,2-ethyldiamin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 1-(3-Aminopropyl)-2-pipecolin als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 3-Amino-1-propansulfonsäure als Reaktionsteilnehmer verwendet.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G 2-(2-Aminoethoxy)-1-ethanamin als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Brom-1-propansäure-tert.-butylester als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
- Man aktiviert die vier rekombinanten menschlichen Enzyme MMP-1 (interstitielle Kollagenase), MMP-2 (Gelatinase A mit 72 kDa), MMP-3 (Stromelysin 1) und MMP-9 (Gelatinase B mit 92 kDa) mit AMPA (4-Aminophenylquecksilberacetat).
- Die enzymatischen Tests werden mit einem peptido-mimetischen Substrat durchgeführt:
- DnpProChaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH&sub2;,
- welches zwischen Glycin und Cystein gespalten wird zur Bildung eines fluoreszierenden Derivats (Anal. Biochem., 212 (1993), 58-64).
- Die Reaktionen, die in einem 50 mM Tris-Puffer, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl&sub2;, 0,1 % Brij 35 mit einem pH-Wert von 7,7 durchgeführt werden, werden mit 20 uM des Substrats in einem Gesamtvolumen von 100 ul bei 37ºC initiiert.
- Man eluiert die nach sechs Stunden erhaltene Fluoreszenz in 96-Näpfchenplatten in einem Fluorimeter, der mit einer Filterkombination von 340 nm und 440 nm für die Anregung und die Emission ausgerüstet ist. Bei dieser Untersuchungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen IC&sub5;&sub0;-Werte zwischen 30 und 400 nM für das Enzym MMP-1 und zwischen 0,1 und 42 nM für die Enzyme MMP-2, MMP-3 und MMP-9. Insbesondere zeigt die Verbindung des Beispiels 2 einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 32,6 nM für das Enzym MMP-1 und die Verbindung des Beispiels 11 IC&sub5;&sub0;-Werte von 1,6 nM, 3,1 nM bzw. 0,1 nM für die Enzyme MMP-2, MMP-3 bzw. MMP-9.
- Man bringt Abschnitte der Thoraxaorta von männlichen Ratten (Fischer 344) mit einem Alter von 8 bis 12 Wochen in ein Kollagengel des Typs 1 nach der Methode von Nicosia und Ottinetti (1990) ein. Nach einer Kultur während fünf Tagen in dem Medium ohne Serum untersucht man die Präparate mit dem Mikroskop und bestimmt die Bildung von Pseudogefäßen quantitativ als Gefäßdichte nach der Bilddigitalisierung und der Bildanalyse. Beispielsweise bewirken bei diesem Test 1 uM der Verbindungen der Beispiel 2, 13 und 15 eine Inhibierung der Neovaskularisation von 50 bis 100%.
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
- Verbindung von Beispiel 1 10 g
- Hydroxypropylcellulose 2 g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 3 g
- Talkum 3 g
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich darstellt,
n und p, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ganze
Zahlen zwischen 0 und 4 einschließlich bedeuten,
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Einfachbindung darstellt,
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine geradkettige der verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe bedeutet,
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander
Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen
darstellen,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroaryloxygruppe
darstellt,
R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander
Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten
oder gemeinsam (R&sub6; und R&sub7; oder R&sub6; und R&sub8;) mit dem die Gruppe R&sub6;
tragenden Stickstoffatom und dem die Gruppen R&sub7; und R&sub8; tragenden
Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei die
verbleibende Gruppe (R&sub5; bzw. R&sub7;) eine der angegebenen Bedeutungen
besitzt,
R&sub9; irgendeine der folgenden Gruppen darstellt:
- -SO&sub3;H,
- -CO&sub2;R&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- -CO-NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind,
Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen
bedeuten oder R&sub1;&sub1; udn R&sub1;&sub2; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
- -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind,
Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten
oder R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen
gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
wobei es sich versteht, daß:
-- unter einer Arylgruppe eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-,
Tetrahydronaphthyl-gruppe zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen
gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen
ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder
verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem
(C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxy oder Hydroxy substituiert sind,
-- unter einer Heteroarylgruppe eine Arylgruppe zu verstehen ist, die
gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben definiert worden
sind, substituiert ist und die ein, zwei oder drei gleichartige oder
verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel
enthält,
-- unter einem Heterocyclus eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder
ungesättigte Gruppe mit 4 bis 7 Kettengliedern zu verstehen ist, die ein, zwei
oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Heterocyclus
gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen
ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, (gegebenenfalls durch
eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiertem) Amino oder einen Heterocyclus
substituiert sein kann,
-- deren optische Isomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein
D-Tryptophanderivat in Form des Racemats oder des reinen Enantiomeren der Formel
(II) verwendet:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
deren Aminfunktion des Indolrings man mit einem Halogenderivat der Formel
(III):
Z-(CH&sub2;)m-CO&sub2;Ra (III)
in der m die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Z ein
Halogenatom und Ra eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe
bedeuten, substituiert
zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
von welchen Verbindungen der Formel (IV) man die Schutzgruppe der
Aminfunktion der Seitenkette durch eine katalytische Hydrierungsreaktion abspaltet
zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Gegenwart einer starken Säure und von Formaldehyd cyclisiert
zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (VI) man iri basischem Medium mit einem
Halogenderivat der Formel (VII):
in der R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z
ein Halogenatom darstellt, kondensiert,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man in basischem Medium und in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodümid mit einem O-substituierten Hydroxylamin der Formel (IX):
H&sub2;N-O-R&sub1;&sub5; (IX)
in der R&sub1;&sub5; eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, kondensiert,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub5;, Ra und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
von welchen man die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion in Gegenwart von
beispielsweise Trifluoressigsäure abspaltet zur Bildung der Verbindungen der
Formel (XI):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub5; und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man mit einem Amin der Formel (XII):
in der R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, n und p die bezüglich der Forme (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen, kondensiert,
zur Bildung der Verbindunge der Formel (XIII):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, ebenso wie m, n und p,
von welchen Verbindungen der Formel (XIII) man die Schutzgruppe der
Hydroxylaminfunktion abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, m, n und die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I) man gegebenenfalls mit Hilfe einer
klassischen Reinigungsmethode reinigt, gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen
Trennungsmethode in ihre Isomeren trennt und gewünschtenfalls mit einer
pharmazeutisch annehbmaren Säure oder Base in ihre Additionssalze
umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung nach Anspruch 1 allein oder in Kombination mit einem oder
mehrerne inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien oder Bindemitteln.
4. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 3 enthaltend
mindestens einen Wirkstoff nach Anspruch 1 als Inhibitoren von Metalloproteasen.
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