JPH06345757A

JPH06345757A - 置換された（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤としての使用

Info

Publication number: JPH06345757A
Application number: JP6144046A
Authority: JP
Inventors: Wolfgang Bender; ボルフガング・ベンダー; Dieter Haebich; デイーター・ヘビヒ; Siegfried Raddatz; ジークフリート・ラダツ; Wolfgang Dr Roeben; ボルフガング・レーベン; Hanno Wild; ハンノ・ビルト; Jutta Hansen; ユツタ・ハンゼン; Arnold Dr Paessens; アルノルト・ペセンス
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1994-06-03
Publication date: 1994-12-20
Also published as: EP0628555A1; DE4319039A1; US5571921A

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】［式中、Ａは、場合により置換されていてもよい炭素数
６〜１０のアリールを表わす］の置換された（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類。【効果】ＨＩＶ−感染細胞をウイルス−誘発性細胞破
壊から保護するため、レトロウイルスにより引き起こさ
れる疾患の処置および予防のための人間用および動物用
薬剤において有用な活性化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを
表し、該アリールは場合によりハロゲン、カルボキシ
ル、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シア
ノおよび各場合とも炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルも
しくはアルキルチオからなる群から選択される同一もし
くは相異なる置換基により、炭素数３〜７のシクロアル
キルにより、または式−Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−Ｃ
Ｏ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ
⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝Ｎ
Ｒ¹²の基により４回まで置換されていてもよく、ここで
Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なり、そして水素また
は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ³は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、モルホリンまたは場合によりハロゲンにより
置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は
同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、または炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェ
ニル、カルボキシルもしくはピリジルにより、または炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルにより置換されていてもよく、或いはＲ⁴および
Ｒ⁵は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから
なる群からの２個までの別のヘテロ原子を有する５−〜
７−員の飽和複素環を形成し、該環は別の窒素原子が環
中に存在している場合には、場合により、これを介し
て、ベンジル、ホルミル、カルボキシル、炭素数５まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニルからなる群からの同一もし
くは相異なる置換基によりまたは式−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ
Ｒ¹³Ｒ¹⁴の基により３回まで置換されていてもよく、こ
こでＲ¹³およびＲ¹⁴は、窒素原子と一緒になって、５−
〜７−員の飽和複素環を形成し、Ｒ⁶はフェニルまたは
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なり、そして水
素、フェニル、各場合とも炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアシル、または式−Ｃ
(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここでＲ¹⁵は水素または
メチルを示し、そしてＲ¹⁶は炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニル、
またはＳ、ＮおよびＯからなる群からの３個までの別の
ヘテロ原子を有する５−〜６−員の飽和もしくは不飽和
複素環を示し、該環は場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｄ
は酸素または硫黄原子を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一も
しくは相異なり、そして場合によりハロゲンにより置換
されていてもよいフェニルを示す］の置換された（２−
オキソ−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類および
それらの塩類、それらの製造方法、並びに抗レトロウイ
ルス剤としてのそれらの使用に関する。

【０００４】置換された（２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル）−ピペリジン類の生理学的に許容可能な塩類
は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはス
ルホン酸類との塩類であることができる。特に好適な塩
類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸または安息香酸とのものである。

【０００５】一般的な塩基類との塩類、例えばアルカリ
金属塩類（例えばナトリウムもしくはカリウム塩類）、
アルカリ土類金属塩類（例えばカルシウムもしくはマグ
ネシウム塩類）或いはアンモニアまたは有機アミン類、
例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−
エフェナミンもしくはメチル−ピペリジン、から誘導さ
れるアンモニウム塩類も塩類として挙げられる。

【０００６】本発明に従う化合物は立体異性体形で存在
することができ、それらは像および鏡像として行動する
（エナンチオマー類）か、または像および鏡像として行
動しない（ジアステレオマー類）。本発明は対掌体並び
にラセミ形およびジアステレオマー混合物の両者に関す
るものである。ジアステレオマー類と同様に、ラセミ形
も既知の方法で立体異性体的に均質な成分類に分離する
ことができる。

【０００７】複素環は一般的には、３個までの硫黄およ
び／または窒素原子をヘテロ原子として含有できる５−
〜７−員の、好適には５−〜６−員の、飽和もしくは不
飽和環を表す。好適な５−および６−員の環は、酸素、
硫黄および／または２個までの窒素を含有するものであ
る。下記のものが好適に挙げられる：チエニル、フリー
ル、１,２,４−チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニル。

【０００８】好適な式（Ｉ）の化合物は、Ａがフェニル
またはナフチルを表し、それらのそれぞれは場合により
弗素、塩素、臭素、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、シアノおよび各場合とも炭素
数７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオから
なる群から選択される同一もしくは相異なる置換基によ
り、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシルにより、または式−Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−
ＣＯ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ
⁸、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝ＮＲ
¹²の基により４回まで置換されていてもよく、ここでＲ
¹およびＲ²が同一もしくは相異なり、そして水素または
炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ³が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、モルホリンまたは場合により弗素、塩素もしく
は臭素により置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ
⁴およびＲ⁵が同一もしくは相異なり、そして水素、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、該アルキルは場合によりフェニル、カルボキシルも
しくはピリジルにより、または炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換され
ていてもよく、或いはＲ⁴およびＲ⁵が、窒素原子と一緒
になって、ピペラジン、モルホリンまたはピペリジン環
を形成し、該環は適宜ピペラジン環の場合には、場合に
より、窒素原子を介して、ベンジル、ホルミル、カルボ
キシル、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから
なる群からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは
式−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基により２回まで置換
されていてもよく、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴が、窒素原子
と一緒になって、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリ
ジン環を形成し、Ｒ⁶がフェニルまたは炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁷および
Ｒ⁸が同一もしくは相異なり、そして水素、フェニル、
各場合とも炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアシル、または式−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
の基を示し、ここでＲ¹⁵が水素またはメチルを示し、そ
してＲ¹⁶が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一もし
くは相異なり、そして水素、炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、フェニル、またはピリミジ
ン、ピリジル、チアゾリルもしくは１,２,４−チアジア
ゾリル環を示し、該環は場合によりヒドロキシルもしく
はカルボキシルによりまたは各場合とも炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
Ｄが酸素または硫黄原子を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一
もしくは相異なり、そして場合により弗素、塩素または
臭素により置換されていてもよいフェニルを示す、もの
およびそれらの塩類である。

【０００９】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ａが
フェニルまたはナフチルを表し、それらのそれぞれは場
合により弗素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、ニ
トロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノおよ
び各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくは
アルキルチオからなる群から選択される同一もしくは相
異なる置換基により、シクロプロピル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシルにより、または式−Ｐ(Ｏ)−
(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−ＣＯ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−
ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹
もしくは−Ｎ＝ＮＲ¹²の基により４回まで置換されてい
てもよく、ここでＲ¹およびＲ²が同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ³が炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、モルホリンまたは場合に
より弗素、塩素もしくは臭素により置換されていてもよ
いフェニルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵が同一もしくは相異な
り、そして水素、フェニル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキルは場合に
よりフェニル、カルボキシルもしくはピリジルにより、
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルにより置換されていてもよく、或いはＲ
⁴およびＲ⁵が、窒素原子と一緒になって、ピペラジン、
モルホリンまたはピペリジン環を形成し、該環は適宜ピ
ペラジン環の場合には、場合により、窒素原子を介し
て、ベンジル、ホルミル、カルボキシル、炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニルからなる群からの同一もし
くは相異なる置換基によりまたは式−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ
Ｒ¹³Ｒ¹⁴の基により２回まで置換されていてもよく、こ
こでＲ¹³およびＲ¹⁴が、窒素原子と一緒になって、ピペ
ラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、Ｒ⁶
がフェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは相異
なり、そして水素、フェニル、各場合とも炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアシル、
または式−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここでＲ¹⁵
が水素またはメチルを示し、そしてＲ¹⁶が炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示
し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、そして水
素、炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニル、またはピリミジン、ピリジル、チアゾリ
ルもしくは１,２,４−チアジアゾリル環を示し、該環は
場合によりヒドロキシルもしくはカルボキシルによりま
たは各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により置換されていてもよく、Ｄが酸素または硫黄原子
を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは相異なり、そし
て場合により弗素、塩素または臭素により置換されてい
てもよいフェニルを示す、ものおよびそれらの塩類であ
る。

【００１０】一般式（II）Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｌ（II）［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＬは典型的な脱
離性基、好適には塩素または臭素、を表す］の化合物
を、不活性溶媒中で適宜塩基および／または助剤の存在
下で、式（III）

【００１１】

【化４】

【００１２】の４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル）−ピペリジンと反応させ、そしてＡで挙げられ
ている置換基を場合により例えばアルキル化、アシル
化、加水分解、水素化、アミド化またはスルホンアミド
化の如き一般的方法により誘導体にすることを特徴とす
る、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法もさ
らに見いだされた。

【００１３】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：

【００１４】

【化５】

【００１５】適している溶媒は、反応条件下で変化しな
い一般的な不活性溶媒である。これらには好適には、有
機溶媒、例えばエーテル類、例えばジエチルエーテル、
グリコールモノメチルエーテルもしくはグリコールジメ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
或いは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサンまたは鉱油留分、或いはハロゲノ炭
化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、或いはジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチル燐アミド、酢酸エチル、ピリジ
ン、トリエチルアミンまたはピコリンが包含される。上
記溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはテトラ
ヒドロフランが特に好適である。

【００１６】本発明に従う方法用に使用できる塩基類は
一般的に無機または有機塩基類である。これらには好適
には、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムもしく
は炭酸セシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属アルコキシドもしくはアミド、例えばナトリウ
ムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウム
ターシャリー−ブトキシド、或いはリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）、或いは有機アミン類（トリアル
キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン類）、例えばトリエチルアミ
ン、或いは複素環類、例えば１,４−ジアザビシクロ
［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザ
ビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、
ピリジン、ジアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジンま
たはモルホリン、が包含される。塩基としてアルカリ金
属、例えばナトリウム、またはそれらの水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、を使用することもできる。トリエ
チルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが好適である。

【００１７】一般的には、塩基は１モルの式（III）の
化合物に関して０.０５モル〜１０モルの、好適には１
モル〜２モルの、量で使用される。

【００１８】本発明に従う方法は一般的には、−１００
℃〜＋１００℃の、好適には０℃〜８０℃の、温度範囲
で行われる。

【００１９】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て行われる。しかしながら、該方法を加圧下または減圧
下（例えば０.５〜５バールの範囲）で実施することも
できる。

【００２０】使用される助剤は好適には、特にカルボキ
シル基が無水物として活性化されて存在している時に
は、塩基であってもよい縮合剤である。ここで好適なも
のは一般的縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えば
Ｎ,Ｎ′−ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルもしく
はＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチル−
カルボジイミド塩酸塩、メト−ｐ−トルエンスルホン酸
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）
−カルボジイミド、またはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウ
ム化合物、例えば３−硫酸２−エチル−５−フェニル−
１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ターシャ
リー−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム、または
アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または無水
プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、ま
たはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムもしくは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールである。

【００２１】さらに、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、或いは有機塩
基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホリ
ンを使用することもできる。Ｎ−メチルモルホリンが好
適である。

【００２２】助剤は各場合とも１モルの一般式（III）
の化合物に関して１.０モル〜３.０モルの、好適には
１.０〜１.２モルの、量で使用される。

【００２３】反応は−３０℃〜１００℃の、好適には０
℃〜３０℃の、温度範囲においてそして常圧で実施され
る。

【００２４】加水分解用に適している溶媒は水または加
水分解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、ま
たはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
オキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノール、が特に好適に使用される。上記溶媒の混合物を
使用することもできる。

【００２５】加水分解は一般的には−２０℃〜＋１００
℃の、好適には０℃〜＋８０℃の、温度範囲で行われ
る。

【００２６】一般的には、加水分解は常圧において行わ
れる。しかしながら、減圧下または加圧下（例えば０.
５〜５バール）で実施することもできる。

【００２７】加水分解を行う時には、塩基は一般的には
１モルのエステルに関して１〜３モルの、好適には１〜
１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。ターシャリー−ブチルエステルの加
水分解は一般的には酸類、例えば塩酸またはトリフルオ
ロ酢酸を使用して、上記溶媒の１種および／もしくは水
またはそれらの混合物の存在下で、好適にはジオキサ
ン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンを使用し
て、行われる。

【００２８】アミノ保護基の除去も同様に一般的方法に
従い酸類、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸、を使用
して行うことができる。

【００２９】アミノ保護基の除去はそれ自体は既知であ
る方法で、酸性もしくは塩基性条件下で、または例えば
Ｐｄ／Ｃを使用する有機溶媒中での、例えばエーテル
類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ま
たはアルコール類、例えばメタノール、エタノールまた
はイソプロパノール中での、接触水素化により還元的
に、行われる。

【００３０】加水分解は一般的には０℃〜８０℃の、好
適には０℃〜４０℃の、温度範囲で行われる。

【００３１】水素化は一般的には２バール〜８バール
の、好適には３バール〜５バールの、加圧下で行われ
る。

【００３２】特にアシルアミノ保護基の場合には、これ
らを室温および常圧において上記溶媒の１種中で水素化
物、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホ
ウ素ナトリウム、を使用して除去することもできる。

【００３３】ベンジル保護基の除去は好適には蟻酸アン
モニウム／パラジウム／Ｃを使用してエタノール／水の
中で５０℃〜１００℃の温度範囲において、好適には８
０℃において、そして常圧で行われる。

【００３４】アミノ基のアルキル化はスルホン酸エステ
ル類または置換されたもしくは未置換のスルホン酸（Ｃ
₁−Ｃ₈）−ジアルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアリー
ル類、好適にはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを使用
して、或いはホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウ
ムを使用して、上記エーテル類の１種中で、好適にはテ
トラヒドロフラン中で、酸の存在下で行われる。

【００３５】アルキル化は一般的には上記溶媒中で、好
適にはジメチルホルムアミド中で、０℃〜＋７０℃の、
好適には０℃〜＋３０℃の、温度範囲および常圧におい
て行われる。

【００３６】一般式（IV）および（VII）のカルボニル
官能基並びにこの基を含有する部分的に生ずる中間生成
物の還元は一般的には還元剤、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、を使用して、テトラヒドロフラン中のボラ
ン溶液を使用してまたはボラン−硫化ジメチル（テトラ
ヒドロフラン中錯体）を使用して、０℃〜＋７０℃の、
好適には＋２０℃〜＋６５℃の、温度範囲および常圧に
おいて行われ、そして次に酸の中に加えられる。テトラ
ヒドロフラン中のボラン溶液が好適である。個々の工程
段階用に適している酸は一般的にはプロトン性の酸、例
えば塩酸または硫酸、である。硫酸が好適に使用され
る。

【００３７】酸は一般的には各場合とも１モルの反応物
に関して１モル〜２０モルの、好適には１モル〜５モル
の、量で使用される。

【００３８】反応は一般的には−２０℃〜＋８０℃の、
好適には０℃〜＋６０℃の、温度範囲において行われ
る。

【００３９】一般的には、反応は常圧で行われる。しか
しながら、減圧下または加圧下（例えば０.５〜５バー
ル）で実施することもできる。

【００４０】一般式（III）の化合物は既知である。

【００４１】一般式（II）の化合物はある場合には既知
であるかまたは新規でありそして例えば一般式（IV）Ａ−ＮＨ₂ （IV）［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を、上記の
溶媒および塩基の１種中で、好適にはアセトニトリルお
よび炭酸カリウムの中で、０℃〜＋８０℃の、好適には
＋１５℃〜＋３０℃の、温度範囲でそして常圧におい
て、一般式（Ｖ）Ｔ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｌ（Ｖ）［式中、Ｌは上記の意味を有し、そしてＴはハロゲン、
好適には塩素、を表す］の化合物と反応させることによ
り製造できる。

【００４２】一般式（IV）および（Ｖ）の化合物は既知
である。

【００４３】ここに記載されている抑制剤はＨＩＶプロ
テアーゼであり、そして酵素抑制剤が適している全ての
目的用にそのままで使用できる。これは、例えば、酵素
活性測定の精度および選択性を改良するための診断にお
ける用途である。親和クロマトグラフィーではそれらを
親和性標識として使用することができ、そして研究にお
いては反応機構および酵素反応の特異性を解明するため
に使用できる。

【００４４】さらに、驚くべきことに一般式（Ｉ）の化
合物がレトロウイルスに対する非常に有効な作用を有す
ることも見いだされた。これはＨＩＶ−特異的プロテア
ーゼ酵素試験により確認されている。

【００４５】以下に示されている実施例の結果は下記の
参考文献［ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ），Ｊ．、ビリッヒ
（Ｂｉｌｌｉｃｈ），Ｓ．、シュルゼ（Ｓｃｈｕｌｚ
ｅ），Ｔ．、スクロウ（Ｓｕｋｒｏｗ），Ｓ．およびメ
リング（Ｍｏｅｌｌｉｎｇ），Ｋ．（１９８８）、ＥＭ
ＢＯジャーナル（ＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ）、７巻、
Ｎｏ.６、１７８５−１７９１頁］に記載されているＨ
ＩＶ試験システムにより測定され、精製されたＨＩＶプ
ロテアーゼはＧａｇ前駆体蛋白質中の分割部位を模して
おりそしてＨＩＶプロテアーゼの生体内分割部位を表す
合成ペプチドを用いて培養された。合成ペプチドの生じ
た分割生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ）により分析した。示されているＩＣ₅₀値
は、上記の試験条件下でプロテアーゼ活性の５０％抑制
を生ずる物質濃度に関するものである。

【００４６】細胞培養物中のＨＩＶ感染ＨＩＶ試験はパウエルス（Ｐａｕｗｅｌｓ）他［ジャー
ナル・オブ・ウイロロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄ
ｓ）、２０、（１９８８）、３０９−３２１参照］の方
法に従い僅かに改変して行われた。

【００４７】正常人間の血液リンパ球（ＰＢＬ）をフィ
コル・ハイパク（ＦｉｃｏｌｌＨｙｐａｑｕｅ）によ
り濃縮し、そしてＲＰＭＩ１６４０および２０％胎牛血
清中で植物凝集素（９０μｇ／ｍｌ）およびインターロ
イキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）で刺激した。感染性ＨＩＶ
を感染させるために、ＰＢＬをペレット状とし、そして
細胞ペレットを次に１ｍｌのＨＩＶウイルス吸着溶液中
に懸濁させそして３７℃において１時間にわたり培養し
た。

【００４８】一方では、本発明に従う化合物の抗ウイル
ス効果を試験するためにＨＩＶ−敏感性Ｈ９細胞を正常
人間の血液リンパ球の代わりに使用した。

【００４９】ウイルス吸着溶液を遠心し、そして感染細
胞ペレットを成長媒体中に濃度が１ｍｌ当たり１×１０
⁵個の細胞となるように加えた。この方法で感染させた
細胞を１×１０⁴個の細胞／ウエルでピペットにより９
６−ウェル微量滴定板のウェルの中に加えた。

【００５０】微量滴定板の第一垂直列は成長媒体および
未感染であるがその他は上記と全く同じに処理された細
胞だけを含有していた（細胞対照）。微量滴定板の第二
垂直列は成長媒体中にＨＩＶ−感染細胞だけを含有して
いた（ウイルス対照）。微量滴定板の第三列のウエルか
ら始まる他のウエルは本発明に従う化合物を種々の濃度
で含有しており、試験物質はそこから２段階で２¹⁰倍に
希釈されていた。

【００５１】試験バッチを、ＨＩＶに典型的なシンシチ
ウム生成が未処理のウイルス対照中で起きるまで（感染
後３〜６日後）、３７℃において培養し、それを次に顕
微鏡により評価した。これらの試験条件下で、約２０−
５０個のシンシチウムが未処理のウイルス対照中で生じ
たが、未処理の細胞対照はシンシチウムを含有していな
かった。

【００５２】ＩＣ₅₀値は、ウイルス−誘発性シンシチウ
ムの５０％（約１０−２０個のシンシチウム）が本発明
に従う化合物を用いる処理により抑制された時点の処理
されそして感染された細胞の濃度として測定された。

【００５３】本発明に従う化合物がＨＩＶ−感染細胞を
ウイルス−誘発性細胞破壊から保護することが今見いだ
された。

【００５４】本発明に従う化合物はレトロウイルスによ
り引き起こされる疾患の処置および予防のための人間用
および動物用薬剤において有用な活性化合物である。

【００５５】人間用薬剤における適応症範囲（ｉｎｄｉ
ｃａｔｉｏｎａｒｅａｓ）の例として下記のものが挙
げられる：１.）人間のレトロウイルス感染症の処置および予防。

【００５６】２.）ＨＩＶＩ（正式にはＨＴＬＶ III／
ＬＡＶと称される人間の免疫不全ウイルス）およびＨＩ
Ｖ IIにより引き起こされる疾患（エイズ）並びにそれ
に関連する期、例えばＡＲＣ（エイズ関連合併症）およ
びＬＡＳ（リンパ節疾患症候群）並びにこのウイルスに
より引き起こされる免疫不全および脳疾患の処置または
予防。

【００５７】３.）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−II感
染症の処置または予防。

【００５８】４.）エイズ−キャリア状態（エイズ−伝
播者状態）の処置または予防。

【００５９】動物用薬剤における適応症範囲の例として
下記のものが挙げられる：ａ）マデ−ビスナ（ｍａｅｄｉ-ｖｉｓｎａ）（羊およ
び山羊中）ｂ）進行性肺炎ウイルスＩ（ＰＰＢ）（羊および山羊
中）ｃ）山羊の関節炎脳炎ウイルス（羊および山羊中）ｄ）ズエゲルシエクテ（ｚｗｏｅｇｅｒｓｉｅｋｔｅ）
ウイルス（羊中）ｅ）感染性貧血ウイルス（馬の）ｆ）猫の白血病ウイルスにより引き起こされる感染症ｇ）猫の免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）により引き起こさ
れる感染症ｈ）類人猿の免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）により引き起
こされる感染症。

【００６０】人間用薬剤の適応症範囲では、上記の項目
２、３および４が好適である。

【００６１】本発明は、無毒の不活性な薬学的に適して
いる賦形薬の他に１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化
合物を含有しているかまたは１種もしくはそれ以上の式
（Ｉ）の活性化合物からなる薬学的調合物並びにこれら
の調合物の製造方法を包含する。

【００６２】式（Ｉ）の活性化合物は上記の薬学的調合
物中に合計混合物の約０.１〜９９.５重量％の、好適に
は約０.５〜９５重量％の、濃度で存在すべきである。

【００６３】上記の薬学的調合物は式（Ｉ）の化合物以
外の他の薬学的活性物質を含有することもできる。

【００６４】上記の薬学的調合物は一般的方法で既知の
方法に従い、例えば１種またはそれ以上の活性化合物を
１種またはそれ以上の賦形薬と混合することにより、製
造される。

【００６５】一般的には、人間用および動物用薬品の両
者においては希望する結果を得るためには１種またはそ
れ以上の活性化合物を２４時間毎に約０.５〜約５００
ｍｇ／ｋｇの、好適には１〜１００ｍｇ／ｋｇの、体重
の合計量で、適宜数回の個別投与形で、使用することが
有利であると証されている。個別投与分は１種もしくは
それ以上の活性化合物を、好適には約１〜約８０ｍｇ／
ｋｇの、特に１〜３０ｍｇ／ｋｇの、体重の量で含有す
る。しかしながら、主として処置しようとする患者の型
および体重、並びに疾患の性質および重さ、調合物およ
び薬品投与の型並びに投与を行う期間または間隔によ
り、上記の投与量から逸脱する必要があるかもしれな
い。

【００６６】実験部分に関する説明：ＴＬＣシステム：静止相：メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＴＬＣ調整済みシリカゲ
ル６０Ｆ−２５４板、５×１０ｃｍ、層の厚さ０.２５
ｍｍ、ｉｔｅｍＮｏ．５７１９移動相（試験中では「ＴＬＣシステム」）Ｉ：トルエン／酢酸エチル１：１ II ：酢酸エチル／アセトン３：１ III：ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール９：１ IV ：ＮＨ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール０.２：９：１Ｖ：ＨＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール０.２：９：
１ VI ：氷酢酸／ｎ−ブタノール／Ｈ₂Ｏ１：３：１ＨＰＬＣシステム：ＨＰＬＣシステムＩ：メルク・リクロソルブ^R（Ｍｅｒ
ｃｋＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂ^R）ＲＰ−１８カラム、２
５０−４、１０μＭ、触媒番号（Ｃａｔ．Ｎｏ）５０３
３４システムＩ中の溶離剤Ａ：ｐＨ７.００燐酸塩緩衝液、Ｍｅｒｃｋｉｔｅｍ
Ｎｏ．９４３９／Ｈ₂Ｏ１：５０Ｂ：アセトニトリルＡ／Ｂ重量／重量１：１、流速：２ｍｌ／分、イソク
ラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、検出：２１４ｎｍＨＰＬＣシステムII：カラム：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）１２０−
５Ｃ１８、５μＭ、１２５×４ｍｍ溶離剤：Ａ＝０.０１ＭＨ₃ＰＯ₄、Ｂ＝アセトニトリル溶離剤プログラム：０−１分：１０％Ｂ１−９分：１０％Ｂ／分の勾配９−１３分：９０％Ｂ流速：２ｍｌ／分温度：室温注入量：５μｌ試料：約１ｍｇ／ｍｌ検出：２１０ｎｍにおける紫外線ダイオード・アレイ
（ＵＶｄｉｏｄｅａｒｒａｙ）使用された略語の索引一般的分析方法ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーＧＣガスクロマトグラフィーＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィーＣＣカラムクロマトグラフィーＬＣ液体クロマトグラフィーＮＭＲ核回転共鳴分光器（プロトン）ＭＳ質量分光計（電子衝撃イオン化） (＋)ＦＡＢ−ＭＳ急速原子衝撃質量分光器、正イオ
ン、マトリックス物質：ｍ−ニトロベンジルアルコールＭＳ−ＤＣＩ質量分光計、化学的イオン化試薬ＮＥＭＮ−エチルモルホリンＮＭＭＮ−メチルモルホリンＴＥＡトリエチルアミンＴＦＡトリフルオロ酢酸溶媒ＨＯＡｃ酢酸ＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔＯＡｃ酢酸エチルＭｅＯＨメタノールＥｔＯＨエタノールＴＨＦテトラヒドロフランＤＭＳＯジメチルスルホキシドＨＭＰＴヘキサメチル燐アミドＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタンＮＨ₃ アンモニア溶液（２５％水性）保護基Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＺベンジルオキシカルボニルＤＮＰジニトロフェニルＦｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニルＯＥｔエチルエステルＯＭｅメチルエステル

【００６７】

【実施例】出発化合物実施例Ｉ１−ブロモ−２−（２,４−ジフルオロフェニル）アミ
ノ−２−オキソエタン

【００６８】

【化６】

【００６９】５.１６ｇ（４０ミリモル）の２,４−ジフ
ルオロアニリンおよび６.３ｇ（４０ミリモル）の塩化
ブロモアセチルを２００ｍｌのジクロロメタン中で５.
１７ｇ（４０ミリモル）のヒュニッヒ塩基で処理した。
４時間後に、混合物を１Ｎ塩酸で２回そして水で１回洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した。

【００７０】収量：７.６ｇ（７０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４.２２（ｓ，２
Ｈ）；６.９２（ｍ，２Ｈ）；８.２０（ｍ，１Ｈ）；
８.４０（広い，ＮＨ）。

【００７１】実施例II １−クロロ−２−（２−カルボキシ−４−クロロフェニ
ル）アミノ−２−オキソエタン

【００７２】

【化７】

【００７３】１２.５ｇ（７３ミリモル）の２−アミノ
−５−クロロ安息香酸を最初に５００ｍｌのアセトニト
リル中に加え、そして温度を２０−２５℃に保ちながら
（氷−浴）９.０ｇ（８０ミリモル）の塩化クロロアセ
チルで撹拌しながら処理した。２２ｇ（０.１６モル）
の微細粉末状炭酸カリウムを次に加えそして混合物を室
温で一夜撹拌した。バッチを希塩酸でｐＨ２に調節しそ
してアセトニトリルを回転蒸発器上でストリッピングさ
せた。沈澱を吸引濾別しそして水で良く洗浄した。粗製
生成物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理しそして撹拌し
た。不溶性物質を吸引濾別しそして濾液を希塩酸でｐＨ
２に酸性化した。沈澱した生成物を吸引濾別しそして乾
燥した。

【００７４】収量：７ｇ（理論値の７７.３％）融点：１８８℃製造実施例実施例１１−［２−（２,４−ジフルオロフェニル）アミノ−２
−オキソ−エチル］−４−（２−オキソ−１−ベンズイ
ミダゾリニル）ピペリジン

【００７５】

【化８】

【００７６】４ｇ（１６ミリモル）の実施例Ｉからのブ
ロモアセトアニリドおよび４.２ｇ（１９ミリモル）の
４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリ
ジンを５０ｍｌのジメチルホルムアミド中で室温におい
て１８時間にわたり２.６ｇ（１９ミリモル）の炭酸カ
リウムと共に撹拌した。固体を次に吸引濾別し、濾液を
酢酸エチルおよび水の間に沈澱させ、そして水相を酢酸
エチルで３回抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして
濃縮した。得られた残渣をエーテルと共に粉砕し、そし
て固体を濾別しそして次にメタノールから再結晶化させ
た。

【００７７】収量：４.８ｇ（理論値の７７.６％）ＴＬＣシステムＩ：Ｒ_f＝０.１６ＨＰＬＣシステムＩ：Ｒ_t＝４.０７分 (＋)ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７Ｍ＋Ｈ実施例２１−［２−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）ア
ミノ−２−オキソエチル］−４−（２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル）ピペリジン

【００７８】

【化９】

【００７９】７.９４ｇ（３２ミリモル）の実施例IIか
らの化合物および８.２６ｇ（４０ミリモル）の４−
（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン
（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を１２０ｍｌのＤ
ＭＦ中に最初に加えた。混合物を５.５２ｇ（４０ミリ
モル）の炭酸カリウムおよび０.４５ｇ（３ミリモル）
のヨウ化ナトリウムで処理し、そして室温で一夜撹拌し
た。バッチを６００ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、そして生成
物を３３ｍｌの１Ｎ塩酸の滴々添加によりｐＨ５におい
て沈澱させた。沈澱を吸引濾別し、３００ｍｌのジエチ
ルエーテルと共に撹拌しそして高真空中で乾燥した。

【００８０】収量：１２.３ｇ（理論値の８９.４％）ＴＬＣシステムＩ：Ｒ_f＝０.３６ＴＬＣシステムIII：Ｒ_f＝０.２５ＴＬＣシステムＶ：Ｒ_f＝０.３９ＨＰＬＣシステムＩ：Ｒ_t＝０.９３分ＨＰＬＣシステムII：Ｒ_t＝４.５６５分 (＋)ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９／４３１（Ｍ＋
Ｈ）実施例３１−[２−(２−アミノフェニル)アミノ−２−オキソエ
チル]−４−(２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル)
ピペリジン

【００８１】

【化１０】

【００８２】４ｇ（１０.１２ミリモル）の１−［２−
（２−ニトロフェニル）アミノ−２−オキソエチル］−
４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリ
ジンを４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させた。４００ｍｇの
１０％Ｐｄ／Ｃ（アルドリッヒ）の添加後に、混合物を
３バールにおいて反応が完了するまで（ＴＬＣ）水素化
した。触媒を濾別しそして全ての溶媒を高真空中でスト
リッピングさせた。粗製生成物をメタノールと共に数回
蒸発させた。得られた触媒をメタノール中で撹拌し、吸
引濾別し、そして高真空中で３０℃において乾燥した。

【００８３】収量：３.１ｇ（理論値の８３.８％）ＴＬＣシステムII：Ｒ_f＝０.４７ＴＬＣシステムIV：Ｒ_f＝０.５１ＨＰＬＣシステムＩ：Ｒ_t＝１.７７分 (＋)ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）実施例４１−［２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）アミノ
−２−オキソエチル］−４−（２−オキソ−１−ベンズ
イミダゾリニル）ピペリジン

【００８４】

【化１１】

【００８５】４.２９ｇ（１０ミリモル）の１−［２−
（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アミノ−２−オキ
ソエチル］−４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ニル）ピペリジン、３.２１ｇ（６０ミリモル）の塩化
アンモニウム、１０ｍｌの水および６０ｍｌのメチルグ
リコールを一緒に混合し、そして懸濁液を撹拌しながら
１１０℃に加熱した。２０ｍｌのＤＭＦおよび３.３５
ｇ（６０ミリモル）の鉄充填物の添加後に、混合物を還
流下で１時間にわたり沸騰させた。溶媒を高真空中で完
全にストリッピングさせた。残渣を１５０ｍｌのジクロ
ロメタンおよび１００ｍｌの水と共に撹拌しそして濾別
した。濾液を分離漏斗の中で分離し、そして水相をジク
ロロメタンでさらに２回抽出した。一緒にした有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器中で蒸発させた。
得られた固体をジエチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾
別し、そして乾燥した。

【００８６】収量：４８０ｍｇ（理論値の１２％）ジクロロメタン／水−不溶性固体を熱時に１５０ｍｌの
メタノールと共に撹拌し、濾別し、そして５０ｍｌの熱
いメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、そして残
渣をジエチルエーテルと共に粉砕した後に吸引濾別し、
そして乾燥した。収量：２.４８ｇ（理論値の６２％）合計収量：２.９６ｇ（理論値の７４％）ＴＬＣ（９／１）：Ｒ_f＝０.４３ＨＰＬＣ：２.１１分 (＋)ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４００／４０２Ｍ＋Ｈ表１に示されている化合物は、実施例１−４の工程と同
様にしてそして対応するハロアセトアミド誘導体および
４−(２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル)ピペリジ
ン（アルドリッヒ、ジャンセン（Ｊａｎｓｅｎ））から
出発して、製造された。使用されたヘミアセトアミド誘
導体は、適当なアリールアミンおよび塩化ブロモ−また
はクロロアセチルから実施例ＩおよびIIと同様にして、
合成された。ハロアセトアミド誘導体の一部は購入され
た（バーデル（Ｂａｄｅｒ））。使用されたアリールア
ミンは商業的に入手できるかまたは既知の方法により
（ホウベン−ウェイル（Ｈｏｕｂｅｎ-Ｗｅｙｌ））−
場合により先駆体としてのニトロ化合物を介して−製造
された。ニトロ基は、接触水素化によりまたは例えば鉄
もしくは亜鉛の如き卑金属との反応により、アミノ基に
還元された。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】

【表５】

【００９２】

【表６】

【００９３】

【表７】

【００９４】

【表８】

【００９５】

【表９】

【００９６】

【表１０】

【００９７】

【表１１】

【００９８】

【表１２】

【００９９】

【表１３】

【０１００】

【表１４】

【０１０１】

【表１５】

【０１０２】

【表１６】

【０１０３】

【表１７】

【０１０４】

【表１８】

【０１０５】

【表１９】

【０１０６】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０１０７】１．一般式（Ｉ）

【０１０８】

【化１２】

【０１０９】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを
表し、該アリールは場合によりハロゲン、カルボキシ
ル、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シア
ノおよび各場合とも炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルも
しくはアルキルチオからなる系から選択される同一もし
くは相異なる置換基により、炭素数３〜７のシクロアル
キルにより、または式−Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−Ｃ
Ｏ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ
⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝Ｎ
Ｒ¹²の基により４回まで置換されていてもよく、ここで
Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なり、そして水素また
は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ³は炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、モルホリンまたは場合によりハロゲンにより
置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は
同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数３〜７のシ
クロアルキル、または炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェ
ニル、カルボキシルもしくはピリジルにより、または炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルにより置換されていてもよく、或いはＲ⁴および
Ｒ⁵は、窒素原子と一緒になって、Ｓ、ＮおよびＯから
なる系からの２個までの別のヘテロ原子を有する５−〜
７−員の飽和複素環を形成し、該環は別の窒素原子が環
中に存在している場合には、場合により、これを介し
て、ベンジル、ホルミル、カルボキシル、炭素数５まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルおよ
びベンジルオキシカルボニルからなる系からの同一もし
くは相異なる置換基によりまたは式−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ
Ｒ¹³Ｒ¹⁴の基により３回まで置換されていてもよく、こ
こでＲ¹³およびＲ¹⁴は、窒素原子と一緒になって、５−
〜７−員の飽和複素環を形成し、Ｒ⁶はフェニルまたは
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは相異なり、そして水
素、フェニル、各場合とも炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアシル、または式−Ｃ
(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここでＲ¹⁵は水素または
メチルを示し、そしてＲ¹⁶は炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニル、
またはＳ、ＮおよびＯからなる系からの３個までの別の
ヘテロ原子を有する５−〜６−員の飽和もしくは不飽和
複素環を示し、該環は場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｄ
は酸素または硫黄原子を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一も
しくは相異なり、そして場合によりハロゲンにより置換
されていてもよいフェニルを示す］の置換された(２−
オキソ−ベンズイミダゾリニル)−ピペリジン類および
それらの塩類。

【０１１０】２．Ａがフェニルまたはナフチルを表し、
それらのそれぞれは場合により弗素、塩素、臭素、カル
ボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、シアノおよび各場合とも炭素数７までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルコキシカル
ボニルもしくはアルキルチオからなる系から選択される
同一もしくは相異なる置換基により、シクロプロピル、
シクロペンチルもしくはシクロヘキシルにより、または
式−Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−ＣＯ−Ｒ³、−ＣＯ−
ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂ＮＲ
⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝ＮＲ¹²の基により４
回まで置換されていてもよく、ここでＲ¹およびＲ²が同
一もしくは相異なり、そして水素または炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ³が炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、モルホ
リンまたは場合により弗素、塩素もしくは臭素により置
換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵が同
一もしくは相異なり、そして水素、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたは炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキルは
場合によりフェニル、カルボキシルもしくはピリジルに
より、または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、或
いはＲ⁴およびＲ⁵が、窒素原子と一緒になって、ピペラ
ジン、モルホリンまたはピペリジン環を形成し、該環は
適宜ピペラジン環の場合には、場合により、窒素原子を
介して、ベンジル、ホルミル、カルボキシル、炭素数４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルからなる系からの同一
もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＣＨ₂−ＣＯ
−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基により２回まで置換されていてもよ
く、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴が、窒素原子と一緒になっ
て、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成
し、Ｒ⁶がフェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もし
くは相異なり、そして水素、フェニル、各場合とも炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アシル、または式−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、こ
こでＲ¹⁵が水素またはメチルを示し、そしてＲ¹⁶が炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一もしくは相異なり、
そして水素、炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、フェニル、またはピリミジン、ピリジル、チ
アゾリルもしくは１,２,４−チアジアゾリル環を示し、
該環は場合によりヒドロキシルもしくはカルボキシルに
よりまたは各場合とも炭素数５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルにより置換されていてもよく、Ｄが酸素または硫
黄原子を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしくは相異な
り、そして場合により弗素、塩素または臭素により置換
されていてもよいフェニルを示す、上記１の一般式
（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類。

【０１１１】３．Ａがフェニルまたはナフチルを表し、
それらのそれぞれは場合により弗素、塩素、臭素、ヨウ
素、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、シアノおよび各場合とも炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルチオからなる系から選択
される同一もしくは相異なる置換基により、シクロプロ
ピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルにより、
または式−Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−ＣＯ−Ｒ³、−
ＣＯ−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹⁰、−Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝ＮＲ¹²の基により
４回まで置換されていてもよく、ここでＲ¹およびＲ²が
同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ³が炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、モル
ホリンまたは場合により弗素、塩素もしくは臭素により
置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵が
同一もしくは相異なり、そして水素、フェニル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニル、カルボキシルもしく
はピリジルにより、または炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換されてい
てもよく、或いはＲ⁴およびＲ⁵が、窒素原子と一緒にな
って、ピペラジン、モルホリンまたはピペリジン環を形
成し、該環は適宜ピペラジン環の場合には、場合によ
り、窒素原子を介して、ベンジル、ホルミル、カルボキ
シル、炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからな
る系からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式
−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基により２回まで置換さ
れていてもよく、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴が、窒素原子と
一緒になって、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジ
ン環を形成し、Ｒ⁶がフェニルまたは炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁷およびＲ⁸
が同一もしくは相異なり、そして水素、フェニル、各場
合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアシル、または式−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基
を示し、ここでＲ¹⁵が水素またはメチルを示し、そして
Ｒ¹⁶が炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを示し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一もしくは
相異なり、そして水素、炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、フェニル、またはピリミジン、ピ
リジル、チアゾリルもしくは１,２,４−チアジアゾリル
環を示し、該環は場合によりヒドロキシルもしくはカル
ボキシルによりまたは各場合とも炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｄが酸
素または硫黄原子を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一もしく
は相異なり、そして場合により弗素、塩素または臭素に
より置換されていてもよいフェニルを示す、上記１の一
般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類。

【０１１２】４．一般式（II）Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｌ（II）［式中、Ａは上記１〜３に示されている意味を有し、そ
してＬは典型的な脱離性基、好適には塩素または臭素、
を表す］の化合物を、不活性溶媒中で適宜塩基および／
または助剤の存在下で、式（III）

【０１１３】

【化１３】

【０１１４】の４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル）−ピペリジンと反応させ、そしてＡで挙げられ
ている置換基を場合により例えばアルキル化、アシル
化、加水分解、水素化、アミド化またはスルホンアミド
化の如き一般的方法により誘導体にすることを特徴とす
る、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。

【０１１５】５．上記１〜３の化合物の１種もしくはそ
れ以上を含有する薬剤。

【０１１６】６．薬剤を製造するための、上記１〜３の
化合物の使用。

【０１１７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/675 9454−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２３５ 417/14 ２１１Ｃ０７Ｆ 9/6506 9155−4Ｈ (72)発明者ジークフリート・ラダツドイツ51065ケルン・ヤコブ−ベーメ−シユトラーセ21 (72)発明者ボルフガング・レーベンドイツ51467ベルギツシユグラートバツハ・シユトレスヘンジーフエン30 (72)発明者ハンノ・ビルトドイツ42113ブツペルタール・アムアウスブリツク128 (72)発明者ユツタ・ハンゼンドイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ98 (72)発明者アルノルト・ペセンスドイツ42781ハーン・シユトレゼマンシユトラーセ51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールを表し、該アリールは場
合によりハロゲン、カルボキシル、ニトロ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、シアノおよび各場合とも炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオから
なる群から選択される同一もしくは相異なる置換基によ
り、炭素数３〜７のシクロアルキルにより、または式−
Ｐ(Ｏ)−(ＯＲ¹)(ＯＲ²)、−ＣＯ−Ｒ³、−ＣＯ−ＮＲ⁴
Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−
Ｄ−Ｒ¹¹もしくは−Ｎ＝ＮＲ¹²の基により４回まで置換
されていてもよく、ここでＲ¹およびＲ²は同一もしくは
相異なり、そして水素または炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ³は炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、モルホリンまたは
場合によりハロゲンにより置換されていてもよいフェニ
ルを示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数３〜７のシクロアルキル、または炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該
アルキルは場合によりフェニル、カルボキシルもしくは
ピリジルにより、または炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよく、或いはＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になっ
て、Ｓ、ＮおよびＯからなる群からの２個までの別のヘ
テロ原子を有する５−〜７−員の飽和複素環を形成し、
該環は別の窒素原子が環中に存在している場合には、場
合により、これを介して、ベンジル、ホルミル、カルボ
キシル、炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから
なる群からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは
式−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の基により３回まで置換
されていてもよく、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴は、窒素原子
と一緒になって、５−〜７−員の飽和複素環を形成し、
Ｒ⁶はフェニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは
相異なり、そして水素、フェニル、各場合とも炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアシ
ル、または式−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶の基を示し、ここで
Ｒ¹⁵は水素またはメチルを示し、そしてＲ¹⁶は炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル
を示し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしくは相異なり、そし
て水素、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、フェニル、またはＳ、ＮおよびＯからなる群から
の３個までの別のヘテロ原子を有する５−〜６−員の飽
和もしくは不飽和複素環を示し、該環は場合によりヒド
ロキシルもしくはカルボキシルによりまたは各場合とも
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換され
ていてもよく、Ｄは酸素または硫黄原子を示し、Ｒ¹¹お
よびＲ¹²は同一もしくは相異なり、そして場合によりハ
ロゲンにより置換されていてもよいフェニルを示す］の
置換された(２−オキソ−ベンズイミダゾリニル)−ピペ
リジン類およびそれらの塩類。
【請求項２】一般式（II）Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｌ（II）［式中、Ａは請求項１に示されている意味を有し、そしてＬは典
型的な脱離性基、好適には塩素または臭素、を表す］の
化合物を、不活性溶媒中で適宜塩基および／または助剤
の存在下で、式（III）【化２】の４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピ
ペリジンと反応させ、そしてＡで挙げられている置換基
を場合により例えばアルキル化、アシル化、加水分解、
水素化、アミド化またはスルホンアミド化の如き一般的
方法により誘導体にすることを特徴とする、請求項１に
記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】請求項１に記載の化合物の１種もしくは
それ以上を含有する薬剤。