DE2313845A1 - Thiocarbaminsaeurederivate - Google Patents

Thiocarbaminsaeurederivate

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DE2313845A1
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Willy Logemann
Piero Melloni
Raffaella Metelli
Gisella Monti
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Description

48 814-BR
Anmelder: Carlo Erba S.p.A.
THIOCARBAMINSÄUREDERIVATE
Die Erfindung bezieht sich auf Thiocarbaminsäurederivate, die Aktivität zur Bekämpfung von Pilzen haben, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf Arzneimittelsubereitungen, welche diese Derivate enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Pormel I
,1
in der R eine 5»6>7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, d.h.,
309842/ 1211
eine Gruppe der allgemeinen Formel
oder in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel·
(GH9)
2'n
in der η 1,2.oder 3 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylg^uppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und iodo
2 "
der Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan-, Trihalofienmethyl-, Phenyl-, Q1^6-Alkyl- oder C^g-Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -SR5, -COR5 oder -NHCOR5 bedeuten, worin R5 eine C-^-Alky!gruppe ist,
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen, irr denen R1 eine Alkylgruppe und eine der Gruppen R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, während die anderen beiden Gruppen R2 für Wasserstoffatome stehen..
Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradekettige- Alkylgruppen sein. Die bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind: 0-( 1,4-Methano-l ,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)'-N-niethyl-N-
3 0 9 8 4 2/1211
(m-tolyl)-thiocarbamat,
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat und
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthy1)-N-methyl-N-(ra-tolyl)-thiocarbamat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in folgender Weise hergestellt werden:
(a) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R-O-C-X
in der R die angegebene Definition hat und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -S-R4", worin R für eine Alkyl- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel -S-C-OR bedeuten, worin R die genannte
Definition hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III
III
I *j
in der R und R die vorstehend gegebene Definition haben; oder
(b) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
309842/121 1
Jq k υ
Formel TT Rl
IT
in der R und R"1 die bereits gegebene Definition haber. und Z ein Halogenatom bedeutet« mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ¥
If ein YiTasse
in der R die angegebene Definition hat stoff- oder Metallaton ist; oder
(c) durch Umsetzen einer Verbindrang der allgemeinen Formel ¥1
R-OH
¥1
in der R die bereits gegebene Definition hat, mit einer Verbindung der.allgemeinen Formel ¥11
M=G=S
¥11
in der R die gegebene Definition'hat» wobei eine Verbindrang der allgemeinen Formel 1 entsteht, in der R für ein Wasserstoff atom 'steht.
Wenn X in ä.&n ¥erbindimgen der allgemeinen Formel ein Halogenatom bedeutet» so ist dieses vorzugsweise ein Ghloratom. Bie Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise diEreh Umsetzen der Verbindungen, der allgemeinen Formel VIII "
R-OW ¥111
309842/1211
in der W vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom "bedeutet, mit Thiophosgen hergestellt v/erden, wobei vorzugsweise die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Dioxan und bei 0° bis 400C, vorzugsweise bei 2o bis 3o°C vorgenommen wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ihrerseits können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R eine 5,6,7 8-Tetrahydro~2-naphthylgruppe darstellt, ist in der Literatur bereits bekannt (beispielsweise aus J.Am.Chem.Soc. 1947, 6j9, 578). Die Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R die 1,4-Methano —1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-Gruppe darstellt, kann beispielsweise nach der in Tetrahedron Letters, 197o, 1A_ 1145 beschriebenen Methode aua dem entsprechenden Methoxyderi· vat hergestellt werden, das beispielsweise in Can.J.Chem. £5 (11) 1185, beschrieben ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R eine 1,4-Äthano—1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthylgruppe ist, kann beispielsweise unter Anwendung der gleichen Methode unter Verwendung des entsprechenden Methoxyderivats aus Ausgangsmaterial hergestellt werden, das beispielsweise in J.Org.Chem. 1971, J56i (3), 425, beschrieben ist Die Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R eine 1,4-Propano—1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthylgruppe ist, kann in entsprechender Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine -S-R -Gruppe bedeutet, sind in der Literatur bekannt (beispielsweise aus Bull.Soc.Chem.Fr. (3), 3j>, 838; Agr.Biol.Chem, 1969, ,33 (12), 1691). Die Verbindungen der allgemeinen Formel in der X für -S-C-O-R steht, sind ebenfalls bekannt (beispieli
Y .
weise aus J.Am.Chem.Soc. 1952, 74, 3647). Die Verbindungen dei
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allgemeinen Formel IV sind ebenfalls bekannt und können mit Hilfe an sich bekannter. Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform oder Dxoxan, und i_vi Gegenwart eines Akzeptors für Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Natriumbicarbonat, durchgeführt. Es kann jedoch auch das bei der Umsetzung verwendete Amin selbst als Akzeptor für die Halogenwasserstof fsäure wirken. ■■---.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Thiophosgen umgesetzt v/erden, muß die Verbindung der allgemeinen Formel II nicht notwendigerweise isoliert werden, sondern kann direkt mit der Verbindung der allgemeinen Formel III in Lösung in dem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Chloroform, welches für die Umsetzung der Verbindungen der all gemeinen Formel VIII mit Thiophosgen verwendet wurde, umgesetz werden. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Gruppe -S-R4 bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, insbesondere aliphatischen Alkoholen bei 2o bis 60 C durchgeführt. Die Reaktion zwischen den Verbin düngen der allgemeinen Formel II, in der X eine Gruppe -S-C-O-:
bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, bei einer Temperatur von -Io° bis +2o°C.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Forme] und den Verbinduhgen der allgemeinen Formel V wird vorzügsweis in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Aceton, bei ein Temperatur von Io° bis 200C vorgenommen..
3 Q 9 8 4 2 / 1 2 1 1
ORIGINAL IWSPECTED
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die aus der Literatur bekannt sind (beispielsweise J.Chem.Soc., 125, 17o4) kann beispielsweise bei Rückflußtemperatur in einem organische nicht-polaren Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol durchgeführt v/erden, wobei vorzugsweise dem Reaktionsgersisch eine tertiäre Base, beispielsweise Triethylamin, zugesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute örtliche Aktivität gegen Pilze und ihre fungicide Wirkung ist besonders gut gegenüber Hautpilzen, beispielsweise Trichophyton, Epidermophyton und Microsporum. Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Infektionen, die durch diese T.ükrc Organismen verursacht werden.
In Tabelle 1 ist beispielsweise die fungicide Aktivität der Verbindungen " . . .
0-(1,4-Kethano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (A)
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (B) und
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (G)
im Vergleich mit Tolnaftate gezeigt. Diese Aktivität wurde an der Haut von Meerschweinchen geprüft, die durch Trichophyto. asteroides infiziert waren, wobei die modifizierte Methode nach Weinstein (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1964, 595-60I) angewendet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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,öl - T a b e 8 - ,0 2313845 o,o93 bei jeder Behandlung angegeben.
,o3' lie I ,6
,Io * io verheilte "Haut
schäden		 ,9 EDp- Wirkungs verhältnis
5 zu Tolnaftate
,00 25 >o ist als Konzentration (Teile/Volumen) der
Verbindung Dosis * ,öl 53 ,5 o,o29 3,2 Behandlungslösungen
A ο ,03 77 ,16 ·
O ,Io loo ,83
O OO 12 0
1 öl 29 5 o,o48 1,93
B ο o3 7o O
O Io loo 5
O OO 12, O
1 öl 5o, 7 o,o45 2,o6
. C ο o3 62, 7
0, Io loo, O
ο, OO Io, 8 ' >
1, * Die Dosis 18,
Tolnaftate o, 6o,
o, 88,
o,
1,
309 842/121 1
In Tabelle I wurde die fungicide Wirksamkeit gemäß einer mikrobiologischen Prüfmethode untersucht, die mit Hilfe von Agar-Kulturen von Hautproben durchgeführt wurden, die aus den Hautläsionen entnommen worden waren und die ED1- -Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol.Exp.Iher 1949, 9f>, 99-113) auf Basis des prozentualen Anteils der abgeheilten Hautläsionen oder -schaden, d.h., dem der Kulturprüfung entgegengesetzten Verfahren, berechnet. Es kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschend höhere Aktivität aufweisen als Tolnaftate.
In Tabelle II ist das Aktivitätsverhältnis von Verbindung A und Tolnaftate gegenüber Meerschweinchenhaut gezeigt, die mit Trichophyton asteroides infiziert ist, berechnet aus der makroskopischen Auswertung der Hautschäden in "Punkten" ("scores").
Tabelle II
Dosis * o,ol o,o3 o,lo l,oo
ic (Mittelwert der Punkte) 2,531 1,857 1,485 l,22r
Verbindung A η (Anzahl der Hautschäden) 32 28 68 44
S.E. (Standardfehler) o,126 ο,111 o,o76 0,06 * 3,392 3,o62 2,65o 1,83
Tolnaftate η 28 32 6o 36
S-B· o,187 o,19o o,171 ο,129
Wirkungsverhältnis zu Tolnaftate = 26,84
Die Dosis ist als Konzentration (Teile/Volumen) der Behandlungslösung für jede Behandlung angegeben.
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Die in Tabelle II zusammengefaßte Prüfung wurde gemäß dem Schema einer arithmetischen Reihe mit zwei Produkten, der Verbindung A und Tolnaftate, durchgeführt, wobei jede Verbindung in vier Dosen verabreicht wurde. Dabei wurde nach der "parallel line biological assay method" (Finney Statistical Method in Biological Assay, Griffin, London, 1952) verfahren. Die in diesen drei Tests erhaltenen Werte sind als arithmetisches Mittel und mittlerer Standardfehler angegeben.
Die in Tabelle II angegebenen Daten zeigen, daß die mittlere Punktzahl für Verbindung A in allen geprüften Dosen geringer ist als für Tolnaftate, d.h., daß Verbindung A stärker aktiv ist. Um eine'quantitative Auswertung der Differenz zwischen den beiden Produkten zu geben, wurde das Aktivitätsverhältnis unter Anwendung der logarithmischen Dosis-Wirkungs-Punktion berechnet, die auf Basis der in der Tabelle aufgeführten VTerte errechnet wurde.- Dieses Verhältnis beträgt 26,84 bei Varianzgrenzen (Vertrauensgrenzen) im Bereich zwischen 11,78 und 81,46 bei einem Wahrscheinlichkeitsgrad von 95 <fo. Die untere Grenze von 11,78 ist weit höher als 1, wodurch nachgewiesen wird, daß zwischen den beiden Produkten ein wesentlicher Unter schied besteht. Dies bedeutet, daß Verbindung A stets stärker aktiv ist als Tolnaftate.
Geeignete Verabreichungsformen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise Lösungen, Salben, Cremes sowie jede andere beliebige pharmazeutische Zubereitung, die für die örtliche Anwendung bestimmt ist. Eine geeignete Creme zur örtlichen Anwendung enthält o,5 bis 1 g der Verbindung pro loo g der Creme.
Die Erfindung umfaßt daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, die eine .Verbindung der allgemeinen Poruiel I und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnun^s-τ;- ziel enthält.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert
Beispiel
1,15 g (o,ol Mol) Thiophosgen in loo nil Chloroform wurden langsam unter Rühren mit 1,82 g (o,ol Mol) Natrium-1,4-methanol,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid behandelt. Nach 3o minütigein Rühren bei Raumtemperatur wurden 2,46 g (o,o2 Mol) m-Anisidin in 5o ml Chloroform tropfenweise zu der erhaltenen Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wieder in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischer Extrakte ergaben nach dem Trocknen mit Na2SO4, dem Eindampfen und dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 95 C 1,2 g 0-(l,4~ Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphtyl)-N-(m-methoxy-phenyl)~ thiocarbamat, F. 121-1240C.
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen erhalten:
0-( 1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-phenyl-thiocarbamat (nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 950C),F. 15o-152°C;
0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (Äthanol bei 950C), F. 115-1180C; 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-N-(m-chlorphenyl) thiocarbamat (Äthanol bei 950C), F. 119-1220C; 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-nitrophenyl)-thiocarbamat (Cyclohexan), F. 129-1310C; 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(jD-diphenyl)-thiocarbamat (isopropanol), F. 15o-153°Cj
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(2-methyl-^- chlorphenyl)-thiocarbamat (Cyclohexan), F. 118-1220C;
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0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-thiocarbamat (absolutes Äthanol), P. 132-1350C
0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-trifluormethyl-phenyl)-thiocarbamat (Äthanol/Wasser), F. 116-119°C;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-acetyl~ phenyl)-thiocarbamat (absolutes Äthanol), P. 125-1270C;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-acetamidophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-napthy1)-N-(m-cyanophenyl thiocarbamat;
0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-napthyl)-N-(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat (Cyclohexan),.P. lo3-lo4°C
Beispiel
1»15 g (o,ol Mol.) Thiophosgen in 4o ml Chloroform wurden langsam bei Raumtemperatur mit 1,82 g (o,ol Mol) Natrium-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid behandelt. Nach 3o Mii wurden zu der so erhaltenen lösung bei Raumtemperatur 2,42 g (o,-o2 Mol) N-Methyl-m-toluidin in 4o ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden gerückflußt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst und wiederholte Male mit Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach der .Kristallisation aus Isopropanol 1,3 g 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, P. .92-940G, erhalten wurden.
Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
0-(I14-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-
30 984 2/12
phenyl-thiocarbamat (lsopropylalkohol), P. 94-970C; 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(p-nitrophenyl)-thiocarbamat (Äthylacetat), P. 177-1820C;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-nap.hthyl)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat (Äthanol bei 95°), P. Ho-Il^0C;
0-( 1,4-J=Iethano-l ,2,3,4-tetrahydro-b-naphthyl) -N-methyl-T\r-(m-nitrophenyl) ^-thiocarbamat (Methanol), P. 123-1260C;
0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl) -N-methyl-N-■ (m-methoxyphenyl)-thiocarbamat (Diisopropyläther/Petroläther) P. 82-84°C;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(p-tolyl)-thiocarbamat (absolutes Äthanol), P. 98-lol°C;
O-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6~naphthyl)-N-methyl-N-(p-diphenyl)-thiocarbamat (petroläther), P.lo4-lo7°C; 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-äthyl-N-phenyl-thiocarbamat (Diisopropyläther), P. 89-910C;
Q-(I,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-trifluormethylphenyl)-thiocarbamat (absolutes Äthanol),
J. · J- .i. O ^- _1_ Λ- Ο \j ■
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-methyl-N~ (m-acety!phenyl)-thiocarbamat (Ligroin), P. 96-970C;
0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydr0-6-naphthyl)-N-methy1-N-
(m-acetamidophenyl)-thiocarbamat;
0-(l, 4-Methano-l, 2,3,4-t etrahydro-6-napht hy 1)-N-methy 1-?I-
(m-cyanophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Methano-l,2,3 r4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-
(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat.
Beispiel 3
o,575 g (0,005 Mol) Thiophosgen in 4o ml Chloroform wurde
, 309842/1211
langsam unter Rühren mit o,98 g (o,oo5 Mol) Natrlum-l,4-äthanr l»2,3>4-tetrahydro-6-naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 3o Minuten wurden l,ol g (o,ol Mol) m-Toluidin in 3o ml Chloroform tropfenweise zu der so erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde danach während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst und mit Diäthylather extrahiert. Sie organische Phase ergab nach dem Trocknen über Na2SO., dem, Sir: dampfen zur Trockene und der Kristallisation aus absolutem Äthanol 1,25 g 0-(1,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, P. 127-1310C
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbin düngen hergestellt:
0-(1,4-Äthano-l,2,3* 4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl--N-(m-tolyl)-thiocarbamat (Äthanol bei 95°), P-Ho-Il^0O;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-phenylthiocarbamat;
0-( 1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat; '
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-nitrophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(p-diphenyl)-thiocarbamat;
0-(I14-Äthano-l,2,3 s4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(2-mothyl-4-chlorphenyl)-thiocarbamat;
0-( 1,4-Äthano-l,2,3t4-tetrahy dro-6-naphthyl)-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-thiocarbamat;
0-( 1,4-Äthano-l,2,3, 4-tetrahydro-6-naphthyI)-N-(m-trifluormethylphenyl)-thiocarbamat; '
0-(l.,4-Äthano-l, 2, 3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-,acetylphenyl)-thiocarbamat;
0-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahyd-ro-6-naphthyl)-N-(m-acetaniiophenyl)-thiocarbamat;
30984 2/1211
0-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-cyanophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat;
O-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-methoxypheny1)-thiocarbamat;
0-( 1,4-i\thano-l ,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy 1) -N-methy1-N-phenyl-thiocarbämat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-ΐetrahydro-6-naphthy1)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thioearbamat;
0-( 1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-nitrophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(p-nitrophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-
(m-raethoxyphenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4 Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-K-(p-t oly1)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-
(p-diphenyl)-thiocarbamat;
0-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-äthyl-N-phenyl-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-(m-trifluormethy!phenyl)-thiocarbamat; · 0-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-(m-acetylphenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-(m-acetamidophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-methy1-N-(m-cyanophenyl)-thiocarbamat;
0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat.
309842/1211
Beispiel
5,75 g (o,o5 Mol) Thiophosgen in loo ml Chloroform wurden lang sam mit 8,5 g (o,o5 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Süspension/eeinea halbe Stunde gerührt worden war, wurden bei Raumtemperatur 12,1 g (o,l Mol) N-Methyl-m-toluidin in loo ml Chloroform zugesetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das -Lösungsmittel verdampft und der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Diäthylather extrahiert. Die ätherischen Extrakte ergaben nach dem Trocknen und Eindampfen ein rohes Öl, welches durch Säulen· Chromatographie gereinigt wurde und lange Zeit stehen gelassen wurde. Dabei wurden lo,4 g 0~(5,6,7,8-Tetrahydro-2~naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, F. 48-510C, erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestell·
0-( 5,6,7 ,8-Te'trahydro-2-naphthyl) -N-(m-tolyl) -thiocarbamat, P. lo8-112°C;
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-phenyl-thiocarbamatj 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-ehlorphenyl)-thiocarbamic t 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-nitrophenyl)-thiocarbam, 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(p-diphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Te/trahydro-2-naphthy1)-N-(2-methyl-4-chlorphenyl)-thiocarbamat;
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-thioearbamat;
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthy1)-N-(m-trifluormethylphenyl)-thiocarbamat; ' ■
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-acety!phenyl)-thiocarbamat; ,-...-
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-acetamidophenyl)-thiocarbamat;
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0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-cyanophenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-Ii-(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-pheny1-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-riitrophenyl)-thiocarbamat; 0~(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(p-nitropheny1)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl) thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-F-(p-tclyl) thiocarbanat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(p-diphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-äthy1-N-phenyl-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m~trifluormethylphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-acetylphenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-X-(m-acetamidophenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-cyanophenyl)-thiocarbamat; 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-Cm-methylthiophenyl) -thiocarbamat
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Beispiel 5
1,15 g (ο,öl Mol) Thiophosgen in 4o ml Chloroform wurden langsam mit 1,82 g (o,öl Mol) Natrium-l,4-methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 3o Min. wurde das nicht gelöste Material abfiltriert und das Pi!trat zur Trockene eingedampft, wobei 2,3 g O~(l,4-Methano-1,2.3, /L-tetrahydro-6-naphthyl)-chlorthioformiat (nD 2° = 1,5930) erhai ten wurden. 2,42 g (o,o2 Mol) N-Methyl-m-toluidin in etwas Chloroform wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu dieser Verbindung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden gerückflußt. Das. Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand erneut in Wasser gelöst und wiederholte Male mit Diäthyläther extrahiert Die organische Phase wurde über Na3SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach der Kristallisation aus Isopropanol, 1,3 g 0-(l,4-Methano-i,^,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, P. 92-940C, erhalten wurden
Nach der gleichen Methode konnten die anderen "in Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 6
0,115 g (0,0οί Mol) Thiophosgen in 2o ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren mit o,197 g (ο,οοΐ Mol) Natrium-1,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid behandelt. Das Gemisch wurde dann'I5 Minuten auf 3o-4o°C erhitzt und abgekühlt, das nicht gelöste Produkt wurde abfiltriert und das Piltrat wurde tropfenweise zu einer Suspension von o,121 g (0,0οί Mol) N-Methyl-m-toluidin und 0,084 g (ο,οοΐ KoI) Natriumbicarbonat in 3o ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf O bis 100C abgekühlt. Das Gemisch wurde 3o Minuten bei 4o-ioc0
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7313845
gehalten und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde v/ieder in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben nach dem Trockner (CaClp), Eindampfen und der Kristallisation aus Äthanol/Wassei ο,19 g 0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, F. llo-112°C.
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise konnten die anderen in Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
BeisOiel
I»o7 g (o,ol Mol) m-Toluidin in Io ml Äthanol wurden mit 2,64 (ο,öl Mol) S-Äthyl-O-(1,4-methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyjl) dithiocarbonat in 2o ml Äthanol "bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde etwa 2o Stunden bei 5o C gehalten und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand ergab nach wiederholtem Kristallisieren aus Äthanol bei 950C 1,55 g 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, F. 115-1180C.
Mit Hilfe des gleichen Verfahrens konnten die anderen in Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 8
4,22 g (o,ol Mol) 1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxyameisensäure-1,4-methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxythioameisensäure-thioanhydrid, erhalten mit Hilfe der Methode nach Holmberg (J.Prakt.Chem. 19o5, 2, 71., 264) in etwa 5o ml Äthanol wurden tropfenweise mit 2,ο g (o,o215 Mol) Anilin
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ORIGINAL
- 2ο -
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unter Rühren und Kühlen auf O0C umgesetzt. Nach 3-stündigem Rühren "bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 3n Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert..Der so erhaltene Niederschlag ergab nach wiederholtem Umkristallisieren aus Isopropanol 1,4 0-(1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-phenyl-thiocarbamat, F. 15o-152°C.
Die anderen in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verbindungen konnten nach dem gleichen Verfahren hergestellt warden.
Beispiel
16 g (o,l Mol) l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-napthol in Aceton (etwa loo ml) wurden mit Ίο-,6 g (o,l Mol) Natriumcarbonat behandelt. Dann wurden bei Raumtemperatur 19,9 g (o,l Md) N-Methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, 2 Stunden gerückflußt, gekühlt und wieder in Wasser gelöst (etwa 2oo ml) und das so erhaltene feste Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert, wobei 12,9 g 0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydrc 6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, P. 92-940C , ei halten wurden.
Die anderen Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 konnten mit Hilfe der gleichen Methode hergestellt werden.
Beispiel Io ■ .
12 g (o,o75 Mol) l^-Methano-l^^^-tetrahydro-naphth-e-ol und Io g (o,o74 Mol) Phenylisothiocyanat wurden 8 Stunden in loo ml trockenem Benzol nach Zugabe einiger Tropfen Triethylamin gerückflußt. Durch Entfernen des Benzols unter Vakuum
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wurde ein öliger Rückstand erhalten, der dann aus Isopropanol kristallisiert wurde. Dabei wurden 8,9 g O-(l,4-Methano-l,2,3 tetrahydro-6-naphthyl)-N-phenyl-thiocarbamat, P. 15o-152°G, ei halten.
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise konnten die anderen in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen sowie die in Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verbindungen, in denen R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe oder eine
    Gruppe der allgemeinen Formel
    bedeutet, in der η 1, 2 oder 3 ist, R1 für ein Wasserstoff.sie oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
    2
    jede der Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können,
    ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan-, TrI halogenmethyl-, Phenyl-, C1_6-Alkyl- oder C^6-Alkoxygruppe
    oder eine Gruppe der Formel -SR5, -COR5 oder -NHCOR5 bedeutet in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζe i c h -
    1 2
    net , daß R und eine der Gruppen R Methylgruppen bedeuten,
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    ORIGINAL INSPECTED
    - 23 - . 7313845
  3. 3. O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-X-(m-tolyl)-thiocarbanat.
  4. 4. 0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
  5. 5. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-phenylthiocarbamat.
    6. 0-(l,4-Methano-l,2,3f4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
    7. 0-( 1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-napht-hyl)-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat.
    8. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat.
    9. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-(m-nitrophenyl)-thiocar"bamat.
    Lo. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(p-diphenyl)· thiocarbamat.
    Ll. 0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(2-methyl)-4-chlorphenyl)-thiocarbamat.
    L2. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-(2-methoxy-
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    ORIGINAL INSPfCTED
    - 24 - 7313845
    5-nitrophenyl)-thiocarbamat.
    h3. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-N-(m-trifluormethyl-phenyl)-thiocarbamat. .
    L 4. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-N-(m-acety1-phenyl)-thiocarbamat.
    .5. Q-(I,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl-N-(m-methylthiophenyl)-thiocarbamat.
    6. 0-(1,4-Methano-l,2,3,^-tetrahydro-S-naphthyl-N-methyl-N-phenyl-thiocarbamat.
    i.7. 0-(1,4-Methano-l,2,3,^-tetrahydro-ö-naphthyl-N-methyl-N-(m-tοIy1)-thiocarbamat.
    8. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(p-nitrophenyl)-thiocarbamat.
    . 0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-M-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat.
    . 0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-li-(m-nitrophenyl)-thiocarbamat.
    [l. 0-(1,4-Methano-l,2, 3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-.\r-
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    ORIGINAL INSPECTED
    ■ 25 ? 3 Ί 3 β 4 5
    (m-methoxyphenyl)-thiocarbamat.
    12. 0-( 1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methy1-N-(p-tolyl)-thiocarbamat.
    3. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-methy1-"-( p-diphenyl) --thiocarbamat.
    Ά. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-haphthyl)-N-äthyl-N-phenyl-thiocarbaraat.
    5. 0-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-trifluormethylphenyl)-thiocarbamat.
    6. 0-(1,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N~ (m-acetylphenyl)-thiocarbamat.
    7. 0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy1)-N-(m-tolyl)-thiocarbamat. \
    8. 0-(1,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-X-(m-tolyl)-thiocarbamat.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man
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    ORIGINAL IMSPPr.Tien
    7313 845
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R-O-C-X
    II
    in der R die bereits gegebene Definition hat und X ein Halopatom, eine Gruppe der Formel -S-R ·, in der R\ für eine Alkyl oder substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel -S-C-OR, in der R die genannte
    Definition hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, bedeuten,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    ,1
    III
    1 2
    in der R und R die gegebene Definition haben; oder
    (b.) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ,1 '
    IV
    1 2
    in der R und R die gegebene Definition haben und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der al Ige ρ".-?" η? η
    30 98 kl I 121 1
    ORIGINAL
    ?313845
    Formel V
    R-OM V
    in der R die bereits genannte Bedeutung hat und M ein Wasser stoff- oder Metallatom bedeutet, umsetzt, oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI R-OH Vl
    in der R die bereits gegebene Definition hat, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel VII
    VII ^r ι /
    in der R die gegebene Definition hat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, umsetzt. '
    5o. Arzneimittelzubereitung, dadurch ge kennzeichne daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-28 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.
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    ORIGINAL INSPECTED
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0090263A1 (de) * 1982-03-17 1983-10-05 Tosoh Corporation Carbamatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Herbizide, die die Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten
DE3320899A1 (de) * 1982-06-10 1984-01-12 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd., Shinnanyo, Yamaguchi Carbamatderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende herbizide

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DE3320899A1 (de) * 1982-06-10 1984-01-12 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd., Shinnanyo, Yamaguchi Carbamatderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende herbizide

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Free format text: COHAUSZ, W., DIPL.-ING. KNAUF, R., DIPL.-ING. COHAUSZ, H., DIPL.-ING., 4000 DUESSELDORF WERNER, D.,DIPL.-ING. DR.-ING., 4150 KREFELD REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. FITZNER, U., DIPL.-ING. DR.-ING. DR.JUR., PAT.-ANWAELTE, 4000 DUESSELDORF

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Free format text: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR.RER.NAT. LEHN, W., DIPL.-ING. FUECHSLE, K., DIPL.-ING. HANSEN, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BRAUNS, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GOERG, K., DIPL.-ING. KOHLMANN, K., DIPL.-ING. KOLB, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. RITTER UND EDLER VON FISCHERN, B., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE NETTE, A., RECHTSANW., 8000 MUENCHEN