DE2313845B2 - Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen

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DE2313845B2
DE2313845B2 DE2313845A DE2313845A DE2313845B2 DE 2313845 B2 DE2313845 B2 DE 2313845B2 DE 2313845 A DE2313845 A DE 2313845A DE 2313845 A DE2313845 A DE 2313845A DE 2313845 B2 DE2313845 B2 DE 2313845B2
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Description

in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
20
■ 5 in der η 1, 2 oder 3 bedeutet und R1 Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind:
O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-
N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat,
O-( 1,4-Äthano-1 ^^tetrahydro-o-naphthyl )-
N-methyl-N-(m-tolyl )-thiocarbamat und
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in folgender Weise hergestellt werden:
25
bedeutet, in der η 1, 2 oder 3 ist und R1 Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet.
2. O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naph- ^0 thyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat.
3. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel und/oder 35 einem geeigneten Verdünnungsmittel bestehen.
(a) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
R—O—C—X
in der R die angegebene Definition hat und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel — S — R2, worin R2 für eine Alkyl- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel
— S—C—OR
40
Die Erfindung bezieht sich auf Thiocarbamin- 45 säurederivate, die Aktivität zur Bekämpfung von Pilzen haben und auf Arzneimittelzubereitungen, welche diese Derivate enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I 50
CH,
R—O—C—N
(D
55
R1
in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, 60 d. h. eine Gruppe der allgemeinen Forme!
65
bedeutet, worin R die genannte Definition hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
CH3
NH
(UI)
in der R1 die vorstehend gegebene Definition hat; oder
(b) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH3
Z —C-N
(IV)
in der R1 die vorstehend gegebene Definition hat, und Z ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R-OM
in der R die angegebene Definition hat und M ein Wasserstoff- oder Metallatom ist.
Wenn X in den Verbindungen der allgemeinen Formelll ein Halogenatom bedeutet, so ist dieses vorzugsweise ein Chloratom. Die Verbindungen der alliiemeinen Formel Il können beispielsweise durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
R—OW (Vl)
in der W vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimelallatom bedeutet, mit Thiophosgen hergestellt werden, wobei vorzugsweise die Reaktion in einem omanischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Dioxan und bei O bis 4O0C, vorzugsweise bei 20 bis 30° C, vorgenommen wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl ihrerseits können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel R — OH nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumhydroxid in einem geeianeten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel R — OH, in der R eine 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe darstellt, ist in der Literatur bereits bekannt (beispielsweise aus J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 578). Die Verbindung der allgemeinen Formel R — OH. in der R die l^-Melhano-UI^^tetrahydro-o-naphthyl-Gruppe darstellt, kann beispielsweise nach der in Tetrahedron Letters, 1970, 14, 1145, beschriebenen Methode aus dem entsprechenden Methoxyderivat hergestellt werden, das beispielsweise in Can. J. Chem., 45 (\ 1) 1185, beschrieben ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel R— OH, in der R eine 1,4-Äthanol,2.3,4-tetrahydro-6-naphthylgruppe ist, kann beispielsweise unter Anwendung der gleichen Methode unter Verwendung des entsprechenden Methoxyderivats aus Ausgangsmaterial hergestellt werden, das beispielsweise in J. Org. Chem., 1971, 36 (3), 425, beschrieben ist. Die Verbindung dec allgemeinen Formel R-OH, in der R eine 1,4-Propano-1,2,3, 4-letrahydro-6-naphthylgruppe ist, kann in entsprechender Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine —S — R4-Gruppe bedeutet, sind in der Literatur bekannt (beispielsweise aus Bull. Soc. Chem. Fr. (3), 35, 838; Agr. Biol. Chem., 1969, 33 (12), 1691). Die Verbindungen der allgemeinen Formelll in der X für
— S—C—O—R Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Lösung in dem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Chloroform, welches für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl mit Thio-
phosgen verwendet wurde, umgesetzt werden. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Gruppe —S — R4 bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln,
insbesondere aliphatischen Alkoholen, bei 20 bis 60'C durchgeführt. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IL in der X eine Gruppe
—S—C—O—R
bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, bei einer Temperatur von —10 bis + 20; C.
Die Reaktion /wischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und den Verbindungen der all-
gemeinen Formel V wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Aceton, bei einer Temperatur von 10 bis 200C vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute lokale Aktivität gegen Pilze, und üuj fungicide
Wirkung ist besonders gut gegenüber Hautpilzen, beispielsweise Trichophyton, Epidermophyton und Microsporum. Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen verursacht werden.
In Tabelle 1 ist beispielsweise die fungicide Aktivität der Verbindungen
steht, sind ebenfalls bekannt (beispielsweise aus J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3647). Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls bekannt und können mit Hilfe an sich bekannter Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formelll. in der X ein Halogenatom bedeutet, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Dioxan, und in Gegenwart eines Akzeptors für Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Natriumbicarbonat, durchgeführt. Es kann jedoch auch das bei der Umsetzung verwendete Amin selbst als Akzeptor für die Halogenwasserstoffsäure wirken.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Thiophosgen umgesetzt werden, muß die Verbindung der allgemeinen Formelll nicht notwendigerweise isoliert werden, sondern kann direkt mit der O-( 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-
N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (A), O-( 1,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat (B) und O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-
N-(m-tolyl)-thiocarbamat (C)
im Vergleich mit Tolnaftate (N-Melhyl-N-(m-methylphenylHhionocarbaminsäure-ii-iiaphthylester) gezeigt. Diese Aktivität wurde an der Haut von Meerschweinchen geprüft, die durch Trichophyton asteroides infiziert waren, wobei die modifizierte Methode nach Weinstein (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1964, 595—601) angewendet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Verbindung Dosis·) % verheilte ED50 Hautschäden
Wirkungsverhiiltnis zu Tolnaftate
3,2
0,01 25.0
0,03 53,6 0,029
0,10 77,9
1.00 100,0
*) Die Dosis ist als Konzentration (Teile/Volumen) der Behandlungslösungen bei jeder Behandlung angegeben.
Fortsetzung
Tabellen
Verbindung Dosis*) % verheilte
Haut-
schatkü
B 0,01 12,5
0,03 29,16
0,10 70,83
1,00 100,0
C 0,01 12,5
0,03 50,0
0,10 62,5
1,00 100.0
Tolnaftate 0,01 10.7
0,03 18.7
0,10 60,0
1,00 88,8
D 0,01 5,0
0,03 40,0
0,10 75,0
1,00 100,0
E 0,01 5,0
0,03 15,0
0,10 55,0
1,00 95,0
0,048
0,045
0,093
0,05
0,08
WirkungsverhältnH zu ToI-naftale
1.93
2.06
1,86
1,16
*) Die Dosis ist als Konzentration (Teile Volumen) der Behandlungslösungcn bei jeder Behandlung angegeben.
D = O-( 1.4-Methano-1,2,3,4-tetrahydiro-6-naphthyU-N-inethyl-
N-(m-chlor-phenyl)-thiocarbamat.
E = 0-(l.4-Methano-l.2,3.4-tctrahydro-6-napruhyl)-N-mclhyl-N-(m-methoxy-phcnyl)-thiocarbarnal.
In Tabelle 1 wurde die fungicide Wirksamkeit gemäß einer mikrobiologischen Prüfmethode untersucht, die mit Hilfe von Agar-Kulturen von Hautproben durchgeführt wurden, die aus den Hautläsionen entnommen worden waren, und die ED50-Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949,96,99— 113) auf Basis des prozentualen Anteils der abgeheilten Hautläsionen oder -schaden, d. h. dem der Kulturprüfung entgegengesetzten Verfahren, berechnet. Es kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschend höhere Aktivität aufweisen als Tolnaftate.
In Tabelle II ist das Aktiviiätsverhältnis von Verbindung A und Tolnaftate gegenüber Meerschweinchenhaut gezeigt, die mit Trichophyton asteroides infiziert ist, berechnet aus der makroskopischen Auswertung der Hautschäden in »Punkten« (»scores«). 0,111 0,076 0,063
Dosis*) 0,01 0,03 0,10 !,00
x (Mittelwert 2,531 1,857 1,485 1,227
der Punkte
Verbindung A 32 28 68 44
η (Anzahl der
Hautschäden)
S. E. (Standard- 0,126
fehler)
x 3,392 3,062 2,650 !,833
Tolnaflate« 28 32 60 36
S.E. 0,187 0,190 0,171 0,129
Wirkungsverhältnis zu Tolnaftate = 26,84.
*) Die Dosis is! als Konzentration (Teile/VolumenI de Behandlungslösung Tür jede Behandlung angegeben.
Die in Tabelle II zusammengefaßte Prüfung wurde gemäß dem Schema einer arithmetischen Reihe mit zwei Produkten, der Verbindung A und Tolnaftate, durchgeführt, wobei jede Verbindung in vier Dosen verabreicht wurde. Dabei wurde nach der »parallel line biological assay method« (Finney Statistical Method in" Biological Assay, Griffin, London, 1952) verfahren. Die in diesen drei Tests erhaltenen Werte sind als arithmetisches Mittel und mittlerer Standardfehler angegeben.
,o Die in Tabelle 11 angegebenen Daten zeigen, daß die mittlere Punktzahl für Verbindung A in allen geprüften Dosen geringer ist als für Tolnaflate. d.h.. daß Verbindung A stärker aktiv ist. Um eine quantitative Auswertung der Differenz zwischen den beiden Produkten zu ücnen, wurde das Aktivitätsverhältnis unter Anwendung der logarithmischen Dosis-Wirkungs-Funktion berechnet, die auf Basis der in der Tabelle aufgeführten Werte errechnet wurde. Dieses Verhältnis t>eträgl 26,84 bei Varianzgrenzen (Vertrauensgrenzen) im Bereich zwischen 11,78 und 81,46 bei einem Wahrscheinlichkeitsgrad von 95%. Die untere Grenze von 11,78 ist weit höher als 1, wodurch nachgewiesen wird, daß zwischen den beiden Produkten ein wesentlicher Unterschied besteht. Dies bedeutet, daß Verbindung A stets stärker aktiv ist als Tolnaftalc.
Geeignete Verabreichungsformcn für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise Lösungen, Salben. Cremes sowie jede andere beliebige pharmazeutische Zubereitung, die für die örtliche Anwendung bestimmt ist. Eine geeignete Creme zur örtlichen Anwendung enthält 0,5 bis 1 g der Verbindung pro 100 g der Creme.
Die Erfindung umfaßt daher auch eine pharmazeulische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform wurden langsam bei Raumtemperatur mit 1.82 g (0,01 Mol) Natrium- 1,4-mcthano- 1,2.3,4-tetrahydro-6-naphthoxid behandelt. Nach 30 Minuten wurden zu der so erhalten Lösung bei Raumtemperatur 2,42 g (0,02MoI) N-Melhyl-m-toluidin in 40ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst und wiederholte Male mit Diälhyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde über
Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach der Kristallisation aus Isopropanol 1,3 g O - (1,4 - Methano -1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamal, F. 92 bis 94" C, erhalten wurden.
Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
0-( 1,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat
(Äthanol bei 95°.C), F. 110 bis 115° C;
O-(l,4-Methano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat (Diisopropyläther/Petroläther) F. 82 bis 84C C.
Beispiel 2
0,575 g (0,005 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform wurde langsam unter Rühren mit 0,98 g (0,005 Mol) Natrium- l,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 30 Minuten wurden 1,21 g (0,01 Mol) N-Methyl-m-toluidin in i0 ml Chloroform tropfenweise zu der so erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde danach während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht ergab nach dem Trocknen über Na2SO4, dem Eindampfen zur Trockene und der Kristallisation aus absolutem Äthanol 1,25 g O - (1,4 - Äthano - 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, (Äthanol bei 95° C), F. 110 bis 112 C.
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
O-( 1,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthy 1 )-N-methyl-N-(m-chlorpheny 1 Mhiocarbamat;
O-( 1,4-Äthano-1,2,3,4-tetrahydro-o-naphthyl )-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat.
Beispiel 3
5,75 g (0,05 Mol) Thiophosgen in 100 ml Chloroform wurden langsam mit 8,5 g (0.05MoI) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Suspension etwa eine halbe Stunde gerührt worden war, wurden bei Raumtemperatur Ϊ2,1 g (0,1 Mol) N-Methyl-m-toluidin in 100 ml Chloroform zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft, und der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte ergaben nach dem Trocknen und Eindampfen ein rohes öl, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wurde und lange Zeit stehengelassen wurde. Dabei wurden 10,4 g O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, F. 48 bis 5 Γ C, erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
O-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-chlorphenyl)-thiocarbamat;
0-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-N-methyl-N-(m-methoxyphenyl)-thiocarbamat.
Beispiel 4
1,15 g (0,01 Mol) Thiophosgen in 40 ml Chloroform wurden langsam mit 1,82 g (0,01 Mol) Natrium-1,4 - methano -1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 30 Minuten wurde das nicht gelöste Material abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 2,3 g O-( 1,4-Methano - 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - naphthyl) - chlorthioformiat (nl° = 1,5930) erhalten wurden. 2,42 g (0,02 Mol) N-Methyl-m-toluidin in etwas Chloroform wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu dieser Verbindung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand erneut in Wasser gelöst und wiederholte Male mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei nach der Kristallisation aus Isopropanol, 1,3g O-(l,4-Methano-1,2,3,4-tetrahydro-6 - naphthyl) - N - methyl - N - (m - tolyl) - thiocarbamat.
F. 92 bis 94° C, erhalten wurden.
Nach der gleichen Methode konnten die anderen in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 5
0,115 g (0,001 Mol) Thiophosgen in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren mit 0,197 g (0,001 Mol) Natrium-l,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydro"-6-naphthoxid behandelt. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten auf 30 bis 40cC erhitzt und abgekühlt, das nicht gelöste Produkt wurde abfiltriert, und das Hltrat wurde tropfenweise zu einer Suspension von 0,121 g (0,001 Mol) N-Methyl-m-toluidin und 0,084 g (0.001 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 0 bis 10' C abgekühlt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 40 bis 500C gehalten, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde wieder in Wasser gelöst und mit Choroform extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben nach dem Trocknen (CaCl2), Eindampfen und der Kristallisation aus Äthanol/Wasser 0,19 g O-(l,4-Äthano-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-N-methyl-N-(m-tolyl)-thiocarbamat, F. 110 bis 112° C. Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise konnten die anderen in Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 6
16 g (0,1 Mol) 1,4 - Methano - 1,2,3,4 - tetrahydro-6-naphthol in Aceton (etwa 100 ml) wurden mit 10,6 g (0.1 Mol) Natriumcarbonat behandelt. Dann wurden bei Raumtemperatur 19,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-N-(m-tolyl)-thiccarbamoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, gekühlt und wieder in Wasser gelöst (etwa 200 ml), und das so erhaltene feste Produkl wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Ligroir umkristallisiert, wobei 12,9 g O-(1,4-Methano-1,2,3 4 - tetrahydro - 6 - naphthyl) - N - methyl - N - (m - tolyl) thiocarbamat, F. 92 bis 94° C, erhalten wurden.
Die anderen Verbindungen der Beispiele 1 bis :
konnten mit Hilfe der gleichen Methode hergesteil werden.
509 544/43

Claims (1)

,CH3 R—O—C—N (I) R' Patentansprüche:
1. Thiocarbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I 5
oder in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel ist
DE19732313845 1972-03-20 1973-03-20 Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen Expired DE2313845C3 (de)

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IT2210272 1972-03-20
IT2210272 1972-03-20

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