FI58493B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58493B FI58493B FI854/73A FI85473A FI58493B FI 58493 B FI58493 B FI 58493B FI 854/73 A FI854/73 A FI 854/73A FI 85473 A FI85473 A FI 85473A FI 58493 B FI58493 B FI 58493B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- tetrahydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C)=C1 FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N chloromethanethioic s-acid Chemical compound SC(Cl)=O KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-UHFFFAOYSA-M monosodium tartrate Chemical class [Na+].OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WAZUROKOCYSLSU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(3-methylphenyl)carbamothioyl chloride Chemical compound ClC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 WAZUROKOCYSLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- —--- Γκ1 KUULUTUSJULKAISU _ Λ _ 4Γα (11) utlAcgninösskiuft 5 8 4 9 3 ^ ^ (S1) Kv.et.Wci.3 C O? O 155/02 SUOMI—FINLAND (21) PvmwtWwkwwu—Pumawltwliii Ö^U/73 (22) Amahmmrt^ 20.03.73 (23) AltaplM—Glk%lwtsdag 20.03.73 (41) Tutkit futklMk·) — BIMt «ffuncNf 21.09-73 PMmttl· )· raklttarl halittu* ....
Pattanh· och ragiitarttyraltan ^ Amtkm utCtToeh «TSrttUi» *XttS»nd 31.10.80 (32)(33)(31) Hiotit-» Bf»H prtarftat 20.03.72
Italia-Italien(lT) 22102 A/72 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 2h, 20159 Milano,
It alia-It alien (IT) (72) Piero Melloni, Milano, Raffaella Metelli, Milang, Vittorio Vecchietti,
Milano, Willy Logemann, Milano, Ivo de Cameri, Milano, Silvana Castellino, Milano, Gisella Monti, Milano, Italia-Italien(IT) (7M S.A. Munsterhielm (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiokarb amiini happo johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av tera-peutiskt aktiva tiokarhaminsyraderivat Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti aktiivisten tiokarbamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on sienien kasvua estävä aktiviteetti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (I) R1 / 2 R-O-C-N /-v\ . R^ '-K' «= m R2 jossa R on 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliryhmä, ts. ryhmä,, jonka yleinen kaava on 58493 tai R on ryhmä, jonka yleinen kaava on 3 6 (CB2)n
Vnj/ 1 ? jossa n on 1 tai 2, R on C1_^-aikyyliryhmä, ja kukin ryhmistä R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety- tai halogeeniatomi, C1_^-alkyyli- tai C^^-alkoksiryhmä.
Edullisimmat ovat yhdisteet, joissa R^ on alkyyliryhmä ja
O
yksi R -ryhmistä on alkyyli- tai alkoksiryhmä tai halogeeniatomi, ja p molemmat muut R -ryhmät ovat vetyatomeja. Alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria alkyyliryhmiä. Paras alkyyliryhmä on metyyli ryhmä.
Esimerkkejä erityisen hyvistä yhdisteistä ovat seuraavat: 0- (1 ,*+-metano-1,2,3,^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)--tiokarbamaatti$ 0-(l jM-etano-l, 2,3 ,*+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-me tyyli -N-(m-tolyyli )--tiokarbamaatti, ja 0-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaatti .
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa (a) antamalla yhdisteen, jonka yleinen kaava (IX) on
R-O-C-X
Il (II) s jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi, kaavan
Ll lf -S-R mukainen ryhmä, jossa R on alkyyli- tai substituoitu tai subs-tituoimaton fenyyliryhmä, tai kaavan
-S-C-OR
II
Y
mukainen ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on happi- 3 58493 tai rikkiätorni, reagoida amiinin kanssa, jonka yleinen kaava (III) on /r1 <in> 2 ir 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (b) antamalla yhdisteen, jonka yleinen kaava (IV) on R1 / Z-C-N ,-Λ „2 R2 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava (V) on R-OM (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety- tai metalliatomi.
2
Kun X on halogeeniatomi yleisen kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä se on mieluimmin klooriatorni. Nämä kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden R-OW (VI) jossa W on mieluimmin alkali- tai maa-alkalimetalliatorni, reagoida tiofosgeenin kanssa, jolloin reaktio mieluimmin suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa tai dioksaanissa, ja 0 - LfO°C:sessa, mieluimmin 20 - 30°C:sessa. Yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan lähtemällä yhdisteistä, joiden yleinen kaava (VII) on R-OH (VII) ^ 58493 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, esimerkiksi antamalla niiden reagoida natriumhydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa.
Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 5,6,7,8--tetrahydro-2-naftyyliryhmä, on tunnettu kirjallisuudessa (vrt. esim.
<7. Am. Chem. Soc., 19^+7, 6£, 578). Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 1,^-metano-l,2,3,^-tetrahydro-ö-naftyyli radikaali, voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa Tetrahedron Letters, 1970, lA, 111+5 selitetyn menetelmän mukaan lähtemällä vastaavasta metoksi-johdannaisesta, joka on selitetty esimerkiksi julkaisussa Can. J.
Chem., M (11) II85. Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 1, ^--etano-l, 2,3,5~tetrahydro-6-naftyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi saman menetelmän mukaan lähtemällä vastaavasta metoksijohdannaisesta, joka on selitetty esimerkiksi julkaisussa J. Org. Chem., 1971, 36, (3) ^25.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -S-R^-ryhmä, tunnetaan kirjallisuudessa ^vrt. esim. Bull. Soc. Chim. Fr. (3), 35, 838; Agr. Biol. Chem. 1969, 33 (12) l69l| . Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -S-C-O-R, ovat myös tunnettuja (vrt. esim.
Y
J. Am. Chem. Soc. 1952, 36V7). Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdis teet ovat myös tunnettuja ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Reaktio yleisen kaavan (II), jossa X on halogeeni, mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan mieluimmin orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa tai dioksaanissa ja halogeenivetyakseptorin,esimerkiksi natriumbikarbonaatin läsnäollessa; itse reaktiossa käytetty amiini voi kuitenkin toimia myös halogeenivetyakseptorina.
Kun yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida tiofosgeenin kanssa ei yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä välttämättä tarvitse eristää vaan sen voidaan antaa reagoida suoraan yleisen kaavan (III) raukaisen yhdisteen kanssa liuoksena siinä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tai kloroformissa, jota käytetään yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden ja tiofosgeenin väli- ) 1 sessä reaktiossa. Yleisen kaavan (II), jossa X on -S-R -ryhmä, mukaisten yhdisteiden, ja yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, mieluim- 5 58493 min alifaattisissa alkoholeissa 20 -60°C:sessa. Yleisen kaavan (II), jossa X on ryhmä -S-C-O-R, mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan
Y
(III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, mieluimmin alifaattisissa alkoholeissa, esim. etanolissa, -10 - +20°C:sessa.
Yleisen kaavan (IV) ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi asetonissa, 10 - 20°C:sessa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä topikaalinen sienien kasvua estävä aktiviteetti, joka on erityisen tehokas dermato-fyyttisiä sieniä, kuten esimerkiksi Trichophyton'ia, Epidermophyton'ia ja Microsporum'ia vastaan, ja ovat näin ollen tehokkaita näiden mikro--organismien aiheuttamien tulehdusten hoidossa.
Taulukossa I on esimerkiksi esitetty seuraavien yhdisteiden fungisidinen aktiviteetti 0- (1 ,*+-metano-1,2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli )--tiokarbamaatti (A), 0- (1,h—etano—1,2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-tolyyli)--tiokarbamaatti (B), 0-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaatti (C), 0-(l,h-metano-l,2,S^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti (D), O-d^-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-kloori--fenyyli)-tiokarbamaatti (E), ja 0- (ljU'-metano-l, 2,3Λ-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-metoksi--fenyyli)-tiokarbamaatti (F) verrattuna tolnaftaattiin Trichophyton asteroides'in aiheuttamaa tulehdusta vastaan marsun ihossa, käyttämällä modifioitua Weinstein'in menetelmää (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 196^-, 595-601). Tulokset on esitetty taulukossa I.
6 58493 TAULUKKO I x)
Yhdiste Annokset ' % parannettuja EDtio tehokkuus suhde tulehtumia ^ verrattuna tol- naftaattiin A 0,01 25,0 0,03 53,6 0,029 3,2 0,10 77,9 1,00 100,0 B 0,01 12,5 0,03 29,16 0,0^8 1,93 ο,ιο 70,83 1,00 100,00 c 0,01 12,5 0,03 50,0 0,0^-5 2,06 0,10 62,5 1.00 100,0 D 0,01 10,0 0,03 Wo,o 0,10 60,0 0,086 1,08 1.00 85,0 E 0,01 5,0 0,03 *f0,0 0,05 1,86 0,10 75,0 1.00 100,0 F 0,01 5,0 0,03 15,0 0,08 1,16 0,10 55,0 1.00 95,0 tolnaftaatti 0,01 10,7 0,03 18,7 0,093 0,10 60,0 1.00 88,8 x) Annokset on ilmoitettu niiden polyetyleeniglykoliliuosten konsen-traatioina (g/100 ml), joilla loikin käsittely suoritettiin.
» Γ · - ’’ 7 58493
Taulukossa I määritettiin fungisidinen aktiviteetti käyttämällä mikrobiologista kontrollimenetelmää, jossa tulehtumista otettuja ihonäytteitä agar-viljeltiin sekä Litchfield ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan laskettuja ED^Q-arvoja (J. Pharmacol. Exp. Ther. 19^9, 96. 99-113) parantuneiden siis viljetyskontrollissa negatiivisten tulehtumien prosenttimäärään perustuen. Huomataan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi suurempi aktiviteetti kuin tolnaftaa-tilla.
Taulukossa II esitetään yhdisteen A ja tolnaftaatin aktivi-teettisuhde Trichophyton asteroides'ilia tartutetussa marsun ihossa, joka suhde lasketaan arvioimalla tulehtumat makroskooppisesti ja antamalla "arvosanoja".
TAULUKKO II
Annokset 0,01 0,03 0,10 1,00 x (keskiarvo) 2,531 1,857 1,^85 1,227
Yhdiste A n (tulehtumien lukumäärät) 32 28 68 M+ S.E. (vakiovirhe) 0,126 0,111 0,076 0,063 x 3,392 3,062 2,650 1,833 tolnaftaatti n 28 32 60 36 S.E. 0,187 0,190 0,171 0,129 tehokkuussuhde tolnaftaattiin =26,8^ x) Annokset on ilmoitettu niiden polyetyleeniglykoliliuosten konsen-traatioina (g/100 ml), joilla kukin käsittely suoritettiin.
Taulukon II mukainen koe suoritettiin käyttämällä kertomakaa-vaa ja kahta tuotetta, ts. yhdistettä A ja tolnaftaattia, joita molfcm-4 pia annettiin neljänä annoksena käyttämällä biologista paralleeli- f viiva-koemenetelmää (Finney Statistical Method in Biological Asjsay, Griffin, London, 1952). Ilmoitetaan kolmesta kokeesta saadut arvot aritmeettisena keskiarvona ja keskimääräinen väkiopoikkeama.
Taulukossa II esitetyt arvot osoittavat, että yhdisteen A kes-r kiarvo on pienempi kuin tolnaftaatin kaikissa kokeilluissa annoksissa* ts. yhdiste A on aktiivisempi. Näiden kahden tuotteen välisen eron kvantitatiiviseksi määrittämiseksi on aktiviteettisuhde laskettu k,käyt- . > 8 58493 tämällä log annos-vaikutusfunktiota taulukossa esitettyihin arvoihin perustuen. Tämä suhde on 26,8U- ja sen vaihtelurajat (engl. fiducial limits) ovat välillä 11,78 ja 81,½ todennäköisyyden ollessa 95$. Alempi raja 11,78 on paljon suurempi kuin 1 ja tämä osoittaa, että näiden molempien tuotteiden välillä on huomattava ero; tämä tarkoittaa, että yhdiste A on aina paljon aktiivisempi kuin tolnaftaatti. Tolnaftaattia voidaan valmistaa esim. FI-patenttijulkaisujen 9-0 800 ja !+0 801 mukaisesti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivia annostusmuotoja ovat esimerkiksi liuokset, voiteet, tahnat sekä mikä tahansa muu topikaa-liseen käyttöön tarkoitettu farmaseuttinen koostumus. Topikaalista käyttöä varten sopiva voide sisältää 0,5 g - 1,0 g yhdistettä 100 g voidetta kohti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä. Esimerkki 1
Tiofosgeenia (1,15 g; 0,01 moolia) kloroformissa (½ ml) käsiteltiin hitaasti huoneen lämpötilassa natrium-l^-metano-l, 2, 3,^-tet-rahydro-6-naftoksidilla (1,82 g; 0,01 moolia). 30 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain näin saatuun liuokseen huoneen lämpötilassa N--metyyli-m-toluidiinia (2,^2 g; 0,02 moolia) kloroformissa (½ ml). Reaktioseosta hämmennettiin >+8 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitettiin sitten palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin toistuvasti dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin kiteyttämisen jälkeen isopropanolista saatiin 0- (1 ,½metano-1,2,3, ^-tetrahydro-6-naf tyyli) -N-metyyli-N- (m-to-lyyli)-tiokarbamaattia (1,3 g), sul.p. 92 - 9^°0.
Käyttämällä samaa menetelmää saatiin seuraavat yhdisteet: 0-(l^-metano-l,2,3,l+-tetrahydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti (isopropyylialkoholi), sul.p. 9’+-97°0; O-d^-metano-l, 2,3,l+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyl.i-N - (m-kloori-fenyyli)-tiokarbamaatti (etanoli 95°C:sessa), sul.p. 110-ll5°C; 0- (1,^—metano-l ,2, 3,*+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N- (m-metoksi-fenyyli)-tiokarbamaatti (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri), sul.p. 82 - 8l+°C; 0- (l^-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N- (p-tolyyli )--tiokarbamaatti (abs. etanoli), sul.p. 98 - 101°C; f 9 58493 0-( L,*+-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli )-N-etyyli-N-fenyyli-tio- karbamaatti (di-isopropyylieetteri), sul.p. 89 - 91°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: O-d^-etano-l, 2,3, >+-tetrahy dro-6-naf tyyli )-N-me tyyli -N- (m-tolyyli )--tiokarbamaatti (etanoli 95°C:sessa), sul.p. 110-112°C, 0- (1 ,*+-etano-l,2,3,^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti, 0- (l,*+-etano-l, 2,3, *+-tetrahydro-6-naf tyyli)-N-metyyli-N- (m-kloori -fenyyli)-tiokarbamaatti, 0- (l,*+-etano-l, 2, 3,l+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-metoksi-fenyyli)-tiokarbamaatti, O-d^-etano-l, 2,3,^-^ trahydro-6-naf tyyli)-N-metyyli-N- (p-tolyyli)--tiokarbamaatti, 0- (1, *+-etano-l, 2,3, *+-tetrahydro-6-naf tyyli ) -N-etyyli -N-f enyyli --tiokarbamaatti.
Esimerkki 2
Tiofosgeenia (5,75 g; 0,05 moolia) kloroformissa (100 ml) käsiteltiin hitaasti natrium-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksidilla (8,5 g; 0,05 moolia) huoneen lämpötilassa. Suspensiota hämmennettiin noin puoli tuntia, minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-m-toluidiinia (12,1 g; 0,1 moolia) kloroformissa (100 ml) huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös, veteen liuotettuna, uutettiin dietyylieetterillä. Eetterisistä uutteista saatiin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen raaka öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla ja jonka sitten annettin seistä pitkän ajan, jolloin saatiin 0-(5,6,7,8-tetra-hydro-2-naf tyyli )-N-metyyli-N- (m-tolyyli )-tiokarbamaatt.ia (10,*+ g), sul.p. *+8 - 51°C.
Esimerkki 3
Tiofosgeenia (1,15 g; 0,01 moolia) kloroformissa (*+0 ml) käsiteltiin hitaasti natrium-l,*+-metano-l,2,3,^-tetrahydro-6-naftoksidilla (1,82 g; 0,01 moolia) huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua liukenamaton aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0-(l,i+-metano-l,2,3,1+-tetrahydro-6-naf tyyli )--klooritioformaattia (2,3 g; n^ = 1,5930). N-metyyli-m-toluidiinia (2,*+2 g; 0,02 moolia) lisättiin tipoittain tähän yhdisteeseen pienessä määrässä kloroformia huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta hämmen-netiin *+3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen keitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jään- 10 5 84 9 3 nös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin toistuvasti dietyylieet-terillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (^£30^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saatiin 0-(1,9---metano-1,2,3,1+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-metyyli-N- (m-tolyyli )-tiokar-bamaattia (1,3 g), sul.p. 92 - 9*+°C.
Käyttämällä samaa menetelmää voitiin valmistaa muut, esimerkeissä 1-2 mainitut yhdisteet.
Esimerkki b
Tiofosgeenia (0,115 g; 0,001 moolia) kloroformissa (20 ml) käsiteltiin tipoittain natrium-l,9—etano-l, 2,3,>+-tetrahydro-6-naf toksiinia (0,197 g; 0,001 moolia). Seosta kuumennettiin sitten 15 minuuttia 30-9O°C:sessa ja jäähdytettiin, liukenematon tuote suodatettiin pois ja suodos lisättiin tipoittain N-metyyli-m-toluidiinin (0,121 g; 0,001 moolia) ja natriumbikarbonaatin (0,089- g; 0,001 moolia) suspensioon etanolissa (30 ml). Seosta hämmennettiin ja jäähdytettiin 0-10° Cjseen. Seos pidettiin 30 minuuttia 9o°-50°C:sessa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin kloroformilla. Orgaanisista uutteista saatiin kuivaamisen (CaCl2), haihduttamisen ja kiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä 0-(l,9-etano--1,2,3,9~tetrahydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaat-tia (0,19 g), sul.p. 110-112°C.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut esimerkeissä 1-2 selitetyt yhdisteet.
Esimerkki 5 1,9—metano-1,2,3,^-tetrahydro-O-naftolia (16 g; 0,1 moolia) asetonissa ('"v’lOO ml) käsiteltiin natriumkarbonaatilla (10,6 g; 0,1 moolia). Sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa N-metyyli-N-(m--tolyyli)-tiokarbamoyyli-kloridia (19,1 g; 0,1 moolia). Seosta hämmennettiin, keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja liuotettiin uudestaan veteen (^'200 ml), ja näin saatu kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin ligroiinista, jolloin saatiin 0- (1,9—metano-1,2,3,!+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaattia (12,9 g), sul.p. 92-99-°C.
Muut esimerkkien 1-2 mukaiset yhdisteet voitiin valmistaa käyttämällä samaa menetelmää.
Esimerkki. 6 N-metyyli-m-t.oluidiinia (1,21 g; 0,01 moolia) etanolissa (10 ml) käsiteltiin 3-etyyli-0-(l,9~metano-l,2,3,9-tetrahydro-6--naftyyli)-ditiokarbonaatilla (2,69- g; 0,01 moolia) etanolissa 11 58493 (20 ml) huoneenlämpötilassa. Seosta pidettiin noin 20 tuntia 50°C:sessa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin; jäännöksestä saatiin, isopropa-nolista uudelleenkiteyttärnisen jälkeen, O-d^-metano-l^B^-tetra-hydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaattia (1,2 g), sul.p. 92-9^°C.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut edellä esitetyissä esimerkeissä selitetyt yhdisteet.
Esimerkki 7 l,b~metano-l, 2, 3,lf-tetrahydro-6-naf tyylioksimuurahaishapon ja 1, li~metano-l, 2,3, b—tetrahydro-6-naf tyyli oksi tiomuurahaishapon tio-anhydridiä 22 g; 0,01 moolia; valmistettu Holmbergin menetelmän mukaan (J. Prakt. Chem. 1905, 2, £1» 26*+)"| etanolissa (*\;50 ml) käsiteltiin tipoittain N-metyyli-m-toluidiinilla (2,*+2 g; 0,02 moolia) samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 0°C:sessa.
Hämmennettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos hapotettiin lievästi 3W kloorivetyhapolla, laimennettiin vedellä, jäähdytettiin ja suodatettiin. Näin saadusta sakasta saatiin, useiden uudeileenkiteytyksien jälkeen isopropanolista, 0-(l,]+--metano-1,2,3,*+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli )-tio-karbamaattia (1,5 g), sul.p. 92-9^0.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut edellä esitetyissä esimerkeissä selitetyt yhdisteet.
Claims (2)
12 58493 Patenttivaatimus; Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava (I) on R1 / R-O-C-N ,_v r2 Ύ (i) jossa R on 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliryhmä tai ryhmä, jonka yleinen kaava on 1. jossa n on 1 tai 2, R on C^^-alkyyliryhmä ja kukin ryhmistä R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety- tai halogeeniatomi, C-^_^-alkyyli- tai C^_^-alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava (II) on R-O-C-X Il (II) S jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi, kaavan -S-R^ mukainen ryhmä, jossa on alkyyli- tai substituoitu tai subs-tituoimaton fenyyliryhmä, tai kaavan -S-C-OR II Y mukainen ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on happi-iai rikkiatomi, reagoida amiinin kanssa, jonka yleinen kaava (III) on V.\ v : .. 13 58493 Xr1 HN _. r2 '<3, R2 Ί p jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava (IV) on /r1 V>v (IV) R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava (V) on R-OM (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety- tai metalliatomi, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Patentkrav; Förfarande för framställning av en terapeutisk aktiv förening med den allmänna formeln (I) R1 / R-O-C-N ,-. d2 ä XpC R2 58493 i vilken R är en 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln i vilken n är 1,eller 2, R^ är en C^_£-alkylgrupp, och var och en av grupperna R2, vilka kan vara lika eller olika, en väte- eller en halogenatom, C^_£-alkyl- eller C-^_^-alkoxigrupp, känneteck-n a t därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) R-O-G-X I! (II) S i vilken R betecknar samma som ovan, och X är en halogenatom, en grupp med formeln -S-R , i vilken R4” är en alkyl- eller en substi-tuerad eller osubstituerad fenylgrupp, eller med formeln -S-C-OR ll Y i vilken R betecknar samma som ovan och Y är en syre- eller en svavel-tom, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln (III) XRl HN _ R2
2. Rd 1 2 i vilken R och R betecknar samma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln (IV) \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2210272 | 1972-03-20 | ||
| IT2210272 | 1972-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58493B true FI58493B (fi) | 1980-10-31 |
| FI58493C FI58493C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=11191518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854/73A FI58493C (fi) | 1972-03-20 | 1973-03-20 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3855263A (fi) |
| JP (1) | JPS528306B2 (fi) |
| AT (1) | AT320664B (fi) |
| AU (1) | AU472832B2 (fi) |
| BE (1) | BE796895A (fi) |
| CA (1) | CA988939A (fi) |
| CH (1) | CH581616A5 (fi) |
| DK (1) | DK134485B (fi) |
| ES (1) | ES412766A1 (fi) |
| FI (1) | FI58493C (fi) |
| FR (1) | FR2181835B1 (fi) |
| GB (1) | GB1364407A (fi) |
| HK (1) | HK54476A (fi) |
| IE (1) | IE37573B1 (fi) |
| IL (1) | IL41811A (fi) |
| KE (1) | KE2655A (fi) |
| MY (1) | MY7600270A (fi) |
| NL (1) | NL148883B (fi) |
| NO (1) | NO130539C (fi) |
| PH (1) | PH9599A (fi) |
| SE (1) | SE393801B (fi) |
| YU (1) | YU39705B (fi) |
| ZA (1) | ZA731497B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136020A (en) * | 1976-11-11 | 1979-01-23 | Minerec Corporation | Flotation reagent and process |
| US4348407A (en) * | 1981-04-29 | 1982-09-07 | Adria Laboratories, Inc. | Orally active tolciclate and tolnaftate |
| US4554012A (en) * | 1982-06-10 | 1985-11-19 | Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. | Aryl N-alkyl-N-(pyridyl or pyrimidyl) carbamate |
| BR8303320A (pt) * | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | Composicao herbicida |
| US4605668A (en) * | 1983-05-17 | 1986-08-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fungicidal carbamate compounds |
| JPS6058916A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | 抗真菌剤 |
| USRE32145E (en) * | 1984-11-05 | 1986-05-13 | Hercules Incorporated | Orally active tolciclate .[.(and tolnaftate).]. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1337797A (fr) * | 1961-06-21 | 1963-09-20 | Nippon Soda Co | Procédé de fabrication de thionocarbamates d'aryle substitués à l'azote et les thionocarbamates conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé simi laire |
| US3334126A (en) * | 1961-06-21 | 1967-08-01 | Nippon Soda Co | Aryl n-methyl substituted thionocarbamates |
| US3334116A (en) * | 1964-06-08 | 1967-08-01 | Martin Marietta Corp | Phthalocyanine dyestuffs |
| FR2081575A1 (en) * | 1970-03-13 | 1971-12-10 | Squibb & Sons Inc | Indane thiocarbamic esters |
-
1973
- 1973-03-05 ZA ZA731497A patent/ZA731497B/xx unknown
- 1973-03-07 AU AU53070/73A patent/AU472832B2/en not_active Expired
- 1973-03-09 IE IE394/73A patent/IE37573B1/xx unknown
- 1973-03-12 YU YU644/73A patent/YU39705B/xx unknown
- 1973-03-13 US US00340932A patent/US3855263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-15 AT AT231173A patent/AT320664B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-16 NL NL737303735A patent/NL148883B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-16 GB GB1268773A patent/GB1364407A/en not_active Expired
- 1973-03-16 BE BE128896A patent/BE796895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-16 DK DK143673AA patent/DK134485B/da unknown
- 1973-03-17 ES ES412766A patent/ES412766A1/es not_active Expired
- 1973-03-19 CH CH396773A patent/CH581616A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-19 CA CA166,408A patent/CA988939A/en not_active Expired
- 1973-03-19 NO NO1108/73A patent/NO130539C/no unknown
- 1973-03-19 IL IL41811A patent/IL41811A/en unknown
- 1973-03-19 SE SE7303779A patent/SE393801B/xx unknown
- 1973-03-20 FR FR7309993A patent/FR2181835B1/fr not_active Expired
- 1973-03-20 PH PH14448*UA patent/PH9599A/en unknown
- 1973-03-20 JP JP48032572A patent/JPS528306B2/ja not_active Expired
- 1973-03-20 FI FI854/73A patent/FI58493C/fi active
-
1976
- 1976-08-10 KE KE2655*UA patent/KE2655A/xx unknown
- 1976-09-02 HK HK544/76*UA patent/HK54476A/xx unknown
- 1976-12-30 MY MY270/76A patent/MY7600270A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2313845B2 (de) | 1975-10-30 |
| ES412766A1 (es) | 1976-03-16 |
| CA988939A (en) | 1976-05-11 |
| IL41811A (en) | 1976-01-30 |
| IE37573B1 (en) | 1977-08-31 |
| IE37573L (en) | 1973-09-20 |
| NL7303735A (fi) | 1973-09-24 |
| JPS528306B2 (fi) | 1977-03-08 |
| NO130539B (fi) | 1974-09-23 |
| ZA731497B (en) | 1973-12-19 |
| YU64473A (en) | 1982-02-28 |
| BE796895A (fr) | 1973-07-16 |
| KE2655A (en) | 1976-08-20 |
| NL148883B (nl) | 1976-03-15 |
| AU472832B2 (en) | 1976-06-03 |
| JPS495955A (fi) | 1974-01-19 |
| AU5307073A (en) | 1974-09-12 |
| HK54476A (en) | 1976-09-10 |
| PH9599A (en) | 1976-01-19 |
| SE393801B (sv) | 1977-05-23 |
| CH581616A5 (fi) | 1976-11-15 |
| YU39705B (en) | 1985-04-30 |
| AT320664B (de) | 1975-02-25 |
| NO130539C (fi) | 1975-01-02 |
| MY7600270A (en) | 1976-12-31 |
| FR2181835A1 (fi) | 1973-12-07 |
| DK134485C (fi) | 1977-04-18 |
| IL41811A0 (en) | 1973-05-31 |
| US3855263A (en) | 1974-12-17 |
| DE2313845A1 (de) | 1973-10-18 |
| FR2181835B1 (fi) | 1976-05-14 |
| DK134485B (da) | 1976-11-15 |
| GB1364407A (en) | 1974-08-21 |
| FI58493C (fi) | 1981-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TAMAI et al. | Efficient synthetic method for ethyl (+)-(2S, 3S)-3-[(S)-3-methyl-1-(3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl]-2-oxiranecarboxylate (EST), a new inhibitor of cysteine proteinases | |
| CZ26297A3 (cs) | Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla | |
| US20100016589A1 (en) | Novel Anthranilic Acid Derivative as Potential Anticancer Agent and a Process for the Preparation Thereof | |
| FI58493B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat | |
| US4094990A (en) | Certain phytofungicidal n-furanyl carbonyl and tetrahydrofuranyl carbonyl, n-(substituted)phenyl alanines | |
| IL28545A (en) | Fungicidal 1-acyl-benzimidazoline derivatives | |
| US4169950A (en) | Amino-hydroxy-alkyl sulfonic acid zwitterions | |
| Supuran et al. | The antifungal activity of sulfonylamido derivatives of 2-aminophenoxathiin and related compounds | |
| SU1493106A3 (ru) | Способ получени производных изоксазола | |
| SU1007555A3 (ru) | Способ получени N-замещенных 3-циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5 | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| US3562253A (en) | 1,4 - dialkyl - 2,5 - piperazinedione - 3,6 - dithioacetates,-dithiols,-disulfides and -tetrasulfides | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| Hedvati et al. | Cinnamic acid derived oxazolinium ions as novel cytotoxic agents | |
| US3770769A (en) | 2-imino-5-alkylamino-1,3-dithianes | |
| US4416827A (en) | Process for the resolution of the racemate (1RS,2SR)-2-amino-1-phenyl-propan-1-ol | |
| AU653538B2 (en) | Process for the preparation of N-alkylsulfonylaminosulfonylureas | |
| JPH0456821B2 (fi) | ||
| CN102659714B (zh) | 5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯基乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| FI72313B (fi) | Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboxi-metyl)-(r,s)-cystein i isomerer (b) | |
| FI70026B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner | |
| US3646029A (en) | Piperazino methyl 1 3 diarylguandines | |
| Kitagawa et al. | Preparation and plant growth-regulatory activity of N'-substituted N-furfuryloxamides | |
| US4014875A (en) | Process of making di or tribromomethanesulfonamides |