MX2011006590A - Procedimiento de preparacion de compuestos de piperazina y sales clorhidricas de los mismos. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de compuestos de piperazina y sales clorhidricas de los mismos.Info
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Classifications
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Abstract
La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de formula general (I), y sales del acido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, disolviendo suspendiendo trans 4-{2-[4-(2, 3-diclorofenil)- piperazina-1-il]-etil}-ciclohexílamina of fórmula (III) o una sal y/o un hidrato y/o un solvato del mismo en un disolvente inerte en presencia de una base y añadiendo entonces un derivado del acido carbónico de formula general (VI) en la cual R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es -O-R o -X, en la cual R es como se describió anteriormente, X es un halógeno, y haciendo reaccionar el compuesto de formula general (IV) obtenido en el cual R es como se describió anteriormente in situ u opcionalmente, en estado aislado con una amina de formula general (V) en la cual R1 y R2 son como se describió anteriormente para obtener el compuesto de fórmula general (I) y, a continuación, opcionalmente, formando sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
Description
PROCE DIMIENTO DE PRE PARACIÓN DE COMPUESTOS DE PIPERAZINA Y SALES CLORHÍDRICAS DE LOS MISMOS
Campo Técnico
La i nvención se refiere a un nuevo procedi miento de preparación de compuestos de trans N-{4-{2-[4-(2 , 3-diclorofenil)-piperaci na- 1 -il]-etil}-ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I )
en la cual y R2 representan independientemente
- hidrógeno o
- alquilo d .6 de cadena li neal o ramificada opcional mente sustituido con un grupo arilo, o
- R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
- alquenilo C2-7 que contiene 1 -3 dobles enlaces, o
un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi Ci-e, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo d-6, alcanoílo Ci-6, arilo, alquiltio Ci-6l ciano o un átomo de halógeno
- un grupo cicloalquilo C3-i4 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido
y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
Descripción de la técnica anterior
La forma básica/de la base de los compuestos de fórmula general (I) se desveló originalmente en la memoria descriptiva de la patente húngara n° P0302451. En la memoria descriptiva se proporcionan tres rutas de reacción (métodos A, B, C) para la preparación de la forma básica de los compuestos de fórmula (I). En el método "A", se hace reaccionar una amina adecuada con un (tio)carbamoilcloruro para proporcionar productos finales de fórmula general (I). Según el método A del documento P0302451 el procedimiento "A" proporciona el producto con un rendimiento de sólo el 65% y con tiempos de reacción muy largos. Según el método B, se hace reaccionar un iso(tio)cianato con un compuesto amínico. El inconveniente del procedimiento "B" es que usando este procedimiento solo se puede preparar un compuesto de fórmula general (I) en el cual los grupos Rn y R2 representen hidrógenos. Según el método "C" del documento P0302451, se
transforma una amina adecuada en un derivado de iso(tio)cianato y, a continuación , este derivado de iso(tio)cianato se hace reaccionar con una amina para proporcionar los productos finales deseados de fórmula (I) . El rendimiento total del método C es muy bajo, sólo del 52% .
Los inconvenientes de los procedimientos "A" y UC son los largos tiempos de reacción (48 y 20 horas) y los bajos rendimientos (65% y 52%) . Además, en los procedimientos "A" y "C" el producto final obtenido se debe purificar en una etapa adicional de purificación (recristalización) para proporcionar el producto con calidad adecuada.
Breve Descripción de ta Invención
Nuestro objetivo es desarrollar un procedimiento que proporcione tanto compuestos de carbamida mono- y di-sustituida no sustituidos de la fórmula general (I) con excelente rendimiento.
Hemos descubierto, sorprendentemente, que haciendo reaccionar trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1 -il]-etil}-ciclohexilamina de fórmula (III)
o una sal y/o un hidrato y/o un solvato de la misma con u n derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)
R-O-CO-Z (VI)
en la cual R es un alquilo C -6 li neal o ramificado o un alq uilo d -2 completamente halogenado, Z es -0-R o -X, en la cual R es como se describió anteriormente y X es un halógeno,
y haciendo reaccionar entonces el compuesto de fórmu la general (IV) obtenido
en la cual R es como se descri bió anteriormente, con un derivado amínico de fórmula general (V)
Ri
NH
/
R2 (V)
en la cual
R y R2 representan independientemente
- hidrógeno o
- alquilo d -e de cadena lineal o ramificada opcional mente sustituido con un grupo arilo, o
- alquenilo C2 -7 que contiene 1 -3 dobles enlaces, o
- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcional mente sustituido con uno o más grupos alcoxi C i.6 , trifluoro-alcoxi C 1 -6, alcoxicarbonilo Ci -6, alcanoílo C 1 -6, arilo, alquiltio Ci-6, halógeno o ciano, o
- un grupo cicloalquilo C3-i 4 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o
i y 2 junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
se obtienen los compuestos de fórmula general (I)
(I)
en la cual R y R2 son como se describió anteriormente, con u n rendimiento muy elevado.
Descri pción Detallada de la Invención
La i nvención se refiere a un nuevo procedi miento de preparación de compuestos de fórmula general (I)
en la cual R ^ y R2 representan i ndependientemente
hid rógeno o
alquilo Ci.6 de cadena l ineal o ramificada opcional mente sustituido con un grupo arilo, o
alquenilo C2 -7 que contiene 1 -3 dobles enlaces, o un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricícl ico opcional mente sustituido con uno o más grupos alcoxi C^e, trifluoro-alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo d-6, alcanoílo C1 -6, arilo, alquiltio C1 -6, halógeno o ciano, o
un grupo cicloalquilo C3.i4 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o
Ri y R2 junto con el nitrógeno adyacente pueden
formar un anillo heterociclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
En el significado de Rt y R2, el grupo arilo representa, por ejemplo, grupos fenilo, tolilo, naftilo o fenantrilo.
Realizando el procedimiento según la invención, se disuelve o suspende un compuesto trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil-amina de fórmula (III)
o una sal y/o un hidrato y/o un solvato del mismo, en un disolvente inerte en presencia de una base y se hace reaccionar con un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)
R-O-CO-Z (VI)
en la cual R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un
alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es -O-R o -X, en la cual R es como se describió anteriormente y X es un halógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV)
en la cual R es un grupo alquilo C1-6 o alquilo C1-2 completamente halogenado. A continuación, el compuesto de fórmula general (IV) obtenido se hace reaccionar con una amina de fórmula general (V)
Ri
NH
/
R2
en la cual R1 y R2 son como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I). La reacción anterior se puede llevar a cabo in situ en un disolvente inerte o tras aislamiento del compuesto de fórmula general (IV).
Disolventes adecuados, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen disolventes inertes
inmiscibles con el agua, por ejemplo, tolueno, diclorometano, clorobenceno o xileno. En una realización preferible de la invención, el disolvente es diclorometano.
Bases adecuadas, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen bases orgánicas, preferiblemente aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina.
En el significado de los sustituyentes de los derivados del ácido carbónico de fórmula general (VI), cuando R representa un grupo alquilo completamente halogenado, el grupo alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo triclorometilo o pentacloroetilo. En una realización preferible de la invención el derivado del ácido carbónico es éster del ácido clorofórmico o carbonato de bis-triclorometilo.
Realizando el procedimiento según la invención, la reacción entre los compuestos de fórmula general (IV) y (V) se puede llevar a cabo de tal forma que, tras una etapa de aislamiento, el compuesto de uretano de fórmula general (IV) se hace reaccionar con una amina de fórmula general (V). Sin embargo, debido a la dificultad de aislamiento de los compuestos de fórmula general (IV), la reacción anterior, preferiblemente, se puede llevar a cabo in situ en un disolvente inerte de tal forma que se añade una amina adecuada de fórmula general (V) a la mezcla de reacción de fórmulas de (III) y (VI). En este último caso, al partir del compuesto de fórmula (III) mediante el
com puesto no aislado de fórmula general (I V) obtenemos el compuesto de fórmula general (I) con u n elevado rendi miento superior al 90% .
En vista de la bi bliografía técnica , l as ventaj as del
5
procedi miento según la invención son las siguientes: el rendimiento aumenta del 52-65% al 95% y, usando el procedimiento se pueden obtener también, además de los compuestos de fórmula (I) N-monosustituidos, com puestos N- „? disustituidos.
10
La i nvención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de la base trans N-{4-{2-[4-(2 , 3-diclorofenil)- piperaci na- 1 -il]-etil}-ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I) y las sales clorhídricas de la misma.
!5 En una realización de la invención , para proporcionar la base trans N-{4-{2-[4-(2 , 3-diclorofenil)-pi peracina- 1 -il]-etil}- ciclohexilj-carbamida de fórmula general (I) el desarrollo de la mezcla de reacción se lleva a cabo de forma que , tras una dilución acuosa, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente
20 orgánico y el compuesto base/básico de fórmula (I) se puede aislar de formas conocidas, preferiblemente eliminando el disolvente.
En una realización preferible de la invención, la base no se aisla pero, tras una dilución acuosa, la mezcla de reacción se
25
acidifica con ácido clorhídrico hasta un pH de 2-4 y, a continuación, la mezcla de reacción se transforma en una suspensión acuosa mediante destilación y la sal clorh ídrica del compuesto de fórmula general (I) se aisla con elevada pureza y un rendimiento superior al 90%.
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Metiléster del ácido trans N-(4-f2-r4-(2.3-diclorofen¡n-piperaci na-1 -ill-etil}-cic Ion exill-carbá mico
Se añaden 6,45 g (0, 01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (II I) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 1 2, 25 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión así obtenida se añade a una disolución de 2, 3 mi (0, 03 mol) de metil cloroformato en 25 mi de diclorometano a una temperatura de entre 5- 1 0°C. La mezcla de reacción obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante 3 horas y, a continuación, se extrae con 3x150 mi (1 50 g) de agua destilada. La fase orgánica se evapora al vacío y el residuo se recristaliza con metanol.
De esta forma, se obtienen 4,5 g del producto del título.
Rendimiento: 72 %.
Punto de fusión : 143- 147°C
Ejemplo 2
Isopropiléster del ácido trans N-(4- 2-r4-(2,3-diclorofen¡n-0iperacina-1 -??-etii -ciclohéxin-carháffiico
Se añaden 6,45 g (0, 01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (I I I) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 1 2,25 mi de trietiiamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión así obtenida se añade a una disolución de 3, 7 g (0,03 mol) de isopropil cloroformato en 30 mi de tolueno a una temperatura de entre 5-10°C. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante 3 horas y, a continuación, se extrae con
3x1 50 mi ( 1 50 g) de agua destilada. La fase orgánica se evapora al vacío y el residuo obtenido se recristaliza en isopropanol.
De esta forma, se obtienen 4,4 g del compuesto del título.
Rendimiento: 67 %.
Punto de fusión: 1 28-1 31 °C
Ejemplo 3
Trans 4-{2 4 2.3-diclorofenil)-piperacina-1 -m-etill-N.N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina
Se añaden 6,45 g (0,01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (I II) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 12,25 mi de trietiiamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una
temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión así obtenida se añade a una disolución de 4, 9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(- 10)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de 1 3 g de dimetilamina en 1 00 mi de alcohol de isopropilo (I PA) (40 mi, 0, 1 2 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(- i 0)°C mientras ta temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)°C durante 30 minutos se añaden 100 mi de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación. A continuación, e! pH de la fase acuosa se ajusta a 7-8 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y el volumen de la mezcla de reacción se concentra hasta 1 30 mi al vacío. A la mezcla de reacción obtenida se añaden 70 mi de agua destilada y la mezcla se concentra hasta 1 70 mi al vacío. La suspensión se agita a 20-23eC durante una hora y eí producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 6,6 g del compuesto del título. Rendimiento: 95 %
Punto de fusión: 208-21 °C
Ejemplo 4
Clorhidrato de trans 4-l2-f4-(2.3-dic»orofenil)-piperacina-1 -il]-atil}-N,N-riiroetiicarhamoii-eiclohexi¡arnina
Se añaden 6,45 g (0,01 5 mol) de diclorhidrato de fórmula
\ ?
(II I) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 12,25 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a la disolución de 4.9 a de bis(tricloromet¡ncarbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(- 1 0)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de 13 g de dimetilami na en 1 00 mi de alcohol de isopropilo (I PA) (40 mi, 0, 12 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(-1 0)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)°C durante 30 minutos se añaden 1 00 mi de ag ua destilada a la mezcla de reacción con agitación. A continuación, el pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y el volumen de la mezcla de reacción se concentra hasta 1 30 mi, se añaden 70 mi adicionales de agua destilada y la mezcla se concentra hasta 1 70 mi. La suspensión se agita a 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 6 ,7 g del compuesto del título.
Rendimiento: 96 %
Punto de fusión: 221 -224°C
Ejemplo S
Clorhidrato de trans 4-f2-r4-(2.3-diclorofenin-pioeracina-1 -¡n-etil)-N .N-dimetiícarbamoii-ciclohexilam¡na
Se añaden 6,72 g (0,015 mol) de diclorhidrato monohidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 12,25 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a la disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de 13 g de dimetilamina en 100 mi de alcohol de isopropilo (IPA) (40 mi, 0,12 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)°C durante 30 minutos se añaden 100 mi de agua destilada a la mezcla de reacción y el pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentra hasta 130 mi al vacío y, a continuación, se añaden 70 mi adicionales de agua y la mezcla se concentra hasta 170 mi. La suspensión se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 6,7 g del compuesto del título. Rendimiento: 96 %.
Punto de fusión: 221-224°C
Ejem plo 6
1 -Trans {4-G2-G4-( 2.3-diclorofenil)-piperacina-1 -i ?-eti ? -ciclón exillcarbamid a
Se añaden 6,45 g (0, 01 5 mol) de di'clorhidrato del compuesto de fórmula (I I I) a una mezcla de 1 60 mi de diclorometano y 12, 8 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a la disolución de 4, 9 g de bis(triclorometil)carbonato en 75 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(- 1 0)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de amoníaco en metanol (1 1 0 mi, 17g/100ml) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)°C durante 30 minutos la mezcla de reacción se concentra hasta 1 00 mi al vacío y, a continuación, se añaden 800 mi de agua destilada. La suspensión se agita a 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 5,6 g del compuesto del título. Rendimiento: 94 %.
Punto de fusión: 221 -224°C
Ejemplo 7
Clorhidrato de trans N-(4-{2-f4-(2.3-diclorofenin-piperacina-1 -ilT-etill-cicIohexíll-N'-metilcarbamida
Se añaden 6,45 g (0, 01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto
de fórmula (III) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 1 2, 25 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a la disolución de 4, 9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(- 1 0)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de metilamina en 1 00 mi de alcohol de isopropilo (I PA) (60 mi, 1 2, 5 g/1 00 mi) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)°C durante 30 minutos se añaden 1 30 mi de agua destilada a la mezcla de reacción y, a continuación, el pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3 mediante adición de ácido clorh ídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentra hasta 1 20 mi al vacío y se añaden 70 mi adicionales de agua destilada. La suspensión se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 6,6 g del compuesto del título.
Rendimiento: 95 % .
Punto de fusión: 230-255°C.
Ejemplo 8
Clorhidrato de trans N-(4-(2-F4-(2,3-diclorofenin-piperacina-1 -iH-etil)-ciclohexilcarbamída
Se añaden 6,45 g (0, 01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (I I I) a una mezcla de 1 60 mi de diclorometano y 12, 8 mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a una disolución de 4, 9 g de bis(triclorometil)carbonato en 75 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(- 1 0)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de amoniaco en metanol (1 1 0 mi, 17 g/1 00 mi) enfriado a una temperatura de entre 0-(-1 0)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a 0-1 0°C durante 30 minutos la mezcla de reacción se concentra hasta 20 mi al vacío y, a continuación, se añaden 140 mi de agua destilada. El pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración. De esta forma, se obtienen 5, 86 g del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
Punto de fusión: 250-253°C (descomp.).
Ejemplo 9
Amida trans N- 4- 2-r4-(2.3-diclorofenin-piperacina-1 -ill-etill-ciclohex8l)-morfolina-4-carb6nica
Se añaden 6,45 g (0,01 5 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (I I I) a una mezcla de 1 25 mi de diclorometano y 1 2,25
mi de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)°C durante una hora. La mezcla de reacción así obtenida se añade a la disolución de 10,44 g (0,12 mol) de morfolina en 70 mi de alcohol de isopropilo (IPA) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a 0-10°C durante 30 minutos se añaden 100 mi de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación y el pH de la fase acuosa se ajusta a 7-8 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentra hasta 130 mi al vacío y se añaden 100 mi adicionales de agua destilada. El volumen de la mezcla de reacción se disminuye hasta 150 mi ai vacío. La suspensión se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración. De esta forma, se obtienen 6,55 g del compuesto del título.
Rendimiento: 93 %.
Punto de fusión: 204-206°C (descomp.).
Ejemplo 10
Clorhidrato de amida trans N-(4-f2-f4-(2.3-diclorofen¡n-piperacina-1-in-etil}-ciclohexil)-morfolina-4-carb6nica
Se añaden 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 mi de diclorometano y 12,25 mi de trietiiamina y la suspensión espesa obtenida se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora. La suspensión se añade a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 mi de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)°C durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añade a una disolución de 10,44 g (0,12 mol) de morfolina en 70 mi de alcohol de isopropilo (IPA) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)°C mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 0°C. Después de agitación a 0-10°C durante 30 minutos se añaden 100 mi de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación y el pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3. La mezcla de reacción se concentra hasta 130 mi al vacío y se añaden 100 mi adicionales de agua destilada. A continuación, el volumen de la mezcla de reacción se disminuye hasta 150 mi al vacío. La suspensión se agita a una temperatura de entre 20-25°C durante una hora y el producto así obtenido se aisla mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 7,1 g del producto del título.
Rendimiento: 94 %.
Punto de fusión: 197°C (descomp.).
Claims (3)
1. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y sales del ácido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, caracterizado porque disolviendo o suspendiendo trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina of fórmula (III) o una sal o un hidrato o un solvato de la misma en un disolvente inerte en presencia de una base y añadiendo entonces un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI) R-O-CO-Z (VI) en la cual R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es -O-R o -X, en la cual R es como se describió anteriormente y X es un halógeno, y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (IV) obtenido en la cual R es como se descri bió anteriormente, in situ o, opcional mente, en estado aislado con una ami na de fórmula general (V) Ri NH / R2 en la cual R 1 y R2 son como se describió anteriormente, para obtener el compuesto de fórmu la general (I) y, a continuación , opcionalmente formando sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
2. U n procedi miento según la reivi ndicación 1 caracterizado porque el derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI ) es un éster de cloroformato o bis(triclorometil)carbonato.
3. U n procedi miento según la reivi ndicación 1 caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula general (IV) y (V) se lleva a cabo in situ sin aislar el compuesto de fórmula general (IV) .
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| HUP0900790A2 (en) * | 2009-12-17 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts |
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|---|---|---|---|---|
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| AU6859096A (en) | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| AU762726B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-07-03 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| BR0207832A (pt) | 2001-02-27 | 2004-06-22 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compostos de carbamato para uso na prevenção ou tratamento de distúrbio bipolar |
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| HU227534B1 (en) * | 2003-08-04 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| HUP0500170A3 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
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| HU230748B1 (hu) | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
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