CN102256954A - 哌嗪化合物及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)的化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的新制备方法，其通过在碱的存在下，将式(III)的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺或其盐或水合物或溶剂化物溶解或悬浮在惰性溶剂中，然后加入通式(VI)的碳酸衍生物，其中R为直链或支链的C1-6烷基或C1-2全卤代烷基，Z为-O-R或-X，其中R为如上所述，X为卤素，和使得到的通式(IV)的化合物，其中R为如上所述，原位或任选地以分离态与通式(V)的胺反应，其中R1和R2为如上所述，得到通式(I)的化合物，然后，任选地形成其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-脲化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的新制备方法
其中R1和R2独立地代表
-氢或
-直链或支链C1-6烷基，其任选地被芳基取代，或
-R1和R2与其相邻氮原子可以形成任选取代的、饱和的或不饱和的、单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，
-包含1-3个双键的C2-7链烯基，或
-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷氧基、三氟-C1-6-烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、氰基或卤素原子取代
-任选取代的单环、二环或三环C3-14环烷基。
现有技术的说明
碱性形式的通式(I)化合物最初公开在匈牙利专利说明书No.P0302451中。在该说明书中，给出了制备碱性形式的式(I)化合物的三种反应路线(A、B、C方法)。在所述方法中，“A”，一种合适的胺，与(硫代)氨基甲酰氯反应，得到通式(I)的最终产物。根据P0302451的A方法，“A”方法得到产物的产率仅仅为65％，反应时间非常长。根据方法B，异(硫代)氰酸酯与胺化合物反应。“B”方法的缺点是使用该方法，只可以制备其中R1和R2基团之一代表氢的通式(I)的化合物。根据P0302451的“C”方法，将合适的胺转化成异(硫代)氰酸酯衍生物，然后，该异(硫代)氰酸酯衍生物与胺反应，得到期望的式(I)的最终产物。方法C的总产率非常低，仅仅为52％。
“A”和“C”方法的缺点是反应时间长(48和20小时)和产率差(65％和52％)。此外，在“A”和“C”方法中，应当将得到的最终产物在另外的纯化(重结晶)步骤中纯化，得到合适质量的产物。
发明概述
我们的目标是开发一种方法，其提供通式(I)的未取代的及单取代和二取代的脲化合物，且具有优良的产率。
我们令人惊奇地发现，通过式(III)的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺
或其盐和/或水合物和/或溶剂化物与通式(VI)的碳酸衍生物反应
R-O-CO-Z(VI)
其中R为C1-6直链或支链烷基或全卤代C1-2烷基，Z是-O-R或-X，
其中R为如上所述，X为卤素，
然后，得到的通式(IV)的化合物
其中R为如上所述，
与通式(V)的胺衍生物反应，
其中
R1和R2独立地代表
-氢或
-直链或支链C1-6烷基，其任选地被芳基取代，或
-包含1-3个双键的C2-7链烯基，或
-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基(alcanoyl)、芳基、C1-6烷硫基(alkyltio)、卤素或氰基取代，或
-任选取代的单环、二环或三环C3-14环烷基基团，或
-R1和R2与其相邻氮可以形成饱和的或不饱和的任选取代的单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，
我们得到了通式(I)的化合物
其中R1和R2为如上所述，具有非常高的产率。
发明详述
本发明涉及一种通式(I)的化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的新制备方法
其中R1和R2独立地代表
-氢或
-直链或支链C1-6烷基，其任选地被芳基取代，或
-包含1-3个双键的C2-7链烯基，或
-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基(alcanoyl)、芳基、C1-6烷硫基(alkyltio)、卤素或氰基取代，或
-任选取代的单环、二环或三环C3-14环烷基基团，或
-R1和R2与其相邻氮可以形成饱和的或不饱和的任选取代的单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子。
在R1和R2的含义中，芳基代表例如苯基、甲苯基、萘基或菲基。
进行根据本发明的方法，在碱的存在下，将式(III)的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺化合物
或其盐或水合物或溶剂化物溶解或悬浮在惰性溶剂中，并使其与通式(VI)的碳酸衍生物反应，
R-O-CO-Z(VI)
其中R为直链或支链的C1-6烷基或C1-2全卤代烷基，Z为-O-R或-X，其中R为如上所述，X为卤素，得到通式(IV)的化合物
其中R为C1-6烷基或全卤代C1-2烷基。然后，得到的通式(IV)的化合物与通式(V)的胺反应，
其中R1和R2为如上所述，得到通式(I)的化合物。上述反应可以在惰性溶剂中原位进行，或在分离通式(IV)的化合物之后进行。
可以在根据本发明的方法中使用的合适的溶剂包括惰性的、水不混溶性的溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯。在本发明的一个优选的实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷。
可以在根据本发明的方法中使用的合适的碱包括有机碱，优选叔胺，例如三乙胺。
在通式(VI)的碳酸衍生物的取代基含义中，当R代表全卤代烷基时，所述烷基可以是例如三氯甲基或五氯乙基。在本发明的一个优选的实施方案中，所述碳酸衍生物是氯甲酸酯或碳酸双三氯甲酯。
进行根据本发明的方法，通式(IV)和(V)的化合物的反应可以按这种方式进行：在分离步骤之后，通式(IV)的氨基甲酸酯化合物与通式(V)的胺反应。然而，由于通式(IV)的化合物的可分离性差，上述反应优选地可以在惰性溶剂中原位按这种方式进行：将通式(V)的合适的胺加入到式(III)和(VI)的反应混合物中。在后者情况下，从式(III)的化合物开始，经由未分离的通式(IV)的化合物，我们以高于90％的高产率得到了通式(I)的化合物。
根据技术文献，根据本发明的方法的优点如下：产率从52-65％增加至95％，使用该方法，除了可以获得式(I)N-单取代的化合物，还可以获得N-二取代的化合物。
本发明涉及通式(I)的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-脲碱及其盐酸盐的制备方法。
在本发明的一个实施方案中，为了得到通式(I)的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-脲碱，按如下方式进行反应混合物的后处理：在水稀释之后，用有机溶剂萃取反应混合物，并且可以通过已知的方式、优选通过除去溶剂分离式(I)的碱化合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，没有分离所述碱，但是在水稀释之后，用盐酸将该反应混合物酸化至pH2-4，然后，通过蒸馏将该反应混合物转化成含水混悬液，并且以高纯度和高于90％的产率分离通式(I)的化合物的盐酸盐。
实施例
通过下述非限制性实施例阐述本发明。
实施例1
反式N-(4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸甲酯
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在5-10℃的温度下，将如此得到的悬浮液加入到2.3ml(0.03mol)氯甲酸甲酯在25ml的二氯甲烷中的溶液中。在20-25℃的温度下，搅拌得到的反应混合物3小时，然后用3×150ml(150g)的蒸馏水萃取。在真空中蒸发有机相，并从甲醇中重结晶残余物。
按这种方法，得到4.5g的标题产物。
产率：72％。
熔点：143-147℃
实施例2
反式N-(4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸异丙酯
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在5-10℃的温度下，将该悬浮液加入到3.7g(0.03mol)的氯甲酸异丙酯在30ml的甲苯中的溶液中。在20-25℃的温度下，搅拌该反应混合物3小时，然后用3×150ml(150g)的蒸馏水萃取。在真空中蒸发有机相，并从异丙醇(isopropanole)中重结晶得到的残余物。
按这种方法，得到4，4g的标题化合物。
产率：67％。
熔点：128-131℃
实施例3
反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲酰基-环己胺
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的13g的二甲胺在100ml异丙醇(IPA)(40ml，0.12mol)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-(-5)℃的温度下搅拌30分钟之后，在搅拌下，向该反应混合物中加入100ml的蒸馏水。然后，通过加入浓盐酸将水相的pH调节至7-8，并在真空下，将该反应混合物体积浓缩至130ml。向得到的反应混合物中，另外加入70ml的蒸馏水，并在真空下，将该混合物浓缩至170ml。在20-25℃下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到6.6g的标题化合物。
产率：95％
熔点：208-211℃
实施例4
反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲酰基-环己胺盐酸盐
将6.45g(0.015mol)的式(III)的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的13g的二甲胺在100ml的异丙醇(IPA)(40ml，0.12mol)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-(-5)℃的温度下搅拌30分钟之后，在搅拌下，将100ml的蒸馏水加入到该反应混合物中。然后，通过加入浓盐酸将水相的pH调节至2-3，并将该反应混合物浓缩至130ml，加入另外的70ml的蒸馏水，并将该混合物浓缩至170ml。在20-25℃下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到6.7g的标题化合物。
产率：96％
熔点：221-224℃
实施例5
反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨基甲酰基-环己胺盐酸盐
将6.72g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐一水合物加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的13g的二甲胺在100ml的异丙醇(IPA)(40ml，0,12mol)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-(-5)℃的温度下搅拌30分钟之后，向该反应混合物中加入100ml的蒸馏水，并通过加入浓盐酸将水相的pH调节至2-3。在真空下，将该反应混合物浓缩至130ml，然后，加入另外70ml的水，并将该混合物浓缩至170ml。在20-25℃的温度下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到6.7g的标题化合物。
产率：96％。
熔点：221-224℃
实施例6
1-反式{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}脲
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到160ml的二氯甲烷和12.8ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在75ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的氨在甲醇(110ml，17g/100ml)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-(-5)℃的温度下搅拌30分钟之后，将该反应混合物在真空中浓缩至100ml，然后，加入800ml的蒸馏水。在20-25℃下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到5.6g的标题化合物。
产率：94％。
熔点：221-224℃
实施例7
反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-N′-甲基脲盐酸盐
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的甲胺在异丙醇(IPA)(60ml，12.5g/100ml)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-(-5)℃的温度下搅拌30分钟之后，向该反应混合物中加入130ml的蒸馏水，然后，通过加入浓盐酸将水相的pH调节至2-3。并在真空下，将该反应混合物浓缩至120ml，加入另外70ml的蒸馏水。在20-25℃的温度下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到6.6g的标题化合物。
产率：95％。
熔点：230-255℃。
实施例8
反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基脲盐酸盐
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到160ml的二氯甲烷和12.8ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在75ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的氨在甲醇(110ml，17g/100ml)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-10℃搅拌30分钟之后，将该反应混合物在真空中浓缩至20ml，然后，加入140ml的蒸馏水。通过加入浓盐酸将水相的pH调节至2-3。在20-25℃的温度下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。按这种方法，得到5.86g的标题化合物。
产率：90％。
熔点：250-253℃(分解)。
实施例9
反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-吗啉-4-碳酰胺(carbonic amide)
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将如此得到的反应混合物加入到在0-(-10)℃温度冷却的10.44g(0.12mol)的吗啉在70ml的异丙醇(IPA)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-10℃搅拌30分钟之后，在搅拌下，向该反应混合物中加入100ml的蒸馏水，并通过加入浓盐酸将水相的pH调节至7-8。在真空下，将该反应混合物浓缩至130ml，加入另外的100ml的蒸馏水。在真空中，使该反应混合物的体积减少至150ml。在20-25℃的温度下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到6.55g的标题化合物。
产率：93％。
熔点：204-206℃(分解)。
实施例10
反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-吗啉-4-碳酰胺盐酸盐
将6.45g(0.015mol)的式(III)的化合物的二盐酸盐加入到125ml的二氯甲烷和12.25ml的三乙胺的混合物中，并在20-25℃的温度下，搅拌得到的浓悬浮液一小时。在-5-(-10)℃的温度下，将该悬浮液加入到4.9g的二(三氯甲基)碳酸酯在50ml的二氯甲烷中的溶液中一小时。将得到的反应混合物加入到冷却至0-(-10)℃温度下的10.44g(0.12mol)的吗啉在70ml的异丙醇(IPA)中的溶液中，在此期间，将该反应混合物的温度保持在低于0℃。在0-10℃搅拌30分钟之后，在搅拌下，向该反应混合物中加入100ml的蒸馏水，然后，将水相的pH调节至2-3。
在真空下，将该反应混合物浓缩至130ml，加入另外的100ml的蒸馏水。然后，在真空中，使该反应混合物的体积减少至150ml。在20-25℃的温度下，搅拌该悬浮液一小时，通过过滤分离得到的产物。
按这种方法，得到7.1g的标题产物。
产率：94％。
熔点：197℃(分解)。
Claims (3)
1.通式(I)的化合物及其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物的制备方法
其中R1和R2独立地代表
-氢或
-直链或支链C1-6烷基，其任选地被芳基取代，或
-包含1-3个双键的C2-7链烯基，或
-单环、二环或三环芳基，其任选地被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代，或
-任选取代的单环、二环或三环C3-14环烷基基团，或
-R1和R2与其相邻氮可以形成饱和的或不饱和的任选取代的单环或二环杂环环，其可以包含选自氧、氮或硫原子的另外的杂原子，
所述方法特征在于，在碱的存在下，将式(III)的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺
或其盐或水合物或溶剂化物溶于或悬浮于惰性溶剂中，然后加入通式(VI)的碳酸衍生物，
R-O-CO-Z(VI)
其中R为直链或支链的C1-6烷基或C1-2全卤代烷基，Z为-O-R或-X，其中R为如上所述，X为卤素，和
使得到的通式(IV)的化合物
其中R为如上所述，
原位或任选地以分离态与通式(V)的胺反应
其中R1和R2为如上所述，得到通式(I)的化合物，然后任选地形成其盐酸盐和/或水合物和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(VI)的碳酸衍生物是氯甲酸酯或二(三氯甲基)碳酸酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(IV)和(V)的化合物的反应是在没有分离通式(IV)的化合物的情况下原位进行的。
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