CN104718202A

CN104718202A - 用于制备(s)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法

Info

Publication number: CN104718202A
Application number: CN201380052461.7A
Authority: CN
Inventors: 约翰·F·特拉弗斯; 成敏·张; 格雷格·B·费格尔森; 本杰明·M·科恩; 威廉·W·莱昂
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2012-08-09
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2033-08-08
Also published as: PH12015500214A1; SG11201500984QA; IL236925A0; BR112015002183A2; WO2014025978A1; CA2879151C; EP3466942A1; EP2882736B1; ES2914876T3; EP3466942B1; CN104718202B; JP6444866B2; JP2015524481A; AU2013299559B2; KR20150041650A; MX2015001633A; IN2015DN00845A; US9975872B2; ES2712652T3; ECSP15004585A

Abstract

提供了用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用形式的方法。

Description

用于制备(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法

1.优先权的要求

本文要求2012年8月9日提交的发明名称为“用于制备(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法(Processes for the Preparation of(S)-3-(4-((4-(Morpholinomethyl)Benzyl)Oxy)-1-Oxoisoindolin-2-Yl)Piperidine-2,6-Dione and Pharmaceutically Acceptable Forms Thereof)”的美国临时申请No.61/681,477的优先权。将上述参考申请的全部教导并入本文作为参考。

2.发明领域

本文提供用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用形式的方法，其用于治疗、预防和控制各种病症。

3.背景技术

许多类型的癌症与新血管形成(一种称为血管生成的过程)有关。已经阐明了在肿瘤诱导的血管生成中涉及的几种机制。这些机制中最直接的机制是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

多种其他疾病和病症也与不期望的血管生成有关，或以其为特征。例如，增强或不受调节的血管生成已经涉及许多疾病或医学病症，包括，但不限于眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、虹膜红变(角的新血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括，但不限于∶糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维增生症；关节炎；和增殖性玻璃体视网膜病变。

已经报道了某些4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物(包括3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮)能够控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)的产生，并且用于治疗和预防各种疾病和病症。参见美国专利公开号No.2011/0196150，将其全文并入本文作为参考。

用于合成外消旋的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的方法之前描述在美国专利公开号No.2011/0196150中。仍然需要用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用形式的有效且可规模化方法。

在用于提供对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物的一般方法中，利用天然或市售可获得的对映体纯的起始原料是最直接的方法，并且通常优选地用于工业规模加工。该方法所遇到的挑战之一是合成过程期间完全或部分外消旋化，其导致物质的对映异构体过量(ee)减少。为了将外消旋化的概率降至最低，只要可能，通常避免苛刻的反应条件。

除了需要用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物的合成方法之外，仍然需要提高化合物的对映异构纯度的方法，因为方法偏差可以导致ee较低，即使该方法能够提供具有高ee的化合物。进一步，开发可以提高产品ee的方法可以提供给对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物可替代的合成路线，得到商品成本较低和更流线的(streamlined)制造过程。

已经报道了基于外消旋混合物和对映体纯的种类之间热力学关系通过结晶提高ee的一般方法(Wang等人,Org.Proc.Res.Dev.,2005,9,670；Wang等人,Org.Proc.Res.Dev.,2008,12,282；Jacques,J.；Collet,A.；Wilen,S.H.Enatniomers,Racemates and Resolution；John Wiley&Sons:New York,1981)。用于直接提高ee的结晶方法的开发通常包括三个步骤：(1)确定外消旋物(聚集物(conglomerate)、外消旋化合物或假外消旋物(pseudoracemate))在感兴趣的温度的热力学稳定相，(2)获得关键溶解度数据；和(3)设计结晶方法。

大部分外消旋混合物优选地形成外消旋化合物(参见Jacques的著作)。外消旋化合物和纯对映异构体在溶剂存在下的饱和溶解度被称为共晶点(eutectic point)。溶解度的比例，即“共晶对映体过量”(ee_eu)是评价给定体系的手性提升能力(upgrade capability)的一个有用参数。ee_eu是由R-和S-对映异构体的相对溶解度计算的：ee_eu＝([主要的-[少量的])/([主要的]+[少量的])，其中[主要的]为处于共晶状态的主要对映异构体的溶解度，[少量的]为处于共晶状态的少量对映异构体的溶解度。条件是使用外消旋化合物和单一对映异构体在稀溶液中的最稳定的结晶形式，ee_eu应当与溶剂选择无关，除非所述形式的一种或两种为溶剂化物和/或研究的溶剂是手性的。在所有情形中，ee_eu都可以取决于温度。

在外消旋化合物的情形中，为了提高化合物在固体中的ee期望低ee_eu。当外消旋化合物具有比单一对映异构体相对高溶解度时，这可以发生。在低ee_eu的情形中，可以通过在指定溶剂中研磨或重结晶粗混合物、接着过滤进行方便的纯化，其将得到对映异构体富集的或对映异构体纯的固体，两种对映异构体的混合物都溶于滤液中。

鉴别低ee_eu条件通常需要大量结晶形式的溶解性、溶剂和条件的广泛筛选，在许多情形下仍然不可获得。

4.发明简述

本文提供了制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法：

式(I)的化合物具有化学名称3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一种实施方式中，化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用盐。在一种实施方式中，化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，其也称为(3S)-3-(4--{[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]氧基}-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1:1)，或2,6-哌啶二酮，3-[1,3-二氢-4-[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲氧基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-基]-、(3S)-、盐酸盐(1:1)。

在一种实施方式中，本文提供了用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法，包括：

(步骤1.1)在适于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；

其中R和Y为本文别处定义的；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐：

其中

(i)Z³为NHY，和Z⁴为OH；或

(ii)Z³为OH，和Z⁴为NHY；

(步骤1.2)在适于环化的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物：

(步骤1.3)当Y不为氢时，在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物脱保护为对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物；和

(步骤1.4)任选地在适于成盐的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物转化成其可药用盐。

本文还提供了用于提高式(I)的化合物或其盐和/或溶剂化物的对映异构纯度的方法。在一种实施方式中，不受任何特定理论的束缚，这种方法是基于(S)-和外消旋的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物之间的热力学关系。

5.附图说明

图1描绘了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。

图2描绘了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图(XRD)。

图3描绘了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的热重量分析(TGA)的热分析图。

图4描绘了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐在IPA/水中的共晶溶解度。

图5描绘了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐在多种溶剂体系中呈温度的函数的共晶溶解度。

6.详细说明

6.1定义

如本文使用的且除非另有说明，术语本文提供的“方法(工艺)”是指用于制备本文提供的化合物的本文公开的方法。本发明也涵盖对本文公开的方法(例如，起始原料、试剂、保护基、溶剂、温度、反应时间、纯化)的修饰。

如本文使用的且除非另有说明，术语“加入”、“反应”、“处理”等是指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等可以单独、同时或分开加入，并且可以以任何顺序加入。它们可以在热的存在或不存在下并且可以任选地地在惰性气氛下加入。“反应”可以指原位形成或其中反应基团在同一分子中的分子内反应。

如本文使用的且除非另有说明，术语“转化”是指使现有(at hand)化合物接受适于进行期望的现有化合物的形成的反应条件。

如本文使用的且除非另有说明，“一锅”法是指制备期望的产物的方法，其中同时或连续地加入所有反应物，并且其中在期望产物的形成基本上完成之前不进行所形成任何中间体的分离、隔离和/或纯化。“一锅”法优选地在单个容器中进行，但是可以在多于一个容器中进行。

如本文使用的且除非另有说明，“基本上完成(substantially complete)”或推进至“实质上完成(substantial completion)”的反应是指包含超过约50％(产率％)、在一种实施方式中超过约60％(产率％)、在一种实施方式中超过约70％(产率％)、在一种实施方式中超过约80％(产率％)、在一种实施方式中超过约90％(产率％)、在另一种实施方式中超过约95％(产率％)以及在另一种实施方式中，超过约97％(产率％)的期望产物的反应。

如本文使用的且除非另有说明，“可药用形式”包括化合物的任何可药用盐、溶剂化物、立体异构体、多晶型物或前药。

如本文使用的且除非另有说明，术语“盐”包括，但不限于本文公开的化合物中可以存在的酸性或碱性基团的盐。天然碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成广泛种类的盐。可以用于制备这种碱性化合物的酸是形成包含阴离子的盐的那些酸，所述盐包括，但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、肉豆蔻醇盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基碘酸盐和双羟萘酸盐。除了上述酸之外，包括氨基的化合物也可以与各种氨基酸形成盐。天然酸性的化合物能够与各种阳离子形成碱盐。这种盐的非限制性实例包括碱金属盐或碱土金属盐，并且在某些实施方式中，包括钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐、和铁盐。天然酸性的化合物也能够与包括氨基的化合物形成碱盐。

如本文使用的且除非另有说明，术语“溶剂化物”是指进一步包括化学计量的或非化学计量的量的非共价分子间作用力结合的溶剂的化合物。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。

如本文使用的且除非另有说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化、或以其他方式反应性提供化合物的该化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于包含可生物水解的部分的化合物，所述可生物水解的部分为如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括包含-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分的化合物。前药通常可以使用熟知的方法制备，如在Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编著,第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著，Elselvier,New York1985)中描述的方法。

如本文使用的且除非另有说明，术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别是指具有下述性质的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯：1)不会干扰化合物的生物活性，但是在体内可赋予化合物有利的性质如摄取、作用持续时间或作用开始；或2)无生物学活性，但是在体内转化成生物学活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于氨基甲酸酯，其包括低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基、杂环和杂芳香族胺和聚醚胺部分。

如本文使用的且除非另有说明，术语“立体异构体”涵盖所有对映异构体/立体异构体纯的和对映异构体/立体异构体富集的本文提供的化合物。

如果例如没有用粗体或虚线指示结构或其部分的立体化学，则该结构或其部分应解释为涵盖化合物的所有对映异构体纯的、对映异构体富集的、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的和外消旋的混合物。

除非另有说明，否则如本文可互换使用的术语“对映异构体富集的”和“对映异构体纯的”是指其中一种对映异构体的重量百分数大于外消旋组合物的对照混合物中一种对映异构体的含量(例如，大于1:1重量)的组合物。例如，(S)-对映异构体的对映异构体富集的制剂指具有相对于(R)-对映异构体大于50％重量(如至少75％重量，并且甚至如至少80％重量)的(S)-对映异构体的化合物制剂。在某些实施方式中，富集可以远大于约80％重量，规定“基本上光学富集的”、“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂指相对于其他对映异构体具有至少85％重量(如，至少90％重量，并且如至少95％重量)的一种对映异构体的组合物的制剂。在某些实施方式中，每单位质量的对映异构体富集的组合物具有比该组合物的外消旋混合物对于治疗应用更高的效价。

如本文使用的且除非另有说明，“多晶型物”是指以超过一种结晶形式/结构存在的结晶化合物。当由于晶体堆积(crystal packing)中差异存在多晶型时，其被称为堆积型多晶型(packing polymorphism)。多晶型也可以由于构象多晶型中同一分子的不同构象异构体(conformers)引起。在假多晶型中，不同的晶体类型是水合或溶剂化的结果。

如本文使用的且除非另有说明，术语“卤代”、“卤素”等是指-F、-Cl、-Br或-I。

如本文使用的且除非另有说明，术语“烷基”是指具有如本文指定的碳原子数的饱和的直链或支链烃。在某些实施方式中，烷基基团具有1至15、1至10、1至6、或1至3个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。术语“烷基”也涵盖环烷基。

如本文使用的且除非另有说明，术语“杂烷基”是指其中一个或多个(在某些实施方式中，1至3个)碳原子被杂原子(例如，但不限于N、S、O和Si)替代，并且氮和硫原子可以任选地被氧化且氮原子可以任选地被季铵化的烷基。实例包括-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-Si(CH₃)₃和-CH₂-CH＝N-OCH₃。至多两个杂原子可以是连续的，如例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。当前缀如C_2-6用于指杂烷基基团时，碳的数量(在该实例中，2-6个)意味着也包括杂原子。例如，C_2-6杂烷基基团意味着包括例如-CH₂OH(一个碳原子和一个替代碳原子的杂原子)和-CH₂SH。在某些实施方式中，杂烷基基团具有2至15、2至10、2至6、或2至3个碳和杂原子。

如本文使用的且除非另有说明，术语“环烷基”是指烷基类型，其为环状的且包含3至15、3至9、3至6、或3至5个碳原子，而在碳原子之间没有交替或共振的双键。其可以包含1至4个环。未取代的环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基可以用一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，环烷基可以是稠合芳基或杂芳基基团的环烷基。

如本文使用的且除非另有说明，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在某些实施方式中，1至3)个碳原子被杂原子如但不限于N、S和O替代的环烷基。在某些实施方式中，杂环烷基基团包含3至15、3至9、3至6、或3至5个碳和杂原子。在某些实施方式中，杂环烷基可以是稠合芳基或杂芳基基团的杂环烷基。当前缀如C_3-6用于指杂环烷基时，碳的数量(在该实例中，3-6个)意味着也包括杂原子。例如，C3_-6杂环烷基基团意味着包括例如四氢吡喃基(五个碳原子和一个取代碳原子的杂原子)。

如本文使用的且除非另有说明，术语“芳基”是指包含5至14个环原子的碳环芳香环芳基基团的环原子全部是碳原子。芳基环结构包括具有一个或多个环结构(如单环、二环或三环化合物)以及苯并稠合的碳环部分(如5,6,7,8-四氢萘基)等的化合物.特别地,芳基基团可以是单环、二环或三环环。代表性的芳基基团包括苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、菲基和萘基。

如本文使用的且除非另有说明，术语“杂芳基”是指单环或多环芳香环体系，在某些实施方式中，该体系具有约5至约15个成员，其中环体系的一个或多个(在某些实施方式中，1至3个)原子为杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于N、O或S。杂芳基基团可以任选地稠合苯环。杂芳基基团包括，但不限于呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。

如本文使用的且除非另有说明，术语“芳烷基”指其中烷基的一个氢原子被芳基基团替代的烷基。

当没有指定任何给定取代基(例如“卤代烷基”)的数量时，可以存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。

如本文使用的且除非另有说明，术语“醇”是指用-OH基团取代的任何化合物。

如本文使用的且除非另有说明，术语“氨基”或“氨基基团”是指下式的一价基团：-NH₂、-NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)₂、-N(芳基)₂或-N(烷基)(芳基)。

除非另有说明，否则本文提供的化合物，包括用于制备本文提供的化合物的包含反应性官能团(如，不限于羧基、羟基和氨基部分)的中间体，还包括保护的其衍生物。“保护的衍生物”为其中反应性位点用一个或多个保护基(也称为封端基团)封阻的那些化合物。合适的保护基是本领域普通技术人员熟知的。保护基的选择和用途及设置或除去保护基的反应条件描述在T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版,Wiley,New York,1999)中，将其全文并入本文作为参考。

氨基保护基是本领域公知的，包括在T.W.Green,Protective Groups inOrganic Synthesis中详细描述的那些。氨基保护基包括，但不限于–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、C_1–10烷基(例如，芳烷基)、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中

R^aa每次出现时独立地选自C_1–10烷基、C_1–10全卤烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4和5个R^dd基团取代；

R^bb每次出现时独立地选自氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)₂N(R^cc)₂、–P(＝O)(NR^cc)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤烷基、C_2–10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者连接N原子的两个R^cc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代。

R^cc每次出现时独立地选自氢、C_1–10烷基、C_1–10全卤烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者连接N原子的两个R^cc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代。

R^dd每次出现时独立地选自卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^ee、–ON(R^ff)₂、–N(R^ff)₂、–N(R^ff)₃ ⁺X^–、–N(OR^ee)R^ff、–SH、–SR^ee、–SSR^ee、–C(＝O)R^ee、–CO₂H、–CO₂R^ee、–OC(＝O)R^ee、–OCO₂R^ee、–C(＝O)N(R^ff)₂、–OC(＝O)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝O)R^ee、–NR^ffCO₂R^ee、–NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、–C(＝NR^ff)OR^ee、–OC(＝NR^ff)R^ee、–OC(＝NR^ff)OR^ee、–C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂,–NR^ffSO₂R^ee、–SO₂N(R^ff)₂、–SO₂R^ee、–SO₂OR^ee、–OSO₂R^ee、–S(＝O)R^ee、–Si(R^ee)₃、–OSi(R^ee)₃、–C(＝S)N(R^ff)₂、–C(＝O)SR^ee、–C(＝S)SR^ee、–SC(＝S)SR^ee、–P(＝O)₂R^ee、–P(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个成对的R^dd取代基可以结合形成＝O或＝S。

R^ee每次出现时独立地选自C_1–6烷基、C_1–6全卤烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4和5个R^gg基团取代；

R^ff每次出现时独立地选自氢、C_1–6烷基、C_1–6全卤烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基，或者连接N原子的两个R^ff基团结合形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；和

R^gg每次出现时独立地为卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OC_1–6烷基、–ON(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₃X、–NH(C_1–6烷基)₂X、–NH₂(C_1–6烷基)X、–NH₃X、–N(OC_1–6烷基)(C_1–6烷基)、–N(OH)(C_1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC_1–6烷基、–SS(C_1–6烷基)、–C(＝O)(C_1–6烷基)、–CO₂H、–CO₂(C_1–6烷基)、–OC(＝O)(C_1–6烷基)、–OCO₂(C_1–6烷基)、–C(＝O)NH₂、–C(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–OC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)(C_1–6烷基)、–N(C_1–6烷基)C(＝O)(C_1–6烷基)、–NHCO₂(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)NH₂、–C(＝NH)O(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)OC_1–6烷基、–C(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–C(＝NH)NH(C_1–6烷基)、–C(＝NH)NH₂、–OC(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–OC(NH)NH(C_1–6烷基)、–OC(NH)NH₂、–NHC(NH)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝NH)NH₂、–NHSO₂(C_1–6烷基)、–SO₂N(C_1–6烷基)₂、–SO₂NH(C_1–6烷基)、–SO₂NH₂、–SO₂C_1–6烷基、–SO₂OC_1–6烷基、–OSO₂C_1–6烷基、–SOC_1–6烷基、–Si(C_1–6烷基)₃、–OSi(C_1–6烷基)₃–C(＝S)N(C_1–6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1–6烷基)、C(＝S)NH₂、–C(＝O)S(C_1–6烷基)、–C(＝S)SC_1–6烷基、–SC(＝S)SC_1–6烷基、–P(＝O)₂(C_1–6烷基)、–P(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(OC_1–6烷基)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个成对的R^gg取代基可以结合形成＝O或＝S；

其中X^–为抗衡离子。

如本文使用的“抗衡离子”是与带正电荷的季胺缔合的带负电荷的基团，以便保持电子中性。示例性的抗衡离子包括卤化物离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HSO₄ ^–、磺酸盐离子(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1-磺酸-5-磺酸盐、乙烷-1-磺酸-2-磺酸盐等)和羧酸盐离子(例如，乙酸盐、醋酸盐(ethanoate)、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐等)。

例如，氨基保护基如酰胺基(例如，–C(＝O)R^aa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基(nito)苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

氨基保护基如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)OR^aa)包括,但不限于，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代呫吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基(nito)苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对(对甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。

氨基保护基团如磺酰胺基团(例如–S(＝O)₂R^aa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其他氨基保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)2,4,6-三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

如本文使用的且除非另有说明，基团或试剂的简称或符号具有下述定义：HPLC＝高效液相色谱法；TFA＝三氟乙酸；TFE＝2,2,2-三氟乙醇，THF＝四氢呋喃；CH₃CN＝乙腈；HOAc＝乙酸；DCM＝二氯甲烷。

如本文使用的且除非另有说明，术语“取代的”或“取代”当用于描述化学结构或部分时，指其中一个或多个其氢原子被取代基替代的结构部分的衍生物，所述取代基如，但不限于∶烷基、烯基、炔基和环烷基；烷氧基烷基；芳酰基；卤素；卤代烷基(例如，三氟甲基)；杂环烷基；卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)；羟基；烷氧基；环烷氧基；杂环氧基；氧代；烷酰基；芳基；杂芳基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基)；芳基烷基；烷基芳基；杂芳基；杂芳基烷基；烷基杂芳基；杂环基；杂环烷基-烷基；芳氧基、烷酰基氧基；氨基；烷基氨基；芳氨基；芳基烷基氨基；环烷基氨基；杂环氨基；单和二取代的氨基；烷酰基氨基；芳酰基氨基；芳烷酰基氨基；氨基烷基；氨甲酰基(例如，CONH₂)；取代的氨甲酰基(例如，CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳基烷基或其中氮上存在两个取代基的情形)；羰基；烷氧基羰基；羧基；氰基；酯；醚；胍基；硝基；磺酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；亚磺酰氨基(例如，SO₂NH₂)；取代的亚磺酰氨基；硫醇；烷硫基；芳硫基；芳基烷硫基；环烷硫基；杂环烷硫基；烷基硫羰基(alkylthiono)；芳基硫羰基；和芳基烷基硫羰基。在某些实施方式中，取代基本身可以被一个或多个化学部分如但不限于本文描述的那些部分取代。

如本文使用的且除非另有说明，术语“约”用于说明所给的值是近似的。例如，术语“约”当与反应温度一起使用时，表示所指示温度涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的温度偏差。类似地，术语“约”当与反应时间一起使用时，表示所指示的时期涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的时期偏差。

如本文使用的且除非另有说明，“合适的离去基团”是指可以可以离开其连接的碳原子的任何原子或原子团。特别地，合适的离去基团为可以通过接近亲核试剂转移的基团。本领域普通技术人员可以确定什么原子或原子团可以充当合适的离去基团。另外，常规实验可以鉴定任何特定原子或原子团是否可以充当合适的离去基团。优选的合适的离去基团包括其为伯离去基团(例如，伯卤素)的那些，尽管也可以使用仲离去基团。合适的离去基团的实例包括卤素和磺化酯。在卤素中，溴、氯、碘和氟是优选的，溴和氯是特别优选的卤素型离去基团。对于磺化酯，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三氯甲磺酸酯、2,2,2-三氟乙磺酸酯、2,2,2-三氯乙磺酸酯和对甲苯磺酸酯是特别优选的，但是也可以使用本领域普通技术人员已知其他磺化酯和类似构成的离去基团。

应当注意到，如果描述的结构和结构提供的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗体或虚线表示，则将该结构或结构部分解释为涵盖其所有立体异构体。

6.2 方法

6.2.1 化合物(I)的制备

如下方案1中描绘的，本文提供了用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法，包括：(步骤1.1)将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐；(步骤1.2)使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物：(步骤1.3)当Y不为氢时，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物脱保护为对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物；和(步骤1.4)任选地，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物转化成可药用盐。在一种实施方式中，在高保持手性中心的构型下发生式(I)化合物中戊二酰亚胺环的形成。在一种实施方式中，该方法是有效且可规模化的。

方案1

R可以为合适的羧基保护基，包括甲基、叔丁基、苯甲基等。其他合适的保护基是本领域普通技术人员熟知的。Y可以是任何合适的氨基保护基。保护基的选择和使用及设置和除去保护基的反应条件描述在T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版,Wiley,New York,1999)中，将其全文并入本文作为参考。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法，包括：

(步骤1.1)在适用于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐，其中：

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、或合适的羧基保护基；和

Y为氢或合适的氨基保护基；转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐，其中

(i)Z³为NHY，和Z⁴为OH；或

(ii)Z³为OH，和Z⁴为NHY；

在一种实施方式中，式(I)的化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，其也被称为(3S)-3-(4-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]氧基}-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、或2,6-哌啶二酮、3-[1,3-二氢-4-[[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲氧基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-基]-、(3S)-。

在一种实施方式中，R为C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_1-6卤代烷基；C_2-10杂烷基；C_3-6杂环烷基；被1至3个芳基取代的C_1-6烷基或C_2-10杂烷基；或–SiR^a ₃其中，每个R^a独立地为C_1-6烷基或C_5-14芳基。

在一种实施方式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TMSE)、2,2,2-三氯乙基、苄基、三苯基甲基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在一种实施方式中，R为甲基、叔丁基或苄基。在一种实施方式中，R为甲基。在另一种实施方式中，R为叔丁基。在又一种实施方式中，R为苄基。

在一种实施方式中，Y为氢。

在一种实施方式中，Y为合适的氨基保护基。在一种实施方式中，Y为烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4＝甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、对-甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基、或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一种实施方式中，Y为苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。在一种实施方式中，Y为苄基。

用于将酯转化成酸(步骤1.1)的方法是本领域普通技术人员熟知的。一般参见T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版,Wiley,New York,1999)。

在一种实施方式中，步骤1.1在酸的存在下发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。在一种实施方式中，步骤1.1在有机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在R^bCOOH的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.1在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1在R^bSO₃H的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.1在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在苯磺酸的存在下发生。在另一种实施方式中，步骤1.1在对甲苯磺酸的存在下出现。在又一种实施方式中，步骤1.1在樟脑磺酸的存在下发生。在又一种实施方式中，步骤1.1在甲磺酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1在无机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在盐酸的酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1在碱的存在下发生。在某些实施方式中，碱是原位产生的。在一种实施方式中，步骤1.1在碱金属碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄或KH₂PO₄的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1在M-R^c或M-OR^c的存在下发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤1.1在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1在含氮碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.1在NH₄OH、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1通过氢化发生。

式(III)的化合物的环化(步骤1.2)可以在根据本领域普通技术人员知晓的任何脱水剂或脱水剂的任何组合下发生。在某些实施方式中，脱水剂是(或脱水剂的组合是)原位产生的。在某些实施方式中，脱水剂是(或脱水剂的组合是)亚硫酰、氯磺酰氯、4-二甲基氨基吡啶、光气、双光气、三光气、草酰氯、碳二亚胺、酸酐或混合酸酐、苯酚、或式(A)的化合物∶

其中A¹和A²各自独立地为未取代的或取代的杂芳基基团。在某些实施方式中，脱水剂为(脱水剂的组合包含)苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸酯(BOP)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂-1H苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基-氧代-三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-四氟硼酸酯(TBTU)、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TDBTU)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。在某些实施方式中，脱水剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)。在另一种实施方式中，脱水剂为分子筛。

当从反应混合物中除去水时，可以发生式(III)的化合物的环化(步骤1.2)。在步骤1.2的一种实施方式中，通过共沸蒸馏除去水。从反应混合物中除去水的其他技术是本领域普通技术人员公知的。

式(III)的化合物的环化(步骤1.2)也可以在不存在脱水剂或没有除去水下发生。

在一种实施方式中，其中Y为氢，式(I-a)的化合物为式(I)的化合物，并且步骤1.3不是必需的。

在一种实施方式中，其中Y不为氢，式(I-a)的化合物不为式(I)的化合物，并且步骤1.3是必需的。设置和除去合适的氨基保护基的反应条件是本领域普通技术人员公知的，包括在T.W.Green,Protective Groups in OrganicSynthesis(第三版,Wiley,New York,1999)中描述的那些。在一种实施方式中，Y为苄基，并且步骤1.3通过氢化发生。

任选地，式(I)的化合物或其盐可以通过与酸反应被转化成不同的可药用盐(步骤1.4)。在一种实施方式中，步骤1.4包括将式(I)的化合物的游离碱转化成其可药用盐。在另一种实施方式中，步骤1.4包括将式(I)的化合物的盐转化成游离碱，并且将该游离碱转化成其可药用盐。在仍然另一种实施方式，步骤1.4包括将式(I)的化合物的盐直接转化成其不同的可药用盐。在一种实施方式中，所述可药用盐为盐酸盐。

在一种实施方式中，如下方案1a中所述，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生，而不用分离式(III)的化合物。

方案1a

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐，其中：

(i)Z³为NHY，和Z⁴为OH；或

(ii)Z³为OH，和Z⁴为NHY；

(步骤1.4)任选地在适于成盐的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物转化成其可药用盐；

其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生。

在一种实施方式中，式的化合物(I)为(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

在一种实施方式中，其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和R为C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_1-6卤代烷基；C_2-10杂烷基；C_3-6杂环烷基；被1至3个芳基取代的C_1-6烷基或C_2-10杂烷基；或–SiR^a ₃，其中每个R^a独立地为C_1-6烷基或C_5-14芳基。

在一种实施方式中，其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TMSE)、2,2,2-三氯乙基、苄基、三苯基甲基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；并且R为甲基、叔丁基或苄基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和R为甲基。在另一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和R为叔丁基。在又一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和R为苄基。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和Y为氢。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和Y为合适的氨基保护基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和Y为烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲基氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲硅烷基)甲基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、对-甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和Y为苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二家基甲硅烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和Y为苄基。

在一种实施方式中，其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中通过氢化发生。在一种实施方式中，R为苄基，步骤1.1和步骤1.2在一锅中通过氢化发生。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中通过氢化/环化发生，其中酸或碱促进环化。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在碱的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，其中步骤1.1和步骤1.2在LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄、或KH₂PO₄的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.1和步骤1.2在NaOH或KOH的存在下在一锅中发生。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在M-R^c或M-OR^c的存在下在一锅中发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.1和步骤1.2在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下在一锅中发生。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在酸的存在下在一锅中发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在有机酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在R^bCOOH的存在下在一锅中发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.1和步骤1.2在三氟乙酸的存在下在一锅中发生。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在布朗斯台德酸(Bronstedacid)或路易斯酸的存在下在一锅中发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中在R^bSO₃H的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生。在另一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在对甲苯磺酸的存在下在一锅中发生。在又一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在樟脑磺酸的存在下在一锅中发生。在又一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在甲磺酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.1和步骤1.2在一锅中在苯磺酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在无机酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，步骤1.1和步骤1.2在盐酸的存在下在一锅中发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.1和步骤1.2在盐酸的存在下在一锅中发生。

步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中可以在任何溶剂任何溶剂组合中发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某些实施方式中，溶剂为乙腈。

步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中可以在任何反应温度下发生。在某些实施方式中，反应温度为约-100℃至约200℃。在某些实施方式中，反应温度为约-50℃至约150℃。在某些实施方式中，反应温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，反应温度为约85℃至约95℃。在某些实施方式中，反应温度为约90℃。

步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中可以在任何反应时间下发生。在某些实施方式中，反应时间为约1分钟至约14天。在某些实施方式中，反应时间为约5分钟至约48小时。在某些实施方式中，反应时间为约1小时至约24小时。在某些实施方式中，反应时间为约3小时至约12小时。在某些实施方式中，反应时间为约8小时至约9小时。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基，并且步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生，其中溶剂为乙腈，反应温度为约90℃，并且反应时间为约8小时至约9小时。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基，并且步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生，其中溶剂为乙腈，反应温度为约90℃，反应时间为约8小时到约9小时，并且通过共沸蒸馏除去水。

步骤1.3和1.4为如上和本文所述的。

在另一种实施方式中，如下述方案1b所描绘的，而不限于任何中间体或任何理论，式(I-a)的化合物可以在一个步骤中由式(II)的化合物制备。

方案1b

(步骤1.i)在适于环化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐，其中：

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物或其盐；

在一种实施方式中，式(I)的化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

在一种实施方式中，R为C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_1-6卤代烷基；C_2-10杂烷基；C_3-6杂环烷基；被1至3个芳基取代的C_1-6烷基或C_2-10杂烷基；或–SiR^a ₃，其中每个R^a独立地为C_1-6烷基或C_5-14芳基。

在一种实施方式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TMSE)、2,2,2-三氯乙基、苄基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在一种实施方式中，R为甲基、叔丁基或苄基。在一种实施方式中，R为甲基。在另一种实施方式中，R为叔丁基。在又一种实施方式中，R为苄基。

在一种实施方式中，Y为氢。

在一种实施方式中，Y为合适的氨基保护基。在一种实施方式中，Y为烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯基甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、对-甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基、或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一种实施方式中，Y为苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。在一种实施方式中，Y为苄基。

在一种实施方式中，步骤1.i通过氢化发生。在一种实施方式中，R为苄基，并且步骤1.i通过氢化发生。

在一种实施方式中，步骤1.i在碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在的LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄或KH₂PO₄存在下发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.i在NaOH或KOH的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.i在M-R^c或M-OR^c的存在下发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤1.i在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.i在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.i是在酸的存在下发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。在一种实施方式中，步骤1.i在有机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在R^bCOOH的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.i在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下发生的。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.i在三氟乙酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.i是在布忍司特酸或路易斯酸的存在下发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。

在一种实施方式中，步骤1.i在R^bSO₃H的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.i在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在苯磺酸的存在下出现。在另一种实施方式中，步骤1.i在对甲苯磺酸的存在下发生。在又一种实施方式中，步骤1.i在樟脑磺酸的存在下发生。在又一种实施方式中，步骤1.i在甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.i在苯磺酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.i在无机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.i在盐酸的酸的存在下发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.i在盐酸的存在下发生。

步骤1.i可以在任何溶剂或溶剂的任何组合下发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某些实施方式中，溶剂为乙腈。

步骤1.i可以在任何反应温度下发生。在某些实施方式中，反应温度为约-100℃至约200℃。在某些实施方式中，反应温度为约-50℃至约150℃。在某些实施方式中，反应温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，反应温度为约85℃至约95℃。在某些实施方式中，反应温度为约90℃。

步骤1.i可以在任何反应时间下发生。在某些实施方式中，反应时间为约1分钟至约14天。在某些实施方式中，反应时间为约5分钟至约48小时。在某些实施方式中，反应时间为约1小时至约24小时。在某些实施方式中，反应时间为约3小时至约12小时。在某些实施方式中，反应时间为约8小时至约9小时。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基，并且步骤1.i在苯磺酸的存在下发生，其中溶剂为乙腈，反应温度为约90℃，和反应时间为约8小时至约9小时。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基，并且步骤1.i在苯磺酸的存在下发生，其中溶剂为乙腈，反应温度为约90℃，反应时间为约8小时至约9小时，和通过共沸蒸馏除去水。

在一种示例性的实施方式中，Y为苄基，R为甲基，并且步骤1.i在对甲苯磺酸的存在下发生。在一种示例性的实施方式中，Y为苄基，R为甲基，并且步骤1.i在对甲苯磺酸的存在下发生，其中溶剂为乙酸，反应温度为约100℃，反应时间为约8小时。

步骤1.3和1.4为如上和本文所述的。

在另一种实施方式中，Y的脱保护可以与戊二酰亚胺环的形成同时发生。如下述方案1c所描绘的，而不限于任何中间体或任何理论，式(I)的化合物可以在一个步骤中由式(II)的化合物制备。

方案1c

(步骤1.a)在适于环化和脱保护的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐，其中：

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其盐；

在一种实施方式中，Y为氢。

在一种实施方式中，Y为合适的氨基保护基。在一种实施方式中，Y为烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷子基甲基、甲氧基、苄氧基、甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、4-甲氧基苯基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基(DAM)、双(4＝甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚磺酰基苯基)甲基、三苯甲基(Tr)、9-苯基芴基(Pf)、双(三甲基甲硅烷基)甲基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、对-甲苯磺酰基(Ts)、丁烯基、(E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2,2-二甲基丙基或2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基。在一种实施方式中，Y为苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。在一种实施方式中，Y为苄基。

在一种实施方式中，步骤1.a通过氢化发生。在一种实施方式中，RR为苄基，并且步骤1.a通过氢化发生。

在一种实施方式中，步骤1.a在碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄或KH₂PO₄的存在下发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.a在NaOH或KOH的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.a在M-R^c或M-OR^c的存在下发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤1.a在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下发生。在一种实施方式中，R为甲基，并且步骤1.a在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.a在酸的存在下发生。在某些实施方式中，酸是原位产生的。在一种实施方式中，步骤1.a在有机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在R^bCOOH的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.a在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下发生的。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.a在三氟乙酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.a在R^bSO₃H的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。在一种实施方式中，步骤1.a在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在苯磺酸的存在下出现。在另一种实施方式中，步骤1.a在对甲苯磺酸的存在下发生。在又一种实施方式中，步骤1.a在樟脑磺酸的存在下发生。在又一种实施方式中，步骤1.a在甲磺酸的存在下发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.a在苯磺酸的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤1.a在无机酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的存在下发生。在一种实施方式中，步骤1.a在盐酸的存在下发生。在一种实施方式中，R为叔丁基，并且步骤1.a在盐酸的存在下发生。

步骤1.a可以在任何溶剂或溶剂的任何组合下发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某些实施方式中，溶剂为乙腈。

步骤1.a可以在任何反应温度下发生。在某些实施方式中，反应温度为约-100℃至约200℃。在某些实施方式中，反应温度为约-50℃至约150℃。在某些实施方式中，反应温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，反应温度为约85℃至约95℃。在某些实施方式中，反应温度为约90℃。

步骤1.a可以在任何反应时间下发生。在某些实施方式中，反应时间为约1分钟至约14天。在某些实施方式中，反应时间为约5分钟至约48小时。在某些实施方式中，反应时间为约1小时至约24小时。在某些实施方式中，反应时间为约3小时至约12小时。在某些实施方式中，反应时间为约8小时至约9小时。

步骤1.4为如上和本文所述的。

6.2.2 化合物(II)的制备

在一种实施方式中，如下方案2所描绘的，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或或其盐的方法，包括：(步骤2)在适于置换的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物接触式(V)的化合物或其盐，其中：

Z¹和Z²为如上和本文定义的；和

L为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、-OSO₂C₆H₄-p-Me(对甲苯磺酸酯)、或合适的离去基团；

方案2

L可以是本领域普通技术人员已知的任何合适的离去基团。在一种实施方式中，L为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃或-OSO₂C₆H₄-p-Me(对甲苯磺酸酯)。在一种实施方式中，L为卤素。在一种实施方式中，L为氟。在另一种实施方式中，L为氯。在仍然另一种实施方式中，L为溴。在又一种实施方式中，L为碘。

Z¹、Z²、R和Y为如上和本文定义的。R基团的选择对于步骤2很重要。相比于非空间位阻的R基团(如甲基)，空间位阻的R基团(如叔丁基)通常使得式(IV)的化合物向式(II)的化合物具有更高的转化率。

在式(IV)的化合物中用苯酚置换离去基团L(步骤2)可以在碱的存在下发生。在某些实施方式中，碱是原位产生的。在一种实施方式中，步骤2在碱金属碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤2在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下发生。在一种实施方式中，步骤2在LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄或KH₂PO₄的存在下发生。在一种实施方式中，步骤2在K₂CO₃存在下发生。

在一种实施方式中，步骤2在M-R^c或M-OR^c的存在下发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤2在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤2在含氮碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤2在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下发生。

步骤2可以在任何溶剂或溶剂的任何组合中发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一种实施方式中，溶剂为乙腈。在另一种实施方式中，溶剂为二甲基甲酰胺。

步骤2可以在任何反应温度下发生。在某些实施方式中，反应温度为约-100℃至约200℃。在某些实施方式中，反应温度为约-50℃至约150℃。在某些实施方式中，反应温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，反应温度为约40℃至约50℃。

步骤2可以在任何反应时间下发生。在某些实施方式中，反应时间为约1分钟至约14天。在某些实施方式中，反应时间为约5分钟至约48小时。在某些实施方式中，反应时间为约1小时至约24小时。在某些实施方式中，反应时间为约12小时至约24小时。

步骤2可以在任何摩尔比的式(IV)的化合物与式(V)的化合物下发生。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约5:1至约1:5。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约3:1至约1:3。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约1.5:1至约1:1.5。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约1.1:1至约1:1.1。在某些实施方式中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约1:1。

在一种实施方式中，Y为氢，R为叔丁基和L为氯。在一种实施方式中，Y为氢，R为叔丁基和L为氯，其中步骤2在K₂CO₃的存在下发生。在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基和L为氯，其中步骤2在K₂CO₃的存在下发生，溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为约40℃至约50℃，反应时间为约12小时至约24小时，并且式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约1:1。

式(II)的化合物中醚键的形成可以通过本领域普通技术人员已知的其他化学转化实现。例如，在偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和PPh₃的存在下，外消旋形式的式(IV)的化合物和式(B)的醇之间的光延反应(Mitsunobu反应)已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

对于Mitsunobu反应的偶联产物的纯化，通常需要硅胶色谱法。如方案2中描绘的碱置换法与报道的Mitsunobu反应相比具有下述优点：(1)有效且可规模化；(2)高转化率；和(3)纯化简单而不需要硅胶色谱法。

6.2.3 化合物(V)的制备

在一种实施方式中，如下方案3所描绘的，本文提供了一种用于制备式(V)的化合物或或其盐的方法，包括：

(步骤3.1)在适于置换的条件下，使式(VI)的化合物，其中

每个L独立地为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、-OSO₂C₆H₄-p-Me(对甲苯磺酸酯)或合适的离去基团；

接触吗啉或其盐；和

(步骤3.2)任选地通过选择性萃取纯化式(V)的化合物。

方案3

每个L可以独立地为本领域普通技术人员已知的任何合适的离去基团。在一种实施方式中，每个L独立地为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃或-OSO₂C₆H₄-p-Me(对甲苯磺酸酯)。在一种实施方式中，每个L独立地为卤素。在一种实施方式中，两个L都为氯。在另一种实施方式中，一个L为氯且另一个L为-OSO₂Me。

用吗啉置换离去基团L(步骤3.1)可以在碱的存在下发生。在某些实施方式中，碱是原位产生的。在一种实施方式中，步骤3.1在碱金属碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤3.1在碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐的存在下发生。在一种实施方式中，步骤3.1在LiOH、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、NaH₂PO₄或KH₂PO₄的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤3.1在M-R^c或M-OR^c的存在下发生，其中M为碱金属；和R^c为取代的或未取代的C_1-10烷基。在一种实施方式中，步骤3.1在甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的存在下发生。

在一种实施方式中，步骤3.1在含氮碱的存在下发生。在一种实施方式中，步骤3.1在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下发生。在一种实施方式中，步骤3.1在二异丙基乙胺的存在下发生。在另一种实施方式中，吗啉本身起到碱的作用。

步骤3.1可以在任何溶剂或溶剂的任何组合中发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一种实施方式中，溶剂为乙腈。在另一种实施方式中，溶剂为四氢呋喃。在又一种实施方式中，溶剂为乙酸异丙酯。

反应温度、反应时间和式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比对于获得式(V)的化合物最佳转化很重要。在某些情况下，提高反应温度、延长反应时间和/或大量过量的吗啉可以导致形成大量副产物1,4-双(吗啉基甲基)苯或其盐。

步骤3.1可以在任何反应温度下发生。在某些实施方式中，反应温度为约-100℃至约200℃。在某些实施方式中，反应温度为约-50℃至约150℃。在某些实施方式中，反应温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，反应温度为约室温。

步骤3.1可以在任何反应时间下发生。在某些实施方式中，反应时间为约1分钟至约14天。在某些实施方式中，反应时间为约5分钟至约48小时。在某些实施方式中，反应时间为约1小时至约24小时。在某些实施方式中，反应时间为约20小时至不超过24小时。

步骤3.1可以在任何摩尔比的式(VI)的化合物与吗啉下发生。在某些实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约5:1至约1:5。在某些实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约3:1至约1:3。在某些实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1.5:1到约1:1.5。在一种实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1:1.5。在另一种实施方式中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1:1。

步骤3.1通常得到式(V)的化合物或其盐和副产物1,4-双(吗啉基甲基)苯或其盐。该混合物可以任选地通过在合适的溶剂或合适的溶剂组合中选择性萃取分离(步骤3.2)。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一种实施方式中，溶剂为甲醇。

在一种示例性的实施方式中，两个L为氯，其中步骤3.1在乙酸异丙酯溶剂中发生，反应温度为约室温，反应时间为约20小时至不超过24小时，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1:1.5；和式(V)的化合物任选地通过在甲醇中选择性萃取来纯化。

在另一种示例性的实施方式中，一个L为氯且另一个L为-OSO₂CH₃，其中步骤3.1在二异丙基乙胺的存在下发生，溶剂为乙腈。

6.2.4 化合物(IV)的制备

式(IV)的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，其中R为甲基的式(IV)的化合物及其外消旋形式的该化合物的制备已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物的方法，包括

(步骤4)在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(VII)的化合物脱保护∶

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；和

R¹为合适的苯酚保护基。

合适的苯酚保护基是本领域普通技术人员公知的。保护基的选择和使用及设置和除去保护基的反应条件描述在T.W.Green,Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版,Wiley,New York,1999)中。在一种实施方式中，R¹为甲基、异丙基、环丙基甲基、叔丁基、环己基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、2-溴甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、四氢吡喃基(THP)、苄基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、2,6-二氯苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、甲酸酯基、乙酸酯基、苯甲酸酯基、碳酸甲基酯基、碳酸叔丁酯基(BOC)、碳酸苄酯基、二甲基膦基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基且R1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，其中反应在四丁基氟化铵(TBAF)的存在下在甲醇中发生。

6.2.5 化合物(VII)的制备

式(VII)的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，其中R为甲基、R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)且该化合物处于其外消旋形式的式(VII)的化合物的制备，已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(VII)的化合物的方法，包括

(步骤5)在适于环化的条件下，使式(VIII)的化合物∶

其中

R¹为合适的苯酚保护基；L¹和L²独立地为卤素、OR²、OCOR²、OSO₂R²、OPO₃R²或合适的离去基团；

其中R²为饱和的、部分饱和的或不饱和的C_1-10烷基，任选地被一个或多个卤素取代；或5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素取代；

接触对映异构体富集的或映异构体纯的式(IX)的化合物或其盐：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY。

L¹和L²可以独立地为本领域普通技术人员已知的任何合适的离去基团。在一种实施方式中，L¹和L²独立地为卤素、甲氧基、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、或-OSO₂C₆H₄-p-Me(对甲苯磺酸酯)。在一种实施方式中，L¹为甲氧基，和L²为溴。

在一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为叔丁基，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，L¹为甲氧基，和L²为溴，其中该反应在KH₂PO₄的存在下在乙腈中发生。

在另一种示例性的实施方式中，Y为氢，R为甲基，R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，L¹为甲氧基，和L²为溴，其中该反应在二异丙基乙胺的存在下在乙腈中发生。

6.2.6 化合物(VIII)的制备

式(VIII)的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，其中R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基、L¹为甲氧基和L²为溴的式(VIII)的化合物的制备已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备式(VIII)的化合物的方法，包括

(步骤6)在适于卤化的条件下，使式(X)的化合物在其苄基化位点处发生卤化：

在一种实施方式中，卤化反应是自由基溴化。自由基溴化可以在自由基引发剂的存在下由紫外线、日光或加热引发。自由基溴化的溴化试剂和条件是本领域普通技术人员公知的。在一种示例性的实施方式中，溴化试剂为1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)，自由基引发剂为2,2’-(偶氮-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(AIBN)，溶剂为乙酸异丙酯。

6.2.7 化合物(X)的制备

式(X)的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，其中R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基和L¹为甲氧基的式(X)的化合物的制备已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备式(X)的化合物的方法，包括

(步骤7)使式(XI)的化合物：

与保护基在适于保护的条件下反应。

在一种示例性的实施方式中，L¹为甲氧基，其中保护在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中且在叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和咪唑的存在下发生。

6.2.8 化合物(XI)的制备

式(XI)的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，其中L1为甲氧基的式(XI)的化合物的制备已经报道在美国专利公开No.2011/0196150中。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备式(XI)的化合物的方法，包括

(步骤8)在适于酯化的条件下使3-羟基-2-甲基苯甲酸与醇反应。

由酸制备酯的方法是本领域普通技术人员公知的。在某些实施方式中，通过在酸性条件下使酸与醇反应发生酯化。在一种示例性的实施方式中，醇为甲醇，该反应在硫酸的存在下发生。

6.2.9 另外的实施方式

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的方法，，其中Y为氢，R为叔丁基，步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生；其中L为氯，步骤2在K₂CO₃的存在下发生。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的方法，其中Y为氢，R为叔丁基，步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生；其中L为氯，步骤2在K₂CO₃的存在下发生；其中步骤3.1在乙酸异丙酯溶剂中发生，反应温度为约室温，反应时间为约20小时至不超过24小时，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1:1.5；和式(V)的化合物任选地通过在甲醇中选择性萃取来纯化。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的方法，其中Y为氢，R为叔丁基，步骤1.1和步骤1.2在苯磺酸的存在下在一锅中发生；其中L为氯，步骤2在K₂CO₃的存在下发生；其中R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，步骤4在四丁基氟化铵(TBAF)的存在下在甲醇中发生。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用形式的方法，包括：

(步骤1.1)在适于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐；

其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和

其中所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤2)在适于置换的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物接触式(V)的化合物或其盐；

其中所述式(V)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤3.1)在适于置换的条件下，使式(VI)的化合物接触吗啉或其盐；和

(步骤3.2)任选地通过选择性萃取纯化式(V)的化合物；其中对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物是通过包括如下步骤方法制备的：

其中所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(VII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤5)在适于环化的条件下，使式(VIII)的化合物接触对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IX)的化合物；

其中所述式(VIII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤6)在适于卤化的条件下，使式(X)的化合物在其苄基化位点卤化：其中所述式(X)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤7)使式(XI)的化合物与保护基在适于保护的条件下反应；

其中所述式(XI)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤8)在适于酯化的条件下，使3-羟基-2-甲基苯甲酸与醇反应；

其中R、R¹、R²、Y、L、L¹和L²为如上和本文定义的。

本发明涵盖所有上述实施方式的组合。

应当理解，本发明的方法也适于经由用式(IX)的化合物的相应R-对映异构体或消旋物替代其来制备3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的对映异构体或外消旋物。另外，3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的外消旋物可以通过根据本领域已知的和本文提供的方法的合成路线通过对映异构体富集的或纯的化合物的消旋作用来合成。

6.3 对映异构纯度的提高

在一种实施方式中，本文提供增加式(I)的化合物或其盐和/或溶剂化物的对映异构纯度的方法。通常，可以通过在产生最佳ee_eu的条件下重结晶或研磨增加对映异构纯度。

在一种实施方式中，本文提供了一种用于增加或提高(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的方法，包括在溶剂或溶剂混合物中重结晶或研磨(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的第一样品，得到(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的第二样品，其中所述第二样品具有比第一样品更高的ee。

在一种实施方式中，通过重结晶增加对映异构体纯度。在另一种实施方式中，通过研磨增加对映异构体纯度。

在一种实施方式中，与重结晶或研磨之前的对映异构体纯度相比，在重结晶或研磨之后，对映异构体纯度可以增加1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或以上。

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的第一样品(即，其对映异构纯度增加的样品)可以为无水形式、游离碱形式、水合物形式、溶剂化物形式、盐形式、或其任意组合。在一种实施方式中，第一样品为无水游离碱形式。在另一种实施方式中，第一样品为游离碱水合物形式。在另一种实施方式中，第一样品为游离碱THF溶剂化物形式。在又一种实施方式中，第一样品为HCl盐形式。在又一种优选的实施方式中，第一样品为无水HCl盐形式。

第一样品的ee可以为0％至约95％。在一种实施方式中，第一样品的ee为约25％至约90％。在一种实施方式中，第一样品的ee为约50％至约80％。在一种实施方式中，第一样品的ee为约75％。

重结晶或研磨可以在任何溶剂或溶剂的任何组合中发生。在某些实施方式中，溶剂为或溶剂组合包含水、乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一种实施方式中，溶剂为乙腈。在另一种实施方式中，溶剂为四氢呋喃。

在一种实施方式中，溶剂为醇。在一种实施方式中，溶剂为甲醇。

在一种实施方式中，溶剂为醇和水的混合物。在一种实施方式中，溶剂为异丙醇和水的混合物。在一种实施方式中，溶剂为异丙醇和水的90:10混合物。在另一种实施方式中，溶剂为异丙醇和水的95:5混合物。

重结晶或研磨可以在任何温度下发生。在某些实施方式中，温度为约0℃至约100℃。在某些实施方式中，温度为约10℃至约80℃。在一种实施方式中，温度为约22℃。在另一种实施方式中，温度为约55℃。

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的第二样品(即，在增加对映异构纯度之后的化合物)可以与(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的第一样品是相同或不同的形式。在一种实施方式中，第二样品与第一样品是不同形式。在另一种实施方式中，第二样品与第一样品是相同形式。在一种实施方式中，第一样品和第二样品都是HCl盐形式。

第二样品的ee高于第一样品的ee。在一种实施方式中，第二样品的ee不少于约50％、不小于约60％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约85％、不少于约90％、不少于约约91％、不少于约92％、不少于约93％％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％、不少于约99.9％、不少于约99.95％、不小于约99.99％或约100％。

在一种实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的第一样品为具有ee 75％的HCl盐形式，在55℃C下在甲醇中发生研磨，得到(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的第二样品，其为具有ee 97.5％的HCl盐形式。

本发明涵盖所有上述实施方式的组合。

7.实施例

如本文使用的，与是否特别地定义特定的缩写无关，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献(例如美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)或生物化学杂志(Journal ofBiological Chemistry)))中使用的那些一致。特别地，但不限于，在实施例和整个说明书中可以使用下述缩略语∶g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；和MS(质谱学)。除非另有说明，否则本文提供的化合物中的水含量是通过Karl Fisher(KF)方法测定的。

对于下述实施例，除非另有说明，否则可以使用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有的温度都以℃C(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有的反应都在室温下进行。本文举例说明的合成方法意欲通过使用特定实施例来例证可适用的化学过程，而不是表示本发明的范围。

实施例1

2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯的合成

步骤1：

在氮气下，将3-羟基-2-甲基苯甲酸(250g，1.32mol)加入到带夹套的底卸式(bottom drop)三颈烧瓶中的甲醇(2500mL,10X)中。向上述溶液中加入硫酸(48.3g，0.49mol)。将该混合物加热至60℃，并搅拌8至17小时。一旦转化率>98％，则将该混合物常压蒸馏至3X体积。将残余物冷却至20℃，并且经至少30分钟，慢慢地加入到水(500mL,2X)中。加入晶种(2g，0.01X)，并且在20℃下搅拌该混合物至少1小时。在20℃下，经至少3小时加入水(1500mL,6X)，并且在20℃下，再搅拌该混合物至少一个小时。将固体过滤，用9:1的水:甲醇(500mL，每次2X)洗涤三次，至少pH≥3。在35至45℃下，在真空下干燥固体直到KF≤0.1％，得到3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(235.3g，产率86％)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ9.68(s,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.80(s,3H),2.29(s,3H)ppm。

步骤2∶

将3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(110g，662mmo)加入到在3升带夹套的底卸式反应器中的DMF(660mL,6X)中。将混合物冷却至5℃，并且将咪唑(113g，1655mmol，1.03X)加入到溶液中。加入叔丁基二甲基氯硅烷(110g,728mmol,1X)，并且在5℃下搅拌该混合物1小时。将该混合物温热至20℃，并搅拌至少2小时直到剩余不超过0.2％的起始苯酚。加入乙酸异丙酯(770mL,7X)，然后慢慢地加入水(1100mL,10X)，保持温度低于30℃。搅拌该混合物，沉降和分离。将有机层用水(770mL,每次7X)再洗涤三次，在40至55℃下真空蒸馏至6X体积且直到KF不超过0.05％。将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯产物储存为乙酸异丙酯溶液，将其用于下一步而无需进一步纯化(预期168g，产率90％)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.15(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.60(s,3H),2.29(s,3H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)ppm。

步骤3：

将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(157g,560mmol，来自步骤2，具有的残余物单体酚的量≤0.2％)的乙酸异丙酯溶液加入到3升带夹套的底卸式反应器中。加入另外的乙酸异丙酯，并在40至55℃下真空蒸馏该混合物(如有必要)，得到总体积约9X(1410mL,KF≤0.05％)。将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS,103.6g,580mmol,0.66X)和2,2’-(偶氮-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(AIBN,1.9g,11mmol,0.012X)加入到该溶液中。经至少2小时，将反应混合物加热至70℃，并在70℃下搅拌2小时。颜色从橙色变成黄色。如果转化少于95％，则加入另外0.05摩尔当量的NBS，并在70℃下搅拌该混合物1小时。当必要时，重复该过程，直到转化达到95％。将该混合物冷却至20℃，并保持在20℃下至少1小时。过滤固体(琥珀酰亚胺)，并用乙酸异丙酯(75mL,0.5X)洗涤。先用亚硫酸钠(157g,1X)的水(1413mL,9X)溶液，接着用水(315mL,2X)洗涤滤液。将有机层在30至40℃下真空蒸馏至～2X体积。加入另外的乙酸异丙酯(315mL,2X)，并蒸馏返回至2X体积(如有必要)，直到KF不超过0.1％。然后，在30至40℃下蒸馏有机层，得到呈油状物的2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(预期180g，产率90％)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.47(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.86(s,3H),1.03(s,9H),0.30(s,6H)ppm。

实施例2

(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯的合成

步骤1∶

在氮气下，将2-(溴甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(250g,696mmol)和(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐(183g,765mmol)加入到在具有顶置式搅拌器的5升带夹套的底卸式容器中的乙腈(2150mL,8.6X)中。加入二异丙基乙胺(DIEA,303mL,1.74mmol,1.2X)，并在45至50℃下加热该混合物24至45小时。一旦转化≥97％，在低于50℃下真空蒸馏该混合物至4X体积。在一个单独的容器中制备KH₂PO₄(190g,1.32mmol,0.75X)在水(2500mL,10X)中的水性洗涤溶液。将反应混合物冷却至20至25℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE,1500mL,6X)。用一半磷酸盐溶液洗涤该混合物两次，并用水(500mL,2X)洗涤两次。将该混合物常压蒸馏至4X体积(1000mL)。加入另外的MTBE，并将该混合物蒸馏返回至4X体积(如有必要)，直到KF≤0.2％。然后，加入甲醇(1500mL,6X)，并在25至35℃下真空蒸馏该混合物至4X体积。加入另外的甲醇，并将该混合物蒸馏返回至4X体积(如有必要)，直到以摩尔计MTBE相对于甲醇不超过5％。将粗制的(S)-5-氨基-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯用于下一步中，而无需进一步纯化。

步骤2:

将甲醇(1500mL,6X)加入到来自步骤1的粗制的(S)-5-氨基-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯中。加入四丁基氟化铵三水合物(35g，0.14X)。在15至25℃下，搅拌该混合物12至24小时。如有必要，延长搅拌时间，直到转化达到99.5％。在低于45℃下，真空蒸馏该混合物至3.5至4X体积(875至1000mL)。将挡板插入到反应器中，温度调节至15至25℃，并且加入晶种(1.25g，0.005X)。经7小时加入水(1750mL,7X)。搅拌该混合物12至24小时。过滤固体，用水(500mL,2X)洗涤，并在40℃下，在减压与氮气吹扫下干燥直到KF≤0.5％。将粗的(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯用于下一步中，而无需进一步纯化。

步骤3：

将来自步骤2的粗的(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯加入到在2升烧瓶中的乙腈(750mL,3X)中，所述烧瓶具有顶置式搅拌器、热电偶和氮气氛。将该混合物加热至60至70℃，并在该范围中搅拌4至5小时。经4至5小时将该混合物冷却至15至25℃，并在该范围中搅拌12至24小时。过滤固体，用乙腈(250mL,1X)洗涤，并在35至45℃下，在减压与氮气吹扫下干燥直到干燥损失(LOD)≤1％，得到(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(182g，产率78％)；MS m/z:335.1(M+1)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ10.03(s,1H),7.56(brs,1H),7.31(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.18(br s,1H),7.15(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.98(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),4.71(dd,J＝10.2,4.2Hz,1H),4.49(d,J＝17.7Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),2.21–1.93(m,4H),1.34(s,9H)ppm。

实施例3

4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉盐酸盐的合成

将1,4-双(氯甲基)苯(50g,286mmol)加入到在反应容器中的乙酸异丙酯(500mL,10X)中。一旦固体溶解，一次性加入吗啉(37.5mL,428mmol)。在室温下，搅拌混合物20至不超过24小时。过滤固体(吗啉-HCl和双-吗啉副产物)，并用乙酸异丙酯(50mL)洗涤。用水(125mL)洗涤滤液两次，并用5％盐水(100mL)洗涤一次。将有机相共沸干燥或用MgSO₄干燥。向干燥的有机相中加入在2-丙醇中的HCl(IPA，50mL,5-6N)。慢慢地加入第一个20mL以建立良好的晶种床。过滤得到的白色固体，用乙酸异丙酯(100mL)洗涤，在过滤器上干燥至恒重，得到粗产物(39.4g，包括80.3％强度的产物和19.7％双-吗啉副产物，产率56.4％)。

将粗产物(2.0g,80.3％强度，48.8mmol)加入到甲醇(20mL,10X)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。过滤固体(双吗啉副产物)而不用冲洗。向滤液中加入乙酸异丙酯(20mL)，并且通过在大气压下蒸馏除去甲醇。当顶部温度从甲醇的沸点温度(64-65℃)快速降低时，认为甲醇的除去充分完全。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。通过快速真空过滤得到的固体，用乙酸异丙酯(1-2mL)洗涤，在漏斗上经真空干燥至恒重，得到呈白色晶体产物的4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉盐酸盐(1.3g，产率81％)；MS m/z:226.1,228.0(M+1)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ11.56(br s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),4.79(s,2H),4.32(d,J＝5.4Hz,2H),3.94–3.78(m,4H),3.20–3.00(m,4H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ138.9,131.8,129.3,129.1,63.0,58.4,50.6,45.5ppm。

实施例4

(S)-5-氨基-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯的合成

将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(160g)、4-(4-(氯甲基)苄基)吗啉盐酸盐(138g，0.87X)和碳酸钾(165g,1.04X)加入到在5升夹套容器中的DMF(960mL,6X)中。将混合物加热至40至50℃，并搅拌12至24小时。将该混合物冷却至25至35℃，然后加入乙酸乙酯(1600mL,10X)和水(1600mL,10X)。在25至35℃下搅拌该混合物，沉降并分离。加入另外的乙酸乙酯(800mL,5X)和水(800mL,5X)。在25至35℃下搅拌该混合物，沉降并分离。将合并的有机相用水(400mL,2.5X)洗涤四次。在低于50℃下真空蒸馏有机相至6X体积。连续地加入另外的乙酸乙酯(2880mL,18X)，并继续蒸馏以保持约6X体积。将温度调节至40至45℃，然后加入晶种(0.8g，0.005X)。将该混合物保持约30分钟以建立晶种床，然后经约1.5小时加入庚烷(960mL,6X)。经约1至1.5小时将该混合物冷却至15至25℃，在15至25℃下搅拌至少1小时，并保持16小时。过滤固体，用庚烷:乙酸乙酯(总共5X，2.5X庚烷，2.5X乙酸乙酯)洗涤，并且在35至45℃下，在减压和氮气吃扫下干燥直到LOD≤1％，得到呈白色固体的(S)-5-氨基-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(215.3g，产率86％)；MS m/z:524.3(M+1)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ7.57(br s,1H),7.48–7.43(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.19(br s,1H),5.21(s,2H),4.71(dd,J＝10.2,4.2Hz,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.40(d,J＝17.7Hz,1H),3.56(dd,J＝4.5,4.5Hz,4H),3.45(s,2H),2.34(dd,J＝4.5,4.5Hz,4H),2.15–1.99(m,4H),1.32(s,9H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ171.8,171.3,167.8,153.4,137.7,135.3,133.3,130.2,129.5,129.0,127.6,115.1,114.6,79.7,69.4,66.2,62.1,53.5,53.1,44.8,31.8,27.6,24.8ppm。

实施例5

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯的合成

将苯磺酸(68.7g，0.39X)加入到在5升夹套烧瓶中的乙腈(1400mL,8X)中，所述夹套烧瓶装有顶置式搅拌器、热电偶、加料漏斗和具有冷凝器的Dean Stark收集器，氮气流来自的加料漏斗，其位于反应上方和冷凝器外。如有必要，用乙腈持续地常压蒸馏该混合物，直到KF≤0.1％。然后，加入(S)-5-氨基-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯(175g,1X)。在90℃下，以每小时1至3X体积的乙腈蒸馏该混合物4小时。加入晶种(1.75g,0.01X，呈在17.5mL的乙腈中的浆液)。以每小时1至3X体积的乙腈的速率持续地蒸馏该混合物另外4至5小时(总共8至9小时)。经约1至4小时，将该混合物冷却至15至25℃，并在15至25℃下搅拌至少1小时。过滤固体，用乙腈(350mL,2X)洗涤，并在35至50℃下，在减压与氮气吃扫下干燥，得到呈白色固体的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯(169.1g,产率83％)；MS m/z:450.3(M+1)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ10.98(s,1H),9.74(br s,1H),7.61–7.56(m,4H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.26(m,5H),5.31(s,2H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.37(br d,J＝4.8Hz,2H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),3.96(br d,J＝12.6Hz,2H),3.61(br dd,J＝11.4,11.4Hz,2H),3.26(br d,J＝12.3Hz,2H),3.17–3.10(m,2H),2.92(ddd,J＝17.7,13.8,5.4Hz,1H),2.59(br d,J＝16.5Hz,1H),2.43(dddd,J＝17.4,13.2,13.2,4.2Hz,1H),2.01–1.97(m,1H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ172.9,171.0,168.0,153.3,148.2,138.3,133.4,131.5,130.0,129.9,128.8,128.5,127.9,127.7,125.5,115.4,115.0,69.0,63.2,59.0,51.6,50.9,45.1,31.2,22.4ppm。

实施例6

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成

将(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸酯(75g,1X)和碳酸氢钠(11.4g,0.15X)加入到在3升带夹套的底卸式容器中的乙酸甲酯(1350mL,18X)和水(300mL,4X)中，所述带夹套的底卸式容器具有顶置式搅拌器和氮气层。在15至25℃下搅拌该混合物直到固体溶解。将该混合物沉降和分离。向有机相中加入水(75mL,1X)，在15至25℃下搅拌5分钟，沉降并分离。将6M HCl(24.7mL,0.33X)加入到在单独容器中的异丙醇(IPA,300mL,4X)中，良好地搅拌。向HCl/IPA溶液中加入晶种(1.5g，0.02X)，并将温度调节至35至45℃。然后，经4至5小时向HCl/IPA溶液中加入乙酸甲酯溶液。在加入之后，在40℃下搅拌该混合物0.5小时，经0.5小时冷却至22℃，并保持在22℃过夜(～16小时)。过滤固体，用乙酸甲酯(225mL,3X，每次)洗涤两次，并且在40℃下，在减压和氮气吹扫下干燥，得到呈白色固体的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(48.1g，产率80％，纯度99.55％(HPLC),98.3％ee)；C₂₅H₂₈ClN₃O₅的分析，理论值：C 61.79,H 5.81,N 8.65,Cl 7.30；实测值：C 61.70,H 5.71,N 8.58,Cl 7.46；MS m/z:450.2(M+1)；¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ11.56(s,1H),10.97(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),5.29(s,2H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝5.4Hz,2H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),3.93–3.79(m,4H),3.19(d,J＝11.7Hz,2H),3.17–3.00(m,2H),2.91(ddd,J＝18.9,13.8,5.4Hz,1H),2.58(d,J＝18.3Hz,1H),2.43(dddd,J＝17.4,13.2,13.2,4.2Hz,1H),2.02–1.95(m,1H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ172.8,171.0,168.0,153.4,138.0,133.4,131.7,130.0,129.8,128.9,127.8,115.4,115.0,69.0,63.0,58.6,51.6,50.6,45.1,31.2,22.4ppm；差示扫描量热法(DSC)的热分析图描绘在图1中；X-射线粉末衍射图(XRD)描绘在图2中；热重量分析(TGA)的热分析图描绘在图3中。

实施例7

(S)-5-(苄基氨基)-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯的合成

在与实施例2和4相同条件下，通过用(S)-4-氨基-5-(苄基氨基)-5-氧代戊酸甲酯代替(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯盐酸盐制备(S)-5-(苄基氨基)-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯。

实施例8

(S)-1-苄基-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在氩气下，将(S)-5-(苄基氨基)-4-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(2.5mmol)和对-TsOH一水合物(1.25mmol)在甲苯中的混合物回流8小时。蒸发溶剂。将粗物质收集在醚(50mL)中，用饱和的NaHCO₃水溶液(2×20mL)洗涤。干燥有机层，并通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-1-苄基-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

实施例9

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

通过在Pd/C的存在下在乙酸中氢化2天，由(S)-1-苄基-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮制备(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

实施例10

用于提高(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的对映异构纯度的条件的筛选

最初，在22℃下，使用(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮游离碱及其相应无水游离碱外消旋化合物在乙腈中评价ee_eu，发现其不利地高(94.7％)。接着，获得(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮游离碱的水合物形式，并且在22℃下，(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮水合物与其相应水合物外消旋化合物的ee_eu保持不利地高(89.2％)。也获得(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的THF溶剂化物，并且提高了该溶剂化物与其相应脱水外消旋化合物在22℃下的ee_eu(68.5％)。然而，由于THF的毒性，(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的THF溶剂化物不是合适的药物物质，因此寻求一种可替代的方法。

在22℃下，研究(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐和相应外消旋化合物的HCl盐的ee_eu，发现其取决于水：共溶剂(异丙醇用作共溶剂)，其表明存在(S)-对映异构体或外消旋化合物两者的水合物(图4)。物理表征证实该外消旋化合物的HCl盐为水合物，其测定为热力学稳定的晶体形式。单一对映异构体的HCl盐仍然是热力学稳定的无水形式。低水级分(～5％)的ee_eu有利地低(～70％)，但是绝对溶解度相当低。提供手性提升需要的溶剂量和设备容量将是不切实际的和不经济的。例如，为了从90％ee提升至98％ee，计算需要200 L溶剂/kg起始原料。

接着，得到外消旋的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐的甲醇溶剂化物，并且显示XRPD图案由相应水合物稍有改变。在甲醇的存在下，在环境温度(22℃)下，获得(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的HCl盐和相应外消旋化合物之间的有利的ee_eu(72.4％)。由该ee_eu，据计算获得从90％ee提升至98％ee应当需要46L溶剂/kg起始原料，而该改善仍是不想要的。

溶剂化的结晶形式通常具有比它们的无水相应物更低的熔点，并且扩展而言其相对于相应脱水物随温度升高具有相对更大的溶解度。该现象用于获得提高的ee_eu。对于纯甲醇、90/10的异丙醇/水和95/5的异丙醇/水，HCl盐的共晶溶解度测定为温度的函数(图5)。在所有三个体系中，证实ee_eu随温度升高而降低，如对于一般溶剂化物/脱水物的热力学关系所预期的。

甲醇体系显示对温度最强的敏感性，并且通常具有低ee_eu。所有(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的晶体形式获得的最低ee_eu、溶剂和温度都是在55℃下在甲醇中用HCl盐，以ee_eu＝8％进行的。基于该结果，据计算在55℃下在甲醇中由90％ee提升至98％ee需要2.1L溶剂/kg起始原料，这是超越其他条件的巨大改善。

实施例11

用于提高(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的对映异构纯度的试验

在55℃下，将具有75％ee的粗制(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐混合物(4g)在28mL甲醇中研磨约1.5小时，然后在55℃下过滤。然后，将湿产物用甲醇洗涤，并在真空烘箱中干燥。得到的干燥产物的对映异构纯度测定为97.5％ee(2.5g，(S)-对映异构体的回收率70％)。

Claims

1.一种制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法：

包括：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

其中

(i)Z³为NHY，和Z⁴为OH；或

(ii)Z³为OH，和Z⁴为NHY；

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生。

3.权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在酸的存在下发生。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在R^bCOOH的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。

5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下进行。

6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在R^bSO₃H的存在下发生，其中R^b为氢、取代的或未取代的C_1-10烷基、取代的或未取代的C_1-10卤代烷基、或取代的或未取代的C_5-14芳基。

7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下发生。

8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下发生。

9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，步骤1.1在苯磺酸的存在下发生。

10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，步骤1.2在脱水剂的存在下发生。

11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，步骤1.2在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)的存在下发生。

12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，步骤1.2通过共沸蒸馏发生。

13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中在如下溶剂或溶剂组合中发生，所述溶剂包含：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。

14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中在乙腈溶剂中发生。

15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中反应的反应温度为约-100℃至约200℃。

16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中反应的反应温度为约90℃。

17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中反应的反应时间为约1分钟至约14天。

18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2分别或在一锅中反应的反应时间为约8小时至约9小时。

19.一种制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法：

包括：

(步骤1.i)在适于环化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物：

20.一种制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法：

包括：

(步骤1.a)在适于环化和脱保护的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其盐：和

21.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，R为C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_1-6卤代烷基；C_2-10杂烷基；C_3-6杂环烷基；被1至3个芳基取代的C_1-6烷基或C_2-10杂烷基；或–SiR^a ₃，其中每个R^a独立地为C_1-6烷基或C_5-14芳基。

22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TMSE)、2,2,2-三氯乙基、苄基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苯甲基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。

23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中，R为甲基、叔丁基或苯甲基。

24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，R为叔丁基。

25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中，Y为合适的氨基保护基。

26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，Y为苯甲基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。

27.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中，Y为氢。

28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中，所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤2)在适于置换的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物∶

接触式(V)的化合物或其盐：

其中L为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、-OSO₂C₆H₄-p-Me或合适的离去基团。

29.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中L为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、或-OSO₂C₆H₄-p-Me。

30.权利要求1-29中任一项所述的方法，其中，L为卤素。

31.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中，L为氯。

32.权利要求1-31中任一项所述的方法，其中，步骤2在碱的存在下发生。

33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中，步骤2在碳酸钾的存在下发生。

34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中，步骤2在如下溶剂或溶剂组合中发生，所述溶剂包含：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。

35.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中，步骤2在二甲基甲酰胺溶剂中发生。

36.权利要求1-35中任一项所述的方法，其中，步骤2的反应温度为约-100℃至约200℃。

37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中，步骤2的反应温度为约40℃至约50℃。

38.权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，步骤2的反应时间为约1分钟至约14天。

39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中，步骤2的反应时间为约12小时至24小时。

40.权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约10:1至约1:10。

41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比为约1.1:1至约1:1.1。

42.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中，所述式(V)的化合物或其盐是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤3.1)在适于置换的条件下，使式(VI)的化合物∶

其中每个L独立地为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃、-OSO₂C₆H₄-p-Me或合适的离去基团；

接触吗啉或其盐；和

(步骤3.2)任选地通过选择性萃取来纯化式(V)的化合物或其盐。

43.权利要求1-42中任一项的方法，其中，每个L独立地为卤素、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃、-OSO₂CCl₃、-OSO₂CH₂CF₃、-OSO₂CH₂CCl₃或-OSO₂C₆H₄-p-Me。

44.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中，两个L都为氯。

45.权利要求1-44中任一项所述的方法，其中，步骤3.1在碱的存在下发生。

46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中，步骤3.1在碱的存在下发生，并且吗啉本身起到碱的作用。

47.权利要求1-46中任一项所述的方法，其中，步骤3.1在如下溶剂或溶剂组合中发生，所述溶剂包含：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。

48.权利要求1-47中任一项所述的方法，其中，步骤3.1在乙酸异丙酯溶剂中发生。

49.权利要求1-48中任一项所述的方法，其中，步骤3.1的反应温度为约-100℃至约200℃。

50.权利要求1-49中任一项所述的方法，其中，步骤3.1的反应温度为约室温。

51.权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，步骤3.1的反应时间为约1分钟至约14天。

52.权利要求1-51中任一项所述的方法，其中，步骤3.1的反应时间为约20小时至不超过24小时。

53.权利要求1-52中任一项所述的方法，其中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约10:1至约1:10。

54.权利要求1-53中任一项所述的方法，其中，式(VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约1:1.5。

55.权利要求1-54中任一项所述的方法，其中，步骤3.2在甲醇溶剂中发生。

56.权利要求1-55中任一项所述的方法，其中，所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

其中

R¹为合适的苯酚保护基。

57.权利要求1-56中任一项所述的方法，其中，R¹为甲基、异丙基、环丙基甲基、叔丁基、环己基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、2-溴甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基胺(SEM)、四氢吡喃基(THP)、苄基、对-甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、甲酸酯基、乙酸酯基、苯甲酸酯基、碳酸甲基酯基、碳酸叔丁酯基(BOC)、碳酸苄酯基、二甲基膦基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。

58.权利要求1-57中任一项所述的方法，其中，R¹为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，并且步骤4在四丁基氟化铵(TBAF)的存在下在甲醇中发生。

59.权利要求1-58中任一项所述的方法，其中，所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(VII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤5)在适于环化的条件下，使式(VIII)的化合物∶

其中

L¹和L²独立地为卤素、OR²、OCOR²、OSO₂R²、OPO₃R²或合适的离去基团；

接触对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IX)的化合物或其盐：

60.权利要求1-59中任一项所述的方法，其中，R²为甲基，X为溴，并且步骤5在二异丙基乙胺的存在下在乙腈中发生。

61.权利要求1-60中任一项所述的方法，其中，式(VIII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

62.权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，步骤6在1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和2,2’-(偶氮-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(AIBN)的存在下在乙酸异丙酯中发生。

63.权利要求1-62中任一项所述的方法，其中，式(X)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤7)使式(XI)的化合物∶

与保护基在适于保护的条件下反应。

64.权利要求1-63中任一项所述的方法，其中，步骤7在叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和咪唑的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中发生。

65.权利要求1-64中任一项所述的方法，其中，式(XI)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

66.权利要求1-65中任一项所述的方法，其中，步骤8是通过在硫酸的存在下使3-羟基-甲基苯甲酸与甲醇反应而发生的。

67.权利要求1-66中任一项所述的方法，其中，对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤1.2)在适于环化的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物；

其中步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生；和

其中所述式(V)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤3.2)任选地通过选择性萃取纯化式(V)的化合物；所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IV)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤4)在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(VII)的化合物脱保护；

(步骤5)在适于环化的条件下，使式(VIII)的化合物接触对映异构体富集的或对映异构体纯的式(IX)的化合物或其盐；

(步骤6)在适于卤化的条件下，使式(X)的化合物在其苄基化位点处发生卤化；

其中所述式(X)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤7)在适于保护的条件下，使式(XI)的化合物与保护基反应；

其中所述式(XI)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的：

(步骤8)在适于酯化的条件下，使3-羟基-2-甲基苯甲酸与醇反应。

68.一种增加(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的对映异构纯度的方法，包括在溶剂或溶剂混合物中将(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的第一样品重结晶或研磨，得到(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其盐和/或溶剂化物的第二样品，其中所述第二样品具有比叔所述第一样品更高的ee。

69.权利要求68所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇。

70.权利要求68-69中任一项所述的方法，其中，第一样品和第二样品都为HCl盐形式。