JPH09249666A - 三環性化合物の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】循環器系の新しい治療薬として有用な三環性化
合物の、簡便で効率的な工業的に有利な製造法及び有用
な合成中間体を提供する。 【解決手段】式（I）で表される化合物又はその塩、お
よび式（I）の化合物（但し、Ｒ³はハロゲン化メチル基
である）またはその塩と、ＮＨ_２−Ｒ⁵で表される化合
物またはその塩とを反応させることより成る、式（IV）
で表される化合物またはその塩の製造方法。 〔式中、Ｒはハロゲン原子、（置換）低級アルコキシ
基、（置換）炭化水素基等；Ｒ¹は水素、（置換）炭化
水素基等；Ｒ²は保護されたカルボキシル基；Ｒ³は（置
換）メチル基；Ｒ⁵は（置換）炭化水素基、（保護され
た）水酸基；を示し、ｎは０〜３の整数である〕 【効果】式（IV）の化合物は優れた血小板由来増殖因子
抑制作用、降圧作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、
腎疾患改善作用および脂質低下作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血小板由来
増殖因子（ＰＤＧＦ）抑制作用、降圧作用、腎症改善作
用、コレステロール低下作用等を有する医薬品として有
用な新規三環性化合物の製造法およびその合成中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】三環性化合物としては、(1)ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J. Heter
ocycl. Chem.），１９７２年、第９巻（１），第８５頁
から第８５頁、(2)ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー（J. Heterocycl. Chem.），１９７
６年、第１３巻（５），第１０２９頁から第１０３１
頁、(3)ジャーナル・オブ・モレキュラー・ストラクチ
ャー（J. Mol. Struct.），１９７８年、第４９巻
（２），第４１５頁から第４２０頁、(4)薬学雑誌，１
９７８年，第９８巻（５），第６３１頁から第６３５
頁、(5)J. Crystallogr. Spectrosc. Res., １９８９
年，第１９巻（１），第１５９頁から第１６６頁、(6)B
ull. Pol. Acsd. Sci. Chem., １９８９年，第３７巻
（７−８），第３１３頁から第３１６頁、(7)J. Chem.
Soc., Perkin Trans. １，１９８７年，第５巻，第１１
５９頁から第１１６３頁に、下記の化合物が開示されて
いる。

【化７】 また、二環性化合物としては、Farmaco, Ed. Sci., １
９８２年，第３７巻（１），第２２頁から第３５頁に、
下記の化合物が開示されている。

【化８】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＰＤＧＦ(血小板由来
増殖因子)抑制作用等に基づく循環器系の新しい治療薬
として有用な三環性化合物の、簡便で、効率的な工業的
に有利な製造法の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、式（I）

【化９】 〔式中、Ｒはハロゲン原子、置換されていてもよい低級
アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基または
アシル基を、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよ
い炭化水素基を、Ｒ²は保護されたカルボキシル基を、
Ｒ³は置換されていてもよいメチル基を、ｎは０ないし
３の整数を示す。ただし、（i）ｎが０のときまたは（i
i）ｎが１でＲがメチル基のとき、Ｒ¹は水素原子、置換
されていてもよい炭素数２以上の炭化水素基または置換
されたメチル基を示す。〕で表される新規化合物または
その塩（以下、化合物（I）と略称することがある）
が、式（II）

【化１０】 〔式中、Ｒ⁴はハロゲン化メチル基を、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²お
よびｎは前記と同意義を示す。〕で表される化合物また
はその塩と、式（III） ＮＨ₂−Ｒ⁵ 〔式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基または
保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることにより、優
れたＰＤＧＦ抑制作用を有する新規な式（IV）

【０００５】

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物またはその塩の製造する時の合成中間体として予想
外の優れた産業上の有用性を有しており、また化合物
（I）に含まれる新規な式（V）

【化１２】 〔式中、Ｒ⁶はメチル基を、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を
ハロゲン化すると化合物（I）に含まれる式（II）で表
される新規化合物またはその塩が産業上有利に製造でき
ること、さらに式（VI）

【化１３】 〔式中、Ｒ⁷は水素原子またはエステル化されたカルボ
キシル基を示す。〕で表される新規化合物またはその塩
および式（VII）

【化１４】 〔式中、Ｒ⁸は水素原子またはエステル化されたカルボ
キシル基を示す。〕で表される新規化合物またはその塩
が、優れたＰＤＧＦ抑制作用を有する式（VIII）

【化１５】 で表わされる新規化合物の合成中間体として極めて有用
であることを見出し、これらに基づいて本発明を完成し
た。

【０００６】式（I）、（II）、（IV）、（V）および
（VIII）中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい炭
化水素基またはアシル基を示す。Ｒで示される「ハロゲ
ン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。Ｒで示される「置換されていてもよい
低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等のＣ_1-6アルコキシ基等が用いられる。「低級アル
コキシ基」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル
基、オキソ基、メルカプト基、低級アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等
のＣ_1-6アルコキシ）及び低級アルキルチオ基（例えば
メチルチオ、エチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ）等か
ら選ばれた１ないし４個が用いられる。Ｒで示される
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」
としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アラルキル基、アリール基等が用いられる。
「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、下
記の「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アルケ
ニル基」、「アラルキル基」および「アリール基」のそ
れぞれについて、以下に詳述する置換基などが挙げられ
る。「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル等の直鎖状または分枝
状のＣ_1-15アルキル基等が用いられる。「シクロアルキ
ル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等のＣ_3-8シクロアルキル基等が用
いられる。

【０００７】「アルキル基」および「シクロアルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ニ
トロ基、(ii)ヒドロキシル基、(iii)シアノ基、(iv)カ
ルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキル−カ
ルバモイル基（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジエチルカルバモイル等）、(vi)カルボキシル基、
(vii)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル等）、(viii)スルホ基、
(ix)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、(x)Ｃ_1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、（xi）フェノキ
シ基、(xii)ハロゲノフェノキシ基（例えばｏ−，ｍ−
またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブ
ロモフェノキシ等）、(xiii)Ｃ_1-4アルキルチオ基（例
えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等）、(xiv)メルカプト
基、(xv)フェニルチオ基、(xvi)ピリジルチオ基、(xvi
i)Ｃ_1-4アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル等）、(xviii)Ｃ_1-4アルキ
ルスルホニル基（例えばメチルスルホニル、エチルスル
ホニル等）、(xix)アミノ基、(xx)Ｃ_1-3アシルアミノ基
（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、(x
xi)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等）、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例えば
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、１−ピペラジニル等）、(xxiii)Ｃ_1-3アシル
基（例えばホルミル、アセチル等）、(xxiv)ベンゾイル
基および(xxv)５ないし１０員複素環基（例えば、２−
または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４
−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾ
リル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４
−または５−オキサゾリル、１,２,３−または１,２,４
−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２
−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピ
リミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イ
ソキノリルインドリル等）等が用いられる。

【０００８】「アルキル基」および「シクロアルキル
基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし
５個有していてもよい。「アルキル基」の好ましいもの
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分枝状のＣ
_1-6アルキル基が挙げられ、「Ｃ_1-6アルキル基」は置換
可能な位置に、１ないし４個の置換基を有していてもよ
く、置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-4アル
コキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
ニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−また
はジ−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、ピリジルチオ
基等が挙げられる。「アルケニル基」としては、例えば
ビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−
オクテニル、９−オクタデセニル等のＣ_2-18アルケニル
基等が用いられる。「アルケニル基」は置換可能な位置
に、１ないし５個の置換基を有していてもよく、置換基
としては、前記した「アルキル基」が有していてもよい
置換基と同様のものが用いられる。「アルケニル基」の
好ましいものとしては、例えばビニル、アリル、２−ブ
テニル、３−ブテニル等のＣ_2-6アルケニル基等が挙げ
られる。「Ｃ_2-6アルケニル基」は置換可能な位置に、
１ないし４個の置換基を有していてもよく、置換基とし
ては、例えば前記した「Ｃ_1-6アルキル基」が有してい
てもよい好ましい置換基と同様のものが用いられる。

【０００９】「アラルキル基」としては、Ｃ_7-16アラル
キル基等が用いられ、具体的には、例えばベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
等のフェニル−Ｃ_1-6アルキル基および、例えば（１−
ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−
（２−ナフチル）エチル等のナフチル−Ｃ_1-6アルキル
基等が挙げられる。「アラルキル基」が有していてもよ
い置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-4アルキル基（例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）、Ｃ_2-6アルケニル基（例えばビニル、アリル、２
−ブテニル、３−ブテニル等）、Ｃ_1-3アシル基（例え
ばホルミル、アセチル等）、Ｃ_1-4アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル等）、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基（例えばＮ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル
等）、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルケニル−カルバモイ
ル基（例えばＮ−ビニルカルバモイル等）等が挙げら
れ、「アラルキル基」は置換可能な位置にこれらの置換
基を１ないし４個有していてもよい。

【００１０】「アリール基」としては、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）等の芳香族単環式、２環式または
３環式のＣ_6-14アリール基等が用いられる。「アリール
基」が有していてもよい置換基としては、前記した「ア
ラルキル基」が有していてもよい置換基の他、オキソ基
等も用いられ、「アリール基」は置換可能な位置にこれ
らの置換基を１ないし４個、好ましくは１または２個有
していてもよい。オキソ基を有するアリール基として
は、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、アントラ
キノニル等が挙げられる。Ｒで示される「アシル基」と
しては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基等が用
いられ、例えばアルコキシカルボニル基、アルキルカル
バモイル基、アルカノイル基等が用いられる。「アルコ
キシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペ
ンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニ
ル、tert−ペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基が用いられる。

【００１１】「アルキルカルバモイル基」としては、例
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル等のモノ−Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基およ
び、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル等のＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイル基およびジアルキル部が一緒になって形成する
４ないし６員環状カルバモイル基（例えば１−アゼチジ
ニルカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジ
ニルカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペ
ラジニルカルボニル等）が用いられる。「アルカノイル
基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル等
のＣ_1-6アルカノイル基が用いられる。Ｒとしては、例
えば水素原子が最も好ましい。式（I）、（II）、（I
V）、（V）および（VIII）中、Ｒ¹は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を示す。Ｒ¹で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記し
たＲで示される「置換されていてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。

【００１２】Ｒ¹としては、例えば水素原子、Ｃ_1-6アル
キル基またはフェニル基等が好ましく、例えば水素原子
が最も好ましい。式（I）、（II）および（V）中、Ｒ²
は保護されたカルボキシル基を示す。Ｒ²で示される
「保護されたカルボキシル基」としては、例えばエステ
ル化されたカルボキシル基等が挙げられる。「エステル
化されたカルボキシル基」としては、例えばＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオ
キシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert
−ペンチルオキシカルボニル等）、Ｃ_3-6シクロアルコ
キシ−カルボニル（例えばシクロペンチルカルボニル、
シクロヘキシルカルボニル等）、フェニル−Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル（例えばベンジロキシカルボニル、
フェネチロキシカルボニル等）、Ｃ_7-10アラルキルオキ
シ−カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル等の
フェニル−Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル等）等が用い
られる。Ｒ²としては、例えばＣ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル等が好ましい。式（I）中、Ｒ³は置換されていても
よいメチル基を示す。

【００１３】Ｒ³で示される「置換されていてもよいメ
チル基」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等）、Ｃ_7-10アラルキル基（例えばベン
ジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ_1-4アルキル等）お
よびフェニル基等から選ばれた１ないし３個が用いら
れ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_7-10フラルキル基、フェニル
基はさらに例えば１ないし４個のハロゲン原子（例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよ
い。Ｒ³としては、例えばハロゲン原子で置換されてい
てもよいメチル等が好ましく、クロロメチル等が最も好
ましい。式（I）、（II）、（IV）、（V）および（VII
I）中、ｎは０ないし３の整数を示す。ｎとしては０の
ときが好ましい。式（I）中、ｎが０のときまたはｎが
１でＲがメチル基のとき、Ｒ¹は水素原子、置換されて
いてもよい炭素数２以上の炭化水素基または置換された
メチル基を示す。Ｒ¹で示される「置換されていてもよ
い炭素数２以上の炭化水素基」とは、上記したＲ¹で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水
素基」から「メチル基」を除いたものを意味する。Ｒ¹
で示される「置換されたメチル基」とは、上記したＲ¹
で示される「置換されていてもよいメチル基」から「メ
チル基」を除いたものを意味する。式（II）中、Ｒ⁴は
ハロゲン化メチル基を示す。

【００１４】Ｒ⁴で示される「ハロゲン化メチル基」と
しては、例えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモ
メチル、ヨードメチル等が挙げられる。式（III）、（I
V）および（VIII）中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化
水素基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示
す。Ｒ⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記したＲで示される「置換されていて
もよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、「炭化水
素基」が有していてもよい置換基としては、窒素原子を
少なくとも１つ含む基および／または電子吸引基を少な
くとも１つ含む基等も用いられる。Ｒ⁵で示される「保
護されていてもよいヒドロキシル基」としては、ヒドロ
キシル基及び通常のヒドロキシル基の保護基により保護
されたヒドロキシル基に加え、これらの保護基が置換基
を有しているヒドロキシル基が挙げられ、「ヒドロキシ
ル基」が有していてもよい保護基としては、例えば置換
されていてもよい炭化水素基、窒素原子を少なくとも１
つ含む基および／または電子吸引基を少なくとも１つ含
む基等が用いられる。Ｒ⁵で示される「ヒドロキシル
基」が有していてもよい保護基としては、例えば置換さ
れていてもよい炭化水素基等が好ましく、このような置
換されていてもよい炭化水素基としては、前記したＲで
示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の
ものが用いられる。Ｒ⁵で示される「炭化水素基」が有
していてもよい置換基としては、例えば窒素原子を少な
くとも１つ含む基および／または電子吸引基を少なくと
も１つ含む基等が好ましく、少なくとも１つの電子吸引
基をもつアミノ基を含む基等がより好ましい。

【００１５】「窒素原子を少なくとも１つ含む基」とし
ては、例えばアルキルアミノアルキル基（例えばメチル
アミノメチル等のＣ_1-6アルキル−アミノ−Ｃ_1-6アルキ
ル）、アラルキルアミノアルキル基（例えばベンジルア
ミノメチル等のＣ_7-11アラルキル−アミノ−Ｃ_1-6アル
キル）、アリールアミノアルキル基（例えばフェニルア
ミノメチル等のＣ_6-10アリール−アミノ−Ｃ_1-6アルキ
ル）、アルキルアミノアラルキル基（例えばメチルアミ
ノベンジル等のＣ_1-6アルキル−アミノ−Ｃ_7-11アラル
キル）、アラルキルアミノアラルキル基（例えばベンジ
ルアミノベンジル等のＣ_7-11アラルキル−アミノ−Ｃ
_7-11アラルキル）、アリールアミノアラルキル基（例え
ばフェニルアミノベンジル等のＣ_6-10アリール−アミノ
−Ｃ_7-11アラルキル）、アルキルアミノアリール基（例
えばメチルアミノフェニル等のＣ_1-6アルキル−アミノ
−Ｃ_6-10アリール）、アラルキルアミノアリール基（例
えばベンジルアミノフェニル等のＣ_7-11アラルキル−ア
ミノ−Ｃ_6-10アリール）、アリールアミノアリール基
（例えばフェニルアミノフェニル等のＣ_6-10アリール−
アミノ−Ｃ_6-10アリール）、アミノアルキル基（例えば
アミノメチル等のアミノ−Ｃ_1-6アルキル）、アミノア
ラルキル基（例えばアミノベンジル等のアミノ−Ｃ_7-11
アラルキル）、アミノアリール基（例えばアミノフェニ
ル等のアミノ−Ｃ_6-10アリール）等が用いられる。上記
の基中、「Ｃ_6-10アリ−ル」基としては例えばフェニ
ル、ナフチル基等が用いられ、「Ｃ_7-11アラルキル」基
としては例えばフェニル−Ｃ_1-5アルキル基等が用いら
れる。

【００１６】「電子吸引基を少なくとも１つ含む基」と
しては、例えば後述の電子吸引基を少なくとも１つ含む
炭化水素基等が用いられる。「少なくとも１つの電子吸
引基をもつアミノ基を含む基」としては、例えば後述の
電子吸引基を少なくとも１つ有するアミノ基を含む炭化
水素基等が用いられる。ここで「電子吸引基」として
は、例えば(i)−ＳＯ₂Ｒ⁹（Ｒ⁹は置換されていてもよい
炭化水素基を示す）、(ii)−ＣＯ−Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基を示す）、(iii)
−ＣＯＯＲ¹¹（Ｒ¹¹は置換されていてもよい炭化水素基
を示す）、(iv)−ＣＯＮ(Ｒ¹²)Ｒ¹³（Ｒ¹²およびＲ¹³は
それぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基、あるいはＲ¹²とＲ¹³が隣接する窒素原子と一緒にな
って環を示す）、(v)シアノ基または(vi)ニトロ基等が
挙げられる。好ましくは、−ＳＯ₂Ｒ^9a、−ＣＯ−Ｒ^10a
および−ＣＯＯＲ^11a（Ｒ^9a、Ｒ^10aおよびＲ^11aは置換
されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいア
ルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基または
置換されていてもよいアリール基を示す）等が挙げら
れ、特に−ＳＯ₂Ｒ^9a等が汎用される。

【００１７】Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ^9a、Ｒ
^10aおよびＲ^11aで示される「置換されていてもよいアル
キル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換され
ていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい
アリール基」としては、前記したＲで示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」で述べられたものと同様の
ものが用いられる。Ｒ⁹、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹の好ましいも
のとしては、例えば置換されていてもよいアルキル基等
が挙げられ、例えばハロゲノ−Ｃ_1-6アルキル基（例え
ばクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリ
フルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル等の
１ないし５個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル基
等）等が特に好ましい。Ｒ¹²およびＲ¹³の好ましいもの
としては、例えば水素原子または置換されていてもよい
アルキル基等が挙げられ、例えば水素原子またはハロゲ
ノ−Ｃ_1-6アルキル基（例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３
−トリフルオロプロピル等の１ないし５個のハロゲンで
置換されたＣ_1-6アルキル基等）等が特に好ましい。

【００１８】Ｒ⁵としては式（IX）

【化１６】 〔式中、Ｂは置換されていてもよい２価の炭化水素基
を、Ｘは結合手また酸素原子を、Ｒ¹⁴は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示すが、あるいはＲ
¹⁴とＢは隣接する窒素原子と一緒に環を形成していても
よく、Ｒ¹⁵は電子吸引基を示す。〕で表わされる基が好
ましい。式（IX）中、Ｂは置換基を有していてもよい２
価の炭化水素基を示す。具体的には、例えば（i）

【化１７】 （式中、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ０ないし５の整数、
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれ水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアラルキル基または置換されていてもよいア
リール基、またＲ¹⁰とＲ¹⁷、Ｒ¹⁸とＲ¹⁹、Ｒ²⁰とＲ²¹、
Ｒ¹⁶またはＲ¹⁷とＲ¹⁴、Ｒ¹⁸またはＲ¹⁹とＲ¹⁴、あるい
はＲ²⁰またはＲ²¹とＲ¹⁴は結合して環状基を形成しても
よく、またＲ¹⁶あるいはＲ¹⁸はそれぞれＲ²⁰あるいはＲ
²¹と結合して環状基を形成してもよい）または（ii）

【化１８】 （式中、フェニレン基は置換されていてもよく、ｐおよ
びｑは、それぞれ０ないし５の整数を示す）で表される
基等が用いられる。Ｒ¹⁶ないしＲ²¹で示される「それぞ
れ置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはア
リール基」としては、前記したＲで示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」で述べられたものと同様のも
のが用いられる。

【００１９】Ｒ¹⁶とＲ¹⁷、Ｒ¹⁸とＲ¹⁹、Ｒ²⁰とＲ²¹が結
合して形成する環としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-8シクロアルキル基等が用いられる。Ｒ¹⁶またはＲ¹⁷
とＲ¹⁴、Ｒ¹⁸またはＲ¹⁹とＲ¹⁴、あるいはＲ²⁰またはＲ
²¹とＲ¹⁴が結合して形成する環状基としては、例えばア
ゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル
等が用いられる。Ｒ¹⁶あるいはＲ¹⁸がそれぞれＲ²⁰ある
いはＲ²¹と結合して形成する環としては、例えばシクロ
プロパンジイル、シクロブンジイル、シクロペンタンジ
イル、シクロヘキンジイル等のＣ_3-8シクロアルカンジ
イル基等が用いられる。Ｒ¹⁶ないしＲ²¹の好ましいもの
としては、例えば水素原子またはＣ_1-4アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）等が
用いられ、特に水素原子またはメチル基等が汎用され
る。Ｂの好ましいものは、Ｃ_2-10アルキレン基（例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等）等
が挙げられ、特にＣ_3-8アルキレン基（例えばエチレ
ン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、ヘプタメチレン等）等が汎用される。式（IX）
中、Ｘは結合手または酸素原子を示す。Ｘとしては結合
手が好ましい。式（IX）中、Ｒ¹⁴は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素基を示し、さらにＲ¹⁴とＢは
一緒になって隣接する窒素原子と共に環状基を形成して
いてもよい。

【００２０】Ｒ¹⁴としては、例えば水素原子、前記Ｒで
述べたごとき置換されていてもよいアルキル基または置
換されていてもよいアルケニル基等が好ましく、特に水
素原子が汎用される。式（IX）中、Ｒ¹⁵は電子吸引基を
示す。Ｒ¹⁵で示される「電子吸引基」としては、前述し
た「電子吸引基」と同様のものが用いられる。式（V）
中、Ｒ⁶はメチル基を示す。式（VI）中、Ｒ⁷は水素原子
またはエステル化されたカルボキシル基を示す。Ｒ⁷で
示される「エステル化されたカルボキシル基」として
は、上記したＲ²で示される「エステル化されたカルボ
キシル基」と同様のものが用いられる。式（VII）中、
Ｒ⁸は水素原子またはエステル化されたカルボキシル基
を示す。Ｒ⁸で示される「エステル化されたカルボキシル
基」としては、上記したＲ²で示される「エステル化さ
れたカルボキシル基」と同様のものが用いられる。

【００２１】本発明の化合物の塩としては、例えば無機
酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）ある
いは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リン
ゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等）等が用いられる。さらに本発明の化合物が
カルボン酸等の酸性基を有している場合、化合物は、例
えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属、またはアンモニア等）あるいは有機塩基（例え
ば、トリエチルアミン等のトリ−Ｃ_1-3アルキルアミン
等）と塩を形成していてもよい。本発明の化合物の塩と
しては、とりわけ医薬品として許容される塩ないし生理
学的に許容される酸付加塩が好ましい。本発明の化合物
またはその塩は、分子内に不斉炭素を有することもある
が、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在す
る場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本
発明に含まれる。また本発明の化合物またはその塩は水
和物であってもよい。

【００２２】本発明の化合物（V）は例えば以下に示す
方法により合成することができる。

【化１９】 〔式中、Ａはハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ²、Ｒ⁶およびｎは前記と
同意義を示す。〕 化合物（V）またはその塩は、化合物（X）またはその塩
と化合物（XI）またはその塩（例えばアルカリ金属塩）
とを反応させることにより合成することができる。該反
応は、溶媒中、行うことができる。塩を用いた場合は等
モルの酸またはアルカリで中和する。この際、例えば化
合物（X）またはその塩を１当量に対して化合物（XI）
またはその塩を通常０.５ないし１０当量、好ましくは
１.５ないし３当量使用する。化合物（XI)の塩としては
例えば２−クロロ−２−フォルミル−酢酸エチルエステ
ル・カリウム塩等が挙げられる。化合物（XI）の塩とし
て２−クロロ−２−フォルミル−酢酸エチルエステル・
カリウム塩を用いることにより、化合物（V）またはそ
の塩の収率が向上する。 溶媒としては四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン等の
芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶
媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。好ましくはエタ
ノール、ｎ−ブタノールである。反応温度は通常０ない
し１５０℃、反応時間は通常０.１ないし１０時間であ
る。好ましくは反応温度は通常８０ないし１１０℃、反
応時間は通常３ないし６時間である。

【００２３】本発明の式（II）で表される化合物または
その塩は、次の方法等によって合成することができる。
すなわち、式（V）

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩をハロゲン化することによって式（II）
で表される化合物またはその塩を得る。化合物（V）ま
たはその塩のハロゲン化は、溶媒中、ハロゲン化剤と反
応させて行うことが出来る。この際、例えば化合物
（V）またはその塩１当量に対してハロゲン化剤を１な
いし３当量、好ましくは１ないし１.５当量使用する。
ハロゲン化剤としては例えばＮ−クロロこはく酸イミド
等のこはく酸イミド系ハロゲン化剤、塩素、臭素があげ
られる。好ましくはＮ−クロロこはく酸イミドがあげら
れる。溶媒としては例えば四塩化炭素等の塩素系溶媒、
ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチルエーテル等の
エーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセ
トニトリル、ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)、ジオキサ
ン、酢酸等の有機酸がある。好ましくはＴＨＦ、酢酸エ
チルがあげられる。反応温度は０ないし１００℃、反応
時間は０.５ないし１０時間である。好ましくは反応温
度は２０ないし５０℃、反応時間は１ないし３時間であ
る。また触媒として塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸、および２,２'−アゾビスイソ
ブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤
を加えても良い。とりわけ好ましくは、硫酸、トリフル
オロ酢酸があげられる。

【００２４】本発明の式（IV）で表される化合物または
その塩は、次の方法によって合成することができる。す
なわち、式（II）

【化２１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩と、式（III） ＮＨ₂−Ｒ⁵ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、式（IV）

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩を得る。化合物（II）またはその塩と化
合物（III）またはその塩の反応は、溶媒中、行うこと
が出来るが、塩基の存在下で行うのがさらに好ましい。
この際、例えば化合物（II）またはその塩１当量に対し
て化合物（III）またはその塩を１ないし３当量、好ま
しくは１ないし１.５当量使用する。

【００２５】塩基としては例えばトリエチルアミン等の
有機アミン、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメ
チラート等のアルコラートがあげられる。好ましくはト
リエチルアミン、炭酸カリウムがあげられる。溶媒とし
ては例えば四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン等の芳
香族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、
メタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）、アセトニトリル等があげられる。好ましくはエタ
ノール、ＤＭＦ等があげられる。反応温度は０ないし１
００℃、反応時間は０.５ないし１０時間である。好ま
しくは反応温度は２０ないし５０℃、反応時間は１ない
し３時間である。また触媒として臭化ナトリウム、臭化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えて
も良い。また、化合物（III）は後述するようなアミノ
基の保護基により保護されていてもよく、その場合、化
合物（IV）は例えば以下に示す方法に準じて合成するこ
とができる。

【００２６】すなわち、化合物（XII）は例えば次の方
法により合成することができる。

【化２３】 〔式中、Ｗはアミノ基の保護基を、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
およびｎは前記と同意義を示す。〕 化合物（XII）またはその塩は、化合物（II）またはそ
の塩と化合物（XXIII）またはその塩とを反応させるこ
とにより合成できる。該反応は、溶媒中、行うことがで
きるが、塩基の存在下で行うのがさらに好ましい。この
際、例えば化合物（II）またはその塩を１当量に対して
化合物（XXIII）またはその塩を１ないし３当量、好ま
しくは１ないし１.５当量使用する。塩基としてはトリ
エチルアミン等の有機アミン、炭酸カリウム等の無機塩
基、ナトリウムメチラート等のアルコラートが挙げられ
る。好ましくはトリエチルアミン、炭酸カリウムであ
る。溶媒としては四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン
等の芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メタノール等のア
ルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルが
挙げられる。好ましくはエタノール、ＤＭＳＯである。
反応温度は０ないし１００℃、反応時間は０.５ないし
１０時間である。好ましくは反応温度は２０ないし５０
℃、反応時間は１ないし３時間である。また触媒として
臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ
化ナトリウムを加えてもよい。

【００２７】化合物（XIII）は例えば次の方法により合
成することができる。

【化２４】 化合物（XII）またはその塩を脱保護反応に付すことに
より化合物（XIII）またはその塩を得る。化合物（XI
I）またはその塩の脱保護基反応は接触還元あるいは酸
性条件下によって行うことができる。接触還元の場合、
触媒、プロトン供与体または水素存在下、溶媒中、行う
ことができる。プロトン供与体を用いる場合、例えば化
合物（XII）またはその塩を１当量に対してプロトン供
与体を１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０当量
使用する。接触還元法の触媒としては、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒等の金属が挙げられる。好ましくは
パラジウム−炭素である。プロトン供与体としては、ギ
酸、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくはギ酸
である。溶媒としては四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベン
ゼン等の芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、メタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、水が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノー
ル、水である。

【００２８】反応温度は−２０ないし１００℃、反応時
間は０.１ないし１００時間である。好ましくは反応温
度は０ないし５０℃、反応時間は１ないし３時間であ
る。また化合物（XII）またはその塩の脱保護基反応は
酸性条件下でも可能である。酸性条件下での脱保護基反
応に用いる酸としては塩酸、臭化水素酸−酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等があげられる。好ましくは塩酸、トリフルオ
ロ酢酸があげられる。またその際に、アニソール、チオ
アニソール等の添加剤を加えても良い。溶媒としては、
塩化メチレン、四塩化炭素等の塩素系溶媒、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒等を用いることが
出来る。好ましくは塩化メチレン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール等があげられる。反応温度は、−２０
ないし１００℃、反応時間は、０.１ないし１０時間で
ある。好ましくは反応温度は０ないし３０℃、反応時間
は０.５ないし３時間である。

【００２９】化合物（XIV）は例えば次の方法により合
成することができる。

【化２５】 化合物（XIII）またはその塩とトリフレート化剤とを反
応させ化合物（XIV）またはその塩を得る。該反応は、
溶媒中、行うことができ、塩基の存在下で行うのがさら
に好ましい。この際、例えば化合物（XIII）またはその
塩を１当量に対してトリフレート化剤を０.５ないし５
当量、好ましくは１ないし１.５当量使用する。トリフ
レート化剤としてはＮ−フェニルトリフルオロメタンス
ルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホニルクロライド等が挙げられ
る。好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホ
ンイミドである。塩基としてはトリエチルアミン等の有
機アミン、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好
ましくはトリエチルアミン、炭酸カリウムである。溶媒
としては四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン等の芳香
族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸
エチル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセト
ニトリルが挙げられる。好ましくはアセトニトリル、Ｄ
ＭＦである。反応温度は０ないし１００℃、反応時間は
０.５ないし１０時間てある。好ましくは反応温度は２
０ないし５０℃、反応時間は１ないし３時間である。

【００３０】化合物（VIII）は以下に示す方法またはそ
れに準じて合成することができる。すなわち、化合物
（XVI）は例えば次の方法により合成することができ
る。

【化２６】 〔式中、Ｅはハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｒ^aは置換されていてもよいアルキ
ル基（前述したＲで示されたものと同様のものが用いら
れる）。〕 化合物（XV）またはその塩と化合物（XVII）またはその
塩とを反応させて化合物（XVI）またはその塩を得る。
該反応は、化合物（XV）１当量に対して化合物（XVII）
を１当量ないし大過剰（１ないし１０当量）使用する。
反応は０ないし２００℃で行うことができる。この際使
用される溶媒としては、例えば、水、低級アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、非プロ
トン性極性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。ま
た、該反応は脱酸剤として炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリンなどの有機塩基を１ないし１０当量加
えてもよい。反応時間は、通常１０分間ないし７日間、
好ましくは１時間ないし２日間である。

【００３１】化合物（XVIII）は、例えば以下に示す方
法により合成することができる。

【化２７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（XVI）またはその塩を環化反応に付し化合物（X
VIII）またはその塩を得る。該環化反応は、化合物（XV
I）１当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメチラ
ートなどの塩基を１当量ないし大過剰（１ないし１０当
量）使用する。反応は−２０から１５０℃で行うことが
できる。この際使用される溶媒としては、例えばエーテ
ル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙
げられる。反応時間は、通常１０分間ないし６時間、好
ましくは０.５時間ないし３時間である。

【００３２】化合物（XIX）は例えば次の方法により合
成することができる。

【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（XVIII）またはその塩と化合物（XX）またはそ
の塩とを反応させ、化合物（XIX）またはその塩を得
る。該反応は、溶媒中、行うことができ、塩基の存在下
で行うのがさらに好ましい。この際、例えば化合物（XV
III）またはその塩を１当量に対して化合物（XX）また
はその塩を０.５ないし５当量、好ましくは１ないし１.
５当量使用する。塩基としてはＤＢＵ（１，８−ジアザ
ビシクロ［5.4.0]−７−ウンデセン）等の有機アミン、
水酸化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート
等のアルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ジイソブチル
アミノリチウム等のリチウム塩基、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。好ま
しくはＤＢＵ、水素化ナトリウムである。溶媒としては
四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン等の芳香族系溶
媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチルエーテル
ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等
のエステル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン等が挙げられる。好ましくはＤＭＦである。反応温度
は−７０ないし１００℃、反応時間は０.５ないし２０
時間である。好ましくは反応温度は０ないし１００℃、
反応時間は１ないし３時間である。また触媒として臭化
ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウムを加えても良い。

【００３３】化合物（XXI）は例えば次の方法により合
成することができる。

【化２９】 化合物（XIX）またはその塩を脱保護基反応に付し化合
物（XXI）またはその塩を得る。該脱保護基反応は接触
還元あるいは酸性条件下によって行うことができる。接
触還元の場合、触媒、プロトン供与体、または水素存在
下、溶媒中、行うことができる。プロトン供与体を用い
る場合、例えば化合物（XIX）またはその塩を１当量に
対してプロトン供与体を１ないし５０当量、好ましくは
１ないし１０当量使用する。接触還元法の触媒として
は、パラジウム−炭素、パラジウム−黒等の金属が挙げ
られる。好ましくはパラジウム−炭素である。プロトン
供与体としては、ギ酸、ギ酸アンモニウム等が挙げられ
る。好ましくはギ酸である。溶媒としては四塩化炭素等
の塩素系溶媒、ベンゼン等の芳香族系溶媒、ｎ−ヘキサ
ン等の脂肪族系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等
のエステル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水が挙げられる。好ましくはメタノ
ール、エタノール、水である。反応温度は−２０ないし
１００℃、反応時間は０.１ないし１００時間である。
好ましくは反応温度は０ないし５０℃、反応時間は１な
いし３時間である。また化合物（XIX）またはその塩の
脱保護基反応は酸性条件下でも可能である。酸性条件下
での脱保護基反応に用いる酸としては塩酸、臭化水素酸
−酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸等があげられる。好ましくは塩
酸、トリフルオロ酢酸があげられる。またその際に、ア
ニソール、チオアニソール等の添加剤を加えても良い。
溶媒としては、塩化メチレン、四塩化炭素等の塩素系溶
媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等を
用いることが出来る。好ましくは塩化メチレン、ジオキ
サン、メタノール、エタノール等があげられる。反応温
度は、−２０ないし１００℃、反応時間は、０.１ない
し１０時間である。好ましくは反応温度は０ないし３０
℃、反応時間は０.５ないし３時間である。

【００３４】化合物（XXII）は例えば次の方法により合
成することができる。

【化３０】 化合物（XXI）またはその塩とトリフレート化剤とを反
応させ化合物（XXII）またはその塩を得る。該反応は、
溶媒中、行うことができ、塩基の存在下で行うのがさら
に好ましい。この際、例えば化合物（XXI）またはその
塩を１当量に対してトリフレート化剤を０.５ないし５
当量、好ましくは１ないし１.５当量使用する。トリフ
レート化剤としてはＮ−フェニルトリフルオロメタンス
ルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホニルクロライド等がある。好
ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミ
ドが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン等の有
機アミン、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好
ましくはトリエチルアミン、炭酸カリウムである。溶媒
としては四塩化炭素等の塩素系溶媒、ベンゼン等の芳香
族系溶媒、ｎ−ヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸
エチル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセト
ニトリルが挙げられる。好ましくはアセトニトリル、Ｄ
ＭＦである。反応温度は０ないし１００℃、反応時間は
０.５ないし１０時間である。好ましくは反応温度は２
０ないし５０℃、反応時間は１ないし３時間である。

【００３５】ＰＤＧＦ抑制作用等に基づく循環器系の新
しい治療薬として有用な代表的三環性化合物は、より具
体的には、次の方法によって合成することができる。

【化３１】

【化３２】 前記した本発明の各反応において、原料化合物は、置換
基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を
有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に
用いられるような保護基が導入されたものであってもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。

【００３６】アミノ基の保護基としては、例えば置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキルカルボニル（例え
ば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタ
ロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセ
チル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、
置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシル基
の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、
Ｃ_7-10アラルキル（例えばベンジルなどのフェニル−Ｃ
_1-4アルキルなど）、ベンズヒドリル、フェニル、トリ
チル、シリルなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルカノイル（例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、Ｃ
_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシなど）、ニ
トロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度
である。

【００３７】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル
（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルな
ど）、Ｃ_1-6アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、
Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルコキシ
−カルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなど
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例え
ば、フェニル−Ｃ_1-4アルキルなど）、ニトロ基などが
用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。ま
た、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公
知またはそれに準じる方法（例えば、プロテクティブ
グループス イン オーガニックケミストリー、J. F.
W. Mcomie ら、プレネムプレス社に記載の方法）が用い
られるが、除去方法としては例えば酸、塩基、還元、紫
外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用
いられる。以上の方法によって得られる化合物は、たと
えば再結晶、蒸留，クロマトグラフィーなどの通常の分
離手段により単離、精製することができる。かくして得
られる本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自
体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和
など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得ら
れた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
により、遊離体または他の塩に変換することができる。
得られる化合物が光学活性体である場合は、通常の光学
分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することができる。

【００３８】

【作用】本発明の式（I）、（VI）、（VII）で表わされ
る化合物またはそれらの塩を合成中間体として合成され
る式（IV）で表わされる化合物、式（VIII）で表わされ
る化合物およびその医薬品として許容される塩は、優れ
たＰＤＧＦ抑制作用、降圧作用、メサンギウム細胞増殖
抑制作用、腎疾患改善作用および脂質低下作用を有し、
かつ低毒性である。従って、これらの化合物またはその
塩は、哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト
など）において、例えば高血圧症治療薬、腎疾患治療薬
（例えば急性腎不全、糖尿病性腎症、メサンギウム増殖
性糸球体腎炎のような増殖性糸球体腎炎など）、動脈硬
化性疾患治療薬、その他の循環器疾患治療薬、慢性関節
リウマチ治療薬、ガン治療薬、高脂血症治療薬等として
安全に用いることができる。式（IV）、式（VIII）で表
わされる化合物またはそれらの塩は、原末のままでもよ
いが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば炭酸カル
シウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉
類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物
質など）、結合剤（例えばデキストリン、ゴム類、アル
コール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランな
ど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピド
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アル
ファー化澱粉など）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安
息香酸ナトリウムなど）、着色剤（例えばタール色素、
カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類な
ど）、矯味剤（例えば甘味類、香料など）、安定剤（例
えば亜硫酸ナトリウムなど）および保存剤（例えばパラ
ベン類、ソルビン酸など）などの中から適宜、適量用い
て、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤
を含む治療剤は、式（IV）、式（VIII）で表わされる化
合物またはそれらの塩を治療および予防をするのに有効
な量を適宜含有する。式（IV）、式（VIII）で表わされ
る化合物またはそれらの塩の製剤中の含有量は、通常製
剤全体の０.１ないし１００重量％である。また本製剤
は、活性成分として式（IV）、式（VIII）で表わされる
化合物またはそれらの塩以外の他の医薬成分を含有して
いてもよく、これらの成分は特に限定されず、適宜適当
な配合割合で使用が可能である。このような医薬活性成
分としては利尿剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴ
ニスト、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ（アンジオテンシン
変換酵素）阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＨＭＧ（ヒドロキ
シメチルグルタリル）ＣoＡ還元酵素阻害剤、スクワレ
ン合成酵素阻害剤などが用いられる。剤形の具体例とし
ては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を
含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤など
が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方
記載の方法など）に従って調製される。

【００３９】具体的には、錠剤の製造法は、医薬品をそ
のまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適
当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法
で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかま
たは、医薬品を其のまま、または賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらか
じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加
えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することも
できる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤な
どを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコー
ティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法
は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生
理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植
物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする
か、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封し
て製することができる。経口用製剤担体としては、例え
ばデンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常
用されている物質が用いられる。注射用担体としては、
例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤な
どが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤
を適宜添加剤することもできる。

【００４０】本製剤は、低毒性で、医薬品として有用で
あり、ＰＤＧＦ抑制作用、降圧作用、メサンギウム細胞
増殖抑制作用、腎疾患改善作用および脂質低下作用を有
する。それゆえ、本製剤は、これらの薬理作用に基づく
疾患の治療薬として有用である。すなわち、高血圧、急
性腎不全、糖尿病性腎症、腎炎（例えばメサンギウム増
殖性糸球体腎炎のような増殖性糸球体腎炎）、動脈硬
化、慢性関節リウマチ、ガン、高脂血症などの治療また
は予防に用いることができる。本製剤の投与量は、投与
経路、症状、患者の年令あるいは体重などによってもこ
となるが、例えば、高血圧症の成人患者に経口的に投与
する場合、化合物（IV）または(VIII）またはその塩と
して１日当たり０.０１〜３００mg／kg、好ましくは０.
５〜５０mg／kg、より好ましくは５〜３０mg／kgを１〜
数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、
非経口のいずれでもよい。

【００４１】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の実施例で
詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって
本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。実施例で用いる略号
は、次のような意味を有する。 ｓ:シングレット, br:ブロード(幅広い), d:ダブレッ
ト, t:トリプレート, q:クワンティレット, dd:ダブルダブレー
ト, m:マルチプレット , J:カップリング定数, Hz:ヘル
ツ, CDCl₃:重クロロホルム, D₂O: 重水,CD₃OD:重メタノ
ール また室温は約１５〜３０°Ｃを意味する。 実施例１ ３−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン(２)及び３−エトキシカルボニル−５−
メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の合成 （ｉ）２−クロロ−２−フォルミル−酢酸エチルエステ
ル・カリウム塩の合成 カリウム tert−ブトキシド（t-ＢuＯＫ)（５０５ｇ）
とジイソプロピルエーテル（５０００ml）の懸濁液を−
１０℃に冷却してこれにギ酸エチルエステル（３３３.
５ｇ）とクロロ酢酸エチルエステル（５５１.６ｇ）の
混合液を１０℃を越えないように滴下して、そのまま室
温で２４時間撹拌した。析出している結晶を濾取して２
−クロロ−２−フォルミル−酢酸エチルエステル・カリ
ウム塩を７６０.８ｇ（収率８９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ(ppm):1.10(3H,
t, J=7.77Hz), 4.02(2H, qd=7.77Hz), 8.58(1H, s). （ｉｉ）３−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジン(２)の合成 コルベンにエタノール（１５００ml）と濃硫酸（８０m
l）を入れ、５℃に冷却した。これに２−クロロ−２−
フォルミル−酢酸エチルエステル・カリウム塩（５９６
ｇ）を５℃を越えないように加え、次いで室温で２−ア
ミノ−６−ピコリン（１０８.１ｇ）を添加して還流
下、５時間反応した。その後析出した硫酸カリウムを濾
取して、その濾液を減圧留去した。残渣に水（５００m
l）を加え、酢酸エチル（５００ml）にて洗浄した。水
層を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチル
（５００ml×２）で抽出し、それを飽和食塩水（３００
ml）で洗浄し、濃縮して粗油状物(２)を１９８ｇ得た。
これをエタノール（１９８０ml）に溶解し、これを氷冷
しながら濃硫酸（５１ml）を入れジイソプロピルエーテ
ル（１９８０ml）を加え、室温（２５℃）で１時間撹拌
した。析出した結晶を濾取して結晶を１９４ｇ得た。こ
の結晶を水（５００ml）に溶解し、氷冷しながら６Ｎ水
酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチル（３００ml×
２）で抽出し、それを水（３００ml）で洗浄し、濃縮し
て油状物(２)を１３６.９ｇ（収率６７.０％）得た。
(２)の分析データ ＥＩ−ＭＳ m/z ２０４〔Ｍ〕⁺（１００％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨｚ）δ(ppm):1.43
(3H, t, J=7.1Hz), 2.83(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.1H
z), 6.81(1H, d, J=7.0Hz), 7.34(1H, dd, J=7.0Hz,7.7
Hz), 7.52(1H, d, J=7.7Hz), 8.36(1H, s). （ｉｉｉ）３−エトキシカルボニル−５−メチルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の合成 コルベンにエタノ−ル（１５００ml）と濃硫酸（８０m
l）を入れ、５℃に冷却した。これに２−クロロ−２−
フォルミル−酢酸エチルエステル・カリウム塩（５９６
ｇ）を５℃を越えないように加え、次いで室温で２−ア
ミノ−６−ピコリン（１０８.１ｇ）を添加して還流
下、５時間反応した。その後析出した硫酸カリウムを濾
取して、その濾液を減圧留去した。残渣に水（５００m
l）を加え、酢酸エチル（５００ml）にて洗浄した。水
層を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチル
（５００ml×２）で抽出し、それを飽和食塩水（３００
ml）で洗浄し、濃縮して粗生成物を１９８ｇ得た。これ
をエタノ−ル（１９８０ml）に溶解し、これを氷冷しな
がら濃硫酸（５１ml）を入れジイソプロピルエーテル
（１９８０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。析出し
た結晶を濾取して結晶３−エトキシカルボニル−５−メ
チルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩 を１９４
ｇ（収率６０％）得た。 ３−エトキシカルボニル−５−メチルイミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン・硫酸塩の元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓ
として） 計算値；Ｃ：43.70％； Ｈ：4.67％； Ｎ：9.27％；
Ｓ：10.61％ 分析値；Ｃ：43.47％； Ｈ：4.75％； Ｎ：9.16％；
Ｓ：10.89％m.p.；１２５−１２６℃ ＩＲ（nujol, cm^-1）；1732, 1655, 1552, 1531¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ（ppm):1.24(3
H, t, J=7.1Hz), 2.62(3H, s), 4.28(2H, d, J=7.1Hz),
7.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, d, J=8.9Hz), 7.80
(1H, dd, J=7.3,8.9Hz), 8.40(1H, s).

【００４２】実施例２ ３−エトキシカルボニル−５−（クロロメチル）イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン(３)及び３−エトキシカルボ
ニル−５−（クロロメチル）イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン・硫酸塩の合成 （ｉ）３−エトキシカルボニル−５−（クロロメチル）
イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン(３)の合成 コルベンに(２)（１.０２ｇ）と酢酸エチル（１５ml）
を加え溶解し、これにＮ−クロロこはく酸イミド（０.
８０ｇ）、トリフルオロ酢酸（５７mg）を室温で加え、
これを内温４０℃で反応した。反応終了後、反応液に水
（４０ml）、酢酸エチル（４０ml）、飽和炭酸水素ナト
リウム（４０ml）を加え、分液した。水層より更に酢酸
エチル（４０ml）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて水
洗（２０ml×２）した。酢酸エチルを留去して油状物
(３)を０.８８ｇ（収率７３.８％）得た。 (３)の分析データ ＥＩ−ＭＳ m/z ２３８〔Ｍ〕⁺（１００％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨｚ）δ（ppm):1.47
(3H, t, J=7.1Hz), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 5.44(2H,
s), 7.08(1H, d, J=7.0Hz), 7.39(1H, dd, J=7.0Hz,8.
9Hz), 7.84(1H, d, J=8.9Hz), 8.37(1H, s). （ｉｉ）３−エトキシカルボニル−５−（クロロメチ
ル）イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の合成 コルベンに３−エトキシカルボニル−５−メチルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩（５.０ｇ）と酢酸エ
チル（５０ml）を加え懸濁し、これに１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（３５ml）を加え３０分撹拌した。分液
後、有機層を水洗（３０ml×２）して濃縮して油状物
を得た。これに酢酸エチル（５０ml）を加え溶解し、こ
れにＮ−クロロこはく酸イミド（２.６５ｇ）、トリフ
ルオロ酢酸（０.１３ml）を加え、３０℃で２時間撹拌
した。反応液にジイソプロピルエーテル（５０ml）を加
え、１Ｎ−塩酸水（２０ml×２）で抽出した。水層を１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジイソプロピル
エーテル（５０ml×３）抽出し、これを水洗（８０ml×
２）した。その後、有機層を濃縮して 油状物を得て、
これをアセトニトリル（２５ml）に溶解した。氷冷下、
濃硫酸（０.６ml）を加え結晶が析出してから室温で２
時間撹拌した。結晶を濾取してその結晶をＩＰＥ（イソ
プロピルエテール）（６ml×２）で洗浄してデシケータ
ーで２時間減圧乾燥して３−エトキシカルボニル−５−
（クロロメチル）イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫
酸塩の結晶３.１ｇ（収率５５％）を得た。 ３−エトキシカルボニル−５−（クロロメチル）イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の元素分析（Ｃ₁₁Ｈ
₁₃Ｎ₂Ｏ₆ＳＣlとして） 計算値；Ｃ：39.33％； Ｈ：3.89％； Ｎ：8.32％；
Ｓ：9.52％;Ｃl：10.53％ 分析値；Ｃ：38.97％； Ｈ：3.92％； Ｎ：8.16％；
Ｓ：9.59％Ｃl：10.60％ m.p.；１５５−１５７℃ ＩＲ（nujol, cm^-1）；1731, 1651, 1550, 1529¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ(ppm):，1.41(3
H, t, J=7.2Hz), 4.49(2H, d, J=7.1Hz), 5.41(2H, s),
7.70(1H, d, J=5.4Hz)), 8.04-8.08(2H, m), 8.66(1H,
s).

【００４３】実施例３ ４,５−ジヒドロ−４−〔４−（トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ）ブタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８
b−トリアザアセナフチレン−３−オン(６)の合成 コルベンに(３)（０.９９ｇ）、Ｎ−（トリフルオロメ
タンスルホニル）−ブタン−１,４−ジアミン（１.００
ｇ）、トリエチルアミン（０.４６ｇ）とエタノール
（１２ml）を加え、還流下４時間反応した。エタノール
を留去してこれに酢酸エチル（１５ml）を加えこれより
２Ｎ塩酸で抽出（１５ml）した。水層を６Ｎ水酸化ナフ
チレンで中和した後、２−ブタノン（１５ml×３）で抽
出した。有機層を水（２０ml×２）で洗浄した後、濃縮
して結晶(６)を１.２０ｇ（収率７７.０％）得た。

【００４４】実施例４ ４,５−ジヒドロ−４−〔４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ブタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８b−
トリアザアセナフチレン−３−オン(４)の合成 （方法１）コルベンに(３)（９.５３ｇ）、Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−ブタン−１,４−ジアミン・
塩酸塩（１２.４０ｇ）、トリエチルアミン（８.８８
ｇ）とエタノール（１１０ml）を加え、還流下５時間反
応した。エタノールを留去してこれに酢酸エチル（３０
０ml）を加え、これを水洗（１００ml×３）した。酢酸
エチルを３０mlまで濃縮してこれにジエチルエーテル
（３０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結
晶を濾取して更にこの結晶を酢酸エチル（３０ml）に室
温で２時間懸濁して結晶(４)を７.１２ｇ（収率４７.２
％）得た。 （方法２）コルベンに３−エトキシカルボニル−５−
（クロロメチル）イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫
酸塩（１０.１ｇ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−ブタン−１,４−ジアミン・塩酸塩（７.７６ｇ）
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）を加え溶
解し、これを冷却しながら２８％ ナトリウムメチラ−
ト（１７.４ml）を加え中和し、トリエチルアミン（４.
２ml）とよう化ナトリウム（４.５ｇ）を加え、４０℃
で１時間反応した。反応液を室温まで冷却しこれに酢酸
エチル（２００ml）と水（１００ml）を加え分液した。
さらに水層を酢酸エチル（２００ml×３＋１００ml）で
抽出した。有機層を水洗（２００ml×３）、飽和食塩水
洗（２００ml）した。酢酸エチルを濃縮してこれに酢酸
エチル（２０ml）を加え、室温で一夜撹拌した。析出し
た結晶を濾取して更にこの結晶を酢酸エチル：ＩＰＥ＝
１：１（１０ml×３）で洗浄して室温で減圧乾燥し結晶
（４）を５.９ｇ（収率５２.０％、ＨＰＬＣ面積百分率
９８.７％）得た。 （４）の元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃として） 計算値；Ｃ：66.65％； Ｈ：5.86％； Ｎ：14.81％ 分析値；Ｃ：66.61％； Ｈ：6.02％； Ｎ：14.78％ m.p.；１０８−１１０℃ ＩＲ（nujol, cm^-1）；1709, 1660, 1537¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨｚ）δ(ppm):1.59-
1.73(4H, m), 3.26(2H, m), 3.57(2H, m), 4.96(2H,
s), 5.09(2H, s), 6.70(1H, d, J=6.9Hz), 7.24-7.34(7
H, m), 7.49(1H, d, J=9.1Hz), 8.15(1H, s).

【００４５】実施例５ ４,５−ジヒドロ−４−（４−アミノブタン−１−イ
ル）−３Ｈ−１,４,８b−トリアザアセナフチレン−３
−オン・１塩酸塩(５)の合成 (４)（５.００ｇ）とメタノール（５０ml）の溶液に窒
素下１０％−パラジウム炭素（５００ml）をゆっくり加
え、これに水素を添加して５０℃で４時間反応した。パ
ラジウム炭素を濾取した後、濾液のメタノールを留去し
た。濃縮物にエタノールを加え溶解して氷冷下、濃塩酸
（１.１ml）を加えて濃縮した。析出した結晶にアセト
ニトリル（２０ml）を加えて室温下、１時間撹拌して結
晶(５)を３.３４ｇ（収率９０.１％）得た。 m.p.: ２５０℃ ＩＲ（nujol, cm^-1）；1658, 1606, 1560¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ(ppm):1.72-1.8
6(4H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.67-3.72(2H, m), 5.37
(2H, s), 7.45(1H, d, J=7.5Hz), 7.84(1H, d, J=9.2H
z), 8.06(1H, dd, J=7.5, 9.2Hz), 8.38(1H, s).

【００４６】実施例６ ４,５−ジヒドロ−４−〔４−（トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ）ブタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８
b−トリアザアセナフチレン−３−オン(６)の合成 コルベンに(５)（１.１２ｇ）、Ｎ−フェニルトリフル
オロメタンスルホンイミド（１.５７ｇ）、トリエチル
アミン（０.９２ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ml）を加え、室温で４時間反応した。反応液に酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加えこれより１Ｎ塩酸で抽出
（８ｍｌ×２）した。水層を６Ｎ水酸化ナトリウムで中
和した後、２−ブタノン（２０ml×２）で抽出し、有機
層を水（２０ml×２）で洗浄して濃縮した。析出した結
晶に酢酸エチル（１０ml）を加え室温で１時間懸濁して
結晶(６)を０.８０ｇ（収率５３.１％）得た。 m.p.: １７６−１７８℃ ＩＲ（nujol, cm^-1）；1641, 1541, 1508¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃，３００ＭＨｚ）δ(ppm):1.63
-1.98(4H, m), 3.41(2H, m), 3.63(2H, m), 5.02(2H,
s), 6.74(1H, d, J=7.3Hz), 7.33(1H, dd, J=7.3, 8.8H
z), 7.54(1H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, s).

【００４７】実施例７ ５−アミノ−３−エトキシカルボニル−２−メチルイミ
ダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・塩酸塩(８)の合成 ２,６−ジアミノピリジン（５００ｇ）のｎ−ブタノー
ル（５０００ml）懸濁溶液に２−クロロアセト酢酸エチ
ルエステル（１５２０ｇ）を加え、４時間１００℃で反
応した。その後１０℃で２時間撹拌して、析出した結晶
を濾取した。更にｎ−ブタノール（５００ml）で洗浄
し、結晶(８)を６６５ｇ（収率６５.７％）得た。 (８)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨz）δ(ppm):1.38(3H,
t, J=7.2Hz), 2.58(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 6.
50(1H, d, J=8.2Hz), 6.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.64(1H,
dd, J=8.2,8.0Hz).

【００４８】実施例８ １,２−ジヒドロ−３−メチル−１,４,７b−トリアザシ
クロペント〔cd〕インデン−２−オン(９)の合成 (８)（６５８ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
０００ml）懸濁溶液に２８％ナトリウムメチラート（１
４９０ml）を加え、１時間５０℃で反応した。その後室
温まで放冷して水（４０００ml）を加えて、氷冷しなが
ら濃硫酸で pＨ＝８に調製してそのまま１時間撹拌し
た。析出した結晶を濾取して減圧下乾燥して、結晶(９)
を３９０ｇ（収率８７.４％）得た。 (９)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ₄−d₆，３００ＭＨｚ）δ(ppm):
2.63(3H, s), 6.95(1H, d, J=7.5Hz), 7.50(1H, d, J=
8.6Hz), 7.75(1H, dd, J=7.5,8.6Hz), 12.18(1H, br).

【００４９】実施例９ ５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−ペンタ
ノール(１３)の合成 ５−アミノ−１−ペンタノール（５１.６ｇ）、炭酸水
素ナトリウム（５０.４ｇ）の水（４００ml）とテトラ
ヒドロフラン（１００ml）溶液に８０分かけてベンジル
オキシカルボニルクロライド（１０２.４ｇ）を滴下
し、そのまま室温で３.５時間撹拌した。その後、酢酸
エチル（４００ml）で抽出し、有機層を０.５Ｎ塩酸
（３６０ml）、水（４００ml）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮し、ｎ−ヘキサン−ジイソプ
ロピルエーテル（４：１）混合溶液（２５０ml）を加え
て撹拌、析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥して、結
晶(１３)を８７.４ｇ（収率７３.０％）得た。 (１３)のデータ 元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₃として 計算値 Ｃ；65.80， Ｈ；8.07， Ｎ；5.90 分析値 Ｃ；65.79， Ｈ；7.81， Ｎ；5.83 ＩＲ（cm^-1，nujol）３３３４(ＯＨ)，１６８５(Ｃ＝
Ｏ)，１５３３(ＮＨ)¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ(ppm):1.34-
1.59(6H, m), 3.16-3.23(2H, m), 3.62(2H, t, J=6.2H
z), 4.58(1H, brs),5.15(2H, s), 7.34(5H, brs).

【００５０】実施例１０ ５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−クロロ
−ペンタン(１４)の合成 (１３)（９.４９ｇ）、ピリジン（３.８０ｇ）の懸濁液
を内温６０℃まで加熱して完全に溶解させた後、塩化チ
オニル（３.０６ｇ）を８５℃を越えないように２０分
かけて滴下し、更に６５℃で１時間撹拌した。その後放
冷し、水（８０ml）を加えた。酢酸エチル（８０ml）で
抽出し、有機層を水洗（８０ml×３）した。これを無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して油状物を得た。
これにｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（４：
１）混合溶液（１０ml）を加えて０℃で１時間撹拌し、
析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥して、結晶(１４)
を４.９５ｇ（収率４８％）得た。 (１４)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ(ppm):1.44-
1.55(4H,m), 1.74-1.83(2H, m), 3.17-3.03(2H, m), 3.
52(2H, t, J=6.2Hz), 4.81(1H, brs), 5.09(2H, s), 7.
27-7.62(5H, m).

【００５１】実施例１１ １,２−ジヒドロ−３−メチル−１−〔５−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノペンタン−１−イル〕−１,
４,７b−トリアザシクロペント〔cd〕インデン−２−オ
ン(１０)の合成 (９)（３４.６ｇ）、(１４)（３４.６ｇ）のＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４００ml）懸濁溶液に１,８−ジ
アザビシクロ〔５,４,０〕−７−ウンデセン（３６.５
ｇ）を加え、２時間１００℃で反応した。その後室温ま
で放冷して酢酸エチル（１２００ml）を加えて、１Ｎ塩
酸（４００ml×２）で抽出した。水層を氷冷しながら１
Ｎ水酸化ナトリウムで pＨを７に調製し、水層より酢酸
エチル（１６００ml）で抽出した。有機層を水洗（８０
０ml）し、酢酸エチルを留去して油状物を得た。これに
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：１）混合溶
液（１００ml）を加えて０℃で１時間撹拌し、析出した
結晶を濾取した。減圧下乾燥して、結晶(１０)を５１.
９ｇ（収率６６％）得た。 (１０)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ(ppm):1.40-
1.60(4H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.81(3H, s), 3.16-
3.22(2H, m), 4.05(2H, t, J=7.1Hz), 4.90(1H, brs),
5.07(2H, s), 6.79(1H, d, J=7.5Hz), 7.29-7.34(5H,
m), 7.49(1H, d, J-8.6Hz), 7.70(1H, dd, J=8.5,7.6H
z).

【００５２】実施例１２ １,２−ジヒドロ−３−メチル−１−〔５−アミノペン
タン−１−イル〕−１,４,７b−トリアザシクロペント
〔cd〕インデン−２−オン・２塩酸塩(１１)の合成 (１０)（４７.１ｇ）のエタノール（４８０ml）溶液に
窒素下、室温で１０％−パラジウム炭素（９.６０ｇ）
を加えこれにギ酸（９.１ml）をゆっくり加え、１時間
６０℃で反応した。その後室温まで放冷してパラジウム
炭素を濾取し、濾液に氷冷しながら濃塩酸（４０ml）を
加えて室温で１時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。
減圧下乾燥して、結晶(１１)を３７.２ｇ（収率９３
％）得た。 (１１)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨz） 1.22-1.33(m,2H), 1.49-1.59(m,2H), 1.68-1.78(m,2H),
2.73(s,3H), 2.77-2.82(m,2H), 4.01(t(J=7.0Hz),2H),
7.38(d(J=7.9Hz),1H), 7.62(d(J=8.7Hz),1H), 8.11(dd
(J=8.7,8.0Hz),1H)

【００５３】実施例１３ １,２−ジヒドロ−３−メチル−１−〔５−（トリフル
オロメタンスルホニルアミノ）ペンタン−１−イル〕−
１,４,７b−トリアザシクロペント〔cd〕インデン−２
−オン(１２)の合成 (１１)（６.６２ｇ）、トリエチルアミン（１１.２m
l）、のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）懸濁溶
液にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
（８.５７ｇ）を室温で加え、そのまま１時間反応し
た。その後酢酸エチル（１２０ml）を加えて、４Ｎ塩酸
（６０ml×２）で抽出した。水層を氷冷しながら２Ｎ水
酸化ナトリウムで pＨ＝７に調製し、水層より酢酸エチ
ル（４００ml）で抽出した。有機層を水洗（２００ml×
２）して酢酸エチルを留去して油状物を得た。これにジ
イソプロピルエーテル（８０ml）を加えて室温で１時間
撹拌し、析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥して、結
晶(１２)を６.８３ｇ（収率６６％）得た。 (１２)のデータ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ(ppm):1.47-
1.57(2H, m), 1.70-1.77(2H, m), 1.90-1.97(2H, m),
2.88(3H, s), 3.29-3.35(2H, m), 4.15(2H, t, J=6.6H
z), 6.38-6.43(1H, brs), 6.93(1H, d, J=7.7Hz), 7.69
(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, dd, J=7.7,8.6Hz).

【００５４】

【発明の効果】ＰＤＧＦ抑制作用等に基づく循環器系の
新しい治療薬として有用な三環性化合物の、簡便で、効
率的な工業的に有利な製造法を提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 471/16 Ｃ０７Ｄ 471/16

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（I） 【化１】 〔式中、Ｒはハロゲン原子、置換されていてもよい低級
   アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基または
   アシル基を、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよ
   い炭化水素基を、Ｒ²は保護されたカルボキシル基を、
   Ｒ³は置換されていてもよいメチル基を、ｎは０ないし
   ３の整数を示す。ただし、（i）ｎが０のときまたは（i
   i）ｎが１でＲがメチル基のとき、Ｒ¹は水素原子、置換
   されていてもよい炭素数２以上の炭化水素基または置換
   されたメチル基を示す。〕で表される化合物またはその
   塩。
2. 【請求項２】ｎが０である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｒ²がＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基であ
   る請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³がハロゲン原子で置換されていてもよ
   いメチル基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ⁴はハロゲン化メチル基を、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²お
   よびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化
   合物またはその塩と、式（III） ＮＨ₂−Ｒ⁵ 〔式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基または
   保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。〕で表さ
   れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
   る式（IV） 【化３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
   合物またはその塩の製造方法。
7. 【請求項７】式（V） 【化４】 〔式中、Ｒ⁶はメチル基を、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは請
   求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物または
   その塩をハロゲン化することを特徴とする式（II）で表
   される化合物またはその塩の製造方法。
8. 【請求項８】式（VI） 【化５】 〔式中、Ｒ⁷は水素原子またはエステル化されたカルボ
   キシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
9. 【請求項９】式（VII） 【化６】 〔式中、Ｒ⁸は水素原子またはエステル化されたカルボ
   キシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。