KR20020063245A - 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체 - Google Patents

항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 1의 치환된 N-벤질-인돌-3-일글리옥실산 유도체 및 종양성 질환을 치료하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 가능한 이의 N 옥사이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 및, 임의로 약제학적으로 이용 가능한 담체 물질 및/또는 희석제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 N 옥사이드를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 정제, 당제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 경제, 흡입될 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 형태로 함유하는, 화학식 1의 화합물의 투여 제형에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
라디칼 R, R1, R2, R3, R4및 Z는 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

항종양 효과를 갖는 치환된 Ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산 유도체{Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect}
인돌-3-글리옥실아미드는 약제학적 화학 분야에서 약력학적 활성 화합물로서 및 합성 구성 단위로서의 각종 용도를 갖는다.
네덜란드 특허 제6502481호에는 소염 및 해열 활성 특성 및 마취 활성을 갖는 화합물이 기재되어 있다.
영국 특허 제1 028 812호에는 인돌릴-3-글리옥실산의 유도체 및 이의 아미드가 마취제, 진경제 및 β-아드레날린성 화합물로서 언급되어 있다.
문헌[참조: G. Domschke et al. (Ber.94, 2353 (1961)]에는 약리학적으로 특성화되지 않은 3-인돌릴글리옥실아미드가 기재되어 있다.
문헌[참조: E. Walton reports in J.Med. Chem., 11, 1252 (1968)]에는 글리세로포스페이트 디하이드로게나제 및 락테이트 디하이드로게나제에 대한 억제 작용을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체에 대해 기재되어 있다.
유럽 특허 명세서 제675110호에는 sPLA2 억제제로서 특성화되고, 패혈성 쇼크, 췌장염, 알레르기성 비염 및 류마티즘성 관절염을 치료하는데 사용되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드가 기재되어 있다.
화일 참조번호 제19814838.0호의 독일 특허원에는 항종양제로서 DE-A 제196 36 150 A1호에 따르는 화합물을 사용하는 것이 이미 제안되어 있다.
본 발명의 목적은 우수한 항종양 작용을 갖고 항종양제 제조용으로 사용될 수 있는 화학식 1의 인돌-3-일글리옥실산 계열로부터 이용 가능한 신규 화합물을 제조하는 것이다:
상기 화학식 1에서,
R은 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-사이클로알킬아미노, (C1-C6)-아실아미노, 페닐, (C1-C6)-알킬아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, (C1-C6)-알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도, 벤질옥시카보닐아미노(Z-아미노), 3급 부톡시카보닐아미노(BOC-아미노), 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노(Fmoc-아미노), 트리페닐메틸아미노(Tr-아미노), 2-(4'-피리딜)에톡시카보닐아미노(Pyoc-아미노) 또는 디페닐메틸실릴아미노(DPMS-아미노)이고, 당해 R 라디칼은 또한 페닐 환의 2, 3 및 4번 탄소원자상에서 치환될 수 있거나,
R은 또한 R1이 수소, 메틸 또는 페닐메틸 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹인 경우, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH, H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH, HOH2C-CH(NH)-COOH, 페닐-CH2-CH(NH)-COOH, (4-이미다조일)-CH2-CH(NH)-COOH, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH, H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH, H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH 또는 HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH일 수 있고,
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 페닐 환에 의해 일- 또는 다치환될 수 있고, 이의 일부인 페닐 환은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹, 및 페닐 잔기 중에서 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 일- 또는 다치환된 벤질 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다]이거나,
R1은 또한 벤질옥시카보닐 그룹(Z 그룹), 3급 부톡시카보닐 라디칼(Boc 라디칼) 또는 아세틸 그룹이고,
R2는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 카복실 그룹, 또는 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹에 의해 일- 또는 다치환된 페닐 환일 수 있거나, 화학식 2의 피리딘 구조 및 이의 N-옥사이드[여기서, 피리딘 구조는 또한 2, 3 및 4번 환 탄소원자에 결합되고, 치환체 R5및 R6에 의해 치환될 수 있다]일 수 있거나,
R2는 또한 2- 또는 4-피리미디닐 헤테로사이클(여기서, 2-피리미디닐 환은 메틸 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다)일 수 있거나, 또한 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼에 의해 치환된 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-퀴놀릴 구조일 수 있고, 2-, 3- 및 4-퀴놀릴메틸 그룹[여기서, 퀴놀릴 그룹의 피리딜메틸 라디칼 및 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 및 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노로 치환될 수 있다]일 수 있거나,
R2는 R1이 수소, 메틸 또는 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹인 경우에, 또한 -CH2COOH, -CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-, H3C-H2C-CH(CH3)-CH-(COOH)-, [HO-H2C-CH(COOH)-, 페닐-CH2-CH-(COOH)-, (4-이미다졸릴)-CH2-CH(COOH)-, [HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)- 또는 HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-일 수 있거나,
R2는 R1이 수소, Z 그룹, BOC 라디칼, 아세틸 또는 벤질 그룹인 경우, 또한 천연 또는 비천연 아미노산의 라디칼, 예를 들어 α-글리실, α-사르코실, α-알라닐, α-로이실, α-이소로이실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-리실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼[여기서, 각 아미노산의 아미노 그룹은 탈보호되거나 보호될 수 있고, 아미노 작용기에 대해 가능한 보호 그룹은 아세틸 그룹 뿐만 아니라 카보벤족시 라디칼(Z 라디칼) 및 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼)이고, R2로써 정의된 아스파길 및 글루타밀 라디칼의 경우에, 제2의 결합되지 않은 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹으로서 또는 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹 형태, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 에스테르 형태로 존재한다]이거나, R2는 알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일 그룹일 수 있거나,
R1및 R2는 또한 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 화학식 3의 피페라진 환 또는 호모피페라진 환을 형성할 수 있고, 단 R2는 아미노알킬렌 그룹이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, 할로겐 및 벤질옥시이고, R3및 R4는 또한 니트로 그룹, 아미노 그룹, (C1-C4)-모노- 또는 디알킬-치환된 아미노 그룹 및 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 작용기 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노-(C1-C6)-알킬 작용기일 수 있고,
Z는 O 및 S이다.
상기 화학식 2 및 3에서,
라디칼 R5및 R6은 동일하거나 상이하고, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 및 트리플루오로메틸이고, 또한 에톡시카보닐아미노 라디칼 및 그룹 카복시알킬옥시(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 4개이다)이고,
R7은 알킬 라디칼, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 작용기 및 (C1-C6)-알킬아미노 그룹으로 일- 또는 다치환될 수 있는 페닐 환이고, R7은 또한 벤즈하이드릴 그룹 및 비스-p-플루오로벤즈하이드릴 그룹이다.
라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7에 대한 명칭 알킬, 알칸올, 알콕시또는 알킬 아미노 그룹은 일반적으로, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같은 라디칼일 수 있는 "직쇄 알킬 그룹" 및, 예를 들어 이소프로필 또는 3급 부틸과 같은 라디칼을 나타내는 "측쇄 알킬 그룹" 둘 다를 의미하는 것으로 이해된다. "사이클로알킬"은, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 명칭 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 명칭 "알콕시 그룹"은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 펜톡시와 같은 라디칼을 나타낸다. 아실아미노 라디칼의 명칭 아실은 그룹 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴을 의미하는 것으로 이해된다. 아로일아미노 그룹의 명칭 아로일은 벤조일, 나프토일, 톨루오일 및 프탈로일을 나타내고, 헤테로아로일아미노 라디칼의 그룹 헤테로아로일은 니코니노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 의미한다. 아릴설폰아미도의 명칭 아릴은 페닐, 톨릴 및 나프틸을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 산 부가염, 예를 들어 염산, 황산, 인산과 같은 무기산의 염, 및 예를 들어 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 아스코르브산, 엠본산, 메탈설폰산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 2-하이드록시에탄설폰산, 니코틴산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산의 염으로 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 모두 생물학적으로 활성이다. 화학식 1의 화합물은 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염으로서 투여될 수 있다.
투여는 경구, 비경구, 정맥내, 경피내 투여되거나 흡입 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 및, 경우에 따라, 약제학적으로 이용가능한 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
적합한 투여 제형은, 예를 들어 정제, 피복 정제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 패치제, 흡입에 의해 사용될 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 이다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1 및 2(단계 1 내지 3) 및 일반적인 방법에 기술되어 있다. 모든 화합물은 기술된 바와 같이 또는 유사하게 제조될 수 있다.
Z가 O이고, R이 NO2및 NH2이고, R2가 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 수득할 수 있다:
1단계:
치환되지 않거나 C-2 상에서 또는 페닐 구조에서 일치환되거나 다치환될 수 있는 인돌 유도체를 양성자성, 이극성 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들어 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, N2대기하에 3구 플라스크에서 제조되거나, 몰량 또는 과량으로 사용되는, 적합한 용매 중의 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 수산화칼륨 분말, 칼륨 3급 부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드의 현탁액에 적가한다. 이어서, 예를 들어 목적한 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를, 경우에 따라 촉매, 예를 들어 구리를 첨가하면서 가하고, 혼합물을 수시간, 예를 들어 30분 내지 12시간 동안 반응시키고, 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 50 내지 65℃로 유지시킨다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 용액을, 예를 들어 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급 부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란으로 추출하고, 각각의 경우에 수득된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 잔사를 분쇄하여 결정화하거나 유성 잔사를 재결정화, 증류 또는 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들어 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 8:2(용적/용적) 비의 혼합물 또는 디클로로메탄과 에탄올의 9:1(용적/용적) 비의 혼합물이다.
2단계:
상기 1단계 방법에 따라서 수득된 N-치환된 인돌을 질소 대기하에 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름에 용해시키고, 질소 대기하에 제조된, 비양성자성 또는 비극성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 중의 60% 이하의 과량의 1M 옥살릴 클로라이드의 용액에 가하고, 온도는 -5 내지 20℃로 유지시킨다. 이어서, 반응 용액을 10 내지 130℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 30 내지 50℃의 온도에서 30분 내지 5시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시킨다. 이렇게 형성된 잔류하는 "인돌릴-3-글리옥실로일 클로라이드"의 잔사를 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 이극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 10 내지 -15℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시키고, 산 포획제의 존재하에 희석제 중의 1급 또는 2급 아민 용액으로 처리한다. 가능한 희석제는 인돌-3-글리옥실로일 클로라이드 용해용으로 상기 사용된 용매이다. 사용되는 산 포획제는 반응용으로 사용되는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환제, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 분말 및 과량의 1급 또는 2급 아민이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 40 내지 60℃의 온도에서 발생한다. 1 내지 3시간의 반응 시간 및 실온에서 24시간 동안 정치시킨 후, 산 포획제의 하이드로클로라이드를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 유기 용매로부터 재결정화하거나 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들어 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95:5, 용적/용적)이다.
3단계:
상기 절차(2단계)에 따라서 수득된 N-니트로벤질-치환된 "인돌글리옥실아미드"를 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 양성자성 용매 또는 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르와 같은 비양성자성용매 또는 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 이극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 용액을 질소 대기하에 수소화 촉매, 예를 들어 라니 니켈, 팔라듐/탄소 또는 백금으로 교반하면서 처리한다. 수소를 1 내지 15bar, 바람직하게는 2 내지 10bar, 특히 4 내지 6bar의 가스압에서 완만하게 진탕시키면서 현탁액을 통과시키고, 온도를 약 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 특히 45 내지 55℃로 승온시킨다. 경우에 따라, 약 1시간 후, 추가량의 촉매를 가하고, 수소화를 계속한다. 수소화는 4 내지 10시간의 반응 시간후에 종료한다. 촉매를 질소 대기하에 여과 제거하고, 용매를 진공하에 건고 농축시키고, 무색 내지 황색 잔사를 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
실시예
합성 반응식 1에 기초한 단계 1 내지 3의 일반적인 절차에 따라서, 각각의 화학명을 열거하는 다음 표화된 목록으로부터 명백한 다음과 같은 화합물을 합성한다.
실시예 1
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68838)
1단계
1-(4-니트로벤질)인돌
디메틸 설폭사이드 200ml 중의 수소화나트륨 5.28g(0.22mol, 광유 현탁액)의혼합물을 디메틸 설폭사이드 100ml 중의 인돌 23.4g(0.2mol)의 용액으로 처리한다. 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시킨 후, 4-니트로벤질 클로라이드 37.7g(0.22mol)을 적가한다. 용액을 60℃로 가열하고, 실온에서 14시간 동안 정치시킨 다음, 물 700ml에 교반하면서 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 총 300ml를 사용하여 분량으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60, 머크 아게(Merck AG), 다름슈타트; 용출제: 메틸렌 클로라이드/에탄올 9:1, v/v) 상에서 정제한다.
수율: 43.9g(이론치의 87%)
MS: m/e 253 (M+H)
2단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68836)
에테르 50ml 중의 옥살릴 클로라이드 4.50ml의 용액을 0℃에서 질소 대기하에 에테르 50ml 중의 1-(4-니트로벤질)인돌 10.09g(0.04mol)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시킨다. 테트라하이드로푸란 100ml를 잔사에 가하고, -5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 400ml 중의 4-아미노피리딘 9.32g(0.099mol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 4-아미노피리딘 하이드로클로라이드를 흡인 여과 제거하고, 침전물을 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율: 13.5g(이론치의 84%)
MS: m/e 401 (M+H)
3단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68838)
디옥산 50ml 중의 라니 니켈 200mg의 혼합물을 디옥산 150ml 및 이소프로판올 20ml의 용매 혼합물 중의 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드 320mg(0.8mmol)의 현탁액으로 처리한다. 수소를 5bar의 가스압에서 진탕시키면서 이 현탁액에 통과시키고, 온도를 30 내지 35℃로 유지시킨다. 약 3시간 후, 추가의 라니 니켈 400mg을 가하고, 수소화를 35℃ 및 5bar에서 추가의 8시간 동안 격렬하게 진탕시키면서 계속한다. 촉매를 N2대기하에 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건고 농축시키고, 잔사를 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 273mg(이론치의 92%)
MS: m/e 371 (M+H)
또한, Z가 O이고, R이 NO2및 NH3이고, R2가 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일 그룹인 화학식 1의 화합물은 또한 반응식 2의 합성 경로에 따라서 합성할 수 있다:
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
1단계:
N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
에테르 100ml 중의 인돌 10g(85.3mmol)의 용액을 0℃에서 무수 에테르 100ml 중의 옥살릴 클로라이드 9ml의 용액에 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 정치시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 500ml 중의 4-아미노피리딘 12g(127.9mmol)의 현탁액을 -5℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 이를 여과하고, 침전물을 물로 처리하고, 건조된 화합물을 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60, 머크 아게, 다름슈타트) 상에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/에탄올(10:1, v/v)을 사용하여 정제한다.
수율: 9.8g(이론치의 43.3%)
MS: m/e 266 (M+H)
2단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68836)
1단계(반응식 2)에 따라서 수득된 N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드를 "벤질화 공정"(5페이지)에 따라 4-니트로벤질 클로라이드와 반응시키고, 수득된 화합물 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드를 분리한다.
수율: 이론치의 64%
MS: m/e 401 (M+H)
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68838)
2단계(반응식 2)에 따라서 수득된 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드를 "수소화 공정"(페이지 7)에 따라 촉매적으로 수소화하고, 수득된 화합물 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드를 분리한다.
수율: 이론치의 94%
MS: m/e 371 (M+H)
반응식 2에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
1단계:
예를 들어, 옥살릴 클로라이드용으로 상기에 언급된 용매에 용해된, 치환되지 않거나 C-2 상에서 또는 페닐 환에서 치환될 수 있는 인돌 유도체를 -5 내지 5℃의 온도에서 질소 대기하에 제조된 비양성자성 또는 비극성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디클로로메탄 중의 60% 이하의 과량의 1M 옥살릴 클로라이드의 용액에 적가한다. 이어서, 반응 용액을 1 내지 5시간 동안 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 30 내지 60℃의 온도로 가열한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류하는 (인돌-3-일)글리옥실로일 클로라이드의 잔사를 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 이극성 비양성자성 용매에 용해시키거나 현탁시키고, -10 내지 +10℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시키고, 산 포획제의 존재하에 희석제 중의 1급 또는 2급 아민의 용액으로 처리한다. 가능한 희석제는 "인돌릴-3-글리옥실로일 클로라이드" 용해용으로 사용된 용매이다. 사용되는 산 포획제는 반응용으로 사용되는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환제, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 분말 및 과량의 1급 또는 2급 아민이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 바람직하게는 40내지 60℃의 온도에서 발생한다. 1 내지 4시간의 반응 시간 및 실온에서 24시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 온침시키고, 흡인 여과 제거하여 진공하에 건조시킨다. 목적 화합물을 유기 용매 중에서 재결정화에 의해 또는 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들어 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(10:1, 용적/용적)이다.
2단계
상기 1단계의 과정에 따라서 수득된 "인돌-3-일글리옥실아미드"를 양성자성, 이극성 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들어 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, N2대기하에 3구 플라스크에서 제조되거나, 몰량 또는 과량으로 사용되는, 적합한 용매 중의 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 수산화칼륨 분말, 칼륨 3급 부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드의 현탁액에 적가한다. 이어서, 목적하는 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를 희석하지 않거나 희석제에 가하고, 이를 또한, 경우에 따라 촉매, 예를 들어 구리를 가하면서 "인돌-3-일글리옥실아미드"를 용해시키는데 사용하고, 혼합물을 수시간 동안, 예를 들어 30분 내지 12시간 동안 반응시키고, 온도를 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 범위 내에서 유지시킨다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 용액을, 예를 들어 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 n-부탄올로 추출하고, 각각의 경우에 수득된 유기 상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다.
유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 잔사는 분쇄하여 결정화하거나, 유상 잔사는 증류 또는 실리카 겔 또는 알루미늄 상에서 컬럼 또는 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르의 8:2(용적/용적) 비의 혼합물 또는 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 9:1(v/v) 비의 혼합물이다.
3단계
상기 절차(2단계)에 따라 수득된 N-니트로벤질-치환된 "인돌글리옥실아미드"를 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 양성자성 용매 또는 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르와 같은 비극성 용매 또는 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 이극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 용액을 질소 대기하에 교반하면서 수소화 촉매, 예를 들어 라니 니켈, 팔라듐/탄소 또는 백금으로 처리한다. 수소를 1 내지 15bar, 바람직하게는 2 내지 10bar, 특히 4 내지 6bar의 가스압에서 완만하게 진탕시키면서 현탁액에 통과시키고, 온도를 약 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 60℃, 특히 45 내지 55℃로 승온시킨다. 경우에 따라, 약 1시간 후, 추가량의 촉매를 가하고, 수소화를 계속한다. 수소화는 4 내지 6시간의 반응 시간 후에 종료한다. 촉매를 질소 대기하에 여과 제거하고, 용매를 건고 농축시키고, 무색 내지 황색 잔사를 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
합성 반응식 2에 기초하는 단계 1 내지 3의 일반적인 절차에 따라서, 또한 반응식 1의 합성 절차에 따라 이미 제조된 바 있는, 화합물 D-68836 및 D-68838을 합성한다.
튜불린 중합 검정에서 본 발명의 화합물의 활성을 보여줄 수 있다. 특히, D-68838이 튜불린의 중합을 억제하고, 따라서 미세소관 또는 유사분열 스핀들 상에서 탈안정화 효과를 발휘한다는 증거가 제공된다.

Claims (8)

  1. 항종양 작용을 갖는 화학식 1의 신규한 치환된 N-벤질인돌-3-일글리옥실산 유도체.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R은 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-사이클로알킬아미노, (C1-C6)-아실아미노, 페닐, (C1-C6)-알킬아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, (C1-C6)-알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도, 벤질옥시카보닐아미노(Z-아미노), 3급 부톡시카보닐아미노(BOC-아미노), 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노(Fmoc-아미노), 트리페닐메틸아미노(Tr-아미노), 2-(4'-피리딜)에톡시카보닐아미노(Pyoc-아미노) 또는 디페닐메틸실릴아미노(DPMS-아미노)이고, 당해 R 라디칼은 또한 페닐 환의 2, 3 및 4번 탄소원자상에서 치환될 수 있거나,
    R은 또한 R1이 수소, 메틸 또는 페닐메틸 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹인 경우, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH, H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH, HOH2C-CH(NH)-COOH, 페닐-CH2-CH(NH)-COOH, (4-이미다조일)-CH2-CH(NH)-COOH, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH, H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH, H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH 또는 HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH일 수 있고,
    R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬 그룹은 페닐 환에 의해 일- 또는 다치환될 수 있고, 이의 일부인 페닐 환은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, C1-C6-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹, 및 페닐 잔기 중에서 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 일- 또는 다치환된 벤질 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다]이거나,
    R1은 또한 벤질옥시카보닐 그룹(Z 그룹), 3급 부톡시카보닐 라디칼(Boc 라디칼) 또는 아세틸 그룹이고,
    R2는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 카복실 그룹, 또는 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹에 의해 일- 또는 다치환된 페닐 환일 수 있거나, 화학식 2의 피리딘 구조 및 이의 N-옥사이드[여기서, 피리딘 구조는 또한 2, 3 및 4번 환 탄소원자에 결합되고, 치환체 R5및 R6에 의해 치환될 수 있다]일 수 있거나,
    R2는 또한 2- 또는 4-피리미디닐 헤테로사이클(여기서, 2-피리미디닐 환은 메틸 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다)일 수 있거나, 또한 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼에 의해 치환된 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-퀴놀릴 구조일 수 있고, 2-, 3- 및 4-퀴놀릴메틸 그룹[여기서, 퀴놀릴 그룹의 피리딜메틸 라디칼 및 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 및 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노로 치환될 수 있다]일 수 있거나,
    R2는 R1이 수소, 메틸 또는 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 라디칼(Z 라디칼), 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼) 및 아세틸 그룹인 경우에, 또한 -CH2COOH, -CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-, H3C-H2C-CH(CH3)-CH-(COOH)-, [HO-H2C-CH(COOH)-, 페닐-CH2-CH-(COOH)-, (4-이미다졸릴)-CH2-CH(COOH)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)- 또는 HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-일 수 있거나,
    R2는 R1이 수소, Z 그룹, BOC 라디칼, 아세틸 또는 벤질 그룹인 경우, 또한 천연 또는 비천연 아미노산의 산 라디칼, 예를 들어 α-글리실, α-사르코실, α-알라닐, α-로이실, α-이소로이실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-리실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼[여기서, 각 아미노산의 아미노 그룹은 탈보호되거나 보호될 수 있고, 아미노 작용기에 대해 가능한 보호 그룹은 아세틸 그룹 뿐만 아니라 카보벤족시 라디칼(Z 라디칼) 및 3급 부톡시카보닐 라디칼(BOC 라디칼)이고, R2로써 정의된 아스파길 및 글루타밀 라디칼의 경우에, 제2의 결합되지 않은 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹으로서 또는 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹 형태, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 에스테르 형태로 존재한다]이거나, R2는 알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일 그룹일 수 있거나,
    R1및 R2는 또한 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 화학식 3의 피페라진 환 또는 호모피페라진 환을 형성할 수 있고, 단 R2는 아미노알킬렌 그룹이고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, 할로겐 및 벤질옥시이고, R3및 R4는 또한 니트로 그룹, 아미노 그룹, (C1-C4)-모노- 또는 디알킬-치환된 아미노 그룹 및 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노 작용기 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노-(C1-C6)-알킬 작용기일 수있고,
    Z는 O 및 S이다.
    화학식 2
    화학식 3
    상기 화학식 2 및 3에서,
    라디칼 R5및 R6은 동일하거나 상이하고, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 및 트리플루오로메틸이고, 또한 에톡시카보닐아미노 라디칼 및 그룹 카복시알킬옥시(여기서, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 4개이다)이고,
    R7은 알킬 라디칼, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 작용기 및 (C1-C6)-알킬아미노 그룹으로 일- 또는 다치환될 수 있는 페닐 환이고, R7은 또한 벤즈하이드릴 그룹 및 비스-p-플루오로벤즈하이드릴 그룹이다.
  2. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-아미노벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68838).
  3. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-니트로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드(D-68836).
  4. 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산의 염, 유기산, 특히 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 아스코르브산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 2-하이드록시에탄설폰산, 니코틴산 및 p-톨루엔설폰산의 염으로서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 산 부가염.
  5. 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 및, 경우에 따라, 약제학적으로 이용가능한 비히클 및/또는 희석제 또는 부형제와 배합된 상태로 제3항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 약제학적 제제.
  6. 제3항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 주입용 액제, 앰풀제, 좌제, 패치제, 흡입에 의해 사용될 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제 형태로 함유하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 투여 제형.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 항종양 조성물을 제조하기 위한 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 종양을 치료하기 위한 용도.
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