UA75060C2 - Substituted n-benzyl-indole-3-yl-glyoxylic acid derivatives having antitumor activity, use thereof and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Description

Опис винаходу

Індол-З-гліоксиламіди широко застосовуються у фармацевтичній хімії як фармакодинамічно активні сполуки 2 та ланки для синтезу.

У нідерландській патентній заявці Моб6502481 описано сполуки, які мають протизапальну і жарознижувальну дію та анальгетичну активність.

У британській заявці ЗВ-Р5 1028812 згадуються похідні індоліл-З-гліоксилової кислоти та їх аміди як сполуки анальгетичної, протисудомної та р-адренергічної дії.

У роботі (б. ЮОотесиКе еї ай. (Вег. 94, 2353 (1961)) описано З-індоліл-гліоксиламіди, які не було охарактеризовано фармакологічно.

І(Е. УУайоп у У.Мед.Спет. 11,1252 (1968)|) розповідає про похідні індоліл-З-гліоксилової кислоти, які мають інгібуючу дію на гліцерофосфат-дегідрогеназу та лактат-дегідрогеназу.

У європейській патентній заявці ЕР 675110 описано аміди 1Н-індол-З-гліоксилової кислоти, які виявляють 75 себе як інгібітори 5зРІА?2 і можуть застосовуватися при лікуванні септичного шоку, при панкреатиті, при лікування алергічного риніту та ревматичного артриту.

У німецькій патентній заявці за номером 19814838.0. уже пропонувалося застосування сполук згідно з ОЕ- О5 19636150 А1 як протипухлинних засобів.

Метою даного винаходу є забезпечення нових сполук ряду індол-З-іл-гліоксилової кислоти загальної формули 1, які виявляють ефективну протипухлинну дію і можуть застосовуватися для одержання протипухлинних засобів; 7 В, с

НК, М о тк 2 7 | «в) в М «со

К

«в)

ІС) в і - « - с . щ Формула 1 де залишки К, Ку, К»о, Кз, Ка та 7 мають такі значення: - К - нітро, аміно, моно- або ди(С.4-Св)-алкіламіно, моно- або ди(С.--Св)-циклоалкіламіно, (С4-Св)-ациламіно, с феніл о (С.4-Св)-алкіламіно, ароїламіно, гетероароїламіно, (С-4-Св)-алкілсульфонамідо, арилсульфонамідо, малеїнімідо, сукцинімідо, фталімідо, бензилоксикарбоніламіно (72-аміно), трет-бутоксикарбоніламіно о (ВОсС-аміно), 9-флуоренілметоксикарбоніламіно (Гтос-аміно), трифенілметиламіно (Тг-аміно), (Ге) 50 2-(4-піридил)-етоксикарбоніламіно (Руос-аміно), дифенілметилсиліл-аміно (ОРМ5-аміно), причому залишки К необов'язково можуть бути заміщені С-атомами 2, З та 4 фенільного кільця, с К також може, у разі, коли К. являє собою водень, метильну або фенілметильну групу, а також бензилоксикарбонільний залишок (7-залишок), трет-бутоксикарбонільний залишок (ВОС-залишок) та ацетильну групу, означати такі залишки: 59 -МН-СнНь-СОоОН; -МН-СН(СНз)-СООН; (СНз)»»СсСНн-СНоО-СНоО-СН(МН)-СООН; НзС-СНо-СН(СНУз)-СН(МН)-СООН;

ГФ) нОоньЬс-сн(МН)-СООН; феніл-СНо-ОН(МН)-ОСОН; (4-імідазоїл)-«СНО-ОН(МН)-ОСОН; юю НнМ-С(МН.)-МН-(СНог)з-СН(МН)-СООН; Нь.Мм-(Сно);-СН(МН)-СООН; НьМ-СО-СНО-СН(МН)-СООН; ноОос-сно»-сСнН(МН)-СООН

Кі є воднем, (С1-Св)-алкілом, причому алкільна група одно- або кількаразово може бути заміщеною 60 фенільним кільцем, і це фенільне кільце, у свою чергу, одно- або кількаразово може бути заміщене галогеном, (Сі-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими С.і-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами, бензилоксигрупами, а також одно- або кількаразово заміщеною у фенільній частині (С4-Св)-алкільними групами, атомами галогенів або трифторметильними групами бензильною групою, бо Кі також означає бензилоксикарбонільну групу (2-групу) та трет-бутоксикарбонільний залишок

(Вос-залишок), а також ацетильну групу.

Ко може означати фенільне кільце, одно- або кількаразово заміщене (С.4-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, ціано, галогеном, трифторметилом, гідрокси, бензилокси, нітро, аміно, (С1-Св)-алкіламіно, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно та карбоксильною групою або естерифікованою С.і-Сс-алканолами карбоксильною групою, або піридиновий каркас формули 2 4 к. 4 ій

М 2

Кк є 7 Формула2 та його М-оксид, причому піридиновий каркас необов'язково є зв'язаним з атомами вуглецю 2, З та 4 кільця і може бути заміщений замісниками К»5 та Кв. Залишки Ко та Ке можуть бути однаковими або різними і можуть сч ов означати (Сі-Св)-алкіл, а також означати (С3-С7)-циклоалкіл, (С--Св)-алкокси, нітро, аміно, гідрокси, галоген та трифторметил, а також являти собою етоксикарбоніламінозалишок, а також групу карбоксіалкілокси, причому і) алкілгрупа може мати 1-4 С-атоми.

Ко також може бути 2- або 4-піримідинільним гетероциклом, причому 2-піримідинільне кільце одно- або багаторазово може бути заміщене метильною групою, крім того, означати заміщений (С.--Св)-алкілом, о зо Галогеном, нітрогрупою, аміногрупою та (С4-Св)-алкіламінозалишком 2-,3-,4-,5-,6-7- та 8-хінольний каркас, являти собою 2-, 3- та 4-хінолметильну групу, причому атоми вуглецю кільця піридилметильного залишку ісе) хінолільної групи та хінолілметильного залишку можуть бути заміщені (С4-Св)-алкілом, (Сі-Св)-алкокси, нітро, о аміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно.

Ко також може, у разі коли К являє собою водень, метильну або бензильнугрупу, а також о бензилоксикарбонільний залишок (7-залишок), трет-бутоксикарбонільний залишок (ВОС-залишок) та ацетильну ї- групу, означати такі залишки: -бЄнНьсоон; -СН(СНіз)-СООН; (Снз»СсНн-сСнНо)»-СН(СООНІ-; Назс-НьЬС-СН(СНУз)-СН(СООН)І-;

НО-НьС-СН(СООН)-; феніл-СНО-СН(СООН)-; (4-імідазоліл)-«СНО-СН(СООН)-; НМАС(МН.»)-МН-(СНо)з-СН(СООН)-;

НьМ-(СнНо);-СН(СООН)-; НаеМ-СОо-сСн.-Ссн(СООн)-; НООС-(СНо)»-СнН(СООН)-; «

Ко також може, у разі, коли К означає водень, 2-групу, ВОС-залишок, ацетильну або бензильну групу, бути св) с кислотним залишком природної або синтетичної амінокислоти, наприклад, являти й собою о-гліцильний, х-саркозильний, о-аланільний, о-лейцильний, о-ізолейцильний, с-серильний, о. "» -фенілаланільний, о-гістидильний, о-пропільний, о-аргінільний, о-лізильний, о-аспарагільний та о-глутамільний залишок, причому аміногрупи відповідних амінокислот можуть бути незахищеними або захищеними. Як захисну групу амінної функції, розглядають карбобензоксизалишок (7-залишок) та трет-бутоксикарбонільний залишок -і (ВОС-залишок), а також ацетильну групу. У разі позначеного як Ко» аспарагільного та глутамільного залишку сл друга, незв'язана карбоксильна група існує як вільна карбоксильна група або у формі естерифікованої

С.і-Св-алканолами карбоксильної групи, наприклад, як метиловий, етиловий або як трет-бутиловий естер. Крім (ав) того, Ко може означати аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-ільну групу. Кі та Ко також можуть разом з атомом б» 50 азоту, з яким вони є зв'язаними, утворювати піперазинове кільце формули З або гомопіперазинове кільце, якщо

ЕК» являє собою аміноалкіленову групу, причому (42) во М М--кК, о Кк іме) 60

Формула З бо К7 являє собою алкільний залишок, означає фенільне кільце, яке одно- або кількаразово може бути заміщене

(С1-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, галогеном, нітрогрупою, амінною функцією та (С4-Св)-алкіламіногрупою. К7 також означає бензгідрильну групу та біс-р-фторбензгідрильну групу.

Кз та КК); можуть бути однаковими або різними і означати водень, (С.4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С4-Св)-алканоїл, (С4-Св)-алкокси, галоген та бензилокси. Крім того, Кз та К. можуть означати нітрогрупу, аміногрупу, (Сі-С/)-моно- або діалкілзаміщену аміногрупу та (С--Св)-алкоксикарбоніламінну функцію або (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно-(С 1-Св)-алкільну функцію. 27 означає О та 5.

Під алкільною, алканольною, алкокси- або алкіламіногрупою для залишків К, К., Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, К7, Як /о правило, розуміють як "нерозгалужені", так ії "розгалужені" алкільні групи, причому "нерозгалужені алкільні групи" можуть означати, наприклад, такі залишки, як метил, етил, п-пропіл, п-бутил, п-пентил, п-гексил, а "розгалужені алкільні групи" означають, наприклад, такі залишки, як ізопропіл або трет-бутил. Під "циклоалкілом" розуміють такі залишки, як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Позначення "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Позначення "алкоксигрупа" означає таки /5 залишки, як, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізопропокси, ізобутокси або пентокси. Під ацилом ациламінозалишків слід розуміти такі групи, як форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил та ізовалерил.

Позначення ароїл ароїламіногруп означає бензоїл, нафтоїл, толуол, фталоїл, а угруповання гетероароїл гетероароїламінозалишків означає нікониноїл, ізонікотиноїл, теоніл та фуроїл. Під арилом арилсульфонамідної групи розуміють феніл, толіл та нафтил.

Сполуки також можуть застосовуватись як кислі адиційні солі, наприклад, як солі мінеральних кислот, таких, як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, солі органічних кислот, таких, як оцтова кислота, молочна кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, ембонова кислота, метансульфонова кислота, трифтороцтова кислота, бурштинова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, нікотинова кислота та с ов р-топуолсульфонова кислота.

Як сполуки формули 1, так і їх солі є біологічно активними. Сполуки формули 1 можуть вводитись у вільній і) формі або у формі солей з фізіологічно прийнятними кислотами.

Введення може здійснюватися перорально, парентерально, внутрішньовенно, крізьшкірно або через інгаляцію. о зо Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій з вмістом принаймні однієї зі сполук формули 1 або їх солей з фізіологічно прийнятними неорганічними або органічними кислотами та, у відповідному разі, ісе) фармацевтично прийнятних носіїв та/або розріджувачів або допоміжних речовин. о

Як форми застосування, придатними є, наприклад, таблетки, драже, капсули, розчини для вливання або ампули, супозиторії, пластирі, порошкові композиції для інгаляції, суспензії, креми та мазі. о

Спосіб одержання сполук згідно з винаходом описано на нижчеподаних Схемах реакцій 1 та 2 (Етапи 1-3), а ї- також у загальних інструкціях. Усі сполуки одержують так, як описано, або аналогічним способом: сполуки загальної формули 1 з 2-0, К-МО» та МН» і Ко - арил, аралкіл та гетероарил, одержують згіднозі Схемою 1: - . и? -і 1 («в) (о) (42) іме) 60 б5

1 етап

Схема 1 маніом5о фо нини яні

Ко су з. мо, »етап хи 18 - 1. бос), о п нні

М ши,

МО, (о) МА Х Й с (8) з, етФп | г) пн ши -

М о

Н./ Капеу Міскеї со «в)

Мн,

ІС) з 1-й етап: М

Похідна індолу, який є незаміщеним або одно- або кількаразово може бути заміщений на С-2 або у фенільному каркасі, розчиняють у протонному, диполярному апротонному або неполярному органічному розчиннику, такому, як, наприклад, ізопропанол, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, діоксан, толуол або метиленхлорид, і по краплях додають до підготовленої « зо У тришийковій колбі в атмосфері Мо у молярній або надлишковій кількості суспензії основи, такої як, -в с наприклад гідрид натрію, порошкоподібний гідроксид калію, трет-бутилат калію, диметиламінопіридин або амід натрію у підходящому розчиннику. Після цього додають, наприклад потрібний алкіл-, аралкіл- або :з» гетероаралкілгалогенід, у відповідному разі, з додаванням каталізатора, наприклад, міді, і залишають на певний час, наприклад, від ЗО хвилин до 12 годин, знову приводять у реакцію і підтримують температуру в межах 415 від 02 до 1202С, в оптимальному варіанті - від 302 до 802С, краще - від 5023 до 65920. По завершенню реакції -І реакційну суміш додають у воду, розчин екстрагують, наприклад, діетиловим етером, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловим етером або тетрагідрофураном і одержані органічні фази висушують о безводним сульфатом натрію. Органічну фазу звужують у вакуумі, осад, що залишився, кристалізують Через о розтирання або очищують осад у вигляді олії через перекристалізацію, дистиляцію або через колонкову або 20 флеш-хроматографію на силікагелі або оксиді алюмінію. Розчинником служить, наприклад, суміш дихлорметану

Ме, та діетилового етеру у співвідношенні 8:2 (об'єм/об'єм) або суміш дихлорметану та етанолу у співвідношенні оз 9:1 (об'єм/об'єм). 2-й етап

Одержаний за вищенаведеними вказівками 1-го етапу М-заміщений індол в атмосфері азоту розчиняють в вв апротонному або неполярному органічному розчиннику, такому як, наприклад, діетиловий етер, метил-трет-бутиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, ксилол, метиленхлорид або хлороформ, і (Ф) додають до приготовленого в атмосфері азоту розчину оксалілхлориду, у кількості від одноразової молярної до ко бО-відсоткової надлишкової, в апротонному або неполярному розчиннику, наприклад, у діетиловому етері, метил-трет-бутиловому етері, тетрагідрофурані, діоксані, толуолі, ксилолі, метиленхлориді, причому бо температуру підтримують на рівні від -59С до 202. Після цього реакційний розчин нагрівають при температурі від 102С до 1302, в оптимальному варіанті - від 2023 до 802С, краще - від 302С до 5022 протягом від ЗО хвилин до 5 годин, і відразу після цього розчинник упарюють. Осад утвореного таким чином "хлориду індоліл-З-гліоксилової кислоти", що залишився, розчиняють в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий етер, толуол, або у диполярному апротонному розчиннику, такому як, 65 Наприклад, диметилформамід, диметилацетамід або диметилсульфоксид, охолоджують до температури від 1090; до -1592С, в оптимальному варіанті - від -59С до 02С, і у присутності кислотної пастки додають до розчину первинного або вторинного аміну в розріджувачі. Як розріджувачі, застосовують вищезгадані застосовувані для розчинення хлориду індоліл-З-гліоксилової кислоти розчинники. Як кислотні пастки, застосовують триетиламін, піридин, диметиламінопіридин, осн. іонообмінник, карбонат натрію, карбонат калію, порошкоподібний гідроксид калію, а також надлишковий, застосовуваний для реакції первинний або вторинний амін. Реакція відбувається при температурі від 02С до 1202С, в оптимальному варіанті - при 202-802С, краще - від 402С до 602С. Після 1-3 годин реакції та 24-годинного відстоювання при кімнатній температурі гідрохлорид кислотної пастки фільтрують, фільтрат звужують у вакуумі і осад перекристалізують із органічного розчинника або очищують шляхом колонкової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як розчинник, застосовують, наприклад, суміш 7/0 дихлорметану та етанолу (95:5, (об'єм/об'єм)). 3-й етап

Одержаний за вищенаведеними вказівками (2-го етапу) М-нітробензил-заміщений амід "індолгліоксилової кислоти" розчиняють у протонному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол або бутанол, або у неполярному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан або 75 глікольдиметиловий етер, або у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід або М-метилпіролідон, і розчин в атмосфері азоту при перемішуванні змішують із каталізатором гідрогенізації, таким як, наприклад, нікель Ренея, паладій/вугіль або платина. У суспензію при помірному збовтуванні в умовах газового тиску 1-15бар, в оптимальному варіанті - 2-10бар, ще краще - 4-ббар вводять водень і температуру підвищують до приблизно 202-802, в оптимальному 2о варіанті - до 309- 602С, ще краще - до 4592-5520. У відповідному разі, приблизно через 1 годину додають іще одну порцію каталізатора і продовжують гідрогенізацію. Після 4-10 годин реакції гідрогенізацію припиняли.

Каталізатор відфільтровують в атмосфері азоту, розчинник звужують у вакуумі до сухого стану і осад, який має колір від безбарвного до жовтуватого, висушують у вакуумі при 4020.

Приклади втілення са

Згідно з цією загальною інструкцією для етапів 1-3, в основі яких лежить Схема синтезу 1, було (5) синтезовано представлені нижче сполуки, які, за наявності відповідного хімічного опису, випливають із нижчеподаного огляду:

Приклад 1

Амід М-(піридин-4-іл)-(1-(4-амінобензил)-індол-3-іл| гліоксилової кислоти (0-68838) (ав) 1-й етап | со 1-(4-нітробензил)-індол

Суміш 5,28г гідриду натрію (0,22моль, суспензія мінеральної олії) у 200мл диметилсульфоксиду змішуютьіз «3 розчином 23,4г (0,2моль) індолу у 100мл диметилсульфоксиду. Протягом 1 години нагрівають до 6529С, після ю цього охолоджують, а потім по краплях додають 37,7г (0,22моль) 4-нітробензилхлориду. Розчин нагрівають до 609С, 14 годин зберігають при кімнатній температурі, а після цього при перемішуванні виливають у 700мл води. і -

Порціями екстрагують із загальною кількістю З0Омл метиленхлориду, органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію, фільтрують і фільтрат звужують у вакуумі. Осад очищують на колонці з силікагелем (силікагель 60. Ра. Мегск АС, Багтзїіаає розчинник метиленхлорид/етанол 9:1, (об'єм/б'єм)). «

Вихід: 43,9г (8790 теор.)

М8: т/е253(МеН) о) с 2-й етап "» Амід М-(піридин-4-іл)-(/1-(4-нітробензил)-індол-3-іл|Ігліоксилової кислоти (0-68836) " Розчин 4,50мл оксалілхлориду у 5Омл етеру при 09С в атмосфері азоту змішують із розчином 10,09г (О,04моль). 1-(4-нітробензил)-індолу у 5Омл етеру. Дві години нагрівають при температурі дефлегмації і відразу після цього розчинник упарюють. До осаду додають 100мл тетрагідрофурану, охолоджують до -59С і по і краплях додають розчин 9,32г (0,099моль) 4-амінопіридину у 400мл тетрагідрофурану. Протягом З годин 4! нагрівають при дефлегмації і залишають стояти при кімнатній температурі до наступного дня. 4-амінопіридингідрохлорид відкачують, осад промивають тетрагідрофураном, фільтрат звужують у вакуумі і осад о перекристалізують з естеру оцтової кислоти. бу 70 Вихід: 13,5г (8496 теор.)

М: т/е 401 (МАН) с 3-й етап

Амід М-(піридин-4-іл)-Н-(4-амінобензил)-індол-3-іл|гліоксилової кислоти (0-68838)

Суміш 20Омг нікелю Ренея у БОмл діоксану змішують із суспензією 320мг (0, ммоль) аміду 29 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-нітробензил)-індол-3-іл|-г ліоксилової кислоти у суміші розчинників з 150мл діоксану та

ГФ) 20мл ізопропанолу. У цю суспензію при збовтуванні в умовах газового тиску 5бар вводять водень і температуру юю утримують на рівні 30-3592С. Приблизно через З години додають іще 400Омг нікелю Ренея і гідрогенізацію при енергійному збовтуванні продовжують іще 8 годин при 352С і 5бар. Каталізатор відфільтровують в атмосфері

Мо, фільтрат звужують у вакуумі до сухого стану і осад висушують у вакуумі при 4020. бо Вихід: 27Змг (9290 теор.)

М: т/е 371 (МАН)

Крім того, сполуки загальної формули 1, де 2-0, К-МО», і МНо та Ко» - арил, аралкіл, гетерсоарил, гетероаралкіл, і групи аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-ілу можуть бути синтезовані шляхом синтезу за Схемою б5 7:

Схема 2 70 о п 1.(сосу, МН

М

М, ----- | о

М МН М й й х/- ; Н

Метап о

МН --

Ман, поМ5О Х Ь ри - «-- - - - | о с

М о ом--0 усної 2-етап о

МО, со

І о о юю й МН Шк

НИкапеу Міскеї х і, м- р --- т т т | о зметоп М ч ші с ;» мн, пен нн нення - Амід М-(піридин-4-іл)-Н-(4-амінобензил) індол-З3-ілі гліоксилової кислоти с 1-й етап

Амін М-(піридин-4-іл)-(індол-З3-іл)гліоксилової кислоти о До розчину Умл оксалілхлориду у 100мл безводного етеру по краплях при 0 9С додають розчин 10г

Ф 20 (85,Зммоль) індолу у 100мл етеру. Суміш протягом З годин тримають при дефлегмації. Після цього при -52С по краплях додають суспензію 12г (127, 9ммоль) 4-аміно-піридину у 500мл тетрагідрофурану, реакційну суміш при с перемішуванні протягом З годин нагрівають при температурі дефлегмації і залишають стояти при кімнатній температурі до наступного дня. Потім фільтрують, обробляють осад водою і очищують висушену сполуку на колонці з силікагелем (силікагель бо, Ба. Мегск АС, Оагптвіад) з застосуванням елюенту 29 метиленхлориду/етанолу (10:11, (об'єм/об'єм)).

ГФ) Вихід: 9,8г (43,3905 теор.)

М: т/е 266 (МАН) о 2-й етап

Амід М-(піридин-4-іл)-(/1-(4-нітробензил)-індол-3-іл|Ігліоксилової кислоти (0-68836) 60 Одержаний згідно з 1-м етапом (Схема 2) амід М-(піридин-4-іл)-індол-З-іл))гліоксилової кислоти перетворюють згідно з "вказівками для бензилування" (стор.5) 4-нітробензилхлоридом і виділяють одержану сполуку амід М-(піридин-4-іл)-(1-(4-нітробензил) індол-3-іл|Ігліоксилової кислоти.

Вихід: 6490 теор.

М: т/е 401 (МАН) бо 3-й етап

Амід М-(піридин-4-іл)-(1-(4-амінобензил)індол-3-іл|гліоксилової кислоти (0-68838)

Одержаний згідно з 2-м етапом (Схема 2) амід М-(піридин-4-іл)-(1-(4-нітробензил)-індол-З-іл|гліоксилової кислоти гідрогенізують з каталізатором згідно з "вказівками для гідрогенізації" (стор.7) і виділяють одержану сполуку амід М-(піридин-4-іл)-(1-(4-амінобензил)індол-з3-ілі| гліоксилової кислоти.

Вихід: 9490 теор.

М: т/е 371 (МАН)

Загальна інструкція для одержання сполук загальної формули 1 за Схемою 2 1-й етап: 70 До підготовленого в атмосфері азоту розчину оксалілхлориду, у кількості від одноразової молярної до бО-відсоткової надлишкової, в апротонному або неполярному розчиннику, наприклад, у діетиловому етері, метил-трет-бутиловому етері, тетрагідрофурані, діоксані або дихлорметані, при температурі від -59С до 59 по краплях додають розчинену в такому розчиннику, як, наприклад, вказано вище для оксалілхлориду, похідну індолу, яка може бути незаміщеною або заміщеною в С-2 або фенільному кільці. Після цього реакційний розчин 7/5 нагрівають від 1 до 5 годин до температури від 1022 до 1202С, в оптимальному варіанті - від 2022 до 809С, краще - від 302 до 6бО0еС, і відразу після цього розчинник упарюють. Осад хлориду (індол-З-іл)гліоксилової кислоти, що залишився, розчиняють або суспендують в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий етер, толуол, або у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, диметилацетамід або диметилсульфоксид, охолоджують до температури від 20 -10907 до Ж-1092С7, в оптимальному варіанті - від 590 до 09С, і у присутності кислотної пастки змішують із розчином первинного або вторинного аміну в розріджувачі. Як розріджувачі, можуть бути придатними застосовувані для розчинення "хлоридів індоліл-З-гліоксилової кислоти" розчинники. Як кислотні пастки, застосовують триетиламін, піридин, диметиламінопіридин, осн. іонообмінник, карбонат натрію, карбонат калію, порошкоподібний гідроксид калію, а також надлишковий, застосовуваний для реакції первинний або вторинний с 25 амін. Реакція відбувається при температурі від 02С до 1202С, в оптимальному варіанті - при 20-802С, краще - о від 4092С до 60еС. Після 1-4-годинної реакції та 24-годинного відстоювання при кімнатній температурі фільтрують, осад дигерують водою, відкачують і висушують у вакуумі. Потрібну сполуку очищують Через перекристалізацію в органічному розчиннику або через колонкову хроматографію на силікагелі або оксиді алюмінію. Як розчинник, застосовують, наприклад, суміш дихлорметану та етанолу (10:1, об'єм/об'єм). о 30 2-й етап «со

Одержаний за вищенаведеними вказівками 1-го етапу "амід індол-З-іл-гліоксилової кислоти" розчиняють у протонному, диполярному апротонному або неполярному органічному розчиннику, такому як, наприклад, о ізопропанол, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, ю діоксан, толуол або метиленхлорид, і по краплях додають до підготовленої у тришийковій колбі в атмосфері Мо

Зо у молярній або надлишковій кількості суспензії основи, наприклад, гідриду натрію, порошкоподібного гідроксиду - калію, трет-бутилату калію, диметиламінопіридину або аміду натрію, у підходящому розчиннику. Після цього додають потрібний алкіл-, аралкіл- або гетероаралкілгалогенід, або нерозріджений, або в розріджувачі, який, наприклад, застосовували для розчину "аміду індол-З-іл-гліоксилової кислоти", у відповідному разі з « додаванням каталізатора, такого, наприклад, міді, ії залишають на певний час, наприклад, від ЗО хвилин до 12 40 годин, для реакції і підтримують температуру в межах від 02С до 1202С, в оптимальному варіанті - від 302С до З с 802С, краще - від 502 до 702С. По завершенню реакції реакційну суміш додають у воду, розчин екстрагують, "з наприклад, діетиловим етером, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловим етером, тетрагідрофураном або п-бутанолом, і відповідну одержану органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію. Органічну фазу звужують у вакуумі, осад, що залишився, кристалізують через розтирання або очищують осад у вигляді олії шляхом дистиляції або шляхом колонкової або флеш-хроматографії на силікагелі або оксиді - алюмінію. Розчинником служить, наприклад, суміш із метиленхлориду та діетилового етеру у співвідношенні 8:2 1 (об'єм/об'єм) або суміш із метиленхлориду та етанолу у співвідношенні 9:1 (об'єм/об'єм). 3-й етап о Одержаний за вищенаведеними вказівками (2-го етапу) М-нітробензил-заміщений амід "індолгліоксилової

Ге») 90 кислоти" розчиняють у протонному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, пропанол або бутанол, або у неполярному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан або глікольдиметиловий етер, с або у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід або М-метилпіролідон, і розчин в атмосфері азоту при перемішуванні змішують із каталізатором гідрогенізації, таким як, наприклад, нікель Ренея, паладій/вугіль або платина. У суспензію при 99 помірному збовтуванні в умовах газового тиску 1-15бар, в оптимальному варіанті - 2-10бар, ще краще - 4-ббар

ГФ) вводять водень і температуру підвищують до приблизно 202-802С, в оптимальному варіанті - до 302-602С, ще 7 краще - до 4592-5590. У відповідному разі, приблизно через 1 годину додають іще одну порцію каталізатора і продовжують гідрогенізацію. Після 4-6 годин реакції гідрогенізацію припиняли. Каталізатор відфільтровують в во атмосфері азоту, розчинник звужують у вакуумі до сухого стану і осад, який має колір від безбарвного до жовтуватого, висушують у вакуумі при 4026.

Згідно з цією загальною інструкцією для Етапів 1-3, в основі яких лежить Схема синтезу 2, синтезували сполуки 0-68836 та О-68838, згідно з уже представленим для Схеми реакції 1 процесом синтезу.

Активність даних сполук може бути продемонстрована в аналізі полімеризації тубуліну. Зокрема, було б5 доведено, що 0О-68838 стримує полімеризацію тубуліну і, таким чином, має дестабілізуючий вплив на мікроканальці або мітотичні веретена.

Claims (8)

Формула винаходу

1. Заміщена похідна М-бензиліндол-З-ілгліоксилової кислоти з протипухлинною активністю Формули 1 У, Е 1 ; Формула 1 Кк, ; Мов 70 | || 2 вот й В М о. у якій К являє собою нітро, аміно, моно- або ді(С--Св)-алкіламіно, моно- або ди(С1-Св)-циклоалкіламіно, (С.4-Св)-ациламіно, феніл(С.1-Св)-алкіламіно, ароїламіно, (С4-Св)-алкілоульфонамідо, арилсульфонамідо, малеїнімідо, сукцинімідо, фталімідо, бензилоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, 9-флуоренілметоксикарбоніламіно, трифенілметиламіно, дифенілметилсиліламіно, або с 29 якщо К 1 являє собою водень, метил, фенілметильну групу, бензилоксикарбонільний радикал, г) трет-бутоксикарбонільний радикал або ацетильну групу, К являє собою: -МН-СН 5-СООН, -МН-СН(СНі)-СООН, (Снз»сНн-Сно-СнН.-СН(МН)-СООН, Нзс-СН.-СН(СНУЗ)-СН(МН)-СООН, нОонЬс-сСнН(МН)-СООН, феніл-СН.-СН(МН)-СООН, НМ-С(МН.)-МН-(СН»)З--СН(МН)-СООН, НьМм-(СНно)/-СН(МН)-СООН, НьМ-СО-СНоО-СН(МН)-СООН або НООС-(СНО)-СН(МН)-СООН; о 30 де К радикали можуть, альтернативно, заміщати по 2, З або 4 атомах вуглецю фенільного кільця; «я Ку являє собою водень, (С1-Св)-алкіл, де алкільна група необов'язково моно- або полі-заміщена фенільним кільцем, яке о необов'язково моно- або полі-заміщене галогеном, (С 1-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними му групами, карбоксильними групами естерифікованими С.і-Св-алканолами, трифторметильними групами, 35 гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами, бензилоксигрупами або бензильною групою, яка моно- - або полі-заміщена у фенільній частині (С4-Св)-алкільними групами, атомами галогену або трифторметильними групами; або бензилоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільний радикал або ацетильну групу; « ЕК» являє собою піридин Формули 2: 40 Е 4 ; Формула 2 З с 5 Ше ще! :з» й пе 8 45 Е б М 7 або його М-оксид, де піридин, альтернативно, зв'язаний з атомами вуглецю 2, З та 4 кільця і необов'язково 1 заміщений замісниками Кб» та Кб, де Кб» і Ке однакові або різні і являють собою (С 4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (Сі-Св)-алкокси, нітро, о аміно, гідрокси, галоген, трифторметил, етоксикарбоніламінорадикал та (С.-С))-карбоксіалкілоксигрупу; Ге») 50 Кз та Ку однакові або різні ії являють собою водень, (С 4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С4-Св)-алканоїл, (С4-Св)-алкокси, галоген, бензилокси, нітрогрупу, аміногрупу, (С4-С4)-моно- або діалкіл-заміщену аміногрупу, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіногрупу або (С.і-Св)-алкоксикарбоніламіно-(С 4-Св)-алкільну групу; та 7 являє собою О або 5, за умови, що сполука не являє собою ІМ-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-(5-метокси-1-(3-нітробензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід. ГФ)

2. М-(піридин-4-іл)-(І1-(4-амінобензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід. юю

3. М-(піридин-4-іл)-(1-(4-нітробензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід.

4. Кислотно-адитивна сіль сполуки за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, де зазначена сіль являє собою сіль неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка включає: соляну кислоту, сірчану кислоту або фосфорну кислоту; 60 сіль органічної кислоти, вибраної з групи, яка включає: оцтову кислоту, молочну кислоту, малонову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, ембонову кислоту, метансульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту, бурштинову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, нікотинову кислоту та п--олуолсульфонову кислоту.

5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, або її сіль за п. 4, з бо фізіологічно прийнятними неорганічними або органічними кислотами та необов'язково фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або їх суміші.

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що представлена у формі таблеток, таблеток з покриттям, капсул, розчинів для вливання або ампул, супозиторіїв, пластирів, порошкових препаратів, придатних для застосування шляхом інгаляції, суспензій, кремів та мазей.

7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З для одержання протипухлинних засобів.

8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З для лікування пухлинних захворювань. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (Се) «в) ів) і - -

с . и? -І 1 («в) (о) (42) іме) 60 б5