BG106924A - Заместени производни на n-бензил-индол-3-ил-глиоксиловаta киселина с противотуморно действие - Google Patents

Заместени производни на n-бензил-индол-3-ил-глиоксиловаta киселина с противотуморно действие Download PDF

Info

Publication number
BG106924A
BG106924A BG106924A BG10692402A BG106924A BG 106924 A BG106924 A BG 106924A BG 106924 A BG106924 A BG 106924A BG 10692402 A BG10692402 A BG 10692402A BG 106924 A BG106924 A BG 106924A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
cooh
acid
residue
amino
Prior art date
Application number
BG106924A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhard Gunther
Peter Emig
Dietmar Reichert
Baut Guillaume Le
Bernd Nickel
Gerald Bacher
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of BG106924A publication Critical patent/BG106924A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до приложението на нови, заместени производни на N-бензил-индол-3-ил-глиоксиловата киселина с формула@@ и до тяхното приложение при лечението на туморни заболявания. Изобретението се отнася също до техни физиологично приемливи киселинни присъединителни соли и където е възможно, до N-оксиди, както и до фармацевтични състави,съдържащи поне едно от съединенията с формула I или техните соли, или N-оксиди, с физиологично приемливи неорганични или органични киселини, и, в даден случай, фармацевтично приложими носители и/или разреждащи, и/или помощни вещества. Изобретението се отнася и до форми за приложение на съединенията, съдържащи поне едно от съединенията с формула I или техните соли, като таблетки, дражета, капсули,разтвори за инфузия или ампули, супозитории, пластири, прахови състави за инхалационно приложение, суспензии, кремове и мазила.

Description

Област на техниката
Индол-З-глиоксиламидите имат разнообразно приложение като фармакодинамично активни съединения и като основни синтетични единици във фармацевтичната химия.
Предшестващо състояние на техниката
В патентна заявка Neth. Appl. 6502481 се описват съединения, които притежават противовъзпалителен и антипиретичен профил, както и обезболяваща активност.
В британска заявка GB-PS 1 028 812 се споменават производни на индолил-3-глиоксиловата киселина и техните амиди като аналгетично ефективни, антиконвулсивни и β-адренергични съединения.
G. Domschke et al. (Вег. 94, 2353 (1961)) описва 3-индолилглиоксиламиди, които все още не са характеризирани фармакологично.
Е. Walton съобщава в J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) за прозводни на индолил-3-глиоксиловата киселина, които действат инхибиторно върху глицерофосфат-дехидрогеназата и лактат-дехидрогеназата.
В европейски патент ЕР 675110 се описват 1Н-индол-3глиоксиламиди, които са профилирани като вР1_А2-инхибитори и се прилагат при лечението на септичен шок, при панкреатит, в лечението на алергичен ринит и ревматичен артрит.
Освен това, в немска патентна заявка с номер 19814 838.0 се предлага приложението на съединенията от DE-OS 196 36 150 А1 като противотуморни средства.
Техническа същност на изобретението
Цел на настоящото изобретение е да предостави нови съединения от индол-3-ил-глиоксиловия ред с общата Формула I, които притежават добро противотуморно действие и могат да бъдат прилагани за производство на противотуморни средства.
Формула 1 където остатъците R, R-ι, R2, R3, R4 и Z имат следното значение:
R= нитро-, амино-, моно-, съответно ди(С1-С6)-алкиламино-, моно-, съответно ди(СгСб)-Циклоалкиламино-, (СгС6)-ациламино-, фенил(С1-С6)-алкиламино-, ароиламино-, хетероароиламино-, (СгСб)-алкилсулфонамидо-, арилсулфонамидо-, малеинимидо-, сукцинимидо-, фталилимидо-, бензилциклокарбоксиламино- (Z3 амино-), трет-бутоксикарбониламино- (ВОС-амино-), 9флуоренилметоксикарбониламино- (Fmoc-амино), трифенилметиламино- (Tr-амино-), 2-(4’-пиридил)етоксикарбониламино- (Руос-амино-), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино-), като остатъците за R по желание могат да бъдат заместени към С-атомите 2, 3 и 4 на фениловия пръстен.
R може да означава, освен това, в случая, когато Р^водород, метилова или фенилметилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), третичен бутоксикарбонилов остатък (ВОС-остатък) и ацетилна група, следните остатъци:
-NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; -(CH3)2CH-CHrCH2-CH(NH)-COOH-; H3C-CH^CH(CH3)-CH(NH)СООН-;
HOH2C-CH(NH)-COOH-; φβΗΠΠ-0Η2-0Η(ΝΗ)-000Η-; (4-имидазолил)-СН2-СН(1\1Н)-СООН-;
HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH-; H2N-(CH2)4-CH(NH)-C00HH2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH-;HOOC-(CH2)rCH(NH)-COOH-;
R1 = водород, (СгС6)-алкил, като алкиловата група може да бъде едно- или многократно заместена с фениловия пръстен, а този фенилов пръстен, от своя страна, може да бъде заместен едноили многократно с халоген, (СтС^-алкил-, (С3-С7)-циклоалкил-, с крабоксилни групи, с естерифицирани с СЦ-Сб-алканоликарбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи, бензилокси-групи, както и с една бензинова група, едно- или многократно заместена във фениловата част с (СгСб)-алкилови групи, халогенни атоми или трифлуорметилови групи,
Ri означава също бензилоксикарбонилната група (Z-група) и третичния бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата група.
r2 • може да означава също фениловия пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (С1-С6)-алкил, (СгС6)-алкоксициано-, халоген, трифлуорметил-, хидрокси-, бунзилокси-, нитро-, амино-, (СгСе)-алкиламино-, (СгС6)-алкоксикарбониламино- и с карбоксилна група, съответно с естерифицирана чрез (СгСб)~алканоли карбоксилна група, или да означава пиридинова конструкция от Формула 2 и нейния N-оксид, Rs 4 rM2 Формула 2 като пиридиновата конструкция при желание може да е свързана
© към въглеродните атоми 2, 3 и 4 от пръстена и да е заместена със заместителите R5 и R6. Остатъците R5 и R6 могат да бъдат еднакви или различни и да имат значението (СтСб^алкил, както и значението (Сз-С7)-циклоалкил, (СтСбГалкокси-, нитро-, амино, хидрокси-, халоген и трифлуорметил, както и да представляват етоксикарбониламиновия остатък и карбоксиалкокси-групата, при което алкиловата група да има 1-4 С-атома.
r2 може да означава, освен това, един 2-, съответно 4пиримидинил-хетероцикъл, като 2-пиримидиниловият пръстен може да бъде едно- или многократно заместен с метилова група;
освен това - да означава заместената с (СгС6)-алкил, с халоген, с нитро-, с амино-група, с (С1-С6)-алкил-амино-остатък 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолилова конструкция; да представлява една 2-, 3и 4-хинолилметилова група, като въглеродните атоми от пръстена на пиридилметиловия остатък на хинолиловата група и на хинолилметиловия остатък могат да бъдат заместени с (Сг Сб)-алкил, (СгСб)-алкокси-, нитро-, амино- и (СГС6)алкоксикарбониламино-група.
R2 може, освен това, когато Rt = водород, метилова или бензилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), трет.бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък) и ацетилова група, да означава остатъците:
-СНг-СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СНз)2СН-СН2-СН2-СН(СООН)-; НзС-СН2-СН(СНз)-СН(СООН)-; НО-Н2С-СН(СООН)-;фенил-СН2-СН(СООН)-; (4-имидазолил)-СН2-СН(СООН)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(COOH)-;HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
R2 може, освен това, в случая, когато R е водород, Z-група, Восостатък, ацетилова или бензилова група, да означава киселинния остатък на природна или неприродна аминокиселина, например α-глицил-, α-саркозил-, а.аланил-, α-левцил-, α-изо-левцил-, асерил-, а-фенилаланил-, α-хистидил-, α-пролил-, α-аргинил-, ализил-, а-аспарагил- и α-глутамил-остатък, като аминогрупите на съответните аминокиселини са незащитени или защитени. Като защитна група на амино-функцията в съображение влизат карбобензокси-остатъкът (Z-остатък) и трет,бутоксикарбониловия остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата мий група. В случая, когато за R2 е използван аспарагилов или глутамилов остатък, втората, несвързана карбоксилна група е като свободна карбоксилна група или под формата на карбоксилна група, естерифицирана с С-|-С6-алканоли, например като метилов, етилов, съответно трет.-бутилов естер.
Освен това R2 може да означава алиламинокарбонил-2-метилпроп-1-илова група.
F< и R2 могат, освен това, да образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов пръстен от Формула 3
Ν N—R7
Формула 3
или хомопиперазинов пръстен, доколкото R2 представлява аминоалкиленова група, при което
R7 представлява алкилов остатък, фенилов пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгС6)-алкил, (С^Се)алкокси-, халоген, нитро-група, амино-функция и може да бъде заместен с (С!-Сб)-алкиламино-група. R7 представлява, освен това, бензхидрилна група и бис-р-флуорбензилхидрилна група.
R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, (СгС6)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкил-, (СгС6)-алканоил-, (СГС6)алкокси-, халоген или бензилокси-група. Освен това, R3 и R4 могат да означават нитро-група, амино-група, (СгС4)-моно- или двойно заместена с алкил аминогрупа, и (СтСб^алкоксикарбонил-, амино-функция или (СгС6)-алкокси-карбониламино(СгС6)-алкилова функция.
iinwWrtifr
Z означава O и S.
Под наименованието алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногрупа при остатъците R, Ri, R2j R3, R4, Rs> R7 трябва да се разбират принципно както “правоверижни”, така и “разклонени” алкилови групи, като “правоверижни алкилови групи, например, могат да означават остатъци като метил, етил, η-пропил, п-бутил, n-пентил, n-хексил, а “разклонени алкилови групи” да означават, например, остатъци като изопропил или трет.-бутил. Под наименованието “циклоалкил” трябва ф да се разбират остатъци като, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил. Обозначението “халоген” важи за флуор, хлор, бром или йод. Означението “алкокси-група” представлява остатъци като например метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, изопропокси-, изобутокси- или пентокси-. Под наименованието ацил- и ациламино-остатъци следва да се разбират групите формилова, ацетилова, пропионилова, бутирилова, валерилова и изовалерилова. Наименованието ароил на ароиламиногрупите обозначава бензоил, нафтоил, толуоил, фталоил, а групирането хетероароил на хетероароиламино-остатъците означава ф никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил. Под наименованието арил на арилсулфонамидо-групата се разбира фенил, толил и нафтил.
i
Съединенията мога да бъдат прилагани и като киселиннодобавени соли, например, като соли на минерални киселини като например солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, соли на органични киселини като например оцетна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, фумарова £ киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, лимонена киселина, аскорбинова киселина, ембонова киселина, метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, янтарна киселина, 2-хидрокси8 етансулфонова киселина, никотинова киселина и р-толуол-сулфонова киселина.
Както съединенията от Формула I, така и техните соли са биологично активни. Съединенията от Формула 1 могат да бъдат прилагани в свободна форма или като соли с физиологично приемливи киселини.
Приложението може да бъде направено перорално, парентерално, венозно, трансдермално или инхалационно.
Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави със съдържание поне на едно съединение от Формула I или на негова сол с физиологично приемливи неорганични или органични киселини и евентуално - с фармацевтично приложими носители и/или разреждащи, съответно помощни вещества.
Като форми за приложение са подходящи, например, таблетки, дражета, капсули, разтвори за инфузия или ампули, супозитории, пластери, инхалационно приложими прахови състави, суспензии, кремове и помади.
Методите за производство на съединенията от изобретението се описват в следващите реакционни схеми 1 и 2 (етапи 1-3), както и в общите предварителни описания. Всички съединения могат да бъдат получени според описанието или аналогично.
Съединенията от общата Формула 1 с Z=O, R=NO2 и NH2, и R2=apnn, аралкил и хетероарил се получават съгласно следващата схема 1.
Схема 1
1. Етап
Индоловото производно, което може да бъде незаместено или едно- или многократно заместено при С-2 във фениловата конструкция, се разтваря в протонен, диполярно непротонен или неполярен органичен разтворител, като например изопропанол, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, диметилформамид, Nметилпиролидон, диоксан, толуол или метиленхлорид, и се добавя капково към подготвена в тригърлена колба в Ит-атмосфера моларна или приложена в излишък суспензия на основа, като например натриев хидрид, пулверизиран калиев хидроксид, калиев трет.-бутилат, диметиламинопиридин или натриев амид, в подходящ разтворител. Тогава се добавя, например, желаният алкил-, аралкил-, съответно хетероаралкил-халогенид, евентуално при добавяне на катализатор като например мед, като се оставя да реагира за известно време, например 30 минути до 12 часа при поддържане на температурата в областта от 0°С до 120°С, предпочитано между 30°С и 80°С, особено предпочитано между 50°С и 65°С. След завършване на реакцията реакционната смес се слага във вода, разтворът се екстрахира например с диетилетер, дихлорметан, хлороформ, метилов трет,бутилетер или тетрахидрофуран, като получената съответна органична фаза се изсушава с безводен натриев сулфат. Органичната фаза се изсушава във вакуум, полученият сух остатък се кристализира чрез натриване по стените на колбата или масленият сух остатък се пречиства чрез прекристализация, дестилация или чрез колонна, съответно бърза хроматография върху Kiesel-гел или алуминиев оксид. Като елуент се използва, например, смес от дихлорометан и диетилетер в съотношение 8:2 (обем/обем) или смес от дихлорометан и етанол в съотношение 9.Ί (обем/обем).
2. Етап
Полученият съгласно горното описание на 1. етап N-заместен индол се разтваря в азотна атмосфера в непротонен или неполярен органичен разтворител, като например диетилетер, метилов трет,бутилетер, тетрахидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, метиленхлорид или хлороформ, и се слага в приготвен в азотна атмосфера разтвор на просто моларно количество или такова с до 60-процентен излишък на оксалилихлорид в непротонен или неполярен разтворител, като например диетилетер, метилов трет.-бутилетер, тетрахидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, метиленхлорид, като температурата се .поддържа между -5°С и 20°С. След това реакционният разтвор се загрява при температура между 10°С до 130°С, предпочитано между 20°С и 80°С, особено предпочитано между 30°С и 50°С за време от 30 минути до 5 часа, като след това се изпарява разтворителят.
Полученият сух остатък на обазувания по този начин “индолил-3глиоксил-хлорид” се разтваря в непротонен разтворител, като например тетрахидрофуран, диоксан, диетелетер, толуол или в диполярен непротонен разтворител, като например диметилформамид, диметилацетамид или диметилсулфоксид, охлажда се до температура между 10°С до -15°С, предпочитано между -5°С и 0°С, и се смесва в присъствие на киселинен уловител с разтвор на първичен или вторичен амин в разредител. Като разредители в съображение влизат приложените по-горе при разтварянето на индолил-3-глиоксил-хлорида разтворители. Като киселинни уловители се прилагат триетиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основни йонообменници, натриев карбонат, калиев карбонат, пулверизиран калиев хидроксид, както и приложен в излишък при реакцията първичен или вторичен амин. Реакцията се осъществява при температура от 0°С до 120°С, предпочитано между 20°С и 80°С, особено предпочитано между 40°С и 60°С. След 1-3-часово реакционно време и 24-часово престоявяне при стайна температура полученият хидрохлорид на киселинния уловител се филтрира, филтратът се изсушава във вакуум и сухият остатък се прекристализира от органичен разтворител или се пречиства чрез колонна хроматография върху Kiesel-гел или алуминев оксид. Като елуент се прилага например смес от дихлорметан и етанол (95:5, обем/обем).
3. Етап
Полученият съгласно горното описание (2.етап) N-нитробензилзаместен “индол-глиоксил-амид” се разтваря в протонен разтворител като например метанол, етанол, пропанол, изопропанол, съответно бутанол, или в неполярен разтворител като например тетрахидрофуран, диоксан или гликол-диметилетер, или в диполярен непротонен разтворител като например диметилсулфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, съответно N-метилпиролидон; при разбъркване разтворът се смесва в азотна атмосфера с хидриращ катализатор, като например Raney-никел, паладий/въглен или платина. В суспензията при умерено разклащане се добавя водород при газово налягане от 1-15 бара, предпочитано 2-10 бара, особено предпочитано при 4-6 бара, и температурата се повишава до около 20°С - 80°С, предпочитано 30°С - 60°С, особено предпочитано 45°С - 55°С. Евентуално, след около 1 час се добавя още веднъж количество катализатор и хидрирането се продължава. След реакционно време от 4-10 часа хидрирането е завършено. Катализаторът се филтрира в азотна атмосфера, разтворът се изсушава във вакуум до сухо и след това безцветният или жълтеникав сух остатък се изсушава във вакуум при 40°С.
Примери за изпълнение на изобретението
Съгласно това общо описание на етапи 1-3, в основата на които е схемата на синтез 1, се синтезират следващите съединения, които се предлагат при представяне и на съответното химично наименование в следващия преглед:
Пример 1
М-(пиридин-4-илИ1-(4-аминобензил)-индол-3-ил1 глиоксил-амид (D-68838) .Етап
-(4-нитробензил)-индол
Смес от 5.28 гр. натриев хидрид (0.22 мола, минерално-маслена суспензия) в 200 мл диметилсулфоксид се смесва с разтвор на 23.4 гр (0.2 мола) индол в 100 мл диметилсулфоксид. Загрява се 1 час при 65°С, след това се оставя да изстине и после се добавя капково 37.7 гр (0.22 мола) 4-нитробензил-хлорид. Разтворът се загрява до 60°С, съхранява се 14 часа при стайна температура и след това се излива при бъркане в 700 мл вода. Екстрахира се на порции с общо 300 мл метиленхлорид, органичната фаза се изсушава с безводен натриев сулфат, филтрира се и филтратът се изсушава във вакуум. Сухият остатък се пречиства върху колона от Kiesel-гел (Kieselgel 60, фирма Merck AG, Darmstadt; елуент метиленхлорид/етанол 9:1, обем/обем).
Добив: 43.9 гр (87% от теоретичната стойност)
MS: m/e 253 (М+Н)
2. Етап
N-( пиридин-4-ил)-[ 1 -(4-нитробензил)-индол-3-ил1глиоксил-амид (D-68836)
Разтвор на 4.50 мл оксалихлорид в 50 мл етер се смесва капково при 0°С в азотна атмосфера с разтвор на 10.09 гр (0.04 мола) 1-(4нитробензил)-индол в 50 мл етер. Загрява се 2 часа при температура на кипене и след това разтворителят се изпарява. Към утайката се прибавят 100 мл тетрахидрофуран, изстудява се до -5°С и се добавя капково разтвор на 9.32 гр (0.099 мола) 4-аминопиридин в 400 мл тетрахидрофуран. Загрява се 3 часа при обратен хладник и се оставя за една нощ при стайна температура. 4-аминопиридинът се филтрира под вакуум, утайката се промива с тетрахидрофуран, филтратът се изсушава във вакуум и сухият остатък се кристализира обратно с оцетен естер.
Добив: 13.5 гр (84% от теоретичната стойност)
MS: m/e 401 (М+Н)
З.Етап
М-(пиридин-4-ил)-[1-(4-аминобензил)-индол-3-ил1глиоксил-амид (D-68838)
Смес от 200 мг Raney-никел в 50 мл диоксан се смесва със суспензия от 320 мг (0.8 ммола) М-(пиридин-4-ил)-[1-(4-нитробензил)индол-3-ил]глиоксил-амид в смес от разтворители, съдържаща 150 мл диоксан и 20 мл изопропанол. В тази суспензия при разклащане се вкарва водород при налягане от 5 бара и температурата се поддържа 30-35°С. След около 3 часа още веднъж се добавят 400 мг Raney-никел и хидрирането се продължава при живо разклащане още 8 часа при 35°С и 5 бара. Катализаторът се филтрира в ^-атмосфера, филтратът се изсушава във вакуум до сухо и утайката се изсушава във вакуум при 40°С.
Добив: 273 гр (92% от теоретичната стойност)
MS: m/e 371 (М+Н)
Освен това, съединенията от общата формула 1 с Z=O, R=NO2 и NH2, Я2=арилова, хетероарилова, хетероаралалкилова и ариламинокарбонил-2-метил-проп-1-ил-ова група могат да бъдат синтезирани и по пътя на синтез от схема 2
Схема 2
н
Н21 Raney-никел
З.Етап
М-(пиридин-4-илИ 1 -(4-аминобензил)-индол-3-ил1глиоксил-амид .Етап
М-(пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксил-амид
Към разтвор на 9 мл оксалилхлорид в 100 мл безводен етер капково при 0°С се добавя разтвор на 10 гр (85.3 ммола) индол в 100 мл етер. Сместа се загрява 3 часа при обратен хладник. След това при -5°С се накапва суспензия от 12 гр (127.9 ммола) 4-амино-пиридин в 500 мл тетрахидрофуран; реакционната смес се загрява при бъркане за 3 часа до температура на кипене и се оставя за една нощ при стайна температура. Филтрира се, утайката се обработва с вода и изсушеното съединение се пречиства върху колона от Kiesel-гел (Kieselgel 60, фирма Merck AG, Darmstadt) при използване на елуционни средства метиленхлорид/етанол 10:1, обем/обем).
Добив: 9.8 гр (43.3% от теоретичната стойност)
MS: m/e 266 (М+Н) .Етап
N-( пиридин-4-илИ 1 -(4-нитробензил)-индол-3-ил1глиоксил-амид (D-68836)
Полученият в 1.Етап (схема 2) М-(пиридин-4-ил)-индол-3ил))глиоксил-амид се превръща, съгласно “описание на бензилирането” (стр. 10-11) с 4-нитробензилхлорид и се изолира полученото съединение И-(пиридин-4-ил)-[1-(4-нитробензил)-индол-3ил]глиоксил-амид.
Добив: 64% от теоретичната стойност
MS: m/e 401 (М+Н)
З.Етап
М-(пиридин-4-ил)-[ 1 -(4-аминобензил)-индол-3-ил1глиоксил-амид (D-68838)
Полученият съгласно 2.Етап (схема 2) М-(пиридин-4-ил)-[1-(4© нитробензил)-индол-3-ил]глиоксиламид се хидрира каталитично съгласно “описание на хидрирането” (стр. 12) и се изолира полученото съединение М-(пиридин-4-ил)-[1-(4-аминобензил)-индол-3-ил]глиоксиламид.
Добив: 94% от теоретичната стойност
MS: m/e 371 (М+Н)
Общо предписание за получаване на съединенията от общата © формула 1 съгласно схема 2
1. Етап
Към приготвения в азотна атмосфера разтвор на оксалилхлорид в просто моларно количество или в такова с до 60%-излишък на непротонен или неполярен разтворител, като например диетилетер, метилов трет.-бутилетер, тетрахидрофуран, диоксан или дихлорметан, при температура между -5°С и +5°С, капково се прибавя разтвореното индолово производно, което може да бъде незаместено или заместено при С-2, съответно във фениловия пръстен. Реакционната смес се ййййййеаьй
MSaiWti загрява за 1 до 5 часа до температура между 10°С и 120°С, предпочитано между 20°С и 80°С и особено предпочитано между 30°С й 60°С, като накрая разтворителят се изпарява. Полученият сух остатък на (индол-З-ил)глиоксил-хлорида се разтваря, съответно суспендира в непротонен разтворител като например тетрахидрофуран, диоксан, диетилетер, толуол или в диполярно непротонен разтворител като диметилформамид, диметилацетамид или диметилсулфоксид, изстудява се до температура между между 10°С и +10°С, предпочитано между -5°С до 0°С, и се смесва в присъствие на киселинен уловител с разтвор на първичен или вторичен амин в разредител. Като разредители в съображение влизат приложените по-горе при разтварянето на индолил-3-глиоксил-хлорида разтворители. Като киселинни уловители се прилагат триетиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основни йонообменници, натриев карбонат, калиев карбонат, пулверизиран калиев хидроксид, както и приложен в излишък при реакцията първичен или вторичен амин. Реакцията се осъществява при температура от 0°С до 120°С, предпочитано при 20°С - 80°С, особено предпочитано между 40°С и 60°С. След 1-4-часово реакционно време и 24-часово престояване при стайна температура се извършва филтриране, утайката се дигерира с вода, филтрира се се и се изсушава във вакуум. Желаното съединение се пречиства чрез прекристализиране в органичен разтворител или чрез колонна хроматография върху Kiesel-гел или алуминиев оксид. Като елуент се прилага, например, смес от дихлорметан и етанол (10:1, обем/обем).
2. Етап
Полученият съгласно горното описание на етап 1. “индол-3-илглиоксил-амид” се разтваря в протонен, диполярно непротонен или неполярен органичен разтворител, като например изопропанол, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, диметилформамид, ' диметилацетамид, N-метилпиролидон, диоксан, толуол или . метиленхлорид, и капково се прибавя към приготвена в тригърлена колба в Иг-атмосфера моларна или приложена в излишък суспензия на основа, например натриев хидрид, пулверизиран калиев хидроксид, калиев трет.-бутилат, диметиламинопиридин или натриев амид, в подходящ разтворител. Тогава се добавя, например, желаният алкил-, аралкил-, съответно хетероаралкил-халогенид, неразреден или в разредител, който, например, е използван при разтварянето на “индол3-илглиоксил-амида”, евентуално при добавяне на катализатор като например мед, като се оставя да реагира за известно време, например 30 минути до 12 часа, като температурата се поддържа в областта от 0°С до 120°С, предпочитано между 30°С и 80°С, особено предпочитано между 50°С и 70°С.
След завършване на реакцията реакционната смес се слага във вода, разтворът се екстрахира например с диетилетер, дихлорметан, хлороформ, метилов трет.-бутилетер, тетрахидрофуран, съответно пбутанол, като получената съответна органична фаза се изсушава с безводен натриев сулфат. Органичната фаза се изсушава във вакуум, полученият сух остатък се кристализира чрез натриване по стените на колбата или, съответно, масленият сух остатък се пречиства чрез дестилиране или чрез колонна, съответно бърза хроматография върху Kiesel-гел или алуминиев оксид. Като елуент се използва, например, смес от метиленхлорид и диетилетер в съотношение 8:2 (обем/обем) или смес от метиленхлорид и етанол в съотношение 9:1 (обем/обем).
3. Етап
Полученият съгласно горното описание (2.етап) N-нитробензилзаместен “индол-глиоксил-амид” се разтваря в протонен разтворител, като например метанол, етанол, пропанол, изопропанол, съответно бутанол, или в неполярен разтворител като например тетрахидрофуран, диоксан или гликол-диметилетер, или в диполярен непротонен разтворител като например диметилсулфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, съответно N-метилпиролидон; разтворът се смесва в азотна атмосфера и при бъркане с хидриращ катализатор, като например Raney-никел, паладий/въглен или платина. В суспензията при умерено разклащане се добавя водород при газово налягане от 1-15 бара, предпочитано 2-10 бара, особено предпочитано при 4-6 бара, и температурата се повишава до около 20°С - 80°С, предпочитано 30°С - 60°С, особено предпочитано 45°С - 55°С. Евентуално, след около 1 час се добавя още веднъж количество катализатор и хидрирането се продължава. След реакционно време от 4-10 часа хидрирането е завършено. Катализаторът се филтрира в азотна атмосфера, разтворителят се изсушава до сухо във вакуум и след това безцветният или жълтеникав сух остатък се изсушава във вакуум при 40°С.
Съгласно общото предписание за етапи 1-3, в основата на които е схема на синтез 2, се синтезират съединенията D-68836 и D-68838, които вече бяха представени съгласно хода на синтез от реакционната схема 1.
В тубулин-полимеризационен анализ е показана активността на представените съединения. От особено значение е доказаното, че D68838 потиска полимеризирането на тубулина и така упражнява дестабилизиращ ефектвърху микротубулите, съответно върху митотичните вретена.

Claims (8)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    -1. Нови, заместени производни на N-бензил-индол-З-глиоксиловата киселина с противотуморно действие от общата Формула 1 където остатъците R, Rb R2, R3, R4 и Z имат следното значение:
    R = нитро-, амино-, моно-, съответно ди(СгС6)-алкиламино-, моно-, съответно ди(СгС6)-циклоалкиламино-, (СгС6)-ациламино-, фенил(СгСб).алкиламино-, ароиламино-, хетероароиламино-, (СгСб)-алкилсулфонамидо-, арилсулфонамидо-, малеинимидо-, сукцинимидо-, фталилимидо-, бензилциклокарбоксиламино (Zамино), трет.-бутоксикарбониламинофлуоренилметоксикарбониламинотрифенилметиламиноетоксикарбониламиноамино (DPMS-амино-), заместени по желание (ВОС-амино-), 9(Fmoc-амино), 2-(4’-пиридил)дифенилметилсилил(Тг-амино-), (Руос-амино-), като остатъците за R могат да бъдат към С-атомите 2, 3 и 4 на фениловия пръстен.
    R може да означава, освен това, в случая, когато Р^водород, метилова или фенилметилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), третичен бутоксикарбонилов остатък (ВОС-остатък) и ацетилна група, следните остатъци:
    -NH-CHz-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; 4CH3)2CH-CHrCHrCH(NH)-COOH-; H3C-CHrCH(CH3)-CH(NH)COOH-;
    HOH2C-CH(NH)-COOH-; фенил-СН2-СН(МН)-СООН-; (Д-имидазолил^СНг-СНСМН^СООН-;
    HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH-; H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOHH2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH-;HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH-;
    R1 = водород, (СгСб)-алкил, като алкиловата група може да бъде едно-или многократно заместена с фениловия пръстен, а този фенилов пръстен, от своя страна, може да бъде заместен едноили многократно с халоген, (СгС6)-алкил-, (С3-С7)-циклоалкил-, с карбоксилни групи, с естерифицирани с СрСб-алканоликарбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи, бензилокси-групи, както и с една бензилова група, едно- или многократно заместена във фениловата част с (СгС6)-алкилови групи, халогенни атоми или трифлуорметилови групи,
    R1 означава също бензилоксикарбонилната група (Z-група) и третичния бутоксикарбонилов остатък Вос-остатък), както и ацетиловата група.
    R2 може да означава също фениловия пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгСб)-алкил, (СгСе)-алкоксициано-, халоген, трифлуорметил, хидрокси-, бунзилокси-, нитро-, амино-, (СгСб)-алкиламино-, (СгС6)-алкоксикарбониламино- и с карбоксилна група, съответно с естерифицирана чрез (СгСб)-алканоли карбоксилна група, или да означава пиридинова конструкция от Формула 2 и нейния N-оксид,
    Формула 2 като пиридиновата конструкция при желание може да е свързана към въглеродните атоми 2, 3 и 4 от пръстена и да е заместена със заместителите R5 и Re.
    Остатъците R5 и R6 във Формула 2 могат да бъдат еднакви или различни и да имат значението (СгС6)-алкил, както и значението (С3-С7)-циклоалкил, (СгС6)-алкокси-, нитро-, амино, хидрокси-, халоген и трифлуорметил, както и да представляват етоксикарбониламиновия остатък и карбоксиалкокси-групата, при което алкиловата група да има 1-4 С-атома.
    R2 може да означава, освен това, един 2- съответно 4-пиримидинилхетероцикъл, като 2-пиримидиниловият пръстен може да бъде едно- или многократно заместен с метилова група; освен това да означава заместената с (СгСб)-алкил, с халоген, с нитро-, с амино-група, с (С1-С6)-алкил-амино-остатьк 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8хинолилова конструкция; да означава една 2-, 3- и 4хинолилметилова група, като въглеродните атоми от пръстена на пиридилметиловия остатък на хинолиловата група и на хинолилметиловия остатък могат да бъдат заместени с (Ci-C6)алкил, (СгС6)-алкокси-, нитро-, амино- и (СгС6)« алкоксикарбониламино-група.
    R2 може, освен това, когато Rf = водород, метилова или бензинова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), третбутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък) и ацетилова група, да означава остатъците:
    -СНг-СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СН3)2СН-СН2-СН2-СН(СООН)-; Н3С-СН2-СН(СН3)-СН(СООН)-;
    • НО-Н2С-СН(СООН)-;фенил-СН2-СН(СООН)-;
    (4-имидазолил)-СН2-СН(СООН)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(COOH)-;HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
    R2 може, освен това, в случая, когато R е водород, Z-група, Восостатък, ацетилова или бензинова група, да означава киселинния остатък на природна или неприродна аминокиселина, например α-глицил-, α-саркозил-, а.аланил-, α-левцил-, α-изо-левцил-, асерил-, а-фенилаланил-, α-хистидил-, α-пролил-, α-аргинил-, ализил-, а-аспарагил- и α-глутамил-остатък, като аминогрупите на ® съответните аминокиселини са незащитени или защитени. Като защитна група на амино-функцията в съображение влизат карбобензокси-остатъкът (Z-остатък) и третбутоксикарбониловият остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата група. В случая, когато за R2 е използван аспарагилов или глутамилов остатък, втората, несвързана карбоксилна група е като свободна карбоксилна група или под формата на карбоксилна група, естерифицирана с СГС6алканоли, например като метилов, етилов, съответно третбутилов естер;
    освен това R2 може да означава алиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил-ова група.
    *
    R-i и R2 могат, освен това, да образуват заедно с азотния атом, 9 към който са свързани, пиперазинов пръстен от Формула 3 или хомопиперазинов пръстен, доколкото R2 представлява аминоалкиловова група, при което / \ —N N-R7
    W
    Формула 3
    R7 представлява алкилов остатък, фенилов пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгСб)-алкил, (СгС6)алкокси-, халоген, нитро-група, амино-функция и може да бъде заместен с (СгСб)-алкиламино-група; R7 представлява, освен това, бензхидрилна група и бис-р-флуорбензилхидрилна група.
    R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, (СгСе^алкил-, (С3-С7)-Циклоалкил-, (СгСе^алканоил-, (СгС6)алкокси-, халоген или бензилокси-група; освен това, R3 и R4 могат да означават нитро-група, амино-група, (СгС4)-моно- или двойно заместена с алкил амино-група, и (СгС6)-алкокси-карбониламино-функция или (С1-С6)-алкокси-карбониламино-(СгС6)алкилова функция.
    Z означава О и S.
  2. 2. М-(пиридин-4-ил)-[4-аминобензил)-индол-3-ил]глиоксил-амид (D-68838).
  3. 3. Н-(пиридин^4-ил)-[4-нитробензил)-индол-3-ил]глиоксил-амид (D-68836).
  4. 4. Киселинно-добавени соли на съединенията съгласно претенции 1-4 от общата Формула 1 под формата на соли на минерални киселини
    като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, соли на • органични киселини, особено оцетна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, лимонена киселина, аскорбинова киселина, ембонова киселина, метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, янтарна киселина, 2-хидроксиетансулфонова киселина, никотинова киселина и р-толуолсулфонова киселина.
  5. 5. Фармацевтични състави на съединенията съгласно претенции 1-4 от общата Формула 1 със съдържание поне на едно от съединенията от Формула 1 или техните соли, съгласно претенция 3, на физиологично поносими неорганични или органични киселини, и евентуално на фармацевтично приемливи носители и/или разреждащи, и/или помощни вещества.
  6. 6. Форма за приложение на съединенията съгласно претенции 1-4 от общата Формула 1 със съдържание поне на едно от съединенията от Формула 1 или техните соли, съгласно претенция 3, под формата на таблетки, дражета, капсули, разтвори за инфузия или ампули, супозитории, пластири, прахови състави за инхалационно приложение, суспензии, кремове и помади.
  7. 7. Приложение на съединенията съгласно претенции 1-4 от общата Формула 1 за производство на противотуморни средства.
  8. 8. Приложение на съединенията съгласно претенции 1-4 от общата Формула 1 за лечение на туморни заболявания.
BG106924A 1999-12-23 2002-07-16 Заместени производни на n-бензил-индол-3-ил-глиоксиловаta киселина с противотуморно действие BG106924A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962300A DE19962300A1 (de) 1999-12-23 1999-12-23 Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP2000/012947 WO2001047913A2 (de) 1999-12-23 2000-12-19 Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106924A true BG106924A (bg) 2003-04-30

Family

ID=7934006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106924A BG106924A (bg) 1999-12-23 2002-07-16 Заместени производни на n-бензил-индол-3-ил-глиоксиловаta киселина с противотуморно действие

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6432987B2 (bg)
EP (1) EP1240157B1 (bg)
JP (1) JP2003519137A (bg)
KR (1) KR100747425B1 (bg)
CN (1) CN1283637C (bg)
AR (1) AR027098A1 (bg)
AT (1) ATE259364T1 (bg)
AU (1) AU772745B2 (bg)
BG (1) BG106924A (bg)
BR (1) BR0016712A (bg)
CA (1) CA2395259A1 (bg)
CO (1) CO5251472A1 (bg)
CZ (1) CZ20022094A3 (bg)
DE (2) DE19962300A1 (bg)
DK (1) DK1240157T3 (bg)
ES (1) ES2215768T3 (bg)
HK (1) HK1054038B (bg)
HU (1) HUP0203716A3 (bg)
IL (1) IL150235A0 (bg)
MX (1) MXPA02006229A (bg)
NO (1) NO324750B1 (bg)
NZ (2) NZ533731A (bg)
PL (1) PL195014B1 (bg)
PT (1) PT1240157E (bg)
RU (1) RU2266280C2 (bg)
SK (1) SK8752002A3 (bg)
TR (1) TR200400601T4 (bg)
TW (1) TWI284128B (bg)
UA (1) UA75060C2 (bg)
WO (1) WO2001047913A2 (bg)
ZA (1) ZA200204896B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8242149B2 (en) * 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2660704A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
ES2122555T3 (es) * 1994-02-22 1998-12-16 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados indolicos utiles para tratar neoplasmas y trastornos relacionados con estrogenos.
CN1067054C (zh) * 1994-04-01 2001-06-13 伊莱利利公司 1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制剂
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
WO1998037069A1 (fr) * 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'acide indoldicarboxylique
US5972988A (en) * 1997-03-26 1999-10-26 Eli Lilly And Company Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
TW455581B (en) * 1997-06-26 2001-09-21 Lilly Co Eli Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
JP2001513555A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非リウマチ様関節炎の処置方法
EP1007056A1 (en) * 1997-09-26 2000-06-14 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
US6177426B1 (en) * 1997-10-27 2001-01-23 Eli Lilly And Company Morpholino-N-ethyl ester prodrugs of indole sPLA2 inhibitors
WO1999021546A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Eli Lilly And Company N,N-DIETHYLGLYCOLAMIDO ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS
AU1200799A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Eli Lilly And Company Isopropyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
CA2310249A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 August Masaru Watanabe Treatment for alzheimer's disease
CN1310706A (zh) * 1998-02-25 2001-08-29 遗传研究所有限公司 磷脂酶抑制剂
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DZ2770A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4.
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
EA003277B1 (ru) * 1998-05-01 2003-04-24 Эли Лилли Энд Компани СЛОЖНЫЙ ЭФИР-ИНГИБИТОР sPLA2
CZ20004052A3 (cs) * 1998-05-01 2002-05-15 Eli Lilly And Company Léčivo pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva a prostředek pro tuto léčbu obsahující 1H-indol-3-glyoxylamid
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action

Also Published As

Publication number Publication date
TR200400601T4 (tr) 2004-04-21
HUP0203716A2 (hu) 2003-03-28
JP2003519137A (ja) 2003-06-17
NZ519977A (en) 2004-08-27
WO2001047913A2 (de) 2001-07-05
TWI284128B (en) 2007-07-21
HK1054038A1 (en) 2003-11-14
AU2011901A (en) 2001-07-09
KR100747425B1 (ko) 2007-08-09
DE19962300A1 (de) 2001-06-28
EP1240157A2 (de) 2002-09-18
PL195014B1 (pl) 2007-07-31
CN1420880A (zh) 2003-05-28
CO5251472A1 (es) 2003-02-28
CA2395259A1 (en) 2001-07-05
IL150235A0 (en) 2002-12-01
ES2215768T3 (es) 2004-10-16
DK1240157T3 (da) 2004-06-14
CZ20022094A3 (cs) 2002-10-16
MXPA02006229A (es) 2003-01-28
SK8752002A3 (en) 2003-01-09
NO20023039L (no) 2002-08-09
EP1240157B1 (de) 2004-02-11
US20010014690A1 (en) 2001-08-16
ATE259364T1 (de) 2004-02-15
NO324750B1 (no) 2007-12-03
HK1054038B (zh) 2007-04-13
HUP0203716A3 (en) 2004-05-28
WO2001047913A3 (de) 2002-04-25
ZA200204896B (en) 2002-12-20
PL355684A1 (en) 2004-05-17
RU2002120462A (ru) 2004-01-10
BR0016712A (pt) 2002-09-03
NO20023039D0 (no) 2002-06-21
CN1283637C (zh) 2006-11-08
PT1240157E (pt) 2004-06-30
US6432987B2 (en) 2002-08-13
AU772745B2 (en) 2004-05-06
AR027098A1 (es) 2003-03-12
NZ533731A (en) 2005-03-24
UA75060C2 (en) 2006-03-15
DE50005284D1 (de) 2004-03-18
KR20020063245A (ko) 2002-08-01
RU2266280C2 (ru) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106924A (bg) Заместени производни на n-бензил-индол-3-ил-глиоксиловаta киселина с противотуморно действие
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
US6344467B1 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
JP4643989B2 (ja) アンドロゲン受容体関連障害の治療に有用なインドール
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity