TWI284128B - Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action - Google Patents

Description

A7 1284128 B7__ 五、發明說明（]) 吲哚- 3 -乙醛醯胺具有多種用途，可作爲藥物動力 學活性化合物及在醫藥化學中作爲合成建造區段。 在專利申請案Neth. Appl. 65 0248 1中，此化合物經揭 示具有抗發炎及抗發熱活性描述及止痛活性。 在 British Application GB-B 1 028 8 1 2 中，D引 D朵基一3 -乙醛酸衍生物及其醯胺類經敘述作爲止痛劑、抗驚厥劑 及Θ -腎上腺素能化合物。 G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 ( 1 96 1 ))揭示〔 s i c〕3 —吲哚基乙醛醯胺其未經藥理鑑定。 E. Walton 在 J. Med· Chem·，11，1252 (1 968)報導吲哚基 - 3 -乙醛酸衍生物其在磷酸甘油脫氫酶及乳酸脫氫酶上 具有抑制活性。 在 European Patent Specification EP 675110 中揭示 1 Η 一吲哚一 3 -乙醛醯胺，其經敘述作爲s P L A 2抑制劑 且用於治療敗血性休克、胰腺炎及治療過敏性鼻炎與類風 溼性關節炎。 在 German Patent Application 檔案編號 1 9 8 1 4 8 3 8 · 0中已經提議使用根據 DE — A 196 3 6 15 0 A1之化合物作爲抗 腫瘤劑。 本發明之目的是從通式1之吲哚- 3 —基乙醛酸系列 提供新穎的化合物其具有良好的抗腫瘤作用且可用於製備 抗腫瘤劑： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------##!——」------------ -4- 1284128 五、發明說明（2) A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R、 R:、 R2、 R3、 R4及Z基具有下列定義 R=硝基、胺基、單—或二（Ci— C6)〜烷胺基 單一或二（Ci — Cs) -環烷胺基、（Ci—Ce)—酸月安 基、苯基（Ci— C6) -烷胺基、芳醯基胺基、雜 胺基、（Ci—C6) -烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺 來醯亞胺基、琥珀醯亞胺基、酞醯亞胺基、苄酯基胺_ ( Z —胺基）、第三丁酯基胺基（BOC —胺基）、9〜苟 基甲酯基胺基（Fmo c -胺基）、三苯甲基胺基（T f 一胺基）、2 -（4'一吡啶基）乙酯基胺基（Py〇e_ 胺基）、二苯甲基矽烷基胺基（D P M S -胺基），_ φ 對於R的基在C原子上可替代地經2、3或4個苯環耳又π ， R在其中Ri=氫、甲基或苯基甲基及苄酯基（Ζ基） 、第三丁酯基（BOC基）及乙醯基之情形下，也可爲下 列的基： -NH-CH2-C〇〇H、 -NH-CH(CH3)-C〇〇H、 (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-C〇〇H、 H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-C〇〇H、 H〇H2C-CH(NH)-C〇〇H、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁} · ϋ i_i 1 ϋ n -i-i=-口V · I I I ϋ I I — ϋ I 1 n n ϋ ·1 ϋ I ϋ 1 n ϋ ϋ n ϋ ϋ ·1 -^1 ϋ - -5- A7 1284128 ____B7___ 五、發明說明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基-CH2-CH(NH)-C〇〇H、 （4-咪 σ坐醯基）_CH2-CH(NH)-C〇〇H 、HN = C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-C〇〇H、 H2N-(CH2)4-CH(NH)-C〇〇H、 H2N-C〇-CH2-CH(NH)-C〇〇H、 H〇〇C-(CH2)2-CH(NH)-C〇〇H ， =氫、（Ci — Ce) —院基，其中院基可經苯基 環單一或多取代且此苯基環本身可經鹵基、（C1 一 C6) —烷基、（c3— C7) -環烷基、羧基、用（Ci 一 c6) -烷醇酯化之羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、 在苯基部份經（Ci-Ce) -烷基、鹵素原子或三氟甲基 單-或多取代之苄氧基及苄基單-或多取代，

Ri還可爲苄酯基（Z基）及第三丁酯基（B 〇 c基） ，以及乙醯基， R2可爲苯環，其係經（Ci— c6) —烷基、（Ci — C6)—烷氧基、氰基、鹵基、三氟甲基、羥基、苄氧基、 硝基、女基、（Cl 一 C 6 )—院基胺基、（Cl — C 6 ) 一 烷酯基胺基及羧基或用（Ci-Ce) -烷醇酯化之羧基單 -或多取代，或可爲式2之吡啶結構

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其N -氧化物，其中吡啶結構可替代性地鍵結至環 碳原子2、3及4且可經R5及Re取代基取代，R5及R6 基可相同或不同且可爲（Ci-Ce) —烷基及（C3— C7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 1284128 Α7 Β7 五、發明說明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )一環院基、（C 1 一 C 6 ) -院氧基、硝基、胺基、經基 、鹵基及三氟甲基以及乙酯基胺基與羧基烷氧基其中烷基 可有1 — 4個C原子， R2還可爲2 —或4 一嘧啶基雜環，其中2 —嘧啶基環 可經甲基單一或多取代，還可爲2 —、3 —、4 —、5 — 、6 —、7 -及8 —喹啉基結構並經（C ! 一 C 6 )—烷基 、鹵基、硝基、胺基及（C i 一 C 6 ) -烷基胺基取代，可 爲2 —、3 —及〔sic〕4_喹啉基甲基，其中喹啉基 及喹啉基甲基之吡啶基甲基之環碳可經（C i 一 C 6 ) —烷 基、（Cl 一 C6) -院氧基、硝基、胺基及（Cl — C6) -烷酯基胺基取代， R2在其中Ri=氫、甲基或苄基及苄酯基（Z基）、 第三丁酯基（BOC基）及乙醯基之情形下，也可爲下列 的基： -CH2-C〇〇H、 -CH(CH3)-C〇〇H、 (CH3)2CH-(CH2)2-CH(C〇〇H)-、 H3C-H2C-CH(CH3)-CH(C〇〇H)-、H〇-H2C-CH(C〇〇H)-、苯基-CH2-CH(C〇〇H)-、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-咪唑醯基）-CH2-CH(C〇〇H)-、 HN = C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(C〇〇H)-、 H2N-(CH2)4-CH(C〇〇H)-、H2N-C〇_CH2-CH(C〇〇H)-、 H〇〇C-(CH2)2-CH(-C〇〇H)-， R2在其中Ri是〔s i c〕氫、z基、BOC基、乙 醯基或苄基之情形下，還可爲天然或不是天然的胺基酸之 醯基，例如α -甘胺醯基、α -肌胺酸基、^ 一丙胺醯基 、α —売胺醯基、α —異売胺醯基、a -絲胺酿基、α — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. -7- 1284128 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5) 苯基丙胺醯基、α -組織胺醯基、α -脯胺醯基、α 一精 胺醯基、α-賴胺醯基、α-天冬胺醯基及α-穀胺醯基 ’其中各胺基酸之胺基可存在爲未經保護或可經保護，胺 基之可能的保護基是苄酯基（Ζ基）及第三丁酯基（ Β〇C基）以及乙醯基，在R2是天冬胺醯基及榖胺醯基之 情形下，第二個未經鍵結的羧基是存在爲自由態的羧基或 用（Ci—Ce) —烷醇酯化之羧基，例如是甲基、乙基或 是第三丁酯基，而且R2可爲烯丙基胺基羰基- 2 -甲基丙 一 1 一基，Ri及R2還可與和其鍵結之氮原子一起形成式 3之六氫吡畊環或高六氫吡畊環，條件是R 2爲胺基伸烷基 ，其中

式3 R 7是烷基、苯基環其可經（C i — C 6 ) -烷基、（ Ci— Ce)—院氧基、鹵基、硝基、胺基及（Ci 一 Ce) -烷基胺基單-或多取代，R7還可爲二苯甲基及雙對氟二 苯甲基，

Rs及R4可相同或不同且可爲氫、（Ci— c6) —院 基、（C3 - C7) -環院基、（Cl—C6)—院酸基、（ C 1 - C 6 )—烷氧基、鹵基及苄氧基，R3及R4還可爲硝 基、胺基、（Ci—C4) 一單—或二烷基取代之胺基、（ Cl 一 C6)—院酯基胺基或（Cl— C6) -院酯基胺基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284128 A7 B7 五、發明說明（6) (Ci —Ce)—院基， Z是〇及S。 對於R、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 r 7所稱的烷基、烷醇基、烷氧基或烷胺基通常係指"直鏈 "及"支鏈"院基，其中"直鏈烷基"可爲例如甲基、乙基、正 丙基、正丁基、正戊基、正己基且"支鏈烷基"係指例如異 丙基或第三丁基，"環院基〃係指例如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基，所稱的"鹵基"代表氟、氯、溴或 碘，所稱的"院氧基"代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或戊氧基’所稱的醯基胺基 之醯基係指甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及 異戊醯基，所稱的芳醯基胺基之芳醯基代表苯甲醯基、萘 醯基、甲苯醯基、酞醯基且雜芳醯基胺基之雜芳醯基代表 菸鹼甲醯基、異菸驗甲醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基， 所稱的芳基磺醯胺基之芳基係指苯基、甲苯基及萘基。 此化合物也可在酸加成鹽下使用’例如無機酸例如氫 氯酸、硫酸、磷酸之鹽，有機酸例如醋酸、乳酸、丙二酸 、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、檸檬酸、抗壞血 酸、雙羥萘酸、甲磺酸、三氟醋酸、琥珀酸、2 _羥基乙 磺酸、菸鹼酸及對甲苯磺酸之鹽。 式1化合物及其鹽類都有生物活性，式1化合物可在 自由態形式或與藥理上可耐受的酸之鹽類用藥，可經由口 服、不經腸道、靜脈、經皮或經由吸入進行用藥。 本發明還關於醫藥製劑其含至少一種式1化合物或其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鱗 --------訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 1284128 A7 B7 五、發明說明（7) 與藥理上可耐受的無機或有機酸之鹽類，及如果適當時含 藥學上可利用之賦形劑及/或稀釋劑或輔劑。 合適的用藥形式是例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、用 於灌流或瓿之溶液、栓劑、貼布劑、可經由吸入使用之粉 劑、懸浮液、乳液及軟膏。 用於製備根據本發明化合物之方法揭示在下列反應圖 式1及2 (步驟1 一 3 )及一般性步驟中，全部的化合物 可根據揭示的方法或類似的方法製備。 其中Z =〇，R = N〇2及NH2aR2 =芳基、芳烷 基及雜芳基之通式1化合物可根據下列圖式1獲得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 豐_____11·訂______________： — I — ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284128 A7 五、發明說明（8) 圖式1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第1個階段： 將未經取代或在C - 2或苯基結構中經單取代或多取 代之吲哚衍生物溶解在質子、偶極性非質子或非質子有機 溶劑例如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞硕、二甲基甲醯胺、 二甲基乙醯胺、N —甲基吡咯酮、二噚烷、甲苯或二氯甲 烷並逐滴添加至在N 2氣壓下在三頸燒瓶中製備或使用克分 子量或過量的鹼例如氫化鈉、粉狀氫氧化鈉、第三丁醇甲 、二甲胺基吡啶或氨基鈉在合適的溶劑之懸浮液中，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -11- 1284128 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) 加入例如所要的烷基、芳烷基或雜芳烷基鹵化物，如果適 當時加入觸媒例如銅，並使混合物反應一段時間例如3 0 分鐘至1 2小時，使溫度保持在從〇 °c至1 2 0。(：之範圍 內’較宜介於3〇°C至〔s i c〕80°C，尤其是介於 5 0 及6 5 °C，完成反應後，將反應混合物加入水中， 用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基第三丁基醚或四氫呋 喃萃取溶液，並將各情形下所得的有機相用無水硫酸鈉乾 燥’在真空下將有機相濃縮，經由硏磨使殘留物結晶或將 油性殘留物經由再結晶、蒸餾或在矽膠或氧化鋁上經由管 柱或快速層析法純化，使用的流洗液是例如在8 : 2 (體 積/體積）比例之二氯甲烷與乙醚之混合物或在9:1( 體積/體積）比例之二氯甲烷與乙醇之混合物。 第2個階段： 將根據上述第1個階段所得之N -經取代吲哚在氮氣 壓下溶解在非質子或非極性有機溶劑例如乙醚、甲基第三 丁基醚、四氫呋喃、二鸣烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或 氯仿並添加至在氮氣壓下製備之單克分子至多達6 〇 %過 量草醯氯在非質子或非極性有機溶劑例如乙醚、甲基第三 丁基醚、四氫呋喃、二af烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷中 的溶液，使溫度保持在介於- 5 °C及2 0 °C，然後將反應 溶液在介於1 0 °C及1 3 0 °C之溫度下加熱，較宜介於 2 0 °C及8 0 °C，尤其是介於3 0 °C及5 0 °C，歷經3 0 分鐘至5小時後將溶劑蒸發，將在此方式下形成並殘留的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |±-----雹--------訂·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 -12- 1284128 A7 ___ B7 五、發明說明（κ) 吲哚基一 3 —乙醛醯氯"之殘留物溶解在非質子溶劑例如四 氫呋喃、二噚烷、乙醚、甲苯或是在偶極性非質子溶劑例 如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞硕中，冷卻至溫 度介於1 0°C及—1 5t：，較宜介於一 5°C及0Τ：，並在 酸淸除劑存在下加入一級或二級胺在稀釋劑中的溶液，可 能的稀釋劑是用於溶解吲哚基- 3 -乙醛醯氯之上述溶劑 ，使用的酸淸除劑是三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶、鹼性 離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉狀氫氧化鉀及用於反應 之過量一級或二級胺，反應是在從0 °C至1 2 0 °C之溫度 下進行，較宜在2 0 - 8 0 °C，尤其是介於4 0°C及6 0 °C，經1 - 3小時之反應時間並在室溫下放置2 4小時後 ，將酸淸除劑之鹽酸鹽過濾，將過濾液在真空下濃縮並使 殘留物從有機溶劑再結晶或在矽膠或氧化鋁上經由管柱層 析法純化，使用的流洗液是例如二氯甲烷與乙醇之混合物 (95 : 5，體積/體積）。 第3個階段： 將根據上述步驟（第2個階段）所得之N -經取代"口引 哚乙醛醯胺"溶解在質子溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇或丁醇或在非極性溶劑例如四氫呋喃、二nf烷或乙二醇 二甲醚或偶極性非質子溶劑例如二甲亞硕、二甲基甲醯胺 、二甲基乙醯胺或N -甲基吡咯酮並將溶液用氫化觸媒例 如雷尼鎳、鈀/碳或鈾在氮氣壓下處理並攪拌，在1 一 1 5巴之热壓下中度擾泮將氨氣通入懸浮液，較宜是2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1284128 A7 B7 五、發明說明（n) 1 0巴，尤其是在4 — 6巴且溫度上升至約2 0 — 8 0°C ，較宜是30 — 60 °C，尤其是45 - 55 °C，如果適當 時，經約1小時後再加入觸媒並繼續氫化，氫化作用在4 - 1 0小時之反應時間後完成，在氮氣壓下將觸媒過濾， 在真空下將溶劑濃縮至乾，將無色至黃色的殘留物在4 0 °C之真空下乾燥。 工作實例 根據基於合成圖式1的階段1 - 3之此一般性步驟， 合成下列化合物其從下表列示〔s i c〕說明之各化學名 稱可更淸楚。 實例1 N —（哦11 定—4 一基）—〔1 一（4 一胺基爷基）11引11朵— 3 -基〕乙醛醯胺（D — 68838) 第1個階段 1 一（硝基苄基）吲哚 將5 · 2 8克氫化鈉（0 · 2 2莫耳，礦物油懸浮液 )在2 0 0毫升二甲亞硕之混合物中加入2 3 · 4克（ 0 · 2莫耳）吲哚在1 0 0毫升二甲亞硕之溶液，將其在 6 5 °C下加熱1小時，然後使其冷卻並逐滴加入3 7 · 7 克（0 · 22莫耳）4 一硝基苄基氯，將溶液加熱至60 °C，保持在室溫下1 4小時後倒入7 0 0毫升水中並攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

« n n n ·ϋ -1-1 n ·1 一0、· el n I m ϋ ϋ I n ϋ ϋ ϋ n n n ϋ l I I ϋ ·ϋ n R— ϋ i_i ϋ I n I I I -14- 1284128 Α7 Β7 五、發明說明（12) ，用總共3 0 0毫升之二氯甲烷逐份萃取混合物，使用無 水硫酸鈉將有機相乾燥，過濾並將過濾液在真空下濃縮， 在矽膠管柱上純化殘留物（矽膠6 0，Merck AG, Darmstadt ;流洗液：二氯甲烷/乙醇9 : 1，體積/體積 )° 產量:4 3 · 9克（8 7 %理論値） MS :m/e 2 5 3 ( Μ + Η ) 第2個階段 N — (d比π定一 4 一基）一 〔1— (4 —石肖基爷基）口引Q朵一 3 —基〕乙醛醯胺（D-68836 ____^____1_____· I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 · 5 °C [ s i c ] Ο . Ο 4莫耳 溶液，將混合 將1 0 0毫升 並逐滴加入〔 -胺基吡啶在 流下加熱3小 胺基吡啶鹽酸 過濾液並使殘 產量=13 · M S : m / e 0毫升草醯 及氮氣壓下 )1 —(硝 物在迴流溫 四氫呋喃加 s i c〕9 4 0 0毫升 時後使其在 鹽，用四氫 留物從醋酸 5 克（8 4 4 0 1 氯在5 逐滴加 基苄基 度下加 入殘留 .3 2 四氫呋 室溫下 呋喃淸 乙酯中 %理論 (Μ + 0毫 入1 )吲 熱2 物中 克（ 喃之 放置 洗沈 再結 値） Η ) 升乙醚之溶液中在〇 0 · 0 9 克（ 哚在5 0毫升乙醚之 小時後將溶劑蒸發， ，將其冷卻至一 5 °C 0 · 0 9 9 莫耳）4 溶液，將混合物在迴 過夜，吸氣過濾4 -澱物，在真空下濃縮 晶。 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. 15- ϊ!.;,νΑν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284128 A7 ____B7__五、發明說明（13) 第3個階段 N —（ 口比啶一 4 一基）一ί 1 — ( 4 —胺基爷基）吲哚一 2 -某]乙醛醯胺（D — 688 3 8) 將2 0 0毫克雷尼鎳在5 0毫升二鸣烷的混合物中加 入320毫克（〇 · 8毫莫耳）N —（吡啶一 4 —基）一 〔1 一（ 4 —硝基苄基）吲哚—3 —基〕乙醛醯胺在1 5 〇毫升二鸣烷及2 0毫升異丙醇的溶劑混合物之懸浮液， 在5巴之氣壓且溫度保持在3 0 - 3 5 °C下搖動，將氫氣 通入此懸浮液中，經約3小時後，再加入4 0 0毫克雷尼 鎳並再3 5 °C及5巴下激烈搖動繼續氫化8小時，在N 2氣 壓下將觸媒過濾，在真空下將過濾液濃縮至乾並將殘留物 在4 0 °C之真空下乾燥。 產量:2 7 3毫克（9 2 %理論値） MS ： m / e 3 7 1 ( Μ + Η ) 另外，其中Ζ =〇，R = N〇2及ΝΗ2且R2 =芳基 、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烯丙基胺基羰基- 2 -甲 基丙-1 -基之通式1化合物也可根據圖式2之合成途徑 合成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ--------訂---------線—·----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16- 1284128 —^—----- 五、發明說明（14) 2 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 (口比D定一4 —基）一 〔1— (4 —月安基；基）口引d朵一 1二基]乙醛醯胺 簋_ 1個階段 1 一（吡啶一 4 _基）—（吲哚一 3 —基）乙醛醯胺 將10克（85 . 3毫莫耳）吲哚在100毫升乙醚 中的溶液在0°C下逐滴添加至9毫升草醯氯在1 0 0毫升 無水乙醚之溶液，將混合物保持在迴流下3小時，然後在 一 5 t：下逐滴加入1 2克（1 27 · 9毫莫耳）4 —胺基 吡啶在5 0 0毫升四氫呋喃之懸浮液，將反應混合物加熱 至迴流溫度並攪拌3小時後使其在室溫下放置過夜，將其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. -17- A7 1284128 _____B7___ 五、發明說明（15) 過濾，在沈澱物中加入水並將乾燥後的化合物在矽膠管柱 上純化（砂膠6 0，Merck AG，Darmstadt )，使用流洗液 :二氯甲烷/乙醇（10 : 1，體積/體積）。 產量·· 9 · 8克（4 3 · 3 %理論値） MS :m/e 266 (M + H) 第2個階段 N ~~ (口比0¾ — 4 —基）一 〔1— (4 —石肖基；基）卩引D杂一 3 —基〕乙醛醯胺（D — 6 8 8 3 6 ) 將根據第1個階段（圖式2 )所得之N —（吡啶一 4 一基）一（吲哚一 3 —基）乙醛醯胺與4 一硝基苄基氯根 據"卡基化步驟"（第5頁）反應並分離所得的化合物N — (口比卩定—4 一基）一〔1 一（4 一硝基；基）卩引11 朵_3 — 基〕乙醛醯胺。 產量:6 4 %理論値 MS :m/e 4 0 1 (M + H) N -（吡啶一 4 —基）一〔1 — ( 4 一胺基苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺（D — 68838) 將根據第2個階段（圖式2 )所得之N -（吡啶一 4 一基）一〔1 一（4 一硝基苄基）吲哚—3 —基〕乙醛醯 胺根據"氫化步驟"（第7頁）催化氫化並分離所得的化合 物N -（吡啶一 4 —基）—〔1 一（ 4 一胺基苄基）吲哚 一 3 -基〕乙醛醯胺。 ^尺度ίϊ用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)_ ~ ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .费.！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A · I n ϋ ϋ ϋ n ϋ I I ϋ ϋ I ϋ ϋ I I ϋ H ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n I 1284128 A7 一 B7 五、發明說明（1ό) 產量:Θ 4 %理論値 MS :m/e 3 7 1 ( Μ + Η ) 根據圖式2製備通式1化合物之一般性步驟 第1個階段： 將未經取代或在C - 2或苯基環中經單取代之吲哚衍 生物溶解在例如上述用於草醯氯之溶劑，在溫度介於- 5 °(：及+ 5 °C下逐滴添加至在氮氣壓下製備之單克分子至多 達6 0 %過量草醯氯在非質子或非極性有機溶劑例如乙醚 、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二噚烷或者是二氯甲烷中 的溶液，然後將反應溶液在介於1 0 °C及1 2 0 °C之溫度 下加熱1至5小時，較宜介於2 0 °C及8 0 °C，尤其是介 於3 0 °C及6 0 °C，然後將溶劑蒸發，將殘留的（吲哚一 3 -基）乙醛醯氯之殘留物溶解或懸浮在非質子溶劑例如 四氫呋喃、二噚烷、乙醚、甲苯或是在偶極性非質子溶劑 例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞硕中，冷卻至 溫度介於一 1 0 °C及+ 1 0 °C，較宜介於—5 °C及0 °C， 並在酸淸除劑存在下加入一級或二級胺在稀釋劑中的溶液 ，可能的稀釋劑是用於溶解，哚基-3 -乙醛醯氯"之溶 劑，使用的酸淸除劑是三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶、鹼 性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉狀氫氧化鉀及用於反 應之過量一級或二級胺，反應是在從0 °C至1 2 0 °C之溫 度下進行，較宜在2 0 - 8 0°C，尤其是介於4 0°C及6 0 t，經1 一 4小時之反應時間並在室溫下放置2 4小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ---------訂------- .!^—琴------------ -19- 1284128 A7 ___—__ B7 五、發明說明（17) 後，將酸淸除劑之鹽酸鹽過濾，將沈澱物用水消化，吸氣 過濾並在真空下乾燥，所要的化合物在有機溶劑中經由再 結晶純化或在矽膠或氧化鋁上經由管柱層析法純化，使用 的流洗液是例如二氯曱烷與乙醇混合物（1 〇 : 1，體積 /體積）。 第2個階段： 將根據上述第1個階段之步驟所得之"间哚- 3 -基乙 醛醯胺"溶解在非質子、偶極性非質子或非質子有機溶劑例 如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞碾、二甲基甲醯胺、二甲基 乙醯胺、N—甲基吡咯酮、二噚烷、甲苯或二氯甲烷並逐 滴添加至在N2氣壓下在三頸燒瓶中製備或使用克分子量或 過量的鹼例如氫化鈉、粉狀氫氧化鈉、第三丁醇甲、二甲 胺基吡啶或氨基鈉在合適的溶劑之懸浮液中，然後加入未 經稀釋或在稀釋劑中的例如所要的烷基、芳烷基或雜芳烷 基鹵化物，其也是使用例如用於溶解丨哚- 3 -基乙醛醯 胺"之溶劑，如果適當時加入觸媒例如銅，並使混合物反應 一段時間例如3 0分鐘至1 2小時，使溫度保持在從〇 °C 至120 °C之範圍內，較宜介於30 t：及80 °C，尤其是 介於5 0 °C及7 0 °C，完成反應後，將反應混合物加入水 中，用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基第三丁基醚、四 氫呋喃或正丁醇萃取溶液，並將各情形下所得的有機相用 無水硫酸鈉乾燥，在真空下將有機相濃縮，經由硏磨使殘 留物結晶或將油性殘留物經由蒸餾或在矽膠或氧化鋁上經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ--------訂---------線丨·----------------------- -20- 1284128 A7 — B7 五、發明說明（18) 由管柱或快速層析法純化，使用的流洗液是例如在8 : 2 (體積/體積）比例之二氯甲烷與乙醚之混合物或在9: 1 (體積/體積）比例之二氯甲烷與乙醇之混合物。 第3個步驟= 將根據上述步驟（第2個階段）所得之N -硝基苄基 -經取代，哚乙醛醯胺"溶解在質子溶劑例如甲醇、乙醇 、丙醇或丁醇或在非極性溶劑例如四氫呋喃、二噚烷或乙 二醇二甲醚或偶極性非質子溶劑例如二甲亞硕、二甲基甲 醯胺、二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯酮並將溶液用氫化觸 媒例如雷尼鎳、鈀/碳或鈾在氮氣壓下處理並攪拌，在1 - 1 5巴之氣壓下中度攪拌將氫氣通入懸浮液，較宜是2 一 1 0巴，尤其是在4 — 6巴且溫度上升至約2 0 — 8 0 °C，較宜是30 — 60 °C，尤其是45 — 55 t：，如果適 當時，經約1小時後再加入觸媒並繼續氫化，氫化作用在 4 - 6小時之反應時間後完成，在氮氣壓下將觸媒過濾， 在真空下將溶劑濃縮至乾，將無色至黃色的殘留物在4 0 °C之真空下乾燥。 根據基於合成圖式2的階段1 - 3之此一般性步驟， 合成化合物D - 68836及D — 68838，其已經根 據反應圖式1之合成步驟製備。 本發明化合物可以在微管蛋白聚合作用測試法中顯現 活性，具體地說，提供證明D - 6 8 8 3 8可抑制微管蛋 白之聚合作用且因此在微小管或有絲分裂紡錘體上顯示破 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ϋ’/44 9\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------ 1 n 一：口屮 ϋ ϋ i_l «·ϋ 1_ϋ n 線 ------------------------ -21 - 1284128 A7 _ B7 五、發明說明（19) 壞安定化效應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -____. 經濟部智慧財產局員X消費合作钍印製

If---------線—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22-

Claims (1)

1284128 A8 B8 C8 D8 六、申請專 附件2A:1& & ㈣充 1-----一一一H9"l 27265號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 本)“ 民國96年2月8日修正 請 先 閲 .一種通式1之化合物 之 注

式 I 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醛醯胺（D — 68838)或其鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N 或其鹽類， 其中R、 Ri、 R2、 R3、 R4及Z基具有下列定義： R 1爲氫或苄基； R 3與R 4爲氨； R 2爲吡啶基； Z爲氧； R 爲硝基、胺基、-NHCOMe、-NHCOPh 或-NHSChPhMe 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N —（吡 啶一 4 一基）一〔1 一（ 4 一胺基苄基）吲哚一 3 —基〕 (吡 本紙張尺度逋用中國國家播準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 - 1284128 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 啶—4 一基）一〔1〜（4 一硝基苄基）吲哚—3 —基〕 乙輕釀fe: (D — 6 8 8 3 6 )或其鹽。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其爲選自氫氯酸、硫酸、磷酸的無機酸之鹽，或是選自醋 酸、乳酸、丙一酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸 、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、甲磺酸、三氟醋酸、號 拍酸、2-經基乙磺酸、菸鹼酸及對甲苯磺酸的有機酸之 鹽。 5 · —種具有抗腫瘤活性之醫藥組成物，包括如申請 專利範圍第1項之化合物或其鹽。 6 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係片劑 、包衣片劑、膠囊劑、用於灌流之溶液或安瓿、栓劑、貼 布劑、可經由吸入使用之粉劑、懸浮液、乳液（creams) 及軟膏形式。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 用於生產抗腫瘤組成物。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 用於治療腫瘤。 C請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ ϋ— ϋ— ·ϋι ι_-ϋ —ϋ n f ϋ mmmmmt ί Βϋ m ϋ— H_______ — — — — — — ,幻| II — — — — — — — — — 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2 -