ES2215768T3 - Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral. - Google Patents

Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral.

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ES2215768T3 ES00983349T ES00983349T ES2215768T3 ES 2215768 T3 ES2215768 T3 ES 2215768T3 ES 00983349 T ES00983349 T ES 00983349T ES 00983349 T ES00983349 T ES 00983349T ES 2215768 T3 ES2215768 T3 ES 2215768T3
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Abstract

Nuevos derivados sustituidos del ácido N-bencil-indol- 3-il-glioxílico con efecto antitumoral de la fórmula general 1 Fórmula 1 en donde los restos R, R1, R2, R3, R4 y Z tienen el siguiente significado: R = nitro, amino, mono- o di-alquil(C1-C6)-amino, mono- o di-cicloalquil(C1-C6)-amino, acil(C1-C6)-amino, fenil- alquil(C1-C6)-amino, aroilamino, heteroaroilamino, alquil(C1-C6)-sufonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (z-amino), terc.- butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9- fluorenilmetoxicarbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4¿-piridil)- etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsililamino (DPMS-amino), en donde los restos de R pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de C 2, 3 y 4 del anillo fenilo, R puede significar además, para el caso de que R1=hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc-.butoxicarbonilo (resto BOC) yel grupo acetilo, los siguientes restos: -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)- COOH; HOH2C-CH(NH)-COOH; fenil-CH2-CH(NH)-COOH; (4- imidazoil)-CH2-CH(NH)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH; H2N-(CH2)4-CH(NH)- COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH; HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH R1= hidrógeno, alquilo-(C1-C6), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo, y este anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), con grupos carboxilo, con grupos carboxilo esterificados con alcanoles C1-C6, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias veces, con grupos alquilo(C1-C6), átomos de halógeno o grupos trifluorometilo, R1 representa, además, el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto butoxicarbonilo terciario (resto Boc)y, además, representa el grupo acetilo R2 puede significar el anillo fenilo, que está sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1-C6), ciano, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, alquil(C1-C6)-amino, alcoxi(C1-C6)-carbonil-amino y con el grupo carboxilo o con el grupo carbolixo esterificado con alcanoles (C1-C6), o una estructura de piridina de fórmula 2 Fórmula 2 y su óxido N, en donde la estructura de piridina está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R5 y R6, R5 y R6 en la fórmula 2 pueden ser iguales o distintos y pueden tener el significado de alquilo-(C1-C6), así como el significado de cicloalquilo-(C3-C7), alcoxi-(C1-C6), nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluorometilo y, además, representan el resto etoxicarbonilamino, así como el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C, R2 puede ser, además, un heterociclo2- o 4-pirimidinilo, en donde el anillo 2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el grupo metilo y, además, significan la estructura de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con alquilo-(C1-C6), halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto alquil(C1-C6)amino, representa un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo del grupo quinolilo y del resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos con alquilo- (C1-C6), alcoxi-(C1-C6), nitro, amino y alcoxi(C1-C6)- carbonilamino, R2 Puede además, en el caso de que R1 represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes restos: -CH2COOH; -CH(CH3)-COOH;(CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)-; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil)- CH2-CH(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-; R2 Puede ser además, para el caso de que R1 signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural o artificial, por ejemplo puede representar el resto -glicilo, -sarcosilo, -alanilo, -leucilo, -iso- leucilo, -serilo, -fenilalanilo, -histidilo, -propilo, -arginilo, -lisilo, -asparagilo y -glutamilo, en donde los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o protegidos, como grupo de protección de la función amino se pueden considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto terc.- butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo; en el caso de que el resto asparagilo y glutamilo reivindicado para R2, el segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como grupo carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado con alcanoles C1-C6, por ejemplo como éster metílico, éster etílico o éster terc.-butílico y, además, R2 puede significarel grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo; además, R1 y R2 pueden constituir junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina de la fórmula 3 o un anillo de homopiperazina, siempre que R2 represente un grupo aminoalquileno, en el cual Fórmula 3 R7 representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1-C6), halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo alquil(C1- C6)-amino; además, R7 significa el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorobenzhidrilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), alcanoílo-(C1-C6), halógeno y benciloxi; además R3 y R4 pueden significar el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino mono- o dial-quil(C1-C4)-sustituido, y la función (C1-C6)-alcoxi-carbonilamino o la función alcoxi(C1-C6)-carbonilamino-(C1-C6)-alquilo, Z represena O y S.

Description

Derivados del ácido N-bencil-indol-3-il-glioxílico sustituidos con efecto antitumoral.
Las indol-3-glioxilamidas tienen múltiples aplicaciones como compuestos farmacodinámicos y como eslabones de síntesis en la química farmacéutica.
En la solicitud de patente Neth. Appl. 6502481 se describen compuestos que disponen de un perfil de acción antiinflamatorio y antipirético, y actividad analgésica.
En la solicitud británica GB-PS 1 028 812 se mencionan derivados del ácido indol-3-glioxílico y sus amidas como compuestos analgésicos, anticonvulsivos y \beta-adrenérgicos eficaces.
G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) describe 3-indolil-glioxilamidas que no están caracterizadas farmacológicamente.
E. Walton informa en J. Med. Chem 11, 1252 (1968) sobre derivados del ácido indolil-3-glioxílico que actúan como inhibidores de la glicerofosfato-deshidrogenasa y de la lactato-deshidrogenasa.
En la memoria de la patente europea EP 675 110 se describen amidas del ácido 1H-indol-3-glioxílico que se perfilan como inhibidores de sPLA2 y que se utilizan en el tratamiento del choque séptico, en pancreatitis, en el tratamiento de la rinitis alérgica y en la artritis reumática.
Además, en la solicitud de patente alemana con el número de expediente 198 14 838.0 ya se propuso emplear los compuestos como productos antitumorales según el documento DE-OS 196 36 150 A1.
En la memoria de la patente WO 99/51224 se dan a conocer derivados del ácido indol-3-glioxílico que se pueden emplear para el tratamiento de afecciones tumorales. Se describen compuestos en los que el indol-nitrógeno puede estar sustituido con grupos arilalquilo, pero en donde el eslabón arilo no posee sustitución con nitrógeno.
E. Polymeropoulus et al. informa en "A peptidic binding site model for PDE 4 inhibitors", Quant. Struct.-Act. Relat., tomo 18, nº 6, 1999, páginas 543-7, XP001030741, sobre un nuevo modelo de enlace peptídico de derivados del ácido 5-metoxi- y 5-hidroxi-indol-3-ilo-glicoxílico con actividad inhibidora del PDE-4.
El fin de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos de la serie del ácido indol-3-ilglicoxílico de la fórmula general 1 que posean un buen efecto activo antitumoral y que se puedan emplear para producir agentes antitumorales;
1
en donde los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R = nitro, amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, mono- o di-cicloalquil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, aroilamino, heteroaroilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonamido, arilsufonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc.-butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxicarbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), en donde los restos para R pueden estar sustituidos opcionalmente en los átomos de C 2, 3 y 4 del anillo fenilo,
R puede significar además, para el caso de que R_{1}= hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicabonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, los siguientes restos:
-NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH;
(CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH)-COOH;
HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH)-COOH; (4-imidazoil)-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH)-COOH
R_{1}= hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo y éste anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilio, con grupos carboxilio esterificados con alcanoles C_{1}-C_{6}, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como con un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias veces, con grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}), átomos de halógeno o grupos trifluorometilo,
R_{1} representa, además, el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto -butoxicarbonilo terciario (resto Boc) y, además, representa el grupo acetilo,
R_{2} puede significar el anillo fenilo, que está sustituido, una o varias veces, con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, halógeno, trifuorometilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-amino y con el grupo carboxilo o con el grupo carboxilo esterificado con alcanoles C_{1}-C_{6}, o una estructura de piridina de la fórmula 2
2
y su óxido N, en donde la estructura de piridina está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R_{5} y R_{6}. Los restos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o distintos y pueden tener el significado de alquilo (C_{1}-C_{6}), así como el significado de cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluorometilo y, además, representan el resto etoxicarbonilamino, así como el grupo carboxialquiloxi, en el que el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C,
R_{2} puede ser, además, un heterociclo 2- o 4-pirimidinilo, heterociclo, en donde el anillo de 2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el grupo metilo y, además, la estructura de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto alquil (C_{1-}C_{6})-amino, representa un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo del grupo quinolilo y del resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
R_{2} puede además, en el caso de que R_{1}represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes restos:
-CH_{2}COOH; -CH(CH_{3})-COOH;(CH_{3})_{2}CH-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-; H_{3}C-H_{2}C-CH(CH_{3})-CH(COOH)-;
HO-H_{2}C-CH(COOH)-; fenil-CH_{2}-CH(COOH)-; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(COOH)-;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(COOH)-; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(COOH)-; H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(COOH)-;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
R_{2} puede ser además, para el caso de que R_{1} signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural o artificial, por ejemplo puede representar el resto \alpha-glicilo, \alpha-sarcosilo, \alpha-alanilo, \alpha-leucilo, \alpha-iso-leucilo, \alpha-serilo, \alpha-fenilalanilo, \alpha-histidilo, \alpha-prolilo, \alpha-arginilo, \alpha-lisilo, \alpha-asparagilo y \alpha-glutamilo, en donde los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o protegidos. Como grupo de protección de la función amino se pueden considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo. En el caso del resto asparagilo y glutamilo reivindicado para R_{2}, el segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como grupo carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado con alcanoles C_{1}-C_{6}, por ejemplo como éster metílico, etílico o terc.-butílico. Además, R_{2} puede significar el grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo. R_{1} y R_{2} también pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina de fórmula 3 o un anillo de homopiperazina, siempre que R_{2} represente un grupo aminoalquileno, en el cual
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3 
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R_{7} representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo -alquil (C_{1}-C_{6})-amino. Además, R_{7} significa el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorobenzhidrilo.
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi. Además, R_{3} y R_{4} pueden significar el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino mono- o di-alquilo (C_{1}-C_{4})-sustituido y la función alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, o la función alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino- alquilo-( C_{1}-C_{6}).
Z representa O y S.
Bajo la denominación de grupo alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino, para los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} hay que entender, por lo regular, grupos alquilo tanto de "cadena lineal" como también "ramificados", en donde "grupos alquilo de cadena lineal" pueden significar, por ejemplo, restos tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo, y "grupos alquilo ramificados" designan, por ejemplo, restos tales como isopropilo o terc.-butilo. Por "cicloalquilo" hay que entender restos tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La denominación "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. La denominación "grupo alcoxi" representa restos como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi. Bajo la denominación acilo de los restos acilamino hay que entender los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo. La denominación aroílo de los grupos aroilamino representa benzoílo, naftoílo, toluoílo, ftaloílo, y la agrupación heteroaroílo de los restos heteroaroilamino representa nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo. Por la denominación arilo del grupo arilsulfonamido se entiende fenilo, tolilo y naftilo.
Los compuestos también se pueden emplear como sales por adición de ácidos, por ejemplo como sales de ácidos minerales tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleínico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido nicotínico y ácido p-tolueno-sulfónico.
Tanto los compuestos de la fórmula 1 como también sus sales son biológicamente activos. Los compuestos de la fórmula 1 se pueden administrar en forma libre o como sales con ácidos fisiológicamente compatibles.
La aplicación se puede realizar por vía peroral, parenteral, intravenosa, trasdérmica o por inhalación.
Además, la invención se refiere a preparados farmacéuticos con un contenido en al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles y, eventualmente, sustancias excipientes y/o diluyentes o coadyuvantes farmacéuticamente aplicables.
Como formas de aplicación resultan adecuadas, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, emplastos, preparados en polvo utilizables para inhalación, suspensiones, cremas y ungüen-
tos.
Los procedimientos para producir los compuestos según la invención se describen en los siguientes esquemas de reacciones 1 y 2 (etapas 1-3), así como en las prescripciones generales. Todos los compuestos se pueden preparar como se describe o de forma análoga:
Los compuestos de la fórmula general 1 con Z=O, R=NO_{2} y NH_{2} y R_{2}=arilo, aralquilo y heteroarilo se pueden obtener según el siguiente esquema 1:
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Esquema 1
4
1ª etapa
El derivado de indol, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple en C-2 o en la estructura de fenilo, se disuelve en un disolvente prótico, aprótico bipolar u orgánico apolar como, por ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano, dimentilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se aporta gota a gota a una suspensión de una base molar o empleada en exceso, preparada en un matraz de tres bocas bajo atmósfera de N_{2} como, por ejemplo, hidruro sódico, hidróxido potásico pulverizado, terc.-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica en un disolvente adecuado. Acto seguido se añade, por ejemplo, el halogenuro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, eventualmente con adición de un catalizador como, por ejemplo, cobre, y se deja reaccionar durante algún tiempo, por ejemplo durante 30 minutos hasta 12 horas y se mantiene la temperatura dentro de un intervalo de 0ºC a 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en especial entre 50ºC y 65ºC. Una vez finalizada la reacción, se introduce la mezcla de reacción en agua, la solución se extrae, por ejemplo, con dietiléter, diclorometano, cloroformo, metil-terc.-butiléter o tetrahidrofurano, y la fase orgánica obtenida en cada caso se seca con sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentra al vacío, el residuo que queda se cristaliza mediante mezcla en mortero o se limpia el residuo oleoso mediante recristalización, destilación o cromatografía en columnas o de resolución rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y dietiléter en la relación 8:2 (vol/vol), o una mezcla de diclorometano y etanol en la relación 9:1 (vol/vol).
2ª etapa
El indol N-sustituido obtenido según la prescripción antes indicada de la 1ª etapa se disuelve bajo atmósfera de nitrógeno en un disolvente aprótico o apolar orgánico, por ejemplo dietiléter, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo y se añade a una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de una cantidad simple desde molar a un exceso del 60 por ciento de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico o apolar, por ejemplo en dietiléter, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno o cloruro de metileno, en donde la temperatura se mantiene entre -5ºC y 20ºC. Acto seguido se calienta la solución de reacción a una temperatura entre 10ºC y 130ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en especial entre 30ºC y 50ºC, durante un periodo de 30 minutos a 5 horas y, a continuación, el disolvente se separa por destilación. El residuo remanente del "cloruro del ácido indolil-3-glioxílico", así obtenido, se disuelve en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter o tolueno, o también en un disolvente aprótico bipolar como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría a una temperatura entre 10ºC y -15ºC, preferentemente entre -5ºC y 0ºC, y en presencia de un captador de ácidos se mezcla con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes se pueden utilizar los disolventes empleados antes para disolver el cloruro del ácido indolil-3-glioxílico. Como captadores de ácidos se pueden emplear trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico pulverizado, así como amina primaria o secundaria utilizada para la reacción. La reacción se produce a una temperatura de 0ºC a 120ºC, preferentemente a 20º-80ºC, en especial entre 40ºC y 60ºC. Al cabo de un tiempo de reacción de 1-3 horas y de reposo de 24 horas a temperatura ambiente se filtra el hidrocloruro del captador de ácidos, se concentra el filtrado al vacío y el residuo se recristaliza en un disolvente orgánico o se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (95:5, vol/vol).
3ª etapa
La "amida del ácido indolglioxílico" sustituida con N-nitrobencilo, obtenida según la prescripción anterior (2ª etapa), se disuelve en un disolvente prótico como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o en un disolvente apolar como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetiléter, o en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilsulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, y la solución se mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y agitación con un catalizador hidratante, por ejemplo níquel Raney, paladio/carbón o platino. En la suspensión se añade hidrógeno bajo sacudimiento moderado con una presión gaseosa de 1-15 bar, preferentemente 2-10 bar, en especial a 4-6 bar, y la temperatura se aumenta aproximadamente a 20º-80ºC, preferentemente a 30º-60ºC, en especial a 45º-55ºC. Eventualmente, al cabo de aprox. 1 hora se añade de nuevo una cantidad de catalizador y se prosigue con la hidratación. Al cabo de un periodo de reacción de 4-10 horas finalizó la hidratación. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de nitrógeno, se concentra el disolvente al vacío hasta sequedad y se seca el residuo incoloro hasta amarillento al vacío a 40ºC.
Ejemplos de ejecución
Según esta prescripción general para las etapas 1-3, que se basan en el esquema de síntesis 1, se sintetizaron los siguientes compuestos que figuran en el resumen a continuación, con indicación de la denominación química correspondiente:
Ejemplo 1 Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)-indol-3-il]glicoxílico (D-68838)
1ª etapa
1-(4-nitrobencil)-indol
Una mezcla de 5,28 g de hidruro sódico (0,22 mol, suspensión en aceite mineral) en 200 ml de dimetilsulfóxido se combina con una solución de 23,4 g (0,2 mol) de indol en 100 ml de dimetilsulfóxido. Se calienta durante 1 hora a 65ºC, después se deja enfriar y, a continuación, se añaden gota a gota 37,7 g (0,22 mol) de cloruro de 4-nitrobencilo. La solución se calienta a 60ºC, se conserva durante 14 horas a temperatura ambiente y después se vierte bajo agitación en 700 ml de agua. Se extrae en porciones con un total de 300 ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice (gel de sílice 60. Firma Merck AG, Darmstadt; eluyente cloruro de metileno / etanol 9:1, v/v).
Rendimiento: 43,9 g (87% del teórico)
Espectro de masa: m/e 253 (M+H)
2ª etapa
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico (D-68836)
Una solución de 4,50 ml de cloruro de oxalilo se mezcla en 50 ml de éter a 0ºC y se añade bajo atmósfera de nitrógeno gota a gota a una solución de 10,09 g (0,04 mol) de 1-(4-nitrobencil)-indol en 50 ml de éter. Se caliente durante 2 horas a la temperatura de reflujo y, a continuación, se separa por evaporación el disolvente. Al residuo se añaden 100 ml de tetrahidrofurano, se enfría a -5ºC y se añade gota a gota una solución de 9,32 g (0,099 mol) de 4-aminopiridina en 400 ml de tetrahidrofurano. Se caliente durante 3 horas a reflujo y se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. El hidrocloruro de 4-aminopiridina se filtra con succión, el precipitado se lava con tetrahidrofurano, el filtrado se concentra al vacío y el residuo se recristaliza en éster acético.
Rendimiento: 13,5 g (84% del teórico)
Espectro de masa: m/e 401 (M+H)
3ª etapa
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)-indol-3-il]glioxílico (D-68838)
Una mezcla de 200 mg de níquel Raney en 50 ml de dioxano se combina con una suspensión de 320 mg (0,8 mmol) de amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]-glioxílico en una mezcla de disolventes de 150 ml de dioxano y 20 ml de isopropanol. En esta suspensión se introduce hidrógeno bajo sacudimiento con una presión gaseosa de 5 bar y la temperatura se mantiene en 30-35ºC. Al cabo de aprox. 3 horas, se añaden otros 400 mg de níquel Raney y se prosigue con la hidrogenación bajo fuerte sacudimiento durante otras 8 horas a 35ºC y 5 bar. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de N_{2}, el filtrado se concentra al vacío hasta sequedad y el residuo se seca al vacío a 40ºC.
Rendimiento: 273 mg (92% del teórico)
Espectro de masa: m/e 371 (M+H)
Además, los compuestos de la fórmula general 1 con Z=O, R=NO_{2} y NH_{2} y R_{2}=arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y el grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo también se pueden sintetizar según el proceso de síntesis del esquema 2:
Esquema 2
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxílico
1ª etapa
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxílico
A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de éter anhidro se añade gota a gota a 0ºC, una solución de 10 g (85,3 mmol) de indol en 100 ml de éter. La mezcla se mantiene durante 3 horas bajo reflujo. Entonces se añade a -5ºC, gota a gota, una suspensión de 12 g (127,9 mmol) de 4-amino-piridina en 500 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se calienta con agitación durante 3 horas a la temperatura de reflujo y se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró, el precipitado se trató con agua y el compuesto secado se purificó a través de una columna de gel de sílice (gel de sílice 60, Firma Merck AG, Darmstadt) utilizando el eluyente cloruro de metileno / etanol (10:1, v/v).
Rendimiento: 9,8 g (43,3% del teórico)
Espectro de masa: m/e 266 (M+H)
2ª etapa
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il] glioxílico (D-68836)
La amida del ácido N-(piridin-4-il)-indol-3-il glioxílico, obtenida según la 1ª etapa (esquema 2), se hace reaccionar con cloruro de 4-nitrobencilo según la "prescripción de bencilación" (página 5) y se aisla el compuesto amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico obtenido.
Rendimiento: 64% del teórico
Espectro de masa: m/e 401 (M+H)
3ª etapa
Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxílico (D-68838)
La amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico, obtenida según la 2ª etapa (esquema 2), se hidrogena catalíticamente según la "prescripción de hidrogenación" (página 7) y se aísla el compuesto amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxílico obtenido.
Rendimiento: 94% del teórico
Espectro de masa: m/e 371 (M+H)
Prescripción general para preparar los compuestos de la fórmula general 1 según el esquema 2
1ª etapa
A una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de una cantidad simple desde molar hasta en exceso del 60% de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico o apolar como, por ejemplo, en dietiléter, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano, dioxano o también diclorometano, a una temperatura entre -5ºC y +5ºC se añade gota a gota el derivado de indol disuelto en un disolvente, por ejemplo como se indica antes para el cloruro de oxalilo, que puede estar no sustituido o sustituido en C-2 o en el anillo fenilo. Acto seguido se calienta la solución de reacción durante 1 hasta 5 horas a una temperatura entre 10ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en especial entre 30ºC y 60ºC, y a continuación se separa por destilación el disolvente. El residuo remanente del cloruro de ácido (indol-3-il)glioxílico se disuelve o suspende en un disolvente aprótico como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter o tolueno, o también en un disolvente aprótico bipolar como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría a una temperatura entre -10ºC y +10ºC, preferentemente a -5ºC hasta 8ºC, y en presencia de un captador de ácidos se mezcla con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes se consideran los disolventes utilizados para la disolución del "cloruro del ácido indolil-3-glioxílico". Como captadores de ácidos se emplean trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico pulverizado, así como amina primaria o secundaria en exceso utilizada parar la reacción. La reacción se produce a una temperatura de 0ºC a 120ºC, preferentemente a 20-80ºC, en especial entre 40ºC y 60ºC. Al cabo de un tiempo de reacción de 1-4 horas y de reposo durante 24 horas a temperatura ambiente se filtra, el precipitado se digiere con agua, se filtra con succión y se seca al vacío. El compuesto deseado se purifica mediante recristalización en un disolvente orgánico o mediante cromatografía en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol
(10:1, vol/vol).
\newpage
2ª etapa
La "amida del ácido indol-3-il-glioxílico", obtenida según la prescripción anterior de la 1ª etapa, se disuelve en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, por ejemplo en isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base molar o empleada en exceso preparada en un matraz de tres bocas bajo atmósfera de N_{2} como, por ejemplo, hidruro sódico, hidróxido potásico pulverizado, terc.-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica, en un disolvente adecuado. Acto seguido se añade el halogenuro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, sin diluir o en un diluyente, el cual se empleó también por ejemplo, para disolver la "amida del ácido indol-3-il-glioxílico", eventualmente con adición de un catalizador, por ejemplo cobre, y se deja reaccionar durante algún tiempo, por ejemplo 30 minutos hasta 12 horas, manteniendo la temperatura dentro de un intervalo entre 0ºC y 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en especial entre 50ºC y 70ºC.
Una vez finalizada la reacción la mezcla de reacción se introduce en agua, la solución se extrae, por ejemplo, con dietiléter, diclorometano, cloroformo, metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano o n-butanol y la fase orgánica obtenida en cada caso se seca con sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentra al vacío, el residuo remanente se cristaliza mediante mezcla en mortero o el residuo oleoso se purifica por destilación, o por cromatografía en columna o de resolución rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de cloruro de metileno y dietiléter en la relación 8:2 (vol/vol), o una mezcla de cloruro de metileno y etanol en la relación 9:1 (v/v).
3ª etapa
La "amida del ácido indolglioxílico" sustituida con N-nitrobencilo, obtenida según la prescripción que figura antes (2ª etapa), se disuelve en un disolvente prótico como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol o butanol, o en un disolvente apolar, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetiléter, o en un disolvente aprótico bipolar como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, y la solución se mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y agitación con un catalizador hidrogenante como, por ejemplo, níquel Raney, paladio/carbón o platino. En la suspensión se introduce hidrógeno bajo sacudimiento moderado con una presión de gas de 1-15 bar, preferentemente 2-10 bar, en especial a 4-6 bar, y la temperatura se aumenta aproximadamente a 20º-80ºC, preferentemente 30º-60ºC, en especial a 45º-55ºC. Eventualmente, al cabo de aproximadamente 1 hora se vuelve a añadir una cantidad de catalizador y continúa la hidrogenación. Al cabo de un periodo de reacción de 4-6 horas terminaba la hidrogenación. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de nitrógeno, se concentra el disolvente hasta sequedad y el residuo desde incoloro hasta amarillento se seca al vacío a 40ºC.
Según esta prescripción general para las etapas 1-3, en las que se basa el esquema de síntesis 2, se sintetizaron los compuestos D-68836 y D-68838, que también se representaron ya según el proceso de síntesis del esquema de reacción 1.
En un ensayo de polimerización de tubulina se pudo demostrar la actividad de los presentes compuestos. En especial, se demostró que D-68838 inhibe la polimerización de tubulina y, por lo tanto, ejerce un efecto desestabilizador en los microtúbulos o los husos mitóticos.

Claims (8)

1. Nuevos derivados sustituidos del ácido N-bencil-indol-3-il-glioxílico con efecto antitumoral de la fórmula general 1
6
en donde los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R = nitro, amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, mono- o di-cicloalquil(C_{1-}C_{6})-amino, acil(C_{1}-C_{6})-amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, aroilamino, heteroaroilamino, alquil(C_{1}-C_{6})-sufonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (z-amino), terc.-butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxicarbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsililamino (DPMS-amino), en donde los restos de R pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de C 2, 3 y 4 del anillo fenilo,
R puede significar además, para el caso de que R_{1}=hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc-.butoxicarbonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, los siguientes restos:
-NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH;
(CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH)-COOH;
HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH)-COOH; (4-imidazoil)-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH)-COOH
R_{1}= hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo, y este anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, con grupos carboxilo esterificados con alcanoles C_{1}-C_{6}, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias veces, con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), átomos de halógeno o grupos trifluorometilo,
R_{1} representa, además, el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto butoxicarbonilo terciario (resto Boc) y, además, representa el grupo acetilo
R_{2} puede significar el anillo fenilo, que está sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), ciano, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino y con el grupo carboxilo o con el grupo carbolixo esterificado con alcanoles (C_{1}-C_{6}), o una estructura de piridina de fórmula 2
7
y su óxido N, en donde la estructura de piridina está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R_{5} y R_{6},
R_{5} y R_{6} en la fórmula 2 pueden ser iguales o distintos y pueden tener el significado de alquilo-(C_{1}-C_{6}), así como el significado de cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluorometilo y, además, representan el resto etoxicarbonilamino, así como el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C,
R_{2} puede ser, además, un heterociclo 2- o 4-pirimidinilo, en donde el anillo 2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el grupo metilo y, además, significan la estructura de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto alquil(C_{1}-C_{6})amino, representa un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo del grupo quinolilo y del resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos con alquilo-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
R_{2} Puede además, en el caso de que R_{1}represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes restos:
-CH_{2}COOH; -CH(CH_{3})-COOH;(CH_{3})_{2}CH-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
H_{3}C-H_{2}C-CH(CH_{3})-CH(COOH)-;
HO-H_{2}C-CH(COOH)-; fenil-CH_{2}-CH(COOH)-; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(COOH)-;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(COOH)-; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(COOH)-;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(COOH)-;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
R_{2} Puede ser además, para el caso de que R_{1} signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural o artificial, por ejemplo puede representar el resto \alpha-glicilo, \alpha-sarcosilo, \alpha-alanilo, \alpha-leucilo, \alpha-iso-leucilo, \alpha-serilo, \alpha-fenilalanilo, \alpha-histidilo, \alpha-propilo, \alpha-arginilo, \alpha-lisilo, \alpha-asparagilo y \alpha-glutamilo, en donde los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o protegidos, como grupo de protección de la función amino se pueden considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo; en el caso de que el resto asparagilo y glutamilo reivindicado para R_{2}, el segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como grupo carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado con alcanoles C_{1}-C_{6}, por ejemplo como éster metílico, éster etílico o éster terc.-butílico y, además, R_{2} puede significar el grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo;
además, R_{1} y R_{2} pueden constituir junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina de la fórmula 3 o un anillo de homopiperazina, siempre que R_{2} represente un grupo aminoalquileno, en el cual
8
R_{7} representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo alquil(C_{1}-C_{6})-amino; además, R_{7} significa el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorobenzhidrilo,
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), alcanoílo-(C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi; además R_{3} y R_{4} pueden significar el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino mono- o dial-quil(C_{1}-C_{4})-sustituido, y la función (C_{1}-C_{6})-alcoxi-carbonilamino o la función alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
Z represena O y S.
2. Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)-indol-3-il]glioxílico (D-68838).
3. Amida del ácido N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico (D-68836).
4. Sales por adición de ácidos de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 como sales de ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, en especial ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido nicotínico y ácido p-tolueno-sulfónico.
5. Preparados farmacéuticos de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 con un contenido en al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o sus sales según la reivindicación 3 con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles y, eventualmente, excipientes y/o diluyentes o coadyuvantes farmacéuticamente utilizables.
6. Formas de aplicación de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 con un contenido en al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o sus sales según la reivindicación 3 en forma de pastillas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, emplastos, preparados en polvo empleables por inhalación, suspensiones, cremas y ungüentos.
7. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 para preparar agentes antitumorales.
8. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 para el tratamiento de afecciones tumorales.
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