ES2215768T3 - Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral. - Google Patents
Derivados de acido n-bencil-indol-3-il-glioxilico sustituidos con efecto antitumoral.Info
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Abstract
Nuevos derivados sustituidos del ácido N-bencil-indol- 3-il-glioxílico con efecto antitumoral de la fórmula general 1 Fórmula 1 en donde los restos R, R1, R2, R3, R4 y Z tienen el siguiente significado: R = nitro, amino, mono- o di-alquil(C1-C6)-amino, mono- o di-cicloalquil(C1-C6)-amino, acil(C1-C6)-amino, fenil- alquil(C1-C6)-amino, aroilamino, heteroaroilamino, alquil(C1-C6)-sufonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (z-amino), terc.- butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9- fluorenilmetoxicarbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4¿-piridil)- etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsililamino (DPMS-amino), en donde los restos de R pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de C 2, 3 y 4 del anillo fenilo, R puede significar además, para el caso de que R1=hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc-.butoxicarbonilo (resto BOC) yel grupo acetilo, los siguientes restos: -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)- COOH; HOH2C-CH(NH)-COOH; fenil-CH2-CH(NH)-COOH; (4- imidazoil)-CH2-CH(NH)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH; H2N-(CH2)4-CH(NH)- COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH; HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOH R1= hidrógeno, alquilo-(C1-C6), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo, y este anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), con grupos carboxilo, con grupos carboxilo esterificados con alcanoles C1-C6, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias veces, con grupos alquilo(C1-C6), átomos de halógeno o grupos trifluorometilo, R1 representa, además, el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto butoxicarbonilo terciario (resto Boc)y, además, representa el grupo acetilo R2 puede significar el anillo fenilo, que está sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1-C6), ciano, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, alquil(C1-C6)-amino, alcoxi(C1-C6)-carbonil-amino y con el grupo carboxilo o con el grupo carbolixo esterificado con alcanoles (C1-C6), o una estructura de piridina de fórmula 2 Fórmula 2 y su óxido N, en donde la estructura de piridina está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R5 y R6, R5 y R6 en la fórmula 2 pueden ser iguales o distintos y pueden tener el significado de alquilo-(C1-C6), así como el significado de cicloalquilo-(C3-C7), alcoxi-(C1-C6), nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluorometilo y, además, representan el resto etoxicarbonilamino, así como el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C, R2 puede ser, además, un heterociclo2- o 4-pirimidinilo, en donde el anillo 2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias veces, con el grupo metilo y, además, significan la estructura de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con alquilo-(C1-C6), halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto alquil(C1-C6)amino, representa un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo del grupo quinolilo y del resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos con alquilo- (C1-C6), alcoxi-(C1-C6), nitro, amino y alcoxi(C1-C6)- carbonilamino, R2 Puede además, en el caso de que R1 represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo (resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes restos: -CH2COOH; -CH(CH3)-COOH;(CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)-; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil)- CH2-CH(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-; R2 Puede ser además, para el caso de que R1 signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural o artificial, por ejemplo puede representar el resto -glicilo, -sarcosilo, -alanilo, -leucilo, -iso- leucilo, -serilo, -fenilalanilo, -histidilo, -propilo, -arginilo, -lisilo, -asparagilo y -glutamilo, en donde los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o protegidos, como grupo de protección de la función amino se pueden considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto terc.- butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo; en el caso de que el resto asparagilo y glutamilo reivindicado para R2, el segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como grupo carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado con alcanoles C1-C6, por ejemplo como éster metílico, éster etílico o éster terc.-butílico y, además, R2 puede significarel grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo; además, R1 y R2 pueden constituir junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina de la fórmula 3 o un anillo de homopiperazina, siempre que R2 represente un grupo aminoalquileno, en el cual Fórmula 3 R7 representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1-C6), halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo alquil(C1- C6)-amino; además, R7 significa el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorobenzhidrilo, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), alcanoílo-(C1-C6), halógeno y benciloxi; además R3 y R4 pueden significar el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino mono- o dial-quil(C1-C4)-sustituido, y la función (C1-C6)-alcoxi-carbonilamino o la función alcoxi(C1-C6)-carbonilamino-(C1-C6)-alquilo, Z represena O y S.
Description
Derivados del ácido
N-bencil-indol-3-il-glioxílico
sustituidos con efecto antitumoral.
Las
indol-3-glioxilamidas tienen
múltiples aplicaciones como compuestos farmacodinámicos y como
eslabones de síntesis en la química farmacéutica.
En la solicitud de patente Neth. Appl. 6502481 se
describen compuestos que disponen de un perfil de acción
antiinflamatorio y antipirético, y actividad analgésica.
En la solicitud británica GB-PS 1
028 812 se mencionan derivados del ácido
indol-3-glioxílico y sus amidas como
compuestos analgésicos, anticonvulsivos y
\beta-adrenérgicos eficaces.
G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961))
describe 3-indolil-glioxilamidas que
no están caracterizadas farmacológicamente.
E. Walton informa en J. Med. Chem 11, 1252 (1968)
sobre derivados del ácido
indolil-3-glioxílico que actúan como
inhibidores de la glicerofosfato-deshidrogenasa y de
la lactato-deshidrogenasa.
En la memoria de la patente europea EP 675 110 se
describen amidas del ácido
1H-indol-3-glioxílico
que se perfilan como inhibidores de sPLA2 y que se utilizan en el
tratamiento del choque séptico, en pancreatitis, en el tratamiento
de la rinitis alérgica y en la artritis reumática.
Además, en la solicitud de patente alemana con el
número de expediente 198 14 838.0 ya se propuso emplear los
compuestos como productos antitumorales según el documento
DE-OS 196 36 150 A1.
En la memoria de la patente WO 99/51224 se dan a
conocer derivados del ácido
indol-3-glioxílico que se pueden
emplear para el tratamiento de afecciones tumorales. Se describen
compuestos en los que el indol-nitrógeno puede estar
sustituido con grupos arilalquilo, pero en donde el eslabón arilo no
posee sustitución con nitrógeno.
E. Polymeropoulus et al. informa en "A
peptidic binding site model for PDE 4 inhibitors", Quant.
Struct.-Act. Relat., tomo 18, nº 6, 1999, páginas
543-7, XP001030741, sobre un nuevo modelo de enlace
peptídico de derivados del ácido 5-metoxi- y
5-hidroxi-indol-3-ilo-glicoxílico
con actividad inhibidora del PDE-4.
El fin de la presente invención es poner a
disposición nuevos compuestos de la serie del ácido
indol-3-ilglicoxílico de la fórmula
general 1 que posean un buen efecto activo antitumoral y que se
puedan emplear para producir agentes antitumorales;
en donde los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y Z tienen el siguiente
significado:
R = nitro, amino, mono- o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, mono- o
di-cicloalquil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
aroilamino, heteroaroilamino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonamido,
arilsufonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido,
benciloxicarbonilamino (Z-amino),
terc.-butoxicarbonilamino (BOC-amino),
9-fluorenilmetoxicarbonilamino
(Fmoc-amino), trifenilmetilamino
(Tr-amino),
2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino
(Pyoc-amino),
difenilmetilsilil-amino
(DPMS-amino), en donde los restos para R pueden
estar sustituidos opcionalmente en los átomos de C 2, 3 y 4 del
anillo fenilo,
R puede significar además, para el caso de que
R_{1}= hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto
benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicabonilo (resto
BOC) y el grupo acetilo, los siguientes restos:
-NH-CH_{2}-COOH;
-NH-CH(CH_{3})-COOH;
(CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH)-COOH;
HOH_{2}C-CH(NH)-COOH;
fenil-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
(4-imidazoil)-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH)-COOH
R_{1}= hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo
puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo y
éste anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias
veces con halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}), con grupos
carboxilio, con grupos carboxilio esterificados con alcanoles
C_{1}-C_{6}, grupos trifluorometilo, grupos
hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como
con un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias
veces, con grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}), átomos
de halógeno o grupos trifluorometilo,
R_{1} representa, además, el grupo
benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto -butoxicarbonilo
terciario (resto Boc) y, además, representa el grupo acetilo,
R_{2} puede significar el anillo fenilo, que
está sustituido, una o varias veces, con alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ciano, halógeno, trifuorometilo,
hidroxi, benciloxi, nitro, amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino
y con el grupo carboxilo o con el grupo carboxilo esterificado con
alcanoles C_{1}-C_{6}, o una estructura de
piridina de la fórmula 2
y su óxido N, en donde la estructura de piridina
está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del
anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R_{5} y
R_{6}. Los restos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o distintos
y pueden tener el significado de alquilo
(C_{1}-C_{6}), así como el significado de
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi, halógeno y
trifluorometilo y, además, representan el resto etoxicarbonilamino,
así como el grupo carboxialquiloxi, en el que el grupo alquilo puede
disponer de 1-4 átomos de
C,
R_{2} puede ser, además, un heterociclo 2- o
4-pirimidinilo, heterociclo, en donde el anillo de
2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias
veces, con el grupo metilo y, además, la estructura de 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, el
grupo amino y el resto alquil
(C_{1-}C_{6})-amino, representa un grupo 2-, 3-
y 4-quinolilmetilo, en donde los carbonos del anillo
del resto piridilmetilo del grupo quinolilo y del resto
quinolilmetilo pueden estar sustituidos con alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
R_{2} puede además, en el caso de que
R_{1}represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el
resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo
(resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes
restos:
-CH_{2}COOH;
-CH(CH_{3})-COOH;(CH_{3})_{2}CH-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
H_{3}C-H_{2}C-CH(CH_{3})-CH(COOH)-;
HO-H_{2}C-CH(COOH)-;
fenil-CH_{2}-CH(COOH)-;
(4-imidazolil)-CH_{2}-CH(COOH)-;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(COOH)-;
H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(COOH)-;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(COOH)-;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
R_{2} puede ser además, para el caso de que
R_{1} signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo
acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural
o artificial, por ejemplo puede representar el resto
\alpha-glicilo,
\alpha-sarcosilo,
\alpha-alanilo, \alpha-leucilo,
\alpha-iso-leucilo,
\alpha-serilo,
\alpha-fenilalanilo,
\alpha-histidilo,
\alpha-prolilo, \alpha-arginilo,
\alpha-lisilo, \alpha-asparagilo
y \alpha-glutamilo, en donde los grupos amino de
los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o
protegidos. Como grupo de protección de la función amino se pueden
considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto
terc.-butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo. En el
caso del resto asparagilo y glutamilo reivindicado para R_{2}, el
segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como grupo
carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado con
alcanoles C_{1}-C_{6}, por ejemplo como éster
metílico, etílico o terc.-butílico. Además, R_{2} puede significar
el grupo
alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo.
R_{1} y R_{2} también pueden formar, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina de fórmula 3
o un anillo de homopiperazina, siempre que R_{2} represente un
grupo aminoalquileno, en el cual
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7} representa un resto alquilo, significa un
anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro, la
función amino y con el grupo -alquil
(C_{1}-C_{6})-amino. Además,
R_{7} significa el grupo benzhidrilo y el grupo
bis-p-fluorobenzhidrilo.
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o distintos
y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi. Además,
R_{3} y R_{4} pueden significar el grupo nitro, el grupo amino,
el grupo amino mono- o di-alquilo
(C_{1}-C_{4})-sustituido y la
función alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, o
la función alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-
alquilo-( C_{1}-C_{6}).
Z representa O y S.
Bajo la denominación de grupo alquilo, alcanol,
alcoxi o alquilamino, para los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} hay que entender, por lo
regular, grupos alquilo tanto de "cadena lineal" como también
"ramificados", en donde "grupos alquilo de cadena lineal"
pueden significar, por ejemplo, restos tales como metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo o n-hexilo, y "grupos
alquilo ramificados" designan, por ejemplo, restos tales como
isopropilo o terc.-butilo. Por "cicloalquilo" hay que entender
restos tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La denominación
"halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. La
denominación "grupo alcoxi" representa restos como, por
ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o
pentoxi. Bajo la denominación acilo de los restos acilamino hay que
entender los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo
e isovalerilo. La denominación aroílo de los grupos aroilamino
representa benzoílo, naftoílo, toluoílo, ftaloílo, y la agrupación
heteroaroílo de los restos heteroaroilamino representa nicotinoílo,
isonicotinoílo, tenoílo y furoílo. Por la denominación arilo del
grupo arilsulfonamido se entiende fenilo, tolilo y naftilo.
Los compuestos también se pueden emplear como
sales por adición de ácidos, por ejemplo como sales de ácidos
minerales tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos como, por
ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido
maleínico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido
cítrico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico,
ácido trifluoroacético, ácido succínico, ácido
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
nicotínico y ácido
p-tolueno-sulfónico.
Tanto los compuestos de la fórmula 1 como también
sus sales son biológicamente activos. Los compuestos de la fórmula 1
se pueden administrar en forma libre o como sales con ácidos
fisiológicamente compatibles.
La aplicación se puede realizar por vía peroral,
parenteral, intravenosa, trasdérmica o por inhalación.
Además, la invención se refiere a preparados
farmacéuticos con un contenido en al menos uno de los compuestos de
la fórmula 1 o sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos
fisiológicamente compatibles y, eventualmente, sustancias
excipientes y/o diluyentes o coadyuvantes farmacéuticamente
aplicables.
Como formas de aplicación resultan adecuadas, por
ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o
ampollas, supositorios, emplastos, preparados en polvo utilizables
para inhalación, suspensiones, cremas y ungüen-
tos.
tos.
Los procedimientos para producir los compuestos
según la invención se describen en los siguientes esquemas de
reacciones 1 y 2 (etapas 1-3), así como en las
prescripciones generales. Todos los compuestos se pueden preparar
como se describe o de forma análoga:
Los compuestos de la fórmula general 1 con Z=O,
R=NO_{2} y NH_{2} y R_{2}=arilo, aralquilo y heteroarilo se
pueden obtener según el siguiente esquema 1:
\newpage
Esquema
1
1ª
etapa
El derivado de indol, que puede no estar
sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple en
C-2 o en la estructura de fenilo, se disuelve en un
disolvente prótico, aprótico bipolar u orgánico apolar como, por
ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano, dimentilsulfóxido,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de
metileno, y se aporta gota a gota a una suspensión de una base molar
o empleada en exceso, preparada en un matraz de tres bocas bajo
atmósfera de N_{2} como, por ejemplo, hidruro sódico, hidróxido
potásico pulverizado, terc.-butilato de potasio,
dimetilaminopiridina o amida sódica en un disolvente adecuado. Acto
seguido se añade, por ejemplo, el halogenuro de alquilo, aralquilo o
heteroaralquilo deseado, eventualmente con adición de un catalizador
como, por ejemplo, cobre, y se deja reaccionar durante algún tiempo,
por ejemplo durante 30 minutos hasta 12 horas y se mantiene la
temperatura dentro de un intervalo de 0ºC a 120ºC, preferentemente
entre 30ºC y 80ºC, en especial entre 50ºC y 65ºC. Una vez finalizada
la reacción, se introduce la mezcla de reacción en agua, la solución
se extrae, por ejemplo, con dietiléter, diclorometano, cloroformo,
metil-terc.-butiléter o tetrahidrofurano, y la fase
orgánica obtenida en cada caso se seca con sulfato sódico anhidro.
La fase orgánica se concentra al vacío, el residuo que queda se
cristaliza mediante mezcla en mortero o se limpia el residuo oleoso
mediante recristalización, destilación o cromatografía en columnas o
de resolución rápida en gel de sílice u óxido de aluminio. Como
eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y
dietiléter en la relación 8:2 (vol/vol), o una mezcla de
diclorometano y etanol en la relación 9:1 (vol/vol).
2ª
etapa
El indol N-sustituido obtenido
según la prescripción antes indicada de la 1ª etapa se disuelve bajo
atmósfera de nitrógeno en un disolvente aprótico o apolar orgánico,
por ejemplo dietiléter, metil-terc.-butiléter,
tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o
cloroformo y se añade a una solución, preparada bajo atmósfera de
nitrógeno, de una cantidad simple desde molar a un exceso del 60 por
ciento de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico o apolar, por
ejemplo en dietiléter, metil-terc.-butiléter,
tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno o cloruro de metileno, en
donde la temperatura se mantiene entre -5ºC y 20ºC. Acto seguido se
calienta la solución de reacción a una temperatura entre 10ºC y
130ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en especial entre 30ºC y
50ºC, durante un periodo de 30 minutos a 5 horas y, a continuación,
el disolvente se separa por destilación. El residuo remanente del
"cloruro del ácido
indolil-3-glioxílico", así
obtenido, se disuelve en un disolvente aprótico, por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter o tolueno, o también en un
disolvente aprótico bipolar como, por ejemplo, dimetilformamida,
dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría a una temperatura
entre 10ºC y -15ºC, preferentemente entre -5ºC y 0ºC, y en presencia
de un captador de ácidos se mezcla con una solución de la amina
primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes se pueden
utilizar los disolventes empleados antes para disolver el cloruro
del ácido indolil-3-glioxílico.
Como captadores de ácidos se pueden emplear trietilamina, piridina,
dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato
sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico pulverizado, así como
amina primaria o secundaria utilizada para la reacción. La reacción
se produce a una temperatura de 0ºC a 120ºC, preferentemente a
20º-80ºC, en especial entre 40ºC y 60ºC. Al cabo de un tiempo de
reacción de 1-3 horas y de reposo de 24 horas a
temperatura ambiente se filtra el hidrocloruro del captador de
ácidos, se concentra el filtrado al vacío y el residuo se
recristaliza en un disolvente orgánico o se purifica mediante
cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido de
aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de
diclorometano y etanol (95:5, vol/vol).
3ª
etapa
La "amida del ácido indolglioxílico"
sustituida con N-nitrobencilo, obtenida según la
prescripción anterior (2ª etapa), se disuelve en un disolvente
prótico como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol o
butanol, o en un disolvente apolar como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetiléter, o en un disolvente
aprótico dipolar, por ejemplo dimetilsulfoxido, dimetilformamida,
dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, y la
solución se mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y agitación con un
catalizador hidratante, por ejemplo níquel Raney, paladio/carbón o
platino. En la suspensión se añade hidrógeno bajo sacudimiento
moderado con una presión gaseosa de 1-15 bar,
preferentemente 2-10 bar, en especial a
4-6 bar, y la temperatura se aumenta aproximadamente
a 20º-80ºC, preferentemente a 30º-60ºC, en especial a 45º-55ºC.
Eventualmente, al cabo de aprox. 1 hora se añade de nuevo una
cantidad de catalizador y se prosigue con la hidratación. Al cabo de
un periodo de reacción de 4-10 horas finalizó la
hidratación. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de nitrógeno,
se concentra el disolvente al vacío hasta sequedad y se seca el
residuo incoloro hasta amarillento al vacío a 40ºC.
Según esta prescripción general para las etapas
1-3, que se basan en el esquema de síntesis 1, se
sintetizaron los siguientes compuestos que figuran en el resumen a
continuación, con indicación de la denominación química
correspondiente:
1ª
etapa
Una mezcla de 5,28 g de hidruro sódico (0,22 mol,
suspensión en aceite mineral) en 200 ml de dimetilsulfóxido se
combina con una solución de 23,4 g (0,2 mol) de indol en 100 ml de
dimetilsulfóxido. Se calienta durante 1 hora a 65ºC, después se deja
enfriar y, a continuación, se añaden gota a gota 37,7 g (0,22 mol)
de cloruro de 4-nitrobencilo. La solución se
calienta a 60ºC, se conserva durante 14 horas a temperatura ambiente
y después se vierte bajo agitación en 700 ml de agua. Se extrae en
porciones con un total de 300 ml de cloruro de metileno, la fase
orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y el filtrado
se concentra al vacío. El residuo se purifica a través de una
columna de gel de sílice (gel de sílice 60. Firma Merck AG,
Darmstadt; eluyente cloruro de metileno / etanol 9:1, v/v).
Rendimiento: 43,9 g (87% del teórico)
Espectro de masa: m/e 253 (M+H)
2ª
etapa
Una solución de 4,50 ml de cloruro de oxalilo se
mezcla en 50 ml de éter a 0ºC y se añade bajo atmósfera de nitrógeno
gota a gota a una solución de 10,09 g (0,04 mol) de
1-(4-nitrobencil)-indol en 50 ml de
éter. Se caliente durante 2 horas a la temperatura de reflujo y, a
continuación, se separa por evaporación el disolvente. Al residuo se
añaden 100 ml de tetrahidrofurano, se enfría a -5ºC y se añade gota
a gota una solución de 9,32 g (0,099 mol) de
4-aminopiridina en 400 ml de tetrahidrofurano. Se
caliente durante 3 horas a reflujo y se deja reposar durante la
noche a temperatura ambiente. El hidrocloruro de
4-aminopiridina se filtra con succión, el
precipitado se lava con tetrahidrofurano, el filtrado se concentra
al vacío y el residuo se recristaliza en éster acético.
Rendimiento: 13,5 g (84% del teórico)
Espectro de masa: m/e 401 (M+H)
3ª
etapa
Una mezcla de 200 mg de níquel Raney en 50 ml de
dioxano se combina con una suspensión de 320 mg (0,8 mmol) de amida
del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]-glioxílico
en una mezcla de disolventes de 150 ml de dioxano y 20 ml de
isopropanol. En esta suspensión se introduce hidrógeno bajo
sacudimiento con una presión gaseosa de 5 bar y la temperatura se
mantiene en 30-35ºC. Al cabo de aprox. 3 horas, se
añaden otros 400 mg de níquel Raney y se prosigue con la
hidrogenación bajo fuerte sacudimiento durante otras 8 horas a 35ºC
y 5 bar. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de N_{2}, el
filtrado se concentra al vacío hasta sequedad y el residuo se seca
al vacío a 40ºC.
Rendimiento: 273 mg (92% del teórico)
Espectro de masa: m/e 371 (M+H)
Además, los compuestos de la fórmula general 1
con Z=O, R=NO_{2} y NH_{2} y R_{2}=arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo y el grupo
alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo
también se pueden sintetizar según el proceso de síntesis del
esquema 2:
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
1ª
etapa
A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en
100 ml de éter anhidro se añade gota a gota a 0ºC, una solución de
10 g (85,3 mmol) de indol en 100 ml de éter. La mezcla se mantiene
durante 3 horas bajo reflujo. Entonces se añade a -5ºC, gota a gota,
una suspensión de 12 g (127,9 mmol) de
4-amino-piridina en 500 ml de
tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se calienta con agitación
durante 3 horas a la temperatura de reflujo y se deja reposar
durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró, el precipitado
se trató con agua y el compuesto secado se purificó a través de una
columna de gel de sílice (gel de sílice 60, Firma Merck AG,
Darmstadt) utilizando el eluyente cloruro de metileno / etanol
(10:1, v/v).
Rendimiento: 9,8 g (43,3% del teórico)
Espectro de masa: m/e 266 (M+H)
2ª
etapa
La amida del ácido
N-(piridin-4-il)-indol-3-il
glioxílico, obtenida según la 1ª etapa (esquema 2), se hace
reaccionar con cloruro de 4-nitrobencilo según la
"prescripción de bencilación" (página 5) y se aisla el
compuesto amida del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico
obtenido.
Rendimiento: 64% del teórico
Espectro de masa: m/e 401 (M+H)
3ª
etapa
La amida del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico,
obtenida según la 2ª etapa (esquema 2), se hidrogena catalíticamente
según la "prescripción de hidrogenación" (página 7) y se aísla
el compuesto amida del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxílico
obtenido.
Rendimiento: 94% del teórico
Espectro de masa: m/e 371 (M+H)
1ª
etapa
A una solución, preparada bajo atmósfera de
nitrógeno, de una cantidad simple desde molar hasta en exceso del
60% de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico o apolar como,
por ejemplo, en dietiléter, metil-terc.-butiléter,
tetrahidrofurano, dioxano o también diclorometano, a una temperatura
entre -5ºC y +5ºC se añade gota a gota el derivado de indol disuelto
en un disolvente, por ejemplo como se indica antes para el cloruro
de oxalilo, que puede estar no sustituido o sustituido en
C-2 o en el anillo fenilo. Acto seguido se calienta
la solución de reacción durante 1 hasta 5 horas a una temperatura
entre 10ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en especial
entre 30ºC y 60ºC, y a continuación se separa por destilación el
disolvente. El residuo remanente del cloruro de ácido
(indol-3-il)glioxílico se
disuelve o suspende en un disolvente aprótico como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter o tolueno, o también en un
disolvente aprótico bipolar como, por ejemplo, dimetilformamida,
dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría a una temperatura
entre -10ºC y +10ºC, preferentemente a -5ºC hasta 8ºC, y en
presencia de un captador de ácidos se mezcla con una solución de la
amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes se
consideran los disolventes utilizados para la disolución del
"cloruro del ácido
indolil-3-glioxílico". Como
captadores de ácidos se emplean trietilamina, piridina,
dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato
sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico pulverizado, así como
amina primaria o secundaria en exceso utilizada parar la reacción.
La reacción se produce a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
preferentemente a 20-80ºC, en especial entre 40ºC y
60ºC. Al cabo de un tiempo de reacción de 1-4 horas
y de reposo durante 24 horas a temperatura ambiente se filtra, el
precipitado se digiere con agua, se filtra con succión y se seca al
vacío. El compuesto deseado se purifica mediante recristalización en
un disolvente orgánico o mediante cromatografía en columna de gel de
sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo,
una mezcla de diclorometano y etanol
(10:1, vol/vol).
(10:1, vol/vol).
\newpage
2ª
etapa
La "amida del ácido
indol-3-il-glioxílico",
obtenida según la prescripción anterior de la 1ª etapa, se disuelve
en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, por
ejemplo en isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de
metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base molar
o empleada en exceso preparada en un matraz de tres bocas bajo
atmósfera de N_{2} como, por ejemplo, hidruro sódico, hidróxido
potásico pulverizado, terc.-butilato de potasio,
dimetilaminopiridina o amida sódica, en un disolvente adecuado. Acto
seguido se añade el halogenuro de alquilo, aralquilo o
heteroaralquilo deseado, sin diluir o en un diluyente, el cual se
empleó también por ejemplo, para disolver la "amida del ácido
indol-3-il-glioxílico",
eventualmente con adición de un catalizador, por ejemplo cobre, y se
deja reaccionar durante algún tiempo, por ejemplo 30 minutos hasta
12 horas, manteniendo la temperatura dentro de un intervalo entre
0ºC y 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en especial entre
50ºC y 70ºC.
Una vez finalizada la reacción la mezcla de
reacción se introduce en agua, la solución se extrae, por ejemplo,
con dietiléter, diclorometano, cloroformo,
metil-terc.-butiléter, tetrahidrofurano o
n-butanol y la fase orgánica obtenida en cada caso
se seca con sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentra al
vacío, el residuo remanente se cristaliza mediante mezcla en mortero
o el residuo oleoso se purifica por destilación, o por cromatografía
en columna o de resolución rápida en gel de sílice u óxido de
aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de
cloruro de metileno y dietiléter en la relación 8:2 (vol/vol), o una
mezcla de cloruro de metileno y etanol en la relación 9:1 (v/v).
3ª
etapa
La "amida del ácido indolglioxílico"
sustituida con N-nitrobencilo, obtenida según la
prescripción que figura antes (2ª etapa), se disuelve en un
disolvente prótico como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol o
butanol, o en un disolvente apolar, por ejemplo tetrahidrofurano,
dioxano o glicoldimetiléter, o en un disolvente aprótico bipolar
como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, y la solución
se mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y agitación con un catalizador
hidrogenante como, por ejemplo, níquel Raney, paladio/carbón o
platino. En la suspensión se introduce hidrógeno bajo sacudimiento
moderado con una presión de gas de 1-15 bar,
preferentemente 2-10 bar, en especial a
4-6 bar, y la temperatura se aumenta aproximadamente
a 20º-80ºC, preferentemente 30º-60ºC, en especial a 45º-55ºC.
Eventualmente, al cabo de aproximadamente 1 hora se vuelve a añadir
una cantidad de catalizador y continúa la hidrogenación. Al cabo de
un periodo de reacción de 4-6 horas terminaba la
hidrogenación. Se filtra el catalizador bajo atmósfera de nitrógeno,
se concentra el disolvente hasta sequedad y el residuo desde
incoloro hasta amarillento se seca al vacío a 40ºC.
Según esta prescripción general para las etapas
1-3, en las que se basa el esquema de síntesis 2, se
sintetizaron los compuestos D-68836 y
D-68838, que también se representaron ya según el
proceso de síntesis del esquema de reacción 1.
En un ensayo de polimerización de tubulina se
pudo demostrar la actividad de los presentes compuestos. En
especial, se demostró que D-68838 inhibe la
polimerización de tubulina y, por lo tanto, ejerce un efecto
desestabilizador en los microtúbulos o los husos mitóticos.
Claims (8)
1. Nuevos derivados sustituidos del ácido
N-bencil-indol-3-il-glioxílico
con efecto antitumoral de la fórmula general 1
en donde los restos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y Z tienen el siguiente
significado:
R = nitro, amino, mono- o
di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
mono- o
di-cicloalquil(C_{1-}C_{6})-amino,
acil(C_{1}-C_{6})-amino,
fenil-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
aroilamino, heteroaroilamino,
alquil(C_{1}-C_{6})-sufonamido,
arilsulfonamido, maleinimido, succinimido, ftalimido,
benciloxicarbonilamino (z-amino),
terc.-butoxicarbonilamino (BOC-amino),
9-fluorenilmetoxicarbonilamino
(Fmoc-amino), trifenilmetilamino
(Tr-amino),
2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino
(Pyoc-amino), difenilmetilsililamino
(DPMS-amino), en donde los restos de R pueden estar
opcionalmente sustituidos en los átomos de C 2, 3 y 4 del anillo
fenilo,
R puede significar además, para el caso de que
R_{1}=hidrógeno, el grupo metilo o fenilmetilo, así como el resto
benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc-.butoxicarbonilo (resto
BOC) y el grupo acetilo, los siguientes restos:
-NH-CH_{2}-COOH;
-NH-CH(CH_{3})-COOH;
(CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH)-COOH;
HOH_{2}C-CH(NH)-COOH;
fenil-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
(4-imidazoil)-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH)-COOH;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH)-COOH;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH)-COOH
R_{1}= hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo
puede estar sustituido, una o varias veces, con el anillo fenilo, y
este anillo fenilo, a su vez, puede estar sustituido una o varias
veces con halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos
carboxilo, con grupos carboxilo esterificados con alcanoles
C_{1}-C_{6}, grupos trifluorometilo, grupos
hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi, así como
un grupo bencilo sustituido en la parte de fenilo, una o varias
veces, con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}),
átomos de halógeno o grupos trifluorometilo,
R_{1} representa, además, el grupo
benciloxicarbonilo (grupo Z) y representa el resto butoxicarbonilo
terciario (resto Boc) y, además, representa el grupo acetilo
R_{2} puede significar el anillo fenilo, que
está sustituido, una o varias veces, con
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}), ciano, halógeno,
trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonil-amino
y con el grupo carboxilo o con el grupo carbolixo esterificado con
alcanoles (C_{1}-C_{6}), o una estructura de
piridina de fórmula 2
y su óxido N, en donde la estructura de piridina
está opcionalmente combinada con los átomos 2, 3 y 4 del carbono del
anillo y puede estar sustituido con los sustituyentes R_{5} y
R_{6},
R_{5} y R_{6} en la fórmula 2 pueden ser
iguales o distintos y pueden tener el significado de
alquilo-(C_{1}-C_{6}), así como el significado
de cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxi,
halógeno y trifluorometilo y, además, representan el resto
etoxicarbonilamino, así como el grupo carboxialquiloxi, en el cual
el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de
C,
R_{2} puede ser, además, un heterociclo 2- o
4-pirimidinilo, en donde el anillo
2-pirimidinilo puede estar sustituido, una o varias
veces, con el grupo metilo y, además, significan la estructura de
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo sustituida con
alquilo-(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro,
el grupo amino y el resto
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
representa un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en
donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo del grupo
quinolilo y del resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos con
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
R_{2} Puede además, en el caso de que
R_{1}represente hidrógeno el grupo metilo o bencilo, así como el
resto benciloxicarbonilo (resto Z), el resto terc.-butoxicarbonilo
(resto BOC) y el grupo acetilo, significar los siguientes
restos:
-CH_{2}COOH;
-CH(CH_{3})-COOH;(CH_{3})_{2}CH-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
H_{3}C-H_{2}C-CH(CH_{3})-CH(COOH)-;
HO-H_{2}C-CH(COOH)-;
fenil-CH_{2}-CH(COOH)-;
(4-imidazolil)-CH_{2}-CH(COOH)-;
HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(COOH)-;
H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(COOH)-;
H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(COOH)-;
HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(COOH)-;
R_{2} Puede ser además, para el caso de que
R_{1} signifique hidrógeno, el grupo Z, el resto BOC, el grupo
acetilo o el grupo bencilo, el resto ácido de un aminoácido natural
o artificial, por ejemplo puede representar el resto
\alpha-glicilo,
\alpha-sarcosilo,
\alpha-alanilo, \alpha-leucilo,
\alpha-iso-leucilo,
\alpha-serilo,
\alpha-fenilalanilo,
\alpha-histidilo,
\alpha-propilo, \alpha-arginilo,
\alpha-lisilo, \alpha-asparagilo
y \alpha-glutamilo, en donde los grupos amino de
los aminoácidos respectivos pueden presentarse sin protección o
protegidos, como grupo de protección de la función amino se pueden
considerar el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto
terc.-butoxicarbonilo (resto BOC), así como el grupo acetilo; en el
caso de que el resto asparagilo y glutamilo reivindicado para
R_{2}, el segundo grupo carboxilo, no combinado, se presenta como
grupo carboxilo libre o en forma de un grupo carboxilo esterificado
con alcanoles C_{1}-C_{6}, por ejemplo como
éster metílico, éster etílico o éster terc.-butílico y, además,
R_{2} puede significar el grupo
alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-ilo;
además, R_{1} y R_{2} pueden constituir junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de
piperazina de la fórmula 3 o un anillo de homopiperazina, siempre
que R_{2} represente un grupo aminoalquileno, en el cual
R_{7} representa un resto alquilo, significa un
anillo fenilo que puede estar sustituido, una o varias veces, con
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
alcoxi-(C_{1}-C_{6}), halógeno, el grupo nitro,
la función amino y con el grupo
alquil(C_{1}-C_{6})-amino;
además, R_{7} significa el grupo benzhidrilo y el grupo
bis-p-fluorobenzhidrilo,
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y significan hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}),
alcanoílo-(C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi;
además R_{3} y R_{4} pueden significar el grupo nitro, el grupo
amino, el grupo amino mono- o
dial-quil(C_{1}-C_{4})-sustituido,
y la función
(C_{1}-C_{6})-alcoxi-carbonilamino
o la función
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
Z represena O y S.
2. Amida del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-aminobencil)-indol-3-il]glioxílico
(D-68838).
3. Amida del ácido
N-(piridin-4-il)-[1-(4-nitrobencil)-indol-3-il]glioxílico
(D-68836).
4. Sales por adición de ácidos de los compuestos
según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general
1 como sales de ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, en
especial ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido succínico, ácido
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
nicotínico y ácido
p-tolueno-sulfónico.
5. Preparados farmacéuticos de los compuestos
según las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general
1 con un contenido en al menos uno de los compuestos de la fórmula 1
o sus sales según la reivindicación 3 con ácidos inorgánicos u
orgánicos fisiológicamente compatibles y, eventualmente, excipientes
y/o diluyentes o coadyuvantes farmacéuticamente utilizables.
6. Formas de aplicación de los compuestos según
las reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 con
un contenido en al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o sus
sales según la reivindicación 3 en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios,
emplastos, preparados en polvo empleables por inhalación,
suspensiones, cremas y ungüentos.
7. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 para
preparar agentes antitumorales.
8. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-4 de la fórmula general 1 para el
tratamiento de afecciones tumorales.
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