JPH02500365A

JPH02500365A - 認識補助作用を持つ化合物

Info

Publication number: JPH02500365A
Application number: JP63504091A
Authority: JP
Inventors: カレンツィ　アンジェロ; キアリノ　ダリオ; デラベラ　ダビデ; ナポレタノ　マウロ; サラ　アルベルト
Original assignee: ザムボン　グループ　エス．ピー．エー．
Priority date: 1987-05-20
Filing date: 1988-05-19
Publication date: 1990-02-08
Also published as: NO172120B; FI89266C; EP0317588A1; DK4389D0; NO172120C; FI89266B; NO890245D0; ATE65997T1; EP0317588B1; FI890173A0; NO890245L; AU599809B2; FI890173A; US4985428A; DE3864124D1; AU1786988A; DK4389A; WO1988009330A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】認識補助作用を持つ化合物本発明は、認識補助作用（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を持つ化合物に関し、更に詳しくは、Ｎ−（５−インオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸誘導体、その製造方法、その治療用途及び活性成分としてそれを含む医薬組成物に関する。

ピラセタム、即ち２−ピロリジノンアセトアミド（メルク　インデックス、第１０版、ｐ１０８０、Ｎｏ、７３６３）は、中枢神経刺激薬として、ベルギー国特許第６６７９０６号（ウニオン　シミク　ベルシュ（Ｕｎｉｏｎ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　Ｂｅｌｇｅ）　）に開示されている化合物である。

ピラセタムは、その糖代謝に対する脳レベルでの作用及び特にアセチルコリン遊離促進作用から、認識補助薬の粗化合物と考えられ、特に老齢患者における脳機能障害の治療に用いられている。

ピラセタムは、治療に用いた場合、相対的な効果を示す。

粗化合物のピラセタムの治療活性を高めるために、数種の化合物が製造された。

これらの内、例えば、欧州特許第５１４３号〔ホフマンーラ　ロシニ（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ）　）に開示されティる１−ベンゾイル−２−ピロリジノン及び、特に、アニラセタムとして知られる誘導体である１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−ピロリジノン（ＵＳＡＮ及びニーエスピー　ディクショナリー　オブ　ドラッグ　ネイムズ（Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｎａｍｅｓ）　１９８７゜ｐ３０）を挙°げることかできる。

しかしながら、知られる限りでは、現在までに開発されている認識補助作用を持つ化合物が、イソオキサゾール環を持たず、その大部分が粗化合物のピラセタムにかなり類似した構造を有するということは、注目に値する。

その上、アニラセタムにおいてもみられる様に、ピロリジノン環は特性として、そのまま残存している。

本発明者は、全く予想外にも、下記一般式（Ｉ）で示される化合物を見出だし、本発明の目的を達成した。

〔式中、ｎは１又は２である；Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ｃｌ−ｃ６アルキル基又はＣ，−Ｃ６アルコキシ基である；該基中、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって、水素原子、直鎖状又は分校状のＣ，−Ｃ６アルキル基又は式％式％）該基中、Ｒ５及びＲ６（体間−又は相異なって、水素原子又は直鎖状又は分枝状のＣ，−Ｃ６アルキル基を示す）で表される基を示すか；または、Ｒ２及びＲ３の内一方が式Ｒ，−ＣＨ−Ｒ。

（Ｒ４は前記に同じ、Ｒ７は、フェニル基、水酸基又はメルカプト基によって置換されていてもよい直鎖状又は分枝状のＣ，−Ｃ，アルキル基である）で示される基であり、他方が水素原子であるか；または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するチッ素原子と一緒になって、チッ素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子１個又は２個を更に有していても良い５．６又は７員のへテロ環基を形成する。

〕Ｒ２及びＲ３が隣接するチッ素原子と一緒になって形成するヘテロ環基としては、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１ −ピペリジル及び１−ピロリジニル−２−オン等が挙げられる。

本発明の他゛あ目的は、一般式（Ｉ）の化合物の塩である。化合物（Ｉ）が酸性官能基を持つ場合、薬学的に許容できる有機塩基又は無機塩基と塩を形成し、式（Ｉ）中のＲ１が塩基性官能基を持つ化合物は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸と塩を形成する。

塩を形成するための、無機塩基又は有機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リジン、アルギニン、システィン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール等が側塊を形成するための無機酸又は有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸等が例示できる。

本発明の目的である一般式（Ｉ）の化合物は、認識補助作用を持つ。

一般式（Ｉ）の化合物の代表例を下記に示す。

上記において、Ｘは下記式〔式中、Ｒは前記に同じであるが、好ましく（ヨ、塩素原メチル基又はエチル基である。〕で表わされる基を示す。

一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明のもう一つの目的であり、下記式〔Ｒは前記に同じ〕で表わされる５−イソオキサゾールカルボン酸の塩化物Ｈ（ＮＨＣＨ２ＣＨ２− ＣＨ２Ｃｏ）−Ｒ１（ＩＩ−Ａ）〔式中、ｎ及びＲ１は前記に同じ〕で表わされる４−アミノ酪酸又はその誘導体とを不活性溶媒中で、ハ’ｉ０ゲン化水素酸（ｈａｌｏｇｅｎｈｙｄｒｉｃ　ａｃｉｄ）の受容体の存在下に、縮合反応させることを特徴とする。

ハロゲン化水素酸の適当な受容体として、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ピリジン等の無機及び有機塩基が例示できる。

化合物（ｎ）と４−アミノ酪酸（ＩＩ−Ａにおいて、ｎ＝１、Ｒ１＝ＯＨ）との反応により、ｎ−１、Ｒ，＝ＯＨである一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

得られた化合物を混合無水物等の反応性誘導体に転換し、単離することなく、４ −アミノ酪酸と縮合し、ｎ＝２、Ｒ，−ＯＨである一般式（Ｉ）の化合物を得る。更に簡略化するため、Ｒ，＝ＯＨである一般式（Ｉ）の化合物を下記に化合物（Ｉａ）として表わす。

Ｒ１がアルコキシ基である一般式ＣＩ）の化合物は、エステル化により、化合物（Ｉａ）から製造される。

該エステル化は、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、セチルアルコール、リルンアルコール、ステアリンアルコール等の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを用いて、触媒量の無機酸の存在下に実施合物（Ｉａ）の適当な反応性誘導体と適当なアミノ誘導体とを下記反応式に従って反応させることによって、実施される。

〔上記反応式中、ｎ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ、Ｙは脱離基を示す。〕化合物（Ｉａ）の反応性誘導体（ＩＩＩ）として、イソブチルクロロホルメート等のアルキルクロロホルメートと反応させることにより得られる混合無水物を例示できる。　□次いで、化合物（ｍ）を、単離せずに、適当な溶媒中（溶媒は化合物（ＩＶ）自体であってもよい）、一般式（ＩＶ　）のアミノ誘導体と反応させる。

一般式（ＴＶ）のアミノ誘導体として、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン等のモノ−又はジー置換のアミン類：Ｎ、Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−エチレンジアミン等のアルキレンジアミン類；ピロリジン、２−ピロリジノン、ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン等の環状誘導体；グリシン、アラニン、バリン、セリン、システィン、フェニルアラニン等の天ンである一般式（Ｉ）の化合物は、環化反応により、化合物（Ｉａ）（ｎ＝２）から製造される。

環化反応は、中間体として相当するアシルハライドを形成することにより、１つのステップで行われる。

である化合物（Ｉ）を得る。

中間体のアシルハライドは、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、臭化オキサリル、塩化オキサリル等の適当なハロゲン化剤と反応させることにより、製造される。。

経済的及び実用上のみの理由から、塩化チオニルが好ましい。

環化反応は、必要ならば、トルエン、ベンゼン等の不活性有機溶媒°め存在下に実施される。

又、本発明の化合物（Ｉ）が他の方法によっても製造できることは、当業者にとって自明である。

例えば、カルボキシル基のエステル化は、４−アミノの化合物も、下記反応式に従って、製造できる。

〔上記反応式中、ｎ　ＳＲｓ　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。〕この方法においては、まず一般式（Ｖ）のアミドを得るだめに、４−アミノ酪酸又は４−（４−アミノブチロイル）−アミノ酪酸のカルボキシル基の機能化（ｆｕｎｅｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　）が行われる。

次いで、これらのアミドと５−インオキサゾールカルボン酸の塩化アシル（ＩＩ）とを、不活性有機溶媒中、バー数式（Ｉ）の化合物は、中枢神経に対して活性であり、認識補助薬として薬学分野で用いることができる。

実施例８に記載のラットにおける電気ショック（ＥＣ用を、ピラセタム及びアニラセタムの薬理作用と比較して、評価した。

試験結果から、一般式（Ｉ）の化合物のＥＤ５゜値（μｍｏｌ　／ｋｇ）が、ピラセタム及びアニラセタムに較べて、一般に顕著に低い値を示すことがわかった。

特に、ＥＤ５゜値は、ピラセタムに較べ、経口投与の場合、１／２０以下、注射の場合、１／１０以下である。

一般式（１）の化合物は、毒性的問題を持たない。

本発明化合物は、２ｇ／ｋｇの用量で注射する場合でも、完全な耐性を示す。

本発明の目的化合物は、健忘、認識能の低下等の病理性又は外傷性理由及び老化による脳機能障害の治療に用いられる。

一般式（Ｉ）　の化合物及びその塩の治療用量は、投与方法、剤形、必要な治療、治療に対する患者の応答状態等数種の因子に依存する。

一般には、°′５〜２０００ｍｇ／日を１回で又は２回以上に分けて投与する。

更に、本発明の目的とするところは、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、必要に応じ、それと共に肴釈剤、保存剤、湿潤剤、着色剤、着香剤等の固体又は液体の、有機又は無機の薬学的に許容される補薬を含むことがある医薬製剤にある。

本発明が目的とする製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル、顆粒、全開等の固型製剤又はシロップ、懸濁剤、乳剤、経口用又は注射用の溶液等の液体製剤として投与できる。

本発明の目的とする化合物は、持続性徐放製剤としても調剤できる。

その薬学的に許容できる塩と共に、アミノ酸、Ｎ−アセチル−システィン、補酵素、ミネラルの塩、ビタミン等のその他の活性成分を含有していてもよい。

本発明の目的とする医薬製剤は、通常の方法に従って製造される。

下記に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例ＩＮ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ”酪酸（化合物１）の製造１０℃に冷却した水（１５０ｒｌｔ２）に４−アミノ酪酸（１１，３４ｇ、０．１１モル）及び水酸化ナトリウム（４，４ｇ、０．１１モル）を溶解させた溶液に、トルエン（１５０ｍＧ）に３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニルクロライド（２１ｇ、０．１０モル）を溶解させた溶液と水（１５０１Ｔｌｉ２）に水酸化ナトリウム（４，０ｇ、０．１０モル）を溶解させた溶液とを同時に加えた。　反応混合物を室温で攪拌しつつ２時間保った。水層を分離し、トルエン（１５０ｍＱ）で洗い、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化した。

沈殿物を酢酸エチル（２００ｍＱ）で３回抽出した。有機抽出物を回収し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を蒸発させた後、固体粗製物をアセトニトリル（１５０戒）から結晶化し、融点１４０〜１４１℃のＮ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル） −４−アミノ酪酸（２３ｇ、収率８３％）を得た。

２．１−２．５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｏ）３．３３　（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２Ｎ）７．３９’（＝ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）上記と同様にして下記の化合物を製造した。

融点１４０−１４１℃（アセトニトリル）収率８１％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：δ（ｐｐｍ）：１．５−２．１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２、　１　２．６　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ０）３、３６　（２Ｈ，ｑ、　ＣＨ２Ｎ）７、　３９　（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨ−）融点１３４−１３５℃（アセトニトリル）収率７８％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　”）：δ＜ｐｐｍ＞　：１．５　２．１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２．１−２＝　５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｏ）３．２９　（２Ｈ，ｑ、Ｃ１２Ｎ）３．９７　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３０）６．８２　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸（化合物４）融点１３６−１３７℃（アセトニトリル）収率７５％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：１、５　２．　１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２、　１　２．　５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃｏ）２．３２　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）３．２９　（２）（、ｑ、ＣＨ２Ｎ）７．００　（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨ＝）Ｎ（３−ｎ−ブチル−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸（化合物５）融点１３０−１３１℃（アセトニトリル）収＄７５％ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ（ｐｐｍ）：０．９０　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ３）１．６１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）Ｌ　７３　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）２．２６　（２Ｈ，ｄｄ、ＣＨ２Ｃｏ”）２．６６　（２Ｈ，ｃｏｄ、ＣＨ２−Ｃ＝）３．２５　（２Ｈ，ｍ、Ｎ−ＣＨ２）６．９６　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）８．９２　（”’ＩＨ，ｓ、ＮＨ）１２、　１２　（１Ｈ，ｓ、０Ｈ）Ｎ−（５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ収率６４％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）＝１．７５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２．２７　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃ０）３．２７　（２Ｈ，ｄｔ、Ｎ−ＣＨ２）７．０６　（ＩＨ，ｄ、　−ＣＨ−Ｃ）８．７４　（ＩＨ，ｄ、−ＣＨ＝Ｎ）８．９９　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）１２．１２　（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）実施例２ボニル）−４−アミノブチレート（化合物７）の製造触媒量の濃硫酸を含有する絶対エタノール（３００ｍＱ）に実施例１の方法に従って製造されたＮ−（３− ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸（１０ｇ、０．０３６モル）が懸濁された液を撹拌下に室温で２４時間保った。

得られた溶゛液を蒸発乾固し、固体残渣を水（１００ｙｎＱ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍＱ）で３回抽出した。

有機抽出物を回収し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。

固体残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍｉ２）から結晶化し、融点７２− ７３℃のエチル　Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４− アミノブチレート（９，Ｉｇ、収率８３％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ３）１．５−２．２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２．２　２．６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｏ）３．３２　（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２Ｎ）４．０８　（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２−ＣＨ５）７．４０　（１Ｈ，ｓ、−ＣＨ＝）実施例３Ｎ−〔４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチルツー３−ブロモ−５−イソオキザゾールカルボキサミド（化合物８）一１５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（２６０ｒｍ＞に実施例１の方法により得られたＮ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸リン（４，４１ｍＱ、０．０４モル）を溶解させた溶液に、イソブチルクロロホルメート（５，２２ｒｌｌｆ２．０．　０４モル）をゆっくり加えた。

一１０℃で１５分間攪拌した後、同温度に保った反応混合物に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｆ２）にピロリ滴下終了時に、反応混合物を撹拌下に室温で１２時間保った。

溶媒を蒸発させた後、残渣をクロロホルム（１５０ｍＱ）に溶解した。溶液を０．ＩＮ塩酸（５０ｍＧ）、水及びに２ＣＯ３水溶液で洗い、最後に中性のｐ）（となるまで数回水洗した。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発後、固体残渣を酢酸エチル（１００ｍ１２）から結晶化し、融点１２０−１２１℃のＮ−〔４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチルツー３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボキサミド（１０，９ｇ、収率８２％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ（ｐｐｍ）：１．５−２．１　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２。

ＣＨ２（ＣＨ２）２−ＣＨ２）２．１　２’、−５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｏ）３．１　３．７　、（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｎ。

ＣＨ２−Ｎ　ＣＨ２）７．４６　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）同様の方法で、下記の化合物を製造した。

融点１２４−１２５℃（酢酸エチル）収率８５％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：１．５−２．０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２、０−２．５　（９Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ０゜３、　１−３．７　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｎ。

Ｏ７、３６（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノコ−４−オキソブチル］−３ −ブロモ−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物１０）融点８０−８’ン℃（酢酸エチル）収率６５％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：１．５　２．８　［１０Ｈ，ｍ、（ＣＨ２）２　Ｃｏ。

旦Ｈ２−Ｎ　（ＣＨ２−ＣＨ３）　２　）２、　９　３．　５　（４Ｈ，ｍ、　２ＣＨ２Ｎ）７．３７　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）Ｎ−［４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノコ−４−オキソブチル］−３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボキサミド（化合物１１）融点８１ −８３℃（ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル）収率７８％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ（ｐｐｍ）：０．９６　（１２Ｈ，ｄ、４ＣＨ３）１．５−３．６　（１２Ｈ，ｍ、５ＣＨ２，２ＣＨ）７．４１　（ＩＨ，ｓ、− ＣＨ＝）融点７２−７３℃（ジイソプロピルエーテル）収率８８％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ（ｐｐｍ）：１、　１９　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）１、　５　２．　１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２、　１　２．４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ０）７．４６　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）融点１２１−１２２℃（酢酸エチル）収率８９％ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：１、　１８　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）１．５−２．６　（８Ｈ，ｍ、２ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ０）２．８−３−　６　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２Ｎ）４．０９　（２Ｈ，ｑ、ＣＩ（２ＣＭ３）７、　３９　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）４−［Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−アミノコ−ブチルアミド（化合物１４）融点１７８−＝１７９℃（エタノール）収率６１％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ（ｐｐｍ）：Ｌ　７２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２、０９　（２Ｈ，ｄｄ、　ＣＨ２Ｃｏ）３、２４　（２Ｈ，ｍ、　Ｎ　ＣＨ２）７．３４　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）ボニル）−４−アミノブチロイル〕−アミノ］−ブチルアミド（化合物１５）融点２０２−２０４°Ｃ（ジメチルホルムアミド）収率７２％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ（ｐｐｍ）：１：、５８　１．７３　（４Ｈ，ｒｎ。

２　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２、　０３　（２Ｈ，ｄｃｌ、ＣＨ２Ｃ０ＮＨ２）２．１０　（２Ｈ，ｄｄ、ＣＨ２−ＣＯＮＨ）３．０１−３．２３　（４Ｈ，ｍ、２ＮＨＣＨ２，）６．７３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−Ｎ−Ｈ）７．２５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−Ｎ−Ｈ）７．３４　（ＬＨ，ｓ、−ＣＨ＝）７．８２−９．０６　（２Ｈ，ｓ、２ＣＯＮＨ）ｎ−ヘキシル　Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチレート（化合物１６）融点５２−５４℃（ヘキサン）収率４４％ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：０、８６　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）１．２−１．３　［６Ｈ，ｍ、（ＣＨ２）３　ＣＨ３３１，５−１，６［２Ｈ，ｍ、０ＣＨ２−ＣＨ２”）１．７７　［２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）２．３６　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃｏ）３、　２８　（２Ｈ，ｍ、　Ｎ　ＣＲ２）３．９９　（２Ｈ，ｔ、ｏｃ）（２）７．３５　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）９．０７　（ＩＨ，ｔ、ＮＵ）融点１５７−１５９℃（ジメチルホルムアミド）収率５３％ ’Ｈ−ＮＭＲ”’（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　６　（ｐｐｍ）：１．５　１．９　（８Ｈ，ｍ、４ＣＨ２）２、　１０　（２Ｈ，ｄｄ、　ＣＨ２Ｃｏ）２．２１　（２Ｍ、ｄｄ、ＣＨ２Ｃｏ）３．２−３．４　（６Ｈ，ｍ、３ＣＨ２Ｎ）７．３５　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）７．８３　（ＩＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨ）９．０６　（ＩＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨ）実施例４塩化メチレン（５２ｍＱ）に４−アミノ酪酸ジ−ｎ−プロピルアミド（２，６０ｇ、０．０１４モル）及びトリエチルアミン（１，９５ｍＧ、０．０１４モル）を溶解し、５℃に冷却した溶液に、塩化メチレン（５ｒｖ２）に３−ブロモ−５ −イソオキサゾールカルボニル　クロライド（２，９５ｇ、０．０１４モル）を溶解した溶液を滴下した。

滴下終了時に、反応混合物を撹拌下に室温で６時間保った。

次いで、０．ＩＮ塩酸（２０ｍＧ）、水及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（２０ｍＧ）で反応物を抽出し、最後に中性のｐＨとなるまで水で抽出した。

体残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化した。

融点７８−７９℃のＮ−（４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソブチル〕−３−ブロモー５−イソオキサゾールカルボキサミド（３，６ｇ、収率７１％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：０．８２　（６Ｈ，ｔ、２ＣＨ３）１．１　２．１　（６Ｈ，ｍ、２ＣＨ２ＣＨ３。

ＣＨ２一旦Ｈ２−ＣＨ２）２．１−２．５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｏ）３．０−３．５　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＮＨ，２ＣＨ２Ｎ）７．３３　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）実施例５１０℃に冷却したメタノール（２３６ｍｆ２）に実施例３の方法で得ら゛れたエチル　Ｎ−（Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチロイル〕−４−アミノブチレート（２３，６ｇ、０．０６１モル）を溶解させた溶液に、水（６０ｒｎｉ２）−に水酸化ナトリウム（２，６４ｇ、０．０６５モル）を溶解させた溶液を滴下した。

添加終了時に、撹拌下に室温で１８時間保った。

大部分の溶媒を蒸発させた後、溶液を水（２００ｍＱ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍＱ）で２度抽出した。水層を１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、中性のｐＨとなるまで水洗し、イソプロパツール（２００ｍＱ）から結晶化させた。

融点１５７−１５８℃のＮ−（Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチロイル〕−４−アミノ酪酸（２０，ｓｇ、収率９４％）を得た。

１Ｂ−ＮＭＲ（ＤｈｉＳＯ−６６”）：　δ　（ｐｐｍ）：１．４　２．５　（８Ｈ，ｍ、２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０）２．８−３．６　（４Ｈ，ｍ、２ＣＨ２Ｎ）７．３７　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）同様にして、下記の化合物を製造した。

融点１８７−１８９℃（インプロパツール）収率９１％ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ＜ｐｐｍ）ニア、４３　（ＩＨ，ｓ、− ＣＨ＝）方法Ｂ −１５℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（７００ＩＱ）に実施例１の方法により得られたＮ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸（６９，２７ｇ、０．２５モル）及びトリエチルアミン（３４，８０ｍＧ、０．２５モル）を溶解した溶液に、イソブチルクロロホルメート（３２，６７ｍＱ、０．２５モル）をゆっくり加えた。

一１０℃で１５分間攪拌後、反応混合物を同温度に保ちつつ、水（１９０ＩＱ）に４−アミノ酪酸（３０，９４ｇ、０．３０モル）及びトリエチルアミン（４１７６謡、０．３０モル）を溶解した溶液及びジメチルホルムアミド（６０ｍＧ）を滴下した。

室温で３時゛藺攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３５０ＩＱ）に溶解した。

得られた水溶液を１０％塩酸で酸性にし、沈殿物を炉取し、水で中性になるまで洗い、イソプロパツール（６００ＩＱ）から結晶化した。

融点１５７−１５８℃のＮ−［Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチロイル〕−４−アミノ酪酸（５５，５ｇ、収率６１％）を得た。

実施例６トルエン（２５０ＩＱ）に実施例５の方法により得られた１−［Ｎ−（３−ブロモ−５−インオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチロイル〕−４−アミノ酪酸（９，０ｇ、０．０２５モル）及び塩化チオニル（２，７２回、０．０３７５モル）を溶解した溶液を１５分間還流加熱した。

冷却し、溶媒を蒸発させた後、固体残渣を絶対エタノール（６０＆りから結晶化し、融点１４１−１４２℃の１−　［Ｎ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノブチロイルツー２−ピロリジノン（７，６ｇ、収率８８％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐｐｍ）：１．６−２．３　（４Ｈ，ｍ。

２ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２．３−４．０　（８Ｈ，ｍ、２ＣＨ２Ｎ。

２　ＣＨ２ＣＯ）７．４１　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）実施例７９５％エタノール水溶液（８０ｍＧ）に実施例１の方法で得られたＮ−（３−ブロモ−５−イソオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸（１１，０８ｇ、０．０４モル）を溶解した溶液に、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３− プロパンジオール（４，８５ｇ。

０．０４モル）を加え、混合溶液を室温で３０分間攪拌した。

溶媒を留去した後、固体残渣をイソプロパツール（１６０ｆｉＩＧ）から結晶化し、融点１３３−１３５℃のＮ−（３−ブロモ−５−インオキサゾールカルボニル）−４−アミノ酪酸の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロ゛】々ンジオール塩（１４，８ｇ、収率９３％）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄλ４ＳＯ−ｄｓ）：δ（ｐｐｍ）：１．７２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２．１４　（２Ｈ，ｄｄ、ＣＨ，Ｃｏ）３．２５　（２Ｈ，ｍ、Ｎ−ＣＨ２）３．３７　（６Ｈ，ｓ、３ＣＨ２０）５、　７３　（６Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ　、交換可能プロトン）７．３５　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）９．３９　（ＬＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨ）同様の方法で下記の化合物を得た。

融点〉２００℃（エタノール）収率８７％＋Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ（ｐｐｍ）：１．７８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）２．　１８　（２Ｈ，ｄｄ、ＣＨ２Ｃｏ）３．３１　（２Ｈ，ｄｄ、Ｎ−ＣＨ２）７．０３　（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）実施例８体重１３０〜１５０ｇの雄性ラットを試験開始前に少くとも１２時間飢餓状態におき、試験に供した。

試験は、２種の実験（２つの実験の間に２４時間の休止期間をおいた）から構成された。

第１実験：訓練期実験動物は、適当な箱の中の明るい区間から暗い区画への通行と、通電したグリッドによる電気刺激（肢−ショック：　１ｍＡ、１０秒間）である有害な刺激とを関連づけて考えるように、訓練された。

第２実験：保持期動物の記憶能力を明るい区画から暗い区画への通行をくり返すのに要する時間（保持時間）として、評価した。

コントロール動物群における保持時間の評価コントロール群として２つの動物群について、まず試験した。

第１ラット群（以下対照群とする）は、通行と有害刺激との関連を思い８し、通行の繰り返しを回避する条件反射を示した。

第２動物群（以下ＥＣ３対照群とする）は、訓練期の直後に健忘誘発処理（ＥＣ８：　９０ｍＡ、１秒間１００Ｈｚ）されており、条件反射の低下を示し、多くのラットが通行を繰り返した。

第２の実験を行うためのタイムリミツトは６０秒間とし、通行に要する平均時間（保持時間）は、対照群において５４秒、ＥＣ８対照群において３２秒であった。

−薬物投与動物群における保持時間の評価２０匹のラットのグループが上記と同様の訓練を受け、健忘処理され、本発明化合物及び比較化合物であるピラセタム及びアニラセタムを投与され、投与後記憶保持時間を試験された。

薬物投与は、腹腔内投与（ｉ、　ｐ、　）の場合、訓練期の３０分前に、経口投与の場合、６０分前に行われた。

各化合物につき、少くとも３種の投与量を用い、各投与ルートについて、試験した。

対照群の保持時間とＥＣ３対照群の保持時間の差（Δｔ）を２−°準備とみなし、これを１００％とした。

ＥＣ３処理された薬物投与動物群において、本発明化合物の抗健忘作用をＥＤ５　ｃ　（ＥＣ８対照群に較べ、基準値（Δｔ）の５０％に相当する保持時間の改善をもたらすことができる化合物の用量）として表わした。

一般式（Ｉ）の化合物の数種の代表例のＥＤ５０値を下記第１表に示す。

第　１　表国際調査報告ｖｍｅＩＩｍ＋＋ｅ１１自＋ａ＊＊ｂｅ＋ａ＋＋＋＋１＋会、ｐ（７／三ｐ９８／ＱＣ４４５国際調査報告Ｅり８ε００４４５

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎは１又は２である；Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である；Ｒ１は水酸基、不飽和であってもよいＣ１−Ｃ１８アルコキシ基又は基▲数式、化学式、表等があります▼を示す：該基中、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基又は式（ＣＨ２）ｍＲ４（ｍは１、２又は３であり、Ｒ４はカルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ部分を持つアルコキシカルボニル基又は基▲数式、化学式、表等があります▼であって、該基中、Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なって、水素原子又は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基を示す）で表される基を示すか；または、Ｒ２及びＲ３の内一方が式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ４は前記に同じ、Ｒ７は、フェニル基、水酸基又はメルカプト基によって置換されていてもよい直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル基である）で示される基であり、他方が水素原子であるか；または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するチッ素原子と一緒になって、チッ素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子１個又は２個を更に有していても良い５、６又は７員のヘテロ環基を形成する。〕で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩。２　Ｒが塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メチル基又はエチル基である請求項１に記載の化合物。３　Ｒ１が水酸基である請求項１又は２に記載の化合物。４　下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼　（ＩＩ）〔Ｒは前記に同じ〕で表わされる化合物と下記式Ｈ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ）ｎ−Ｒ１（ＩＩ−Ａ）〔式中、ｎ及びＲ１は前記に同じ〕で表わされる４−アミノ酪酸又はその誘導体とを不活性溶媒中で、ハロゲン化水素酸の受容体の存在下に、縮合反応させることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物の製造方法。５　請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を含有し、必要に応じ、それと共に、薬学的に許容される補薬を１種以上を含有する認識補助剤。６　請求項１乃至３に記載の化合物の治療的有効量を投与することによる、病理性又は傷害性の理由及び老化に起因する脳機能障害の治療方法。