NO172120B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoxazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoxazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO172120B NO172120B NO890245A NO890245A NO172120B NO 172120 B NO172120 B NO 172120B NO 890245 A NO890245 A NO 890245A NO 890245 A NO890245 A NO 890245A NO 172120 B NO172120 B NO 172120B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- formula
- group
- compounds
- bromo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 11
- -1 1-pyrrolidin-2-one Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 6
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNAVFVGFAQJHBE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 JNAVFVGFAQJHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBZILTLUABNYFJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=NO1 WBZILTLUABNYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVSBCCOAPDJSBB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)N1CCCC1 WVSBCCOAPDJSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKDTVRAGJDZNO-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazole-5-carbonylamino)butanoic acid Chemical class OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=NO1 RTKDTVRAGJDZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXYKSQBKWFCCEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 UXYKSQBKWFCCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDHZNYPNYMFGE-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-5-oxooctanoic acid Chemical compound NCCCC(=O)CCC(N)C(O)=O TZDHZNYPNYMFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAHOCMAYYNJNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 KOAHOCMAYYNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIILEHNBRRSHR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 AOIILEHNBRRSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXVSUBCNUAUNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[4-(dipropylamino)-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 JYXVSUBCNUAUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXDKBWEKJKHBE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[4-oxo-4-[(4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutyl)amino]butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)NCCCC(=O)N1CCCC1 WAXDKBWEKJKHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRJNTCHPLLDDN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 GDRJNTCHPLLDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDCYHHBXIKWKY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 HHDCYHHBXIKWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLCLSDKXYBPIY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylamino]-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 YDLCLSDKXYBPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMGJKSBJQXNIY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-oxo-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)N1C(=O)CCC1 CBMGJKSBJQXNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYCAYWZFVZPIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Cl)=NO1 DYYCAYWZFVZPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRXJCVNHDVOST-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C(=O)NCCCC(O)=O)ON=1 GNRXJCVNHDVOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLJRVUEXTYYQK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC=1C=C(C(=O)NCCCC(O)=O)ON=1 QVLJRVUEXTYYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SIKKNPCLOAOFEX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 SIKKNPCLOAOFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YKKXQLQPDPVZSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoylamino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 YKKXQLQPDPVZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDFZZBRPSBQFM-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-4-oxobutyl)-3-bromo-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 DFDFZZBRPSBQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMZGFTDGFJUUGF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-amino-4-oxobutyl)amino]-4-oxobutyl]-3-bromo-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)CCCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 JMZGFTDGFJUUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HTWGKRFPNAZFLL-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 HTWGKRFPNAZFLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med nootrop aktivitet, og nærmere bestemt derivater av N-(5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre.
Piracetam, 2-pyrrolidinonacetamid (Merck Index, X utgave, s. 1080, nr. 7363) er en forbindelse beskrevet i belgisk patent nr. 66790 6 (Union Chimique Belge) som et sentral-stimulerende middel.
For dets virkning ved cerebralt nivå på glucosemeta-bolisme såvel som spesielt ved økning av acetylcholinfrigivelse, betraktes piracetam som moderforbindelsen av nootrope legemid-ler, og anvendes innen terapien ved behandling av cerebrale ytelsesforstyrrelser, spesielt hos eldre pasienter.
Selv om piracetam anvendes innen terapien, utviser
det en begrenset effektivitet.
For å forbedre den terapeutiske aktivitet av moderforbindelsen er flere forskjellige forbindelser blitt fremstilt. Blant disse kan nevnes eksempelvis derivatene av l-benzoyl-2-pyrrolidinon beskrevet i Europa-patent nr. 5143 (Hoffman-La Roche), og i særdeleshet derivatet kjent som Aniracetam, l-(4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon (USAN and the USP Dictionary of Drug Names 1987, s. 30).
Det skal imidlertid bemerkes at såfremt man kjenner
til, inneholder ingen av forbindelsene med nootrop aktivitet utviklet hittil, en isoxazolring, og ennvidere har mesteparten av disse en bemerkelsesverdig strukturell analogi med moderforbindelsen piracetam.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori
n betegner et tall valgt fra 1 og 2;
R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, hydroxy, C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoxy;
Rx betegner hydroxy, en eventuelt umettet C^-C^-alkoxy- eller
en
-gruppe; R2 og R3 som er like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom, lineært eller forgrenet C^-Cg-alkyl, en gruppe av formel (CH2)mR4 hvori
m betegner et helt tall fra 1, 2 og 3; R4 betegner en carboxygruppe, en alkoxycarbonylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer i alkoxydelen eller en gruppe av
formel
R5 og R6 som er like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom eller lineært eller forgrenet C^-Cg-alkyl;
eller én av R2 og R3 betegner en gruppe av formel R7-CH-R4 hvori R4 har den ovenfor angitte betydning og R7 betegner lineært eller forgrenet C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med fenyl, og den andre betegner et hydrogenatom;
eller i tillegg at R2 og R3 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinyl-, 1-pyrrolidin-2-on-, piperidyl- eller N-methyl-piperidylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av saltene av forbindelsene av formel I, som har en sur funksjon, med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske baser, og saltene av forbindelsene av formel I, hvori R1 inneholder en basisk funksjon, med organiske eller uorganiske syrer egnet for farmasøytisk bruk.
Eksempler på organiske eller uorganiske baser egnet som saltdannende midler, er natrium-eller kaliumhydroxyder,
ammoniumhydroxyd, lysin, arginin, cystein og 2-amino-2-hydroxy-methyl-1,3-propandiol. Eksempler på organiske eller uorganiske syrer egnet som saltdannende midler er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, vinsyre, sitronsyre og glutaminsyre.
Forbindelsene av formel I har nootrop aktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formelen hvori R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med 4-aminosmørsyre eller et derivat derav av formel
hvori n og Rx har de ovenfor angitte betydninger, i ét inert løsningsmiddel i nærvær av en akseptor av hydrogenhalogen-syrer.
Eksempler på egnede akseptorer av hydrohalogensyrer er uorganiske eller organiske baser slik som natriumhydroxyd eller carbonat, triethylamin, N-methyl-morfolin og pyridin.
Omsetningen av forbindelsene II med 4-aminosmørsyre (II-A n=l R^=OH) gir forbindelsene av formel I hvori n=l og R1=OH. Slike forbindelser omdannes til deres reaktive derivater slik som blandinger av anhydrider, og disse kondenseres uten isolering med 4-aminosmørsyre under dannelse av forbindelsene av formel I hvori n=2 og R^OH. For enkelhets skyld vil forbindelsene av formel I hvori R-^OH heretter bli angitt som forbindelse I-a)
Forbindelsene av formel I hvori R1 er alkoxy, fremstilles fra forbindelsene Ia ved forestring.
Forestringsreaksjonen utføres med mettede eller umet-tede alifatiske alkoholer slik som methanol, ethanol, propanol, butanol, cetylalkohol, linolenylalkohol eller stearylalkohol,
i nærvær av katalyttiske mengder av en uorganisk syre.
Fremstillingen av forbindelsene I hvori R, = utføres ved omsetning av egnede reaktive derivater av forbindelser Ia med et egnet aminoderivat i henhold til følgende reaksjon
hvori n, R, R.^ R. og R^ har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en forlatende gruppe.
Eksempler på reaktive derivater (III) av forbindelsene av formel Ia er blandede anhydrider som erholdes ved omsetning med alkylklorformiater slik som isobutylklorformiat.
Forbindelser III omsettes deretter uten noen isolering med et aminoderivat av formel IV i et egnet løsningsmid-del/ som kan være forbindelsen IV i seg selv.
Eksempler på egnede aminoderivater av formel IV er ammoniakk, mono- eller di-substituerte aminer, slik som methyl-amin, dimethylamin, diethylamin og di-n.propylamin; alkylen-diaminer slik som N,N-diethyl-ethylendiamin og N,N-diisopropyl-ethylendiamin; cykliske derivater slik som pyrrolidin, 2-pyrrolidinon, piperazin og N-methyl-piperazin eller naturlige aminosyrer som glycin, alanin, valin, serin, cystein, fenyl-alanin og derivater derav.
Forbindelsene av formel I hvori n=l og gruppen er et l-pyrrolidinyl-2-on, kan også
fremstilles fra forbindelser Ia (n=2) ved en cykliseringsreak-s jon. Cykliseringsreaksjonen utføres i ett trinn gjennom dannelse av det tilsvarende acylhalogenid som mellomprodukt. Dette mellomprodukt cykliseres uten isolering i samme reak-sjonsmiljø, under dannelse av forbindelsen av formel I hvori n=l og
er et l-pyrrolidinyl-2-on.
Acylhalogenidmellomproduktene fremstilles ved omsetning med et egnet halogeneringsmiddel slik som thionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, oxalylbromid og oxalylklorid. Av økonomiske og praktiske grunner anvendes fortrinnsvis thionylklorid.
Cykliseringsreaksjonen utføres eventuelt i nærvær av inerte organiske løsningsmidler slik som toluen og benzen.
Det er klart for fagmannen at forbindelsene av formel I også kan fremstilles ved å følge alternative ruter.
Eksempelvis kan forestring av carboxylgruppen utføres direkte på 4-aminosmørsyre eller et derivat derav, dvs. før kondensasion med forbindelse II. På lignende måte kan for-
bindelsene av formel I hvori
fremstilles i henhold til den følgende reaksjon
hvori n, R, R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger.
I den følgende metode utføres først funksjonaliserin-gen av carboxylsyregruppen av 4-aminosmørsyre eller av 4-(4-aminobutyryl)—aminosmørsyre for å oppnå amidene av formel V.
Disse amider kondenseres deretter med acylkloridet av 5-isoxazolcarboxylsyre (II) i et inert organisk løsnings-middel og i nærvær av en akseptor av hydrohalogensyrer, under
dannelse av forbindelser av formel I hvori
Forbindelsene av formel I er aktive overfor sentral-nervesystemet og kan anvendes innen det farmasøytiske område som nootrope midler.
Ved elektrosjokk (ECS) amnesiatesten beskrevet i eksempel 8 ble den farmakologiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt i sammenligning med aktiviteten av Piracetam og Aniracetam i rotter.
Testresultatene viste at ED5Q-verdiene (umol/kg) av forbindelsene av formel I er generelt bemerkelsesverdig lavere enn verdien av Piracetam og Aniracetam.
I særdeleshet er ED5Q-verdiene opp til 20 ganger lavere når det gjelder "per os" administrering, og opp til 10 ganger lavere ved perfusjon, enn verdien av Piracetam.
Forbindelsene av formel I utviser ikke noe toksiko-logisk problem.
De utviser en fullstendig tolererbarhet selv når de administreres ved perfusjon ved en dose på 2 g/kg.
Den terapeutiske anvendelse av forbindelsene
er ved behandling av svekkelser i cerebral funksjonalitet på grunn av aldring såvel som patologiske eller traumatiske år-saker slik som for eksempel amnesia og nedsettelse i oppfatt-elseskapasitet.
Den terapeutiske dose av forbindelsen av formel- I og av saltene derav avhenger av flere faktorer slik som admini-streringsmåte, det bestemte farmasøytiske preparat, den nød-vendige behandling og den individuelle respons på behandlingen. Generelt vil den være mellom 5 og 2000 mg/dag i én eller flere administreringer.
Farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene av formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav som aktiv bestanddel, eventuelt sammen med én eller flere, faste eller væskeformige, organiske eller uorganiske farmasøytiske eksipienter slik som fortynningsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, farvestoffer, smaksgivende midler osv. De farma-søytiske preparater kan administreres i faste farmasøytiske preparater slik som tabletter, belagte tabletter, kapsler, granulater og stikkpiller, eller i væskeformige farmasøytiske preparater slik som siruper, suspensjoner, emulsjoner og løsninger egnet for oral eller parenteral administrering.
Forbindelsene kan fremstilles også i farmasøytiske formuleringer med langsom og forlenget frigivelse. De farma-søytiske preparater kan også inneholde forbindelsene av formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav i forbindelse med andre aktive bestanddeler, valgt for eksempel blant aminosyrer, N-acetyl-cystein, coenzymer, mineralsalter og vitaminer.
Fremstilling av de farmasøytiske preparater utføres etter vanlige teknikker.
For bedre å illustrere oppfinnelsen er de etterføl-gende eksempler angitt.
Eksempel 1
Fremstilling av N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre
(Forbindelse nr. 1)
Til en løsning av 11,34 g (0,11 mol) 4-aminosmørsyre og 4,4 g (0,11 mol) natriumhydroxyd i 150 ml vann, avkjølt til 10° C, ble tilsatt en løsning av 21 g (0,10 mol) 3-brom-5-isoxazolcarbonylklorid i 150 ml toluen, og samtidig en løsning av 4,0 g (0,10 mol) natriumhydroxyd i 150 ml vann. Reaks'jons-blandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med 150 ml toluen og surgjort med konsentrert saltsyre opp til pH 2.
Bunnfallet ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat (200 ml). De organiske ekstrakter ble oppsamlet, vasket med vann og tørket på natriumsulfat.
Etter fordampning av løsningsmidlet ble det faste urene materiale krystallisert fra 150 ml acetonitril under dannelse av N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre
(23 g; 83 % utbytte) med sm.p. 140 - 141° C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,6 - 2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,1 - 2,5 (2H, m, CH2CO); 3,33 (2H, q, CH2N); 7,39 (1H, s,
-CH=).
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt. N-( 3- klor- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr.2) sm.p. 140 - 141° C (acetonitril); 81 % utbytte
<1>H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5 - 2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,1 - 2,6 (2H, m, CH2CO); 3,36 (2H, q, CH2N); 7,39 (1H, s,
-CH=).
N-( 3- methoxy- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr. 3)
sm.p. 134 - 135° C (acetonitril); 78 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,5 - 2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,1 - 2,5 (2H, m, CH2CO); 3,29 (2H, q, CH2N); 3,97 (3H, s, CH30); 6,82 (1H, s, -CH=).
N-( 3- methyl- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr. 4)
sm.p. 136 - 137° C (acetonitril); 75 % utbytte <1>H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,5 - 2,1 (2H, m, CH2~CH2-CH2); 2,1 - 2,5 (2H, m, CH2CO); 2,32 (3H, s, CH3); 3,29 (2H, q, CH2N); 7,00 (1H, s, -CH=).
N-( 3- n. butyl- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr. 5)
sm.p. 130 - 131° C (acetontiril); 75 % utbytte
•"■H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm); 0,90 (3H, t, CH3) ; 1,32 (2H, m, CH2-CH3); 1,61 (2H, m, CH2-CH2-CH3); 1,73 (2H, m, CH2~CH2-CO); 2.26 (2H, dd, CH2CO); 2,66 (dd, CH2~C=); 3,25 (2H, m, N-CH2);
6,96 (1H, s, -CH=), 8,92 (1H, s, NH); 12,12 (1H, s, OH). * N-( 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr. 6) sm.p. 149 - 151° C (acetonitril); 64 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,75 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2.27 (2H, t, CH2CO); 3,27 (2H, dt, N-CH2); 7,06 (1H, d, -CH=C); 8,74 (1H, d, -CH=N); 8,99 (1H, s, NH); 12,12 (1H, s, OH).
Eksempel 2
Fremstilling av ethyl- N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- amino-smørsyre (Forbindelse nr. 7)
En suspensjon av 10 g (0,036 mol) N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, i 300 ml absolutt ethanol inneholdende en katalyttisk mengde konsentrert H2S04 ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 24 timer.
Den erholdte løsning ble fordampet til tørrhet og det faste residuum ble oppløst i 100 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat (10 0 ml).
De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med vann, tørket på natriumsulfat og fordampet.
Det faste residuum ble krystallisert fra 100 ml diisopropylether under dannelse av ethyl-N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre (9,1 g; 83 % utbytte) med sm.p. 72 - 73° C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3); 1,5 - 2,2 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,2 - 2,6 (2H, m, CH2CO); 3,32 (2H, q, CH2N); 4,08 (2H, q, CH2-CH3); 7,40 (1H, s, -CH=).
Eksempel 3
N-[ 4- OXO- 4-( l- pyrrolidinyl) butyl]- 3- brom- 5- isoxazolcarboxamid
(Forbindelse nr. 8)
Til en løsning av 11,8 g (0,04 mol) N-(3-brom-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, og 4,41 ml (0,04 mol) N-methyl-morfolin i 260 ml vannfri tetrahydrofuran avkjølt til -15° C ble langsomt tilsatt 5,22 ml (0,04 mol) isobutylklorformiat.
Etter henstand under omrøring ved -10° C i 15 minutter ble en løsning av 3,30 ml (0,04 mol) pyrrolidin i 10 ml vannfri tetrahydrofuran dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen holdt ved samme temperatur.
Etter endt tilsetning ble den holdt under omrøring i 12 timer ved romtemperatur.
Etter fordampning av løsningsmidlet ble residuet opp-løst i 150 ml kloroform. Løsningen ble vasket med 50 ml 0,1N HC1, med vann, med en vandig løsning av K2C03 og til slutt flere ganger med vann til en nøytral pH.
Det organiske lag ble tørket på natriumsulfat, og etter fordampning av løsningsmidlet ble det faste residuum krystallisert fra 100 ml ethylacetat under dannelse av N-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-3-brom-5-isoxazolcarboxamid (10,9 g; 82 % utbytte) med sm.p. 120 - 121° C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,5 - 2,1 [6H, m, CH2-CH2"CH2, CH2-(C<H>2)2-CH2], 2,1 - 2,5 (2H, m, CH2CO); 3,1 - 3,7 (6H, m, CH2N, CH2-N-CH2); 7,46 (1H, s, -CH=).
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: N-[ 4-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 4- oxobutyl]- 3- brom- 5- isoxazolcarboxamid (Forbindelse nr. 9).
sm.p. 124 - 125° C (ethylacetat); 85 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m, CH2-CH2"CH2);
CH3
2,0 - 2,5 (9H, m, CH2CO, CH2-N-CH2); 3,1 - 3,7 (6H, m, CH2N,
CO
CH2-N-CH2), 7,36 (1H, s, -CH=).
N-[ 4-[ 2-( diethylamino) ethylamino]- 4- oxobutyl]-3-brom-5-isoxazolcarboxamid (Forbindelse nr. 10)
sm.p. 80 - 82° C (ethylacetat); 65 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 0,93 (6H, t, 2CH3), 1,5 - 2,8
[10H, m, (CH2) 2CO, CH2-N-(CH2-CH3) 2]; 2,9 - 3,5 (4H, m, 2CH2N); 7,37 (1H, s, -CH=).
N-[ 4-[ 2-( diisopropylamino) ethylamino]- 4- oxobutyl]- 3- brom- 5-isoxazolcarboxamid (Forbindelse nr. 11)
sm.p. 81 - 83° C (diisopropylether - ethylacetat); 78 % utbytte <1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 0,96 (12H, d, 4CH3); 1,5 - 3,6 (12H, m, 5CH2, 2CH); 7,41 (1H, s, -CH=).
Ethyl- N-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl] gly cinat
(Forbindelse nr. 12)
sm.p. 72 - 73° C (diisopropylether); 88 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,19 (3H, t, CH3); 1,5 - 2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,1 - 2,4 (2H, m, CH2CO); 3,33 (2H, q, CH2-CH2-N); 3,87 (2H, d, N-CH2-CO); 4,16 (2H, q, CH2-CH3);
7,46 (1H, s, -CH=).
Ethyl- N-[ N- 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl]- 4-aminobutyrat (Forbindelse nr. 13)
sm.p. 121 - 122° C (ethylacetat); 89 % utbytte
■""H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3) ; 1,5 - 2,6 (8H, m, 2CH2-CH2CO); 2,8 - 3,6 (4H, m, 2CH2N); 4,09 (2H, q, CH2CH3); 7,39 (1H, s, -CH=).
4-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl) amino]- butyramid (Forbindelse nr. 14)
sm.p. 178 - 179° C (ethanol); 61 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2-CH2-CH2);
2,09 (2H, dd, CH2CO); 3,24 (2H, m, N-CH2); 6,78 (1H, s, H-N-H); 7,29 (1H, s, H-N-H); 7,34 (1H, s, -CH=); 9,06 (1H, t, NH-CH2). 4-[[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl]- amino]-butyramid (Forbindelse nr. 15)
sm.p. 202 - 204° C (dimethylformamid); 72 % utbytte ^"H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,58 - 1,73 (4H, m, 2CH2-CH2-CH2); 2,03 (2H, dd, CH2CONH2); 2,10 (2H, dd, CH2-CONH); 3,01 - 3,23 (4H, m, 2NHCH2); 6,73 (1H, s, H-N-H); 7,25 (1H, s, H-N-H); 7,34 (1H, s, -CH=); 7,82 - 9,06 (2H, s, 2CONH).
n. hexyl- N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyrat (Forbin-delse nr. 16).
sm.p. 52 - 54° C (hexan); 44 % utbytte
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 0,86 (3H, t, CH3); 1,2 - 1,3
[6H, irt, (CH2) 3CH3]; 1,5 - 1,6 (2H, m, OCH2-CH2) ; 1,77 (2H, m, CH2-CH2-CO); 2,36 (2H, t, CE2CO); 3,28 (2H, m, N-CH2); 3,99 (2H, t, OCH2); 7,35 (1H, s, -CH=); 9,07 (1H, t, NH). 1-[ N-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl]- 4- aminobutyroyl ]- pyrrolidin (Forbindelse nr. 17)
sm.p. 157 - 159° C (dimethylformamid); 53 % utbytte <1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,5 - 1,9 (8H, m, 4CH2) ; 2,10
(2H, dd, CH2CO); 2,21 (2H, dd, CH2CO); 3,04 (2H, m, NHCH2);
3,2 - 3,4 (6H, m, 3CH2N); 7,35 (1H, s, -CH=); 7,83 (1H, t, CONH); 9,06 (1H, t, CONH).
Eksempel 4
Fremstilling av N-[ 4-( di- n. propylamino)- 4- oxobutyl]- 3- brom- 5-isoxazolcarboxamid (Forbindelse nr. 18)
En løsning av 2,95 g (0,014 mol) 3-brom-5-isoxazolcar-bonylklorid i 5 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning avkjølt til 5° C av 2,60 g (0,014 mol) 4-aminosmørsyre di-n.propylamid, og 1,95 ml (0,014 mol) triethylamin i 52 ml methylenklorid.
Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt under omrøring i 6 timer ved romtemperatur, og den ble deretter ekstrahert med 20 ml 0,1N HC1, med vann, med en mettet vandig løsning av NaHC03 (20 ml) og til slutt med vann til nøytral pH.
Det organiske lag ble tørket på natriumsulfat, og etter fordampning av løsningsmidlet ble det faste residuum krystallisert fra diisopropylether.
N-[4-(di-n.propylamino)-4-oxobutyl]-3-brom-5-isoxazolcarboxamid (3,6 g; 71 % utbytte) ble erholdt med sm.p. 78 - 79° C. <1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): .0,82 (6H, t, 2CH3) ; 1,1 - 2,1 (6H, m, 2CH2CH3, CH2-CH2-CH2); 2,1 - 2,5 (2H, m, CH2CO);
3,0 - 3,5 (6H, m, CH2NH, 2CH2N); 7,33 (1H, s, -CH=).
Eksempel 5
Fremstilling av N-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl ]- 4- aminosmørsyre (Forbindelse nr. 19)
Metode A
Til en løsning av 23,6 g (0,061 mol) ethyl-N-[N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminobutyroyl]-4-aminobutyrat, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempél 3, i 236 ml methanol avkjølt til 10° C ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,64 g (0,065 mol) natriumhydroxyd i 60 ml vann. Etter endt tilsetning ble blandingen holdt under omrøring ved romtemperatur i 18 timer.
Etter fordampning av mesteparten av løsningsmidlet ble løsningen fortynnet med 200 ml vann og ble ekstrahert to ganger med kloroform (50 ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 2 med HCl til 10 %. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann opp til nøytral pH og ble krystallisert fra 200 ml isopropanol. N-[N-£3-brom-5-isoxazolcarbonyl) -4-aminobutyroyl]-4-aminosmør-syre ble erholdt (20,8 g; 94 % utbytte) med sm.p. 157 - 158° C. <1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,4 - 2,5 (8H, m, 2CH2-CH2~CO); 2,8 - 3,6 (4H, m, 2CH2N); 7,37 (1H, s, -CH=).
På lignende måte ble følgende forbindelse fremstilt: N-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl]- glycin
(Forbindelse nr. 20)
sm.p. 187 - 189° C (isopropanol); 91 % utbytte
"hi-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m, CH2-CH2-CH2) ; 2,0 - 2,5 (2H, m, CH2-CH2-CO); 3,0 - 3,6 (2H, m, CH2"CH2N);
3,80 (2H, d, CH2COO); 7,34 (1H, s, -CH=).
Metode B
Til en løsning av 69,27 g (0,25 mol) N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, og 34,80 ml (0,25 mol) triethylamin i 700 ml vannfri tetrahydrofuran avkjølt til -15° C ble langsomt tilsatt 32,67 ml (0,25 mol) isobutylklorformiat.
Etter omrøring ved -10° C i 15 minutter ble en løs-ning av 30,94 g (0,30 mol) 4-aminosmørsyre og 41,76 ml (0,30 mol) triethylamin i 190 ml vann og 60 ml dimethylformamid dråpevis tilsatt idet reaksjonsblandingen ble holdt på samme temperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble løsningsmidlet fordampet og residuet ble oppløst i 350 ml vann. Den erholdte vandige løsning ble surgjort med HCl til 10 %, og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann til nøytral pH og ble krystallisert fra 600 ml isopropanol. N-[N-(3-brom-5-isoxazolcarbony1)-4-aminobutyroyl]-4-aminosmør-syre ble erholdt (55,5 g; 61 % utbytte) med sm.p. 157 - 158° C.
Eksempel 6
Fremstilling av 1-[ N-( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl)- 4- aminobutyroyl 3- 2- pyrrolidinon (Forbindelse nr. 21)
En løsning av 9,0 g (0,025 mol) 1-[N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminobutyroyl]-4-aminosmørsyre, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 5, og 2,72 ml x (0,0375 mol) thionylklorid i 250 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter.
Etter avkjøling og inndamping av løsningsmidlet ble det faste residuum krystallisert fra 60 ml absolutt ethanol under dannelse av 1-[N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminobutyroyl] -2-pyrrolidinon (7,6 g; 8 8 % utbytte) med sm.p. 141 - 142° C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,6 - 2,3 (4H, m, 2CH2-CH2-CH2); 2,3 - 4,0 (8H, m, 2CH2N; 2CH2CO); 7,41 (1H, s, -CH=).
Eksempel 7
N- ( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl) - 4- aminosmørsyre- 2- amiiio- 2-hydroxymethyl- 1, 3- propandiolsalt (Forbindelse nr. 22)
Til en løsning av 11,08 g (0,04 mol) N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre, fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, i 80 ml vandig ethanol til 95 %, ble tilsatt 4,85 g (0,04 mol) 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol, og løsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det faste residuum krystallisert fra 160 ml isopropanol under dannelse av N-(3-brom-5-isoxazolcarbonyl)-4-aminosmørsyre-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolsalt (14,8 g; 93 % utbytte) med sm.p. 133 - 135° C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2-CH2~CH2); 2,14 (2H, dd, CH2C0); 3,25 (2H, m, N-CH2); 3,37 (6H, s, 3CH20); 5,73 (6H, bred s, utbyttbare protoner); 7,35 (1H, s, -CH=); 9,39 (1H, t, CONH).
På lignende måte ble følgende forbindelse fremstilt N- ( 3- brom- 5- isoxazolcarbonyl) - 4- aminosmørsyre- natriuirtsalt
(Forbindelse nr. 23)
sm.p. > 200° C (ethanol); 87 % utbytte
<X>H-NMR (D20): delta (ppm): 1,78 (2H, m, CH2-CH2-CH2); 2,18 (2H, dd, CH2C0); 3,31 (2H, dd, N-CH2); 7,03 (1H, s, -CH=).
Farmacodynamisk evaluering: elektrosjokk ( ECS) amnesia- test
i rotter
Hannrotter som veide 130 - 150 g og som hadde fastet i minst 12 timer før starten av testen, ble anvendt.
Testen besto av to forsøk med et hvileintervall på
24 timer mellom disse.
Første forsøk: treningsseksjon
Dyrene ble trenet til å forbinde overgangen fra et lyst rom til et mørkt i egnet bur, med en skadelig stimulering som er en elektrisk stimulering gjennom et elektrifisert gitter (fotsjokk: 1 mA i 10 sekunder).
Andre forsøk: retensjonsseksjon
Dyrenes evne til å huske ble bestemt som tiden anvendt til å gjenta passasjen gjennom rommene (retensjonstid).
Evaluering av retensjonstid i kontrollgrupper av dyr
Testen ble først utført på to grupper av dyr som kontroll.
En første gruppe av rotter (heretter angitt som kontroll) som husket forbindelsen mellom passasjen og den skade-lige stimulering, utviste en betinget respons som førte til unngåelse av repetisjonen av passasjen.
En andre gruppe av dyr (heretter angitt som ECS-kontroll) som unngikk en behandling for fremkallelse av amnesia (ECS: 90 mA, 100 Hz i 1 sekund) umiddelbart etter treningsseksjonen, utviste en redusert betinget respons og et større antall rotter gjentok passasjen). 60 sekunder ble satt som tidsgrense for utførelse av det andre forsøk, og den gjennomsnittlige tid (retensjonstid) anvendt for passasjen var 54 sekunder for kontrollen og 32 sekunder for ECS-kontrollen.
Evaluering av retensjonstid i grupper av behandlede dyr
Grupper på 20 rotter gjennomgikk treningsseksjonen, behandlingen for fremkallelse av amnesia og retensjonsseksjonen etter administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og av referanseforbindelsene Piracetam og Aniracetam.
Administreringen ble utført 30 minutter før treningsseksjonen ved intraperitoneal administrering (i.p.) og 60 minutter ved oral administrering.
Minst tre doser av hver forbindelse og hver admini-strer ingsmåte ble testet.
Forskjellen mellom retensjonstiden av kontrollen og retensjonstiden av ECS-kontrollen ble betraktet som referanse (At) og ble bestemt til å være, som prosent, lik 100.
I gruppene av dyr som ble behandlet og gjennomgikk ECS, ble aktiviteten overfor amnesia av forbindelsene ifølge oppfinnelsen uttrykt som ED^g, dvs. som den dose av forbindelsen som var istand til å gi en forbedring av retensjonstiden lik 50 % av referanseintervallet (At) i sammenligning med ECS-kontrollen. Som eksempler er EDj-Q-verdiene for enkelte repre-sentative forbindelser av formel I angitt i tabell 1
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori
n betegner et tall valgt fra 1 og 2;
R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, hydroxy, C^-Cg-
alkyl eller C^-Cg-alkoxy;
Rx betegner hydroxy, en eventuelt umettet C^-C^g-alkoxy- eller
en -gruppe;
R2 og R3 som er like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom, lineært eller forgrenet Cj^-Cg-alkyl, en gruppe av formel (CH2)mR4 hvori
m betegner et helt tall fra 1, 2 og 3;
R4 betegner en carboxygruppe, en alkoxycarbonylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer i alkoxydelen eller en gruppe av
formel
R5 og R6 som er like eller forskjellige, betegner et hydrogenatom eller lineært eller forgrenet C^-Cg-alkyl;
I eller én av R2 og R3 betegner en gruppe av formel R7-CH-R4 hvori R4 har den ovenfor angitte betydning og R7 betegner lineært eller forgrenet C1-C4-alkyl, eventuelt substituert med fenyl, og den andre betegner et hydrogenatom;
eller i tillegg at R2 og R3 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinyl-, 1-pyrrolidin-2-on-, piperidyl- eller N-methyl-piperidylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at en forbindelse av formelen
hvori R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med 4-aminosmørsyre eller et derivat derav av formel
hvori n og Rx har de ovenfor angitte betydninger, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en akseptor av hydrogenhalogen-syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvori R betegner et kloratom, et bromatom, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl eller ethyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvori R-l betegner hydroxy, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20590/87A IT1205015B (it) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | Composti ad attivita' nootropa |
| IT20589/87A IT1205014B (it) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | Composti ad attivita' nootropa |
| PCT/EP1988/000445 WO1988009330A1 (en) | 1987-05-20 | 1988-05-19 | Isoxazoles with nootropic activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890245L NO890245L (no) | 1989-01-19 |
| NO890245D0 NO890245D0 (no) | 1989-01-19 |
| NO172120B true NO172120B (no) | 1993-03-01 |
| NO172120C NO172120C (no) | 1993-06-09 |
Family
ID=26327590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890245A NO172120C (no) | 1987-05-20 | 1989-01-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoxazoler |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985428A (no) |
| EP (1) | EP0317588B1 (no) |
| JP (1) | JPH02500365A (no) |
| AT (1) | ATE65997T1 (no) |
| AU (1) | AU599809B2 (no) |
| DE (1) | DE3864124D1 (no) |
| DK (1) | DK4389D0 (no) |
| FI (1) | FI89266C (no) |
| NO (1) | NO172120C (no) |
| WO (1) | WO1988009330A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0451790A1 (de) * | 1990-04-12 | 1991-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
| DE10105040A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | Tell Pharm Ag Hergiswil | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
| ITMI20042187A1 (it) * | 2004-11-16 | 2005-02-16 | Zambon Spa | Derivati isossazolici per allievare il dolore neiropatico |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB938420A (en) * | 1961-02-01 | 1963-10-02 | Shionogi & Co | Isoxazole derivatives and production thereof |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1988
- 1988-05-19 DE DE8888904406T patent/DE3864124D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 EP EP88904406A patent/EP0317588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 US US07/302,747 patent/US4985428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 JP JP63504091A patent/JPH02500365A/ja active Pending
- 1988-05-19 WO PCT/EP1988/000445 patent/WO1988009330A1/en active IP Right Grant
- 1988-05-19 AU AU17869/88A patent/AU599809B2/en not_active Ceased
- 1988-05-19 AT AT88904406T patent/ATE65997T1/de active
-
1989
- 1989-01-06 DK DK004389A patent/DK4389D0/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-13 FI FI890173A patent/FI89266C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890245A patent/NO172120C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU599809B2 (en) | 1990-07-26 |
| NO890245L (no) | 1989-01-19 |
| ATE65997T1 (de) | 1991-08-15 |
| FI890173A0 (fi) | 1989-01-13 |
| DK4389A (da) | 1989-01-06 |
| NO890245D0 (no) | 1989-01-19 |
| FI89266B (fi) | 1993-05-31 |
| EP0317588B1 (en) | 1991-08-07 |
| FI89266C (fi) | 1993-09-10 |
| US4985428A (en) | 1991-01-15 |
| WO1988009330A1 (en) | 1988-12-01 |
| FI890173A (fi) | 1989-01-13 |
| JPH02500365A (ja) | 1990-02-08 |
| DK4389D0 (da) | 1989-01-06 |
| EP0317588A1 (en) | 1989-05-31 |
| NO172120C (no) | 1993-06-09 |
| AU1786988A (en) | 1988-12-21 |
| DE3864124D1 (de) | 1991-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69931409T2 (de) | Therapeutische Verwendung als Histamin-H3-Rezeptor Liganden von Alkylaminen, die kein Imidazole enthalten | |
| ES2199433T5 (es) | 3,3-diarilpropilaminas, su uso y preparacion. | |
| DK151010B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SK42693A3 (en) | Indoline derivatives with amidic group | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| DK163500B (da) | (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse | |
| PT694546E (pt) | Complexos de acido fenilboronico | |
| IE67144B1 (en) | Phenoxyphenyl derivatives | |
| EP0606824A1 (de) | Substituierte Dialkylthioether | |
| US4935419A (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| DE3010752A1 (de) | Substituierte aethanolamine | |
| US4192874A (en) | Substituted 1,2,6,7-tetrahydroindolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepines | |
| DK169538B1 (da) | Aminoalkoholer og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold af sådanne | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| NO172120B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoxazoler | |
| NZ212143A (en) | 1,3 oxazolidine-2-one derivatives | |
| JP2650739B2 (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| CA2189964A1 (en) | Novel diaminomethylidene derivative | |
| US5143912A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| AU596805B2 (en) | Alpha-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |