FI89266C - Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI89266C FI89266C FI890173A FI890173A FI89266C FI 89266 C FI89266 C FI 89266C FI 890173 A FI890173 A FI 890173A FI 890173 A FI890173 A FI 890173A FI 89266 C FI89266 C FI 89266C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkoxy
- color
- Prior art date
Links
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 1-piperazinyl ring Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTKDTVRAGJDZNO-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazole-5-carbonylamino)butanoic acid Chemical class OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=NO1 RTKDTVRAGJDZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 5
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNAVFVGFAQJHBE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 JNAVFVGFAQJHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOIILEHNBRRSHR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 AOIILEHNBRRSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBZILTLUABNYFJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=NO1 WBZILTLUABNYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYXVSUBCNUAUNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[4-(dipropylamino)-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 JYXVSUBCNUAUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMGJKSBJQXNIY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-oxo-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)N1C(=O)CCC1 CBMGJKSBJQXNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXYKSQBKWFCCEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 UXYKSQBKWFCCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- AKNKMCQBSUVTIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 AKNKMCQBSUVTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKKXQLQPDPVZSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoylamino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 YKKXQLQPDPVZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXRTZYURDKMLT-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCC1=O VYXRTZYURDKMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDHZNYPNYMFGE-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-5-oxooctanoic acid Chemical compound NCCCC(=O)CCC(N)C(O)=O TZDHZNYPNYMFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZZFPIAQQLZTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)butane-1,3-diol Chemical compound CC(O)C(N)(CO)CO AAZZFPIAQQLZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXDKBWEKJKHBE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-[4-oxo-4-[(4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutyl)amino]butyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)NCCCC(=O)N1CCCC1 WAXDKBWEKJKHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVSBCCOAPDJSBB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutyl)-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)NCCCC(=O)N1CCCC1 WVSBCCOAPDJSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRJNTCHPLLDDN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 GDRJNTCHPLLDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDCYHHBXIKWKY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[4-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-oxobutyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 HHDCYHHBXIKWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITQSEWRYHXRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-butyl-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CCCCC=1C=C(C(=O)NCCCC(O)=O)ON=1 WITQSEWRYHXRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYCAYWZFVZPIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Cl)=NO1 DYYCAYWZFVZPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRXJCVNHDVOST-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C(=O)NCCCC(O)=O)ON=1 GNRXJCVNHDVOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLJRVUEXTYYQK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC=1C=C(C(=O)NCCCC(O)=O)ON=1 QVLJRVUEXTYYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBDIERGRCSDJA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,n-dipropylbutanamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCCN AWBDIERGRCSDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKKNPCLOAOFEX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 SIKKNPCLOAOFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Chemical class 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N linolenic alcohol Natural products CCCCCCCCC=C/CC=C/CC=C/CCO UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HTWGKRFPNAZFLL-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(3-bromo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]butanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCNC(=O)C1=CC(Br)=NO1 HTWGKRFPNAZFLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, 89266
Menetelmä nootrooppista vaikutusta omaavien isoksatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää nootrooppista vai-5 kutusta omaavien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihapon johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R---- 10 i—c-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-Rj ® 0 jossa n on luku 1 tai 2; R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksi, Cj-Cg-alkyyli tai -alkoksi; ja R3 on hydroksi, 15 Cj-C6-alkoksi tai ryhmä, jolla on kaava /N \ ' Jossa R2 r3 R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, lineaarista tai haarautunutta C1-C6-alkyyliä, ryhmää, jolla on kaava (CH2)BR4, jossa m on kokonaisluku 1 tai 2 ja 20 R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-koksiosassa on 1 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava / jossa R5 ja R6 ovat samoja tai R5 r6 erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai lineaarista tai 25 haarautunutta C1-C6-alkyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 1-pyrrolidinyyli-, l-pyrrolidinyyli-2-oni- tai 4-metyyli-1-piperatsinyylirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
30 Pirasetaami, 2-pyrrolidinoniasetamidi (Merck Index, X painos, sivu 1080, no. 7363) on yhdiste, jota on selitetty belgialaisessa patenttijulkaisussa no. 667906 (Union Chimique Beige) keskushermoston stimulanttina.
Pirasetaamia pidetään nootrooppisten lääkkeiden . 35 perusyhdisteenä johtuen sen vaikutuksesta serebraalitason 2 89266 glukoosimetaboliaan samoin kuin erityisesti asetyyliko-liinin vapautumisen lisääntymiseen, ja sitä käytetään terapiassa aivojen tehokkuushäiriöiden hoidossa erityisesti vanhoilla ihmisillä.
5 Pirasetaami, vaikkakin sitä käytetään terapiassa, osoittaa suhteellista tehokkuutta.
Alkuperäisen yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen parantamiseksi on valmistettu useita erilaisia yhdisteitä.
10 Näiden joukosta voimme mainita esimerkiksi 1-bent- soyyli-2-pyrrolidinonin, jota on selitetty eurooppalaisessa patenttijulkaisussa no. 5143 (Hoffmann-La Roche) ja erityisesti anirasetaamina tunnetun johdannainen, l-(4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonin (USAN ja USP Dictio-15 nary of Drug Names 1987, sivu 30).
Kuitenkin on syytä huomata, että sikäli kuin tiedämme, tähän mennessä kehitetyt nootrooppista vaikutusta omaavat yhdisteet eivät sisällä isoksatsolirengasta ja lisäksi useimmilla niistä rakenne on huomattavan analogi-20 nen alkuperäiseen yhdisteen, pirasetaamin kanssa.
Sitä paitsi, kuten myös anirasetaamista voidaan nähdä, pyrrolidinonirengas jää jäljelle ominaisena erityispiirteenä .
Me olemme yllättäen havainneet, että kaavan I mu-25 kaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon, ja niitä voidaan käyttää nootrooppeina.
Happaman funktionaalisuuden sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten emäs-30 ten kanssa ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa sisältää emäksisen funktionaalisuuden, voivat muodostaa suoloja farmaseuttiseen käyttöön sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä orgaanisista tai epäorgaanisista emäk-35 sistä, jotka ovat hyödyllisiä suolanmuodostajina, ovat li 3 89266 natrium- tai kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, lysii-ni, arginiini, kysteiini ja 2-amino-2-hydroksimetyyli- 1,3-propaanidioli. Esimerkkejä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, jotka ovat hyödyllisiä suolanmuodos-5 tajina, ovat vetykloridihappo, vetybromidihappo, rikki- «f happo, viinihappo, sitruunahappo ja glutamiinihappo.
Esimerkkejä kaavaan I sisältyvistä yhdisteistä ovat seuraavat: x-c-nh-ch,-ch2-ch,-cooh
Il 2 2 2 10 o x-c-nh-ch2-ch,-ch2-cooch.
Il 2 2 2 3 o X-C-NH-CH2-CH2-CH2-COOC2H5 o x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n^| o o N-1 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n ^
Il 2 2 il 20 0 0 ^ C3H7 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-COO'Na· 0 / \ 25 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-N ,N-CH3
Il II \_/ o 0 — x-c-nh-ch2-ch2-ch2-cooc4h9 o ·.' ^c2H5 30 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-N ^ O O c2h5 ^^CH(CH3)2 x-c-nh-ch2-ch2-ch,-c-nh-ch2-ch2-n ^
Il 2 2 II 22 35 O o ^ CH(CH3)2 4 89266 x-c-nh-ch2-ch,-ch2-c-nh-ch2-ch,-ch,-c-nh,
Il 2 2 2 II 2 2 2 II 2 0 0 0 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh2
Il 2 2 2 II 2 5 0 0 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-C00C2H.
Il 2 2 2 II 2 25 o o 10 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-CH2-COOC2H5 o o X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-COOCaH,,
Il 2 2 2 II 2 6 13 o o 15 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n
Il 2 2 2 II \ o o c4H9
x-c-nh-ch2-ch2-ch,-c-nh-ch,-ch2-ch2-c-n Il 2 2 2 II 2 2 2 II
20 0 O 0 ^ C4H9
x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n Il 2 2 2 II II \ I
0 0 0 >—1 25 /“Λ x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n NH > HC1 Il II H \ / 0 0 0 '-f ^6^13
30 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n Il II 2 2 2 II
o o o ^ c6h13 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch,-ch2-ch2-cooh Il 2 2 2 II 2 2 2 o o
II
5 89266 x~n~nh_CHj~CH!~CH!"c"nh~ch*~C00h
O O
ch2oh
5 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-CH2-COO'H3N*-C-CH2OH 0 o CH2OH
CH, | X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH-COOH 10 o o joissa X on ryhmä, jolla on kaava » RT1 jossa R:llä on yllä ilmoitetut merkitykset, mutta edulli-20 sesti se on kloori- tai bromiatomi, hydroksi, metoksi tai etoksi, metyyli tai etyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 5-isoksatsolikarboksyylihappokloridi, jolla on kaava II 25 RT~] —C0C1 (II) 30
jossa R:llä on edellä ilmoitetut merkitykset, kondensoi-daan 4-aminovoihapon tai sen johdannaisen kanssa, joilla on kaava II-A
35 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (II-A) 6 89266 jossa merkinnöillä n ja on edellä ilmoitetut merkitykset, inertissä liuottimessa, vetyhalogenidihappojen ak-septorin läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista vetyhalogenidihappojen ak-5 septoreista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti, trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini ja pyridiini.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiot 4-amino-voihapon (II-A, n = 1, Rx = OH) kanssa antavat kaavan I 10 mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 ja Rx on OH. Tällaiset yhdisteet muutetaan reaktiivisiksi johdannaisikseen kuten seka-anhydrideiksi, ja ilman eristämistä ne kondensoidaan 4-aminovoihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2 ja R3 on OH. Yksinkertaistamisen 15 vuoksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on OH, kutsutaan tämän jälkeen yhdisteiksi Ia tai kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi 20 R_H jl c- (NH-CH2-CH2-CH2-CO) n-0H (Ia) 0
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on alkoksi, 25 valmistetaan yhdisteistä Ia esteröimällä.
Esteröintireaktio suoritetaan tyydyttyneillä tai tyydyttymättömillä alifaattisilla alkoholeilla kuten meta-nolilla, etanolilla, propanolilla, butanolilla, setyyli-alkoholilla, linoleenialkoholilla tai steariinialkoholilla 30 siten, että läsnä on katalyyttinen määrä epäorgaanista happoa.
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus, i joissa R: on , suoritetaan antamalla sopivien kaavan R2 r3 35 Ia mukaisten yhdisteiden reaktiivisten johdananaisten rea- li 7 89266 goida sopivan aminojohdannaisten kanssa seuraavan reaktion mukaan
RT~L
5 NXoX>~CO-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-Y + HN -* il R^-N^ 1 ^ Rs \ r3 / (III) (IV) jossa merkinnöillä n, R, R2 ja R3 on edellä ilmoitetut mer-10 kitykset ja Y on poistuva ryhmä.
Esimerkkejä kaavan Ia mukaisten yhdisteiden reaktiivisista johdannaisten (III) ovat seka-anhydridit, jotka voidaan saada reaktiolla alkyyliklooriformiaattien kuten isobutyyliklooriformiaatin kanssa.
15 Sitten yhdisteiden III annetaan reagoida, ilman eristämistä, kaavan IV mukaisen aminojohdannaisten kanssa sopivassa liuottimessa, joka voi olla yhdiste IV itse.
Esimerkkejä sopivista kaavan IV mukaisista amino-johdannaisista ovat ovat ammoniakki, mono- ja disubsti-20 tuoidut amiinit kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, di-etyyliamiini ja di-n-propyyliamiini, alkyleenidiamiinit kuten N,N-dietyylietyleenidiamiini ja N,N-di-isopropyyli-etyleenidiamiini, sykliset johdannaiset kuten pyrrolidii-ni, 2-pyrrolidinoni, piperatsiini ja N-metyylipiperatsiini 25 ja luonnon aminohapot kuten glysiini, alaniini, väliini, seriini, kysteiini, fenyylialaniini ja niiden johdannaiset.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 ja ryhmä on l-pyrrolidinyyli-2-oni, voidaan valmistaa myös 30 k{ R3 yhdisteistä Ia (n on 2) renkaanmuodostusreaktiolla.
Renkaanmuodostusreaktio suoritetaan yhdessä vaiheessa muodostamalla välituotteena vastaava happohaloge-nidi.
35 Tämä välituote, ilman eristämistä, syklisoituu sa massa reaktioympäristössä, jolloin muodostuu yhdiste I, 8 89266 t jossa n on 1 ja on l-pyrrolidinyyli-2-oni.
< R3
Happohalogenidivälituotteet valmistetaan reaktiolla sopivien halogenoimisaineiden kuten tionyylikloridin, 5 fosforitrikloridin, fosforipentakloridin, fosforitribro- midin, fosforipentakloridin, oksalyylibromidin ja oksa-lyylikloridin kanssa.
Vain taloudellisista ja käytännöllisistä syistä käytetään edullisesti tionyylikloridia.
10 Renkaanmuodostusreaktio suoritetaan mahdollisesti inerttien orgaansten liuottimien kuten tolueenin ja bent-seenin läsnäollessa.
Alan asiantuntijalle on selvää, että tämän keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voi-15 daan valmistaa myös noudattaen vaihtoehtoisia reittejä.
Esimerkiksi karboksyyliryhmän esteröinti voidaan suorittaa suoraan 4-aminovoihapolle tai sen johdannaiselle, eli ennen kondensoimista yhdisteen II kanssa.
Samalla tavalla kaavan I mukaiset yhdisteet, jois-20 sa Rj on , voidaan valmistaa myös seuraavan r2 r3 reaktion mukaan 25 RT1 ,** ( /Λ
^COCl + H- (NH-CH2-CH2-CH2-CO )n-N -* I l R3:-N I
0 ^R3 \ XR3/ (II) (V) 30 jossa merkinnöillä n, R, R2 ja R3 on edellä ilmoitetut merkitykset .
Tämän menetelmän mukaan ensin suoritetaan 4-amino-voihapon tai 4-(4-aminobutyroyyli)aminovoihapon karboksyyliryhmän funktionalisointi, jotta saataisiin kaavan V 35 mukaisia amideja.
Il 9 89266
Sitten nämä amidit kondensoidaan 5-isoksatsolikar-boksyylihapon happokloridilla (II) inertissä orgaanisessa liuottimessa ja vetyhalogenidihappojen akseptorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, 5 joissa Ri on /N\ r3
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon, ja niitä voidaan käyttää farmaseuttisella alalla nootrooppeina.
10 Sähköshokki (ESC) amnesiatestillä, joka on seli tetty esimerkissä 8, rotilla arvioitiin tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden farmakologista vaikutusta verrattuna pirasetaamin ja anirasetaamin vaikutukseen.
Testitulokset osoittivat, että kaavan I mukaisten 15 yhdisteiden ED50-arvot (pmol/kg) ovat yleensä huomattavasti alempia kuin pirasetaamin ja anirasetaamin.
Erityisesti ED50-arvot ovat "per os"-annostelun ollessa kyseessä aina 20 kertaa alempia ja perfuusiolla aina 10 kertaa alempia kuin pirasetaamilla.
20 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole toksikolo gisia ongelmia.
Ne ovat täysin siedettäviä silloinkin kun niitä annetaan perfuusiona annos 2 g/kg.
Tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden tera-25 peuttiset käyttötarkoitukset ovat ikääntymisestä samoin kuin patologisista ja traumaattisista syistä johtuvat aivojen toiminnan vauriot kuten esimerkiksi amnesia ja kognitiivisen kapasiteetin lasku.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 30 terapeuttinen annos riippuu useista tekijöistä kuten an- nostelutiestä, spesifisestä farmaseuttisesta koostumuksesta, tarvittavasta hoidosta ja yksilöllisestä vasteesta hoitoon.
Yleensä se sisältää 5 - 2000 mg/päivä yhtenä tai 35 useampana annosteluna.
10 89266
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja mahdollisesti yhdessä 5 yhden tai useamman kiinteän tai nestemäisen, orgaanisen tai epäorgaanisen farmaseuttisen täyteaineen kuten laimen-timen, säilytysaineen, kostutusaineen, väriaineen, makuaineen jne- kanssa.
Näin valmistetut farmaseuttiset koostumukset voi-10 daan annostella kiinteinä farmaseuttisina valmeisteina kuten tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina ja peräpuikkoina tai nestemäisinä farmaseuttisina valmisteina kuten siirappeina, suspensioina, emulsioina ja liuoksina, jotka soveltuvat oraaliseen tai pa-15 renteraaliseen annosteluun.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös hitaasti ja pitkitetysti vapauttavina farmaseuttisina valmisteina.
Edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset voivat 20 sisältää myös kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja yhdessä muiden vaikuttavien aineosien kanssa, jotka on valittu esimerkiksi aminohappojen, N-asetyylikysteii-nin, koentsyymien, mineraalisuolojen ja vitamiinien joukosta.
25 Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten valmistaminen suoritetaan tavallisilla tekniikoilla.
Keksinnön kuvaamiseksi paremmin annetaan nyt seu-raavat esimerkit.
Esimerkki 1 30 N- ( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoiha- pon valmistaminen (yhdiste no. 1)
Liuokseen, jossa oli 4-aminovoihappoa (11,34 g, 0,11 mol) ja natriumhydroksidia (4,4 g, 0,11 mol) vedessä (150 ml) ja jota jäähdytettiin 10 °C:ssa, lisättiin liu-35 osta, jossa oli 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyylikloridia
II
u 89266 (21 g, 0,10 mol) tolueenissa (150 ml), ja liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (4,0 g, 0,10 mol) vedessä (150 ml), samanaikaisesti.
Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 5 tuntia. Vesikerros erotettiin, pestiin tolueenilla (150 ml) ja tehtiin happamaksi pH 2:een väkevällä vetykloridi-hapolla.
Saostumaa uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaniset uutteet kerättiin, pestiin vedellä ja 10 kuivattiin natriumsulfaatilla.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä raaka-tuote kiteytettiin asetonitriilistä (150 ml), jolloin saatiin N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihappoa (23 g, saanto 83 %), jonka sp. oli 140 - 141 “C.
15 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,33 (2H, q, CH2N), 7.39 (1H, s, -CH=).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet. N- ( 3-kloori-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoi-20 happo (yhdiste no. 2) sp. 140 - 141 °C (asetonitriili), saanto 81 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,6 (2H, m, CH2C0), 3,36 (2H, q, CH2N), 7.39 (1H, s, -CH=).
25 N-( 3-metoksi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoi- happo (yhdiste no. 3) ... sp. 134 - 135 °C (asetonitriili), saanto 78 % lH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,29 (2H, q, CH2N), 30 3,97 (3H, s, CH30), 6,82 (1H, s, -CH«).
N- ( 3-metyyli-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoi -happo (yhdiste no. 4) sp. 136 - 137 °C (asetonitriili), saanto 75 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, 35 CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 2,32 (3H, s, CH3), 3,29 (2H, q, CH2N), 7,00 (1H, s, -CH=) .
12 89266 N - ( 3-n-butyyli-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-amino-voihappo (yhdiste no. 5) sp. 130 - 131 °C (asetonitriili), saanto 75 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,90 (3H, t, CH3), 1,32 (2H, 5 m, CH2-CH3), 1,61 (2H, m, CH2-CH2-CH3), 1,73 (2H, m, CH2-CH2-CO), 2,26 (2H, dd, CH2C0), 2,66 (2H, dd, CH2-C= ), 3,25 (2H, m, N-CH2), 6,96 (1H, s, -CH=), 8,92 (1H, s, NH), 12,12 (1H, s, OH).
N-(5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihappo (yh- 10 diste no. 6) sp. 149 - 151 °C (asetonitriili), saanto 64 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,75 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,27 (2H, t, CH2CO), 3,27 (2H, dt, N-CH2), 7,06 ( 1H, d, -CH=C), 8,74 (1H, d, -CH=N), 8,99 (1H, s, NH), 12,12 (1H, 15 s, OH).
Esimerkki 2
Etyyli-N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli) -4-ami-nobutyraatin valmistaminen (yhdiste no. 7)
Suspensiota, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsoli-20 karbonyyli)-4-aminovoihappoa (10 g, 0,036 mol), valmis tettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, absoluuttisessa etanolissa (300 ml), joka sisälsi katalyyttisen määrän väkevää H2S04:ää, pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 24 tuntia.
25 Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (100 ml), ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla (100 ml).
Orgaaniset uutteet kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
30 Kiinteä jäännös kiteytettiin di-isopropyylieette- ristä (100 ml), jolloin saatiin etyyli-N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobutyraattia (9,1 g, saanto 83 %), jonka sp. oli 72-3 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3), 35 1,5-2,2 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,2-2,6 (2H, m, CH2C0), 3,32 (2H, q, CH2N), 4,08 (2H, q, CH2-CH3), 7,40 ( 1H, s, -CH=) .
U
,, 89266 13
Esimerkki 3 N- [4-okso-4-( 1 -pyrrolidinyyli )butyyli] -3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 8)
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-5 bonyyli)-4-aminovoihappoa (11,8 g, 0,04 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, ja N-metyyli-morfoliinia (4,41 ml, 0,04 mol) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (260 ml), jota jäähdytettiin -15 °C:ssa, lisättiin hitaasti isobutyyliklooriformiaattia (5,22 ml, 0,04 10 mol).
15 minuutin seisomisen jälkeen -10 °C:ssa sekoittaen, reaktioseokseen, joka pidettiin samassa lämpötilassa, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli pyrrolidii-nia (3,30 ml, 0,04 mol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa 15 (10 ml).
Lisäyksen lopussa sitä pidettiin sekoittaen 12 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin (150 ml). Liuosta pestiin 0,1 N 20 HCl:llä (50 ml), vedellä, K2C03:n vesiliuoksella ja lopuksi useita kertoja vedellä, kunnes pH oli neutraali.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista (100 ml), jolloin saatiin N-[4-25 okso-4-( 1-pyrrolidinyyli )butyyli]-3-bromi-5-isoksatsoli- karboksamidia (10,9 g, saanto 82 %), jonka sp. oli 120 -121 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 [6H, m, CH2-CH2-CH2, CH2-(CH2)2-CH2], 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,1-3,7 30 (6H, m, CH2N, CH2-N-CH2), 7,46 (1H, s, -CH-).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N- [4— (4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-oksobutyyli ] - 3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 9) sp. 124 - 125 °C (etyyliasetaatti), saanto 85 % : 35 1H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,5-2,0 (2H, m.
14 8 9 266 ch3 CH2-CH2-CH2), 2,0-2,5 (9H, m, CH2CO, CH2-N-CH2), 3,1-3,7
CO
(6H, m, CH2N, CH2-N-CH2), 7,36 (1H, s, -CH=).
5 N-[4-[2-(dietyyliamino)etyyliamino]-4-oksobutyy- li]-3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 10) sp. 80 - 82 °C (etyyliasetaatti), saanto 65 % "H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,93 (6H, t, 2CH3), 1,5- 2,8 [10H, m, (CH2)2CO, CH2-N-(CH2-CH3 )2] , 2,9-3,5 (4H, m, 10 2CH2N), 7,37 (1H, s, -CH=).
N- [4 - [2-( di-isopropyyliamino) etyyli amino] -4-okso-biityyli]-3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. ID
sp. 81 - 83 eC (di-isopropyylieetteri - etyyliasetaatti), 15 saanto 78 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,96 (12H, d, 4CH3), 1,5- 3,6 (12H, m, 5CH2, 2CH) 7,41 (1H, s, -CH=) .
Etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]glysinaatti (yhdiste no. 12) 20 sp. 72 - 73 °C (di-isopropyylieetteri), saanto 88 % ^-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,19 (3H, t, CH3), 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,4 (2H, m, CH2CO), 3,33 (2H, q, CH2-CH2-N), 3,87 (2H, d, N-CH2-C0), 4,16 (2H, q, CH2-CH3), 7,46 (1H, s, -CH=).
25 Etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4- aminobutyroyyli]-4-aminobutyraatti (yhdiste no. 13) sp. 121 - 122 °C (etyyliasetaatti), saanto 89 % lH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3), 1,5-2,6 (8H, m, 2CH2-CH2CO), 2,8-3,6 (4H, m, 2CH2N), 4,09 (2H, q, 30 CH2CH3), 7,39 (1H, S, -CH=).
4-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)amino]butyr-amidi (yhdiste no. 14) sp. 178 - 179 °C (etanoli), saanto 61 % XH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 35 2,09 (2H, dd, CH2C0), 3,24 (2H, m, N-CH2), 6,78 (1H, s, li is 89266 H-N-H), 7,29 (1H, s, H-N-H), 7,34 (1H, s, -CH=), 9,06 (1H, t, NH-CH2).
4-[[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobu-tyroyyli]amino]butyramidi (yhdiste no. 15) 5 sp. 202 - 204 °C (dimetyyliformamidi), saanto 72 % 1H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,58-1,73 (4H, m, 2CH2-CH2-CH2), 2,03 (2H, dd, CH2CONH2), 2,10 (2H, dd, CH2CO-NH), 3,01-3,23 (4H, m, 2NHCH2), 6,73 (1H, s, H-N-H), 7,25 (1H, s, H-N-H), 7,34 (1H, s, -CH=), 7,82-9,06 (2H, s, 10 2C0NH).
n-heksyyli-N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobutyraatti (yhdiste no. 16) sp. 52 - 54 °C (heksaani), saanto 44 % ^-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,86 (3H, t, CH3), 1,2-1,3 15 [6H, m, (CH2)3CH3], 1,5-1,6 (2H, m, OCH2-CH2), 1,77 (2H, m, CH2CH2CO), 2,36 (2H, t, CH2C0), 3,28 (2H, m, N-CH2), 3,99 (2H, t, 0CH2), 7,35 (1H, s, -CH=), 9,07 (1H, t, NH).
1-[N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-amino-butyroyyli]-4-aminobutyroyyli]pyrrolidiini (yhdiste no. 20 17) sp. 157 - 159 eC (dimetyyliformamidi), saanto 53 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-1,9 (8H, m, 4CH2), 2,10 (2H, dd, CH2C0), 2,21 (2H, dd, CH2CO), 3,04 (2H, m, NHCH2), 3,2-3,4 (6H, m, 3CH2N), 7,35 (1H, s, -CH=), 7,83 (1H, t, 25 CONH), 9,06 (1H, t, CONH).
Esimerkki 4 N- [ 4- (di-n-propyyliamino) -4-oksobutyyli ] -3-bromi- 5-isoksatsolikarboksamidin valmistaminen (yhdiste no. 18) Liuosta, jossa oli 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyy-30 likloridia (2,95 g, 0,014 mol) dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin pisaroittain liuokseen, jota jäähdytettiin -5 °C:ssa ja jossa oli 4-aminovoihapon di-n-propyyliamidia (2,60 g, 0,014 mol) ja trietyyliamiinia (1,95 ml, 0,014 mol) dikloorimetaanissa (52 ml).
35 Lisäyksen lopussa reaktioseosta pidettiin sekoit taen huoneen lämpötilassa 6 tuntia, ja sitten sitä uutet- 16 89266 tiin 0,1 N HCl:llä (20 ml), vedellä, kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella (20 ml) ja lopuksi vedellä, kunnes pH oli neutraali.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, ja 5 liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä.
Saatiin N-[4-(di-n-propyyliamino)-4-oksobutyyli]- 3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidia (3,6 g, saanto 71 %), jonka sp. oli 78 - 79 °C.
10 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,82 (6H, t, 2CH3), 1,1-2,1 (6H, m, 2CH2CH3, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,0-3,5 (6H, m, CH2NH, 2CH2N), 7,33 (1H, s, -CH=).
Esimerkki 5 N- [N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobu-15 tyroyyli]-4-aminovoihapon valmistaminen (yhdiste no. 19)
Menetelmä A
Liuokseen, jossa oli etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isok-satsolikarbonyyli ) -4-aminobutyroyyli ] -4-aminobutyraattia (23,6 g, 0,061 mol), valmistettu esimerkissä 3 selitetyn 20 menetelmän mukaan, metanolissa (236 ml), jota jäähdytettiin 10 eC:ssa, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (2,64 g, 0,065 mol) vedessä (60 ml).
Lisäyksen lopussa sitä pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 18 tuntia.
25 Sen jälkeen, kun suurin osa liuottimesta oli haih dutettu, liuosta laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla (50 ml). Vesikerros tehtiin happamaksi pH 2:een 10 % HClillä. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, kunnes pH oli neutraali, ja se ki-30 teytettiin isopropanolista (200 ml).
Saatiin N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (20,8 g, saanto 94 %), jonka sp. oli 157 - 158 eC.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,4-2,5 (8H, m, 35 2CH2-CH2-CO), 2,8-3,6 (4H, m, 2CH2N), 7,37 (1H, s, -CH=).
ti 17 89266
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli) -4-aminobu-tyroyyli]glysiini (yhdiste no. 20) sp. 187 - 189 °C (isopropanoli), saanto 91% 5 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,0 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,0-2,5 (2H, m, CH2-CH2-CO), 3,0-3,6 (2H, m, CH2-CH2N), 3,80 (2H, d, CH2C00), 7,43 (1H, s, -CH=).
Menetelmä B
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-10 bonyyli)-4-aminovoihappoa (69,27 g, 0,25 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, ja trietyy-liamiinia (34,80 ml, 0,25 mol) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (700 ml), jota jäähdytettiin -15 °C:ssa, lisättiin hitaasti isobutyyliklooriformiaattia (32,67 ml, 0,25 15 mol).
15 minuutin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 4-aminovoihappoa (30,94 g, 0,30 mol) ja trietyyliamiinia (41,76 ml, 0,30 mol) vedessä (190 ml) ja dimetyyliformamidia (60 ml), pi-20 täen reaktioseos samassa lämpötilassa.
Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen (350 ml). Saatu vesiliuos tehtiin happamaksi 10 % HCl:llä, ja saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, kun-25 nes pH oli neutraali, ja se kiteytettiin isopropanolista (600 ml).
Saatiin N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (55,5 g, saanto 61 %), jonka sp. oli 157 - 158 °C.
30 Esimerkki 6 1- [N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) - 4-aminobu-tyroyyli]-2-pyrrolidinonin valmistaminen (yhdiste no. 21)
Liuosta, jossa oli l-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-bonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (9,0 g, 0,025 35 mol), valmistettu esimerkissä 5 selitetyn menetelmän mu- ie 89266 kaan, ja tionyylikloridia (2,72 ml, 0,0375 mol) tolueenis-sa (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
Jäähdyttämisen ja liuottimen haihduttamisen jäl-5 keen kiinteä jäännös kiteytettiin absoluuttisesta etanolista (60 ml), jolloin saatiin l-[N-(3-bromi-5-isoksat-solikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-2-pyrrolidinonia (7,6 g, saanto 88 %), jonka sp. oli 141 - 142 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,6-2,3 (4H, m, 10 2CH2-CH2-CH2), 2,3-4,0 (8H, m, 2CH2N, 2CH2CO), 7,41 (1H, s, -CH=).
Esimerkki 7 N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminovoihapon 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolisuola (yh-15 diste no. 22)
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-bonyyli)-4-aminovoihappoa (11,08 g, 0,04 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, 95 % etanolin vesiliuoksessa (80 ml), lisättiin 2-amino-2-hydrok-20 simetyyli-1,3-propaanidiolia (4,85 g, 0,04 mol), ja liu osta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin isopropanolista (160 ml), jolloin saatiin N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihapon2-amino-25 2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolisuolaa (14,8 g, saanto 93 %), jonka sp. oli 133 - 135 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2“CH2-CH2), 2,14 (2H, dd, CH2C0), 3,25 (2H, m, N-CH2), 3,37 (6H, s, 3CH20), 5,73 (6H, leveä s, vaihtuvat proto-30 nit), 7,35 (1H, s, -CH=), 9,39 (1H, t, CONH).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste N- ( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoiha-pon natriumsuola (yhdiste no. 23) sp. >200 °C (etanoli), saanto 87 % 35 1H-NMR (D20): delta (ppm): 1,78 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,18 (2H, dd, CH2CO), 3,31 (2H, dd, N-CH2), 7,03 (1H, s, -CH=) .
Il 19 89266
Esimerkki 8
Farmakodynaaminen arviointi: sähköshokki (ESC) ara-nesiatesti rotilla Käytettiin urosrottia, jotka painoivat 130 - 150 g 5 ja jotka paastosivat vähintään 12 tuntia ennen testin alkua.
Testi koostui kahdesta kokeesta, joiden välillä oli 24 tunnin lepoaika.
Ensimmäinen koe: koulutusjakso 10 Eläimiä koulutettiin yhdistämään läpikulku valoi sasta osastosta pimeään, sopivassa laatikossa, haitalliseen stimulaatioon, eli sähköiseen stimulaatioon sähköistetyn verkon kautta (jalkashokki: 1 mA 10 sekuntia).
Toinen koe: retentiojakso 15 Eläinten kykyä muistaa arvioitiin aikana, joka käy tettiin toistamaan läpikulku osastojen läpi (retentioai- ka).
Retentioajan arviointi eläinten vertailuryhmissä
Testi suoritettiin ensin kahdella eläinryhmällä, 20 jotka olivat vertailuryhmiä.
Ensimmäinen rottaryhmä (merkitään tämän jälkeen vertailuryhmänä), joka muisti läpikulun ja haitallisen stimulaation yhteyden, osoitti ehdollistuneen vasteen, joka sai ne välttämään läpikulun toistamista.
25 Toinen eläinryhmä (merkitään tämän jälkeen ESC- vertailuryhmänä), joka kävi läpi käsittelyn amnesian aikaan saamiseksi (ESC: 90 mA, 100 Hz 1 sekunti) välittömästi koulutusjakson jälkeen, osoitti heikentyneen ehdollisen vasteen, ja suuri määrä rotista toisti läpikulun.
30 Asettaen 60 sekuntia aikarajaksi toisen kokeen suo rittamista varten, keskimääräinen aika (retentioaika), joka käytettiin läpikulkuun oli 54 sekuntia vertailuryhmälle ja 32 sekuntia ESC-vertailuryhmälle.
Retentioajan arviointi hoidettujen eläinten ryh- . 35 missä 20 8 92 66 20 rotan ryhmät kävivät läpi koulutusjakson, käsittelyn amnesian aikaan saamiseksi ja retentiojakson tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden ja referens-siyhdisteiden, pirasetaamln ja anirasetaarnin, annostelun 5 jälkeen.
Annostelu suoritettiin 30 minuuttia ennen koulutusjaksoa, kun kyseessä oli intraperitoneaalinen annostelu (i.p.) ja 60 minuuttia ennen, kun kyseessä oli annostelu suun kautta.
10 Testattiin vähintään kolmea annosta kutakin yhdis tettä ja kutakin annostelutietä.
Vertailuryhmän retentioajan ja ESC-vertailuryhmän retentioajan eroa pidettiin referenssinä (At), ja se asetettiin vastaamaan prosenttiarvoa 100.
15 Eläinryhmissä, joita hoidettiin ja jotka kävivät läpi ESC:n, keksinnön kohteena olevien yhdisteiden vaikutus amnesiaa vastaan ilmaistiin ED50:nä eli yhdisteen annoksena, joka kykenee antamaan retentioajan parannuksen, joka on yhtä suuri 50 % referenssivälistä (At), ESC-ver- 20 tailuryhmään verrattuna.
Esimerkkejä joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden edustajien ED50-arvoista on ilmoitettu taulukossa 1.
li 2i 8 9266
Taulukko 1
Yhdiste ED50 i.p. (μιηοΐ/kg) ED50 os (μιηοΐ/kg) 5 no._ 1 102 290 2 160 260 3 276 868 4 202 383 10 8 25 80 12 171 1000 19 - 261 21 - 254 pirasetaami 329 1550 15 anirasetaami 353 1110
Claims (4)
- 22 8 9266 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isok-satsolijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R"H \ J—C-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (I) σ O 10 jossa n on luku 1 tai 2; R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksi, Cj-C6-alkyyli tai -alkoksi; ja R3 on hydroksi, Ci-C^-alkoksi tai ryhmä, jolla on kaava N , jossa r2 Nsr3 R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyato-15 mia, lineaarista tai haarautunutta Ci-C^-alkyyliä, ryhmää, jolla on kaava (CH2)nR4, jossa m on kokonaisluku 1 tai 2 ja R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-koksiosassa on 1 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava ' j°ssa Rs ja R6 ovat samoja tai
- 20 R5 R6 erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai lineaarista tai haarautunutta C1-C5-alkyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatornin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 1-pyrrolidinyyli-, l-pyrrolidinyyli-2-oni- tai 4-metyyli-25 1-piperatsinyylirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 30 1 (ID V>-cocl jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kondensoidaan 35 4-aminovoihapon tai sen johdannaisen kanssa, joilla on kaava II-A li 23 89266 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO (II-A) jossa n ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, vetyhalogenidihappojen akseptorin läsnäol-5 lessa. 24 89266 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara isoxazolderivat med formeln I 5 R—r- ΊΠ , C-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (I) O 10 väri n betecknar ett tai 1 eller 2; R är en väteatom, en halogenatom, hydroxi, C^-alkyl eller -alkoxi; och Rx är hydroxi, C1_6-alkoxi eller en grupp med formeln /N\ R2 r3 15 väri R2 och R3 är lika eller olika och betecknar en väteatom, lineär eller förgrenad C1.6-alkyl, en grupp med formeln (CH2)mR4, väri m betecknar heltalet 1 eller 2, och r4 är en karboxylgrupp, en alkoxikarbonylgrupp med 1-6 kol-atomer i alkoxidelen eller en grupp med formeln /N\
- 20 R5 R6 väri R5 och R6 är lika eller olika och betecknar en väteatom eller lineär eller förgrenad C^j-alkyl, eller R2 och R3 bildar tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, en 1-pyrrolidinyl-, l-pyrrolidinyl-2-on- eller 4-25 metyl-l-piperazinylring samt farmaceutiskt godtagbara sal-ter därav, kännetecknat därav, att man konden-serar en förening med formeln II
- 30 R1~l ui, N\ y~C0Cl o väri R betecknar samma som ovan, med 3-aminosmörsyra eller 35 ett derivat med formeln II-A li 25 89266 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO )„-!*! (II-A) väri n och R2 betecknar sanuna som ovan, i ett inert lös-ningsmedel, i närvaro av en acceptor för vätehalogenidsy-5 ror.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2059087 | 1987-05-20 | ||
| IT20589/87A IT1205014B (it) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | Composti ad attivita' nootropa |
| IT20590/87A IT1205015B (it) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | Composti ad attivita' nootropa |
| IT2058987 | 1987-05-20 | ||
| EP8800445 | 1988-05-19 | ||
| PCT/EP1988/000445 WO1988009330A1 (en) | 1987-05-20 | 1988-05-19 | Isoxazoles with nootropic activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890173A0 FI890173A0 (fi) | 1989-01-13 |
| FI890173L FI890173L (fi) | 1989-01-13 |
| FI89266B FI89266B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89266C true FI89266C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=26327590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890173A FI89266C (fi) | 1987-05-20 | 1989-01-13 | Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985428A (fi) |
| EP (1) | EP0317588B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500365A (fi) |
| AT (1) | ATE65997T1 (fi) |
| AU (1) | AU599809B2 (fi) |
| DE (1) | DE3864124D1 (fi) |
| DK (1) | DK4389A (fi) |
| FI (1) | FI89266C (fi) |
| NO (1) | NO172120C (fi) |
| WO (1) | WO1988009330A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0451790A1 (de) * | 1990-04-12 | 1991-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
| DE10105040A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | Tell Pharm Ag Hergiswil | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
| ITMI20042187A1 (it) * | 2004-11-16 | 2005-02-16 | Zambon Spa | Derivati isossazolici per allievare il dolore neiropatico |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB938420A (en) * | 1961-02-01 | 1963-10-02 | Shionogi & Co | Isoxazole derivatives and production thereof |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1988
- 1988-05-19 EP EP88904406A patent/EP0317588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DE DE8888904406T patent/DE3864124D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 AT AT88904406T patent/ATE65997T1/de active
- 1988-05-19 AU AU17869/88A patent/AU599809B2/en not_active Ceased
- 1988-05-19 US US07/302,747 patent/US4985428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 WO PCT/EP1988/000445 patent/WO1988009330A1/en not_active Ceased
- 1988-05-19 JP JP63504091A patent/JPH02500365A/ja active Pending
-
1989
- 1989-01-06 DK DK004389A patent/DK4389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-13 FI FI890173A patent/FI89266C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890245A patent/NO172120C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1786988A (en) | 1988-12-21 |
| US4985428A (en) | 1991-01-15 |
| WO1988009330A1 (en) | 1988-12-01 |
| NO172120B (no) | 1993-03-01 |
| EP0317588A1 (en) | 1989-05-31 |
| NO890245D0 (no) | 1989-01-19 |
| EP0317588B1 (en) | 1991-08-07 |
| JPH02500365A (ja) | 1990-02-08 |
| FI89266B (fi) | 1993-05-31 |
| FI890173A0 (fi) | 1989-01-13 |
| FI890173L (fi) | 1989-01-13 |
| DK4389D0 (da) | 1989-01-06 |
| NO172120C (no) | 1993-06-09 |
| DK4389A (da) | 1989-01-06 |
| ATE65997T1 (de) | 1991-08-15 |
| NO890245L (no) | 1989-01-19 |
| AU599809B2 (en) | 1990-07-26 |
| DE3864124D1 (de) | 1991-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6048899A (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| SU1184443A3 (ru) | Способ получени производных тиазола (его варианты) | |
| IE52017B1 (en) | Novel prodrugs of biologically active agents containing mercapto groups,process for preparing and therapeutically effective compositions containing the same | |
| AU518569B2 (en) | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives | |
| US4311706A (en) | Novel dopa/dopamine prodrugs | |
| DE3700408A1 (de) | Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0400290A1 (de) | 5-Amino-4-Hydroxyvalerylderivate, als Zwischenprodukte in der Herstellung von Renin-Hemmern benutzbar | |
| CA2356319A1 (en) | Thyroid receptor ligands | |
| DE69223574D1 (de) | Durch eine Amide-Gruppe substituierte Spiroindanylcamphorsulfonylderivate als Oxytocin-Antagonisten | |
| JPH0226629B2 (fi) | ||
| EP0144290A2 (de) | Substituierte Aethylendiaminderivate | |
| FI89266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan | |
| FR2664269A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| JPH0346466B2 (fi) | ||
| NZ244019A (en) | 1-(alkoxybenzyl)-4-(substituted acyl)piperazine derivatives; medicaments and preparatory processes | |
| EP0462949B1 (en) | 1-alkyl-3-(acylamino)-epsilon-caprolactames as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0412058B1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
| US4547519A (en) | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia | |
| US4340603A (en) | Novel inotropic prodrugs | |
| DE3788955T2 (de) | Pyridinyl-Derivate von 2-Aminoacetamid. | |
| US4582838A (en) | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators | |
| KR870000742B1 (ko) | 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |