FI89266C - Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan Download PDF

Info

Publication number
FI89266C
FI89266C FI890173A FI890173A FI89266C FI 89266 C FI89266 C FI 89266C FI 890173 A FI890173 A FI 890173A FI 890173 A FI890173 A FI 890173A FI 89266 C FI89266 C FI 89266C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
alkoxy
color
Prior art date
Application number
FI890173A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890173A (fi
FI890173A0 (fi
FI89266B (fi
Inventor
Angelo Carenzi
Dario Chiarino
Alberto Sala
Mauro Napoletano
Bella Davide Della
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT20589/87A external-priority patent/IT1205014B/it
Priority claimed from IT20590/87A external-priority patent/IT1205015B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI890173A publication Critical patent/FI890173A/fi
Publication of FI890173A0 publication Critical patent/FI890173A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89266B publication Critical patent/FI89266B/fi
Publication of FI89266C publication Critical patent/FI89266C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

, 89266
Menetelmä nootrooppista vaikutusta omaavien isoksatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää nootrooppista vai-5 kutusta omaavien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihapon johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R---- 10 i—c-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-Rj ® 0 jossa n on luku 1 tai 2; R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksi, Cj-Cg-alkyyli tai -alkoksi; ja R3 on hydroksi, 15 Cj-C6-alkoksi tai ryhmä, jolla on kaava /N \ ' Jossa R2 r3 R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, lineaarista tai haarautunutta C1-C6-alkyyliä, ryhmää, jolla on kaava (CH2)BR4, jossa m on kokonaisluku 1 tai 2 ja 20 R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-koksiosassa on 1 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava / jossa R5 ja R6 ovat samoja tai R5 r6 erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai lineaarista tai 25 haarautunutta C1-C6-alkyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 1-pyrrolidinyyli-, l-pyrrolidinyyli-2-oni- tai 4-metyyli-1-piperatsinyylirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
30 Pirasetaami, 2-pyrrolidinoniasetamidi (Merck Index, X painos, sivu 1080, no. 7363) on yhdiste, jota on selitetty belgialaisessa patenttijulkaisussa no. 667906 (Union Chimique Beige) keskushermoston stimulanttina.
Pirasetaamia pidetään nootrooppisten lääkkeiden . 35 perusyhdisteenä johtuen sen vaikutuksesta serebraalitason 2 89266 glukoosimetaboliaan samoin kuin erityisesti asetyyliko-liinin vapautumisen lisääntymiseen, ja sitä käytetään terapiassa aivojen tehokkuushäiriöiden hoidossa erityisesti vanhoilla ihmisillä.
5 Pirasetaami, vaikkakin sitä käytetään terapiassa, osoittaa suhteellista tehokkuutta.
Alkuperäisen yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen parantamiseksi on valmistettu useita erilaisia yhdisteitä.
10 Näiden joukosta voimme mainita esimerkiksi 1-bent- soyyli-2-pyrrolidinonin, jota on selitetty eurooppalaisessa patenttijulkaisussa no. 5143 (Hoffmann-La Roche) ja erityisesti anirasetaamina tunnetun johdannainen, l-(4-metoksibentsoyyli)-2-pyrrolidinonin (USAN ja USP Dictio-15 nary of Drug Names 1987, sivu 30).
Kuitenkin on syytä huomata, että sikäli kuin tiedämme, tähän mennessä kehitetyt nootrooppista vaikutusta omaavat yhdisteet eivät sisällä isoksatsolirengasta ja lisäksi useimmilla niistä rakenne on huomattavan analogi-20 nen alkuperäiseen yhdisteen, pirasetaamin kanssa.
Sitä paitsi, kuten myös anirasetaamista voidaan nähdä, pyrrolidinonirengas jää jäljelle ominaisena erityispiirteenä .
Me olemme yllättäen havainneet, että kaavan I mu-25 kaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon, ja niitä voidaan käyttää nootrooppeina.
Happaman funktionaalisuuden sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten emäs-30 ten kanssa ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa sisältää emäksisen funktionaalisuuden, voivat muodostaa suoloja farmaseuttiseen käyttöön sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä orgaanisista tai epäorgaanisista emäk-35 sistä, jotka ovat hyödyllisiä suolanmuodostajina, ovat li 3 89266 natrium- tai kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, lysii-ni, arginiini, kysteiini ja 2-amino-2-hydroksimetyyli- 1,3-propaanidioli. Esimerkkejä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, jotka ovat hyödyllisiä suolanmuodos-5 tajina, ovat vetykloridihappo, vetybromidihappo, rikki- «f happo, viinihappo, sitruunahappo ja glutamiinihappo.
Esimerkkejä kaavaan I sisältyvistä yhdisteistä ovat seuraavat: x-c-nh-ch,-ch2-ch,-cooh
Il 2 2 2 10 o x-c-nh-ch2-ch,-ch2-cooch.
Il 2 2 2 3 o X-C-NH-CH2-CH2-CH2-COOC2H5 o x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n^| o o N-1 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n ^
Il 2 2 il 20 0 0 ^ C3H7 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-COO'Na· 0 / \ 25 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-N ,N-CH3
Il II \_/ o 0 — x-c-nh-ch2-ch2-ch2-cooc4h9 o ·.' ^c2H5 30 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-N ^ O O c2h5 ^^CH(CH3)2 x-c-nh-ch2-ch2-ch,-c-nh-ch2-ch2-n ^
Il 2 2 II 22 35 O o ^ CH(CH3)2 4 89266 x-c-nh-ch2-ch,-ch2-c-nh-ch2-ch,-ch,-c-nh,
Il 2 2 2 II 2 2 2 II 2 0 0 0 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh2
Il 2 2 2 II 2 5 0 0 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-C00C2H.
Il 2 2 2 II 2 25 o o 10 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-CH2-COOC2H5 o o X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-COOCaH,,
Il 2 2 2 II 2 6 13 o o 15 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n
Il 2 2 2 II \ o o c4H9
x-c-nh-ch2-ch2-ch,-c-nh-ch,-ch2-ch2-c-n Il 2 2 2 II 2 2 2 II
20 0 O 0 ^ C4H9
x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n Il 2 2 2 II II \ I
0 0 0 >—1 25 /“Λ x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n NH > HC1 Il II H \ / 0 0 0 '-f ^6^13
30 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-n Il II 2 2 2 II
o o o ^ c6h13 x-c-nh-ch2-ch2-ch2-c-nh-ch,-ch2-ch2-cooh Il 2 2 2 II 2 2 2 o o
II
5 89266 x~n~nh_CHj~CH!~CH!"c"nh~ch*~C00h
O O
ch2oh
5 X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH2-CH2-COO'H3N*-C-CH2OH 0 o CH2OH
CH, | X-C-NH-CH2-CH2-CH2-C-NH-CH-COOH 10 o o joissa X on ryhmä, jolla on kaava » RT1 jossa R:llä on yllä ilmoitetut merkitykset, mutta edulli-20 sesti se on kloori- tai bromiatomi, hydroksi, metoksi tai etoksi, metyyli tai etyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 5-isoksatsolikarboksyylihappokloridi, jolla on kaava II 25 RT~] —C0C1 (II) 30
jossa R:llä on edellä ilmoitetut merkitykset, kondensoi-daan 4-aminovoihapon tai sen johdannaisen kanssa, joilla on kaava II-A
35 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (II-A) 6 89266 jossa merkinnöillä n ja on edellä ilmoitetut merkitykset, inertissä liuottimessa, vetyhalogenidihappojen ak-septorin läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista vetyhalogenidihappojen ak-5 septoreista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti, trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini ja pyridiini.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiot 4-amino-voihapon (II-A, n = 1, Rx = OH) kanssa antavat kaavan I 10 mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 ja Rx on OH. Tällaiset yhdisteet muutetaan reaktiivisiksi johdannaisikseen kuten seka-anhydrideiksi, ja ilman eristämistä ne kondensoidaan 4-aminovoihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2 ja R3 on OH. Yksinkertaistamisen 15 vuoksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on OH, kutsutaan tämän jälkeen yhdisteiksi Ia tai kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi 20 R_H jl c- (NH-CH2-CH2-CH2-CO) n-0H (Ia) 0
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on alkoksi, 25 valmistetaan yhdisteistä Ia esteröimällä.
Esteröintireaktio suoritetaan tyydyttyneillä tai tyydyttymättömillä alifaattisilla alkoholeilla kuten meta-nolilla, etanolilla, propanolilla, butanolilla, setyyli-alkoholilla, linoleenialkoholilla tai steariinialkoholilla 30 siten, että läsnä on katalyyttinen määrä epäorgaanista happoa.
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus, i joissa R: on , suoritetaan antamalla sopivien kaavan R2 r3 35 Ia mukaisten yhdisteiden reaktiivisten johdananaisten rea- li 7 89266 goida sopivan aminojohdannaisten kanssa seuraavan reaktion mukaan
RT~L
5 NXoX>~CO-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-Y + HN -* il R^-N^ 1 ^ Rs \ r3 / (III) (IV) jossa merkinnöillä n, R, R2 ja R3 on edellä ilmoitetut mer-10 kitykset ja Y on poistuva ryhmä.
Esimerkkejä kaavan Ia mukaisten yhdisteiden reaktiivisista johdannaisten (III) ovat seka-anhydridit, jotka voidaan saada reaktiolla alkyyliklooriformiaattien kuten isobutyyliklooriformiaatin kanssa.
15 Sitten yhdisteiden III annetaan reagoida, ilman eristämistä, kaavan IV mukaisen aminojohdannaisten kanssa sopivassa liuottimessa, joka voi olla yhdiste IV itse.
Esimerkkejä sopivista kaavan IV mukaisista amino-johdannaisista ovat ovat ammoniakki, mono- ja disubsti-20 tuoidut amiinit kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, di-etyyliamiini ja di-n-propyyliamiini, alkyleenidiamiinit kuten N,N-dietyylietyleenidiamiini ja N,N-di-isopropyyli-etyleenidiamiini, sykliset johdannaiset kuten pyrrolidii-ni, 2-pyrrolidinoni, piperatsiini ja N-metyylipiperatsiini 25 ja luonnon aminohapot kuten glysiini, alaniini, väliini, seriini, kysteiini, fenyylialaniini ja niiden johdannaiset.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 ja ryhmä on l-pyrrolidinyyli-2-oni, voidaan valmistaa myös 30 k{ R3 yhdisteistä Ia (n on 2) renkaanmuodostusreaktiolla.
Renkaanmuodostusreaktio suoritetaan yhdessä vaiheessa muodostamalla välituotteena vastaava happohaloge-nidi.
35 Tämä välituote, ilman eristämistä, syklisoituu sa massa reaktioympäristössä, jolloin muodostuu yhdiste I, 8 89266 t jossa n on 1 ja on l-pyrrolidinyyli-2-oni.
< R3
Happohalogenidivälituotteet valmistetaan reaktiolla sopivien halogenoimisaineiden kuten tionyylikloridin, 5 fosforitrikloridin, fosforipentakloridin, fosforitribro- midin, fosforipentakloridin, oksalyylibromidin ja oksa-lyylikloridin kanssa.
Vain taloudellisista ja käytännöllisistä syistä käytetään edullisesti tionyylikloridia.
10 Renkaanmuodostusreaktio suoritetaan mahdollisesti inerttien orgaansten liuottimien kuten tolueenin ja bent-seenin läsnäollessa.
Alan asiantuntijalle on selvää, että tämän keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voi-15 daan valmistaa myös noudattaen vaihtoehtoisia reittejä.
Esimerkiksi karboksyyliryhmän esteröinti voidaan suorittaa suoraan 4-aminovoihapolle tai sen johdannaiselle, eli ennen kondensoimista yhdisteen II kanssa.
Samalla tavalla kaavan I mukaiset yhdisteet, jois-20 sa Rj on , voidaan valmistaa myös seuraavan r2 r3 reaktion mukaan 25 RT1 ,** ( /Λ
^COCl + H- (NH-CH2-CH2-CH2-CO )n-N -* I l R3:-N I
0 ^R3 \ XR3/ (II) (V) 30 jossa merkinnöillä n, R, R2 ja R3 on edellä ilmoitetut merkitykset .
Tämän menetelmän mukaan ensin suoritetaan 4-amino-voihapon tai 4-(4-aminobutyroyyli)aminovoihapon karboksyyliryhmän funktionalisointi, jotta saataisiin kaavan V 35 mukaisia amideja.
Il 9 89266
Sitten nämä amidit kondensoidaan 5-isoksatsolikar-boksyylihapon happokloridilla (II) inertissä orgaanisessa liuottimessa ja vetyhalogenidihappojen akseptorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, 5 joissa Ri on /N\ r3
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon, ja niitä voidaan käyttää farmaseuttisella alalla nootrooppeina.
10 Sähköshokki (ESC) amnesiatestillä, joka on seli tetty esimerkissä 8, rotilla arvioitiin tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden farmakologista vaikutusta verrattuna pirasetaamin ja anirasetaamin vaikutukseen.
Testitulokset osoittivat, että kaavan I mukaisten 15 yhdisteiden ED50-arvot (pmol/kg) ovat yleensä huomattavasti alempia kuin pirasetaamin ja anirasetaamin.
Erityisesti ED50-arvot ovat "per os"-annostelun ollessa kyseessä aina 20 kertaa alempia ja perfuusiolla aina 10 kertaa alempia kuin pirasetaamilla.
20 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole toksikolo gisia ongelmia.
Ne ovat täysin siedettäviä silloinkin kun niitä annetaan perfuusiona annos 2 g/kg.
Tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden tera-25 peuttiset käyttötarkoitukset ovat ikääntymisestä samoin kuin patologisista ja traumaattisista syistä johtuvat aivojen toiminnan vauriot kuten esimerkiksi amnesia ja kognitiivisen kapasiteetin lasku.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 30 terapeuttinen annos riippuu useista tekijöistä kuten an- nostelutiestä, spesifisestä farmaseuttisesta koostumuksesta, tarvittavasta hoidosta ja yksilöllisestä vasteesta hoitoon.
Yleensä se sisältää 5 - 2000 mg/päivä yhtenä tai 35 useampana annosteluna.
10 89266
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja mahdollisesti yhdessä 5 yhden tai useamman kiinteän tai nestemäisen, orgaanisen tai epäorgaanisen farmaseuttisen täyteaineen kuten laimen-timen, säilytysaineen, kostutusaineen, väriaineen, makuaineen jne- kanssa.
Näin valmistetut farmaseuttiset koostumukset voi-10 daan annostella kiinteinä farmaseuttisina valmeisteina kuten tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina ja peräpuikkoina tai nestemäisinä farmaseuttisina valmisteina kuten siirappeina, suspensioina, emulsioina ja liuoksina, jotka soveltuvat oraaliseen tai pa-15 renteraaliseen annosteluun.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös hitaasti ja pitkitetysti vapauttavina farmaseuttisina valmisteina.
Edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset voivat 20 sisältää myös kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja yhdessä muiden vaikuttavien aineosien kanssa, jotka on valittu esimerkiksi aminohappojen, N-asetyylikysteii-nin, koentsyymien, mineraalisuolojen ja vitamiinien joukosta.
25 Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten valmistaminen suoritetaan tavallisilla tekniikoilla.
Keksinnön kuvaamiseksi paremmin annetaan nyt seu-raavat esimerkit.
Esimerkki 1 30 N- ( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoiha- pon valmistaminen (yhdiste no. 1)
Liuokseen, jossa oli 4-aminovoihappoa (11,34 g, 0,11 mol) ja natriumhydroksidia (4,4 g, 0,11 mol) vedessä (150 ml) ja jota jäähdytettiin 10 °C:ssa, lisättiin liu-35 osta, jossa oli 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyylikloridia
II
u 89266 (21 g, 0,10 mol) tolueenissa (150 ml), ja liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (4,0 g, 0,10 mol) vedessä (150 ml), samanaikaisesti.
Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 5 tuntia. Vesikerros erotettiin, pestiin tolueenilla (150 ml) ja tehtiin happamaksi pH 2:een väkevällä vetykloridi-hapolla.
Saostumaa uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaniset uutteet kerättiin, pestiin vedellä ja 10 kuivattiin natriumsulfaatilla.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä raaka-tuote kiteytettiin asetonitriilistä (150 ml), jolloin saatiin N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihappoa (23 g, saanto 83 %), jonka sp. oli 140 - 141 “C.
15 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,33 (2H, q, CH2N), 7.39 (1H, s, -CH=).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet. N- ( 3-kloori-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoi-20 happo (yhdiste no. 2) sp. 140 - 141 °C (asetonitriili), saanto 81 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,6 (2H, m, CH2C0), 3,36 (2H, q, CH2N), 7.39 (1H, s, -CH=).
25 N-( 3-metoksi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoi- happo (yhdiste no. 3) ... sp. 134 - 135 °C (asetonitriili), saanto 78 % lH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,29 (2H, q, CH2N), 30 3,97 (3H, s, CH30), 6,82 (1H, s, -CH«).
N- ( 3-metyyli-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoi -happo (yhdiste no. 4) sp. 136 - 137 °C (asetonitriili), saanto 75 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, m, 35 CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 2,32 (3H, s, CH3), 3,29 (2H, q, CH2N), 7,00 (1H, s, -CH=) .
12 89266 N - ( 3-n-butyyli-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-amino-voihappo (yhdiste no. 5) sp. 130 - 131 °C (asetonitriili), saanto 75 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,90 (3H, t, CH3), 1,32 (2H, 5 m, CH2-CH3), 1,61 (2H, m, CH2-CH2-CH3), 1,73 (2H, m, CH2-CH2-CO), 2,26 (2H, dd, CH2C0), 2,66 (2H, dd, CH2-C= ), 3,25 (2H, m, N-CH2), 6,96 (1H, s, -CH=), 8,92 (1H, s, NH), 12,12 (1H, s, OH).
N-(5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihappo (yh- 10 diste no. 6) sp. 149 - 151 °C (asetonitriili), saanto 64 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,75 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,27 (2H, t, CH2CO), 3,27 (2H, dt, N-CH2), 7,06 ( 1H, d, -CH=C), 8,74 (1H, d, -CH=N), 8,99 (1H, s, NH), 12,12 (1H, 15 s, OH).
Esimerkki 2
Etyyli-N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli) -4-ami-nobutyraatin valmistaminen (yhdiste no. 7)
Suspensiota, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsoli-20 karbonyyli)-4-aminovoihappoa (10 g, 0,036 mol), valmis tettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, absoluuttisessa etanolissa (300 ml), joka sisälsi katalyyttisen määrän väkevää H2S04:ää, pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 24 tuntia.
25 Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (100 ml), ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla (100 ml).
Orgaaniset uutteet kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.
30 Kiinteä jäännös kiteytettiin di-isopropyylieette- ristä (100 ml), jolloin saatiin etyyli-N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobutyraattia (9,1 g, saanto 83 %), jonka sp. oli 72-3 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3), 35 1,5-2,2 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,2-2,6 (2H, m, CH2C0), 3,32 (2H, q, CH2N), 4,08 (2H, q, CH2-CH3), 7,40 ( 1H, s, -CH=) .
U
,, 89266 13
Esimerkki 3 N- [4-okso-4-( 1 -pyrrolidinyyli )butyyli] -3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 8)
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-5 bonyyli)-4-aminovoihappoa (11,8 g, 0,04 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, ja N-metyyli-morfoliinia (4,41 ml, 0,04 mol) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (260 ml), jota jäähdytettiin -15 °C:ssa, lisättiin hitaasti isobutyyliklooriformiaattia (5,22 ml, 0,04 10 mol).
15 minuutin seisomisen jälkeen -10 °C:ssa sekoittaen, reaktioseokseen, joka pidettiin samassa lämpötilassa, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli pyrrolidii-nia (3,30 ml, 0,04 mol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa 15 (10 ml).
Lisäyksen lopussa sitä pidettiin sekoittaen 12 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin (150 ml). Liuosta pestiin 0,1 N 20 HCl:llä (50 ml), vedellä, K2C03:n vesiliuoksella ja lopuksi useita kertoja vedellä, kunnes pH oli neutraali.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista (100 ml), jolloin saatiin N-[4-25 okso-4-( 1-pyrrolidinyyli )butyyli]-3-bromi-5-isoksatsoli- karboksamidia (10,9 g, saanto 82 %), jonka sp. oli 120 -121 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,1 [6H, m, CH2-CH2-CH2, CH2-(CH2)2-CH2], 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,1-3,7 30 (6H, m, CH2N, CH2-N-CH2), 7,46 (1H, s, -CH-).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N- [4— (4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-oksobutyyli ] - 3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 9) sp. 124 - 125 °C (etyyliasetaatti), saanto 85 % : 35 1H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,5-2,0 (2H, m.
14 8 9 266 ch3 CH2-CH2-CH2), 2,0-2,5 (9H, m, CH2CO, CH2-N-CH2), 3,1-3,7
CO
(6H, m, CH2N, CH2-N-CH2), 7,36 (1H, s, -CH=).
5 N-[4-[2-(dietyyliamino)etyyliamino]-4-oksobutyy- li]-3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. 10) sp. 80 - 82 °C (etyyliasetaatti), saanto 65 % "H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,93 (6H, t, 2CH3), 1,5- 2,8 [10H, m, (CH2)2CO, CH2-N-(CH2-CH3 )2] , 2,9-3,5 (4H, m, 10 2CH2N), 7,37 (1H, s, -CH=).
N- [4 - [2-( di-isopropyyliamino) etyyli amino] -4-okso-biityyli]-3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidi (yhdiste no. ID
sp. 81 - 83 eC (di-isopropyylieetteri - etyyliasetaatti), 15 saanto 78 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,96 (12H, d, 4CH3), 1,5- 3,6 (12H, m, 5CH2, 2CH) 7,41 (1H, s, -CH=) .
Etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]glysinaatti (yhdiste no. 12) 20 sp. 72 - 73 °C (di-isopropyylieetteri), saanto 88 % ^-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,19 (3H, t, CH3), 1,5-2,1 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,4 (2H, m, CH2CO), 3,33 (2H, q, CH2-CH2-N), 3,87 (2H, d, N-CH2-C0), 4,16 (2H, q, CH2-CH3), 7,46 (1H, s, -CH=).
25 Etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4- aminobutyroyyli]-4-aminobutyraatti (yhdiste no. 13) sp. 121 - 122 °C (etyyliasetaatti), saanto 89 % lH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,18 (3H, t, CH3), 1,5-2,6 (8H, m, 2CH2-CH2CO), 2,8-3,6 (4H, m, 2CH2N), 4,09 (2H, q, 30 CH2CH3), 7,39 (1H, S, -CH=).
4-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)amino]butyr-amidi (yhdiste no. 14) sp. 178 - 179 °C (etanoli), saanto 61 % XH-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 35 2,09 (2H, dd, CH2C0), 3,24 (2H, m, N-CH2), 6,78 (1H, s, li is 89266 H-N-H), 7,29 (1H, s, H-N-H), 7,34 (1H, s, -CH=), 9,06 (1H, t, NH-CH2).
4-[[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobu-tyroyyli]amino]butyramidi (yhdiste no. 15) 5 sp. 202 - 204 °C (dimetyyliformamidi), saanto 72 % 1H-NMR (DMSO-d6): delta (ppm): 1,58-1,73 (4H, m, 2CH2-CH2-CH2), 2,03 (2H, dd, CH2CONH2), 2,10 (2H, dd, CH2CO-NH), 3,01-3,23 (4H, m, 2NHCH2), 6,73 (1H, s, H-N-H), 7,25 (1H, s, H-N-H), 7,34 (1H, s, -CH=), 7,82-9,06 (2H, s, 10 2C0NH).
n-heksyyli-N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobutyraatti (yhdiste no. 16) sp. 52 - 54 °C (heksaani), saanto 44 % ^-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,86 (3H, t, CH3), 1,2-1,3 15 [6H, m, (CH2)3CH3], 1,5-1,6 (2H, m, OCH2-CH2), 1,77 (2H, m, CH2CH2CO), 2,36 (2H, t, CH2C0), 3,28 (2H, m, N-CH2), 3,99 (2H, t, 0CH2), 7,35 (1H, s, -CH=), 9,07 (1H, t, NH).
1-[N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-amino-butyroyyli]-4-aminobutyroyyli]pyrrolidiini (yhdiste no. 20 17) sp. 157 - 159 eC (dimetyyliformamidi), saanto 53 % 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-1,9 (8H, m, 4CH2), 2,10 (2H, dd, CH2C0), 2,21 (2H, dd, CH2CO), 3,04 (2H, m, NHCH2), 3,2-3,4 (6H, m, 3CH2N), 7,35 (1H, s, -CH=), 7,83 (1H, t, 25 CONH), 9,06 (1H, t, CONH).
Esimerkki 4 N- [ 4- (di-n-propyyliamino) -4-oksobutyyli ] -3-bromi- 5-isoksatsolikarboksamidin valmistaminen (yhdiste no. 18) Liuosta, jossa oli 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyy-30 likloridia (2,95 g, 0,014 mol) dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin pisaroittain liuokseen, jota jäähdytettiin -5 °C:ssa ja jossa oli 4-aminovoihapon di-n-propyyliamidia (2,60 g, 0,014 mol) ja trietyyliamiinia (1,95 ml, 0,014 mol) dikloorimetaanissa (52 ml).
35 Lisäyksen lopussa reaktioseosta pidettiin sekoit taen huoneen lämpötilassa 6 tuntia, ja sitten sitä uutet- 16 89266 tiin 0,1 N HCl:llä (20 ml), vedellä, kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella (20 ml) ja lopuksi vedellä, kunnes pH oli neutraali.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, ja 5 liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä.
Saatiin N-[4-(di-n-propyyliamino)-4-oksobutyyli]- 3-bromi-5-isoksatsolikarboksamidia (3,6 g, saanto 71 %), jonka sp. oli 78 - 79 °C.
10 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 0,82 (6H, t, 2CH3), 1,1-2,1 (6H, m, 2CH2CH3, CH2-CH2-CH2), 2,1-2,5 (2H, m, CH2C0), 3,0-3,5 (6H, m, CH2NH, 2CH2N), 7,33 (1H, s, -CH=).
Esimerkki 5 N- [N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminobu-15 tyroyyli]-4-aminovoihapon valmistaminen (yhdiste no. 19)
Menetelmä A
Liuokseen, jossa oli etyyli-N-[N-(3-bromi-5-isok-satsolikarbonyyli ) -4-aminobutyroyyli ] -4-aminobutyraattia (23,6 g, 0,061 mol), valmistettu esimerkissä 3 selitetyn 20 menetelmän mukaan, metanolissa (236 ml), jota jäähdytettiin 10 eC:ssa, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (2,64 g, 0,065 mol) vedessä (60 ml).
Lisäyksen lopussa sitä pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 18 tuntia.
25 Sen jälkeen, kun suurin osa liuottimesta oli haih dutettu, liuosta laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla (50 ml). Vesikerros tehtiin happamaksi pH 2:een 10 % HClillä. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, kunnes pH oli neutraali, ja se ki-30 teytettiin isopropanolista (200 ml).
Saatiin N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (20,8 g, saanto 94 %), jonka sp. oli 157 - 158 eC.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,4-2,5 (8H, m, 35 2CH2-CH2-CO), 2,8-3,6 (4H, m, 2CH2N), 7,37 (1H, s, -CH=).
ti 17 89266
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli) -4-aminobu-tyroyyli]glysiini (yhdiste no. 20) sp. 187 - 189 °C (isopropanoli), saanto 91% 5 1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,5-2,0 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,0-2,5 (2H, m, CH2-CH2-CO), 3,0-3,6 (2H, m, CH2-CH2N), 3,80 (2H, d, CH2C00), 7,43 (1H, s, -CH=).
Menetelmä B
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-10 bonyyli)-4-aminovoihappoa (69,27 g, 0,25 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, ja trietyy-liamiinia (34,80 ml, 0,25 mol) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (700 ml), jota jäähdytettiin -15 °C:ssa, lisättiin hitaasti isobutyyliklooriformiaattia (32,67 ml, 0,25 15 mol).
15 minuutin sekoittamisen jälkeen -10 °C:ssa lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 4-aminovoihappoa (30,94 g, 0,30 mol) ja trietyyliamiinia (41,76 ml, 0,30 mol) vedessä (190 ml) ja dimetyyliformamidia (60 ml), pi-20 täen reaktioseos samassa lämpötilassa.
Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen (350 ml). Saatu vesiliuos tehtiin happamaksi 10 % HCl:llä, ja saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, kun-25 nes pH oli neutraali, ja se kiteytettiin isopropanolista (600 ml).
Saatiin N-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (55,5 g, saanto 61 %), jonka sp. oli 157 - 158 °C.
30 Esimerkki 6 1- [N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) - 4-aminobu-tyroyyli]-2-pyrrolidinonin valmistaminen (yhdiste no. 21)
Liuosta, jossa oli l-[N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-bonyyli)-4-aminobutyroyyli]-4-aminovoihappoa (9,0 g, 0,025 35 mol), valmistettu esimerkissä 5 selitetyn menetelmän mu- ie 89266 kaan, ja tionyylikloridia (2,72 ml, 0,0375 mol) tolueenis-sa (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
Jäähdyttämisen ja liuottimen haihduttamisen jäl-5 keen kiinteä jäännös kiteytettiin absoluuttisesta etanolista (60 ml), jolloin saatiin l-[N-(3-bromi-5-isoksat-solikarbonyyli)-4-aminobutyroyyli]-2-pyrrolidinonia (7,6 g, saanto 88 %), jonka sp. oli 141 - 142 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,6-2,3 (4H, m, 10 2CH2-CH2-CH2), 2,3-4,0 (8H, m, 2CH2N, 2CH2CO), 7,41 (1H, s, -CH=).
Esimerkki 7 N-( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli )-4-aminovoihapon 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolisuola (yh-15 diste no. 22)
Liuokseen, jossa oli N-(3-bromi-5-isoksatsolikar-bonyyli)-4-aminovoihappoa (11,08 g, 0,04 mol), valmistettu esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan, 95 % etanolin vesiliuoksessa (80 ml), lisättiin 2-amino-2-hydrok-20 simetyyli-1,3-propaanidiolia (4,85 g, 0,04 mol), ja liu osta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiinteä jäännös kiteytettiin isopropanolista (160 ml), jolloin saatiin N-(3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli)-4-aminovoihapon2-amino-25 2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidiolisuolaa (14,8 g, saanto 93 %), jonka sp. oli 133 - 135 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): delta (ppm): 1,72 (2H, m, CH2“CH2-CH2), 2,14 (2H, dd, CH2C0), 3,25 (2H, m, N-CH2), 3,37 (6H, s, 3CH20), 5,73 (6H, leveä s, vaihtuvat proto-30 nit), 7,35 (1H, s, -CH=), 9,39 (1H, t, CONH).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste N- ( 3-bromi-5-isoksatsolikarbonyyli ) -4-aminovoiha-pon natriumsuola (yhdiste no. 23) sp. >200 °C (etanoli), saanto 87 % 35 1H-NMR (D20): delta (ppm): 1,78 (2H, m, CH2-CH2-CH2), 2,18 (2H, dd, CH2CO), 3,31 (2H, dd, N-CH2), 7,03 (1H, s, -CH=) .
Il 19 89266
Esimerkki 8
Farmakodynaaminen arviointi: sähköshokki (ESC) ara-nesiatesti rotilla Käytettiin urosrottia, jotka painoivat 130 - 150 g 5 ja jotka paastosivat vähintään 12 tuntia ennen testin alkua.
Testi koostui kahdesta kokeesta, joiden välillä oli 24 tunnin lepoaika.
Ensimmäinen koe: koulutusjakso 10 Eläimiä koulutettiin yhdistämään läpikulku valoi sasta osastosta pimeään, sopivassa laatikossa, haitalliseen stimulaatioon, eli sähköiseen stimulaatioon sähköistetyn verkon kautta (jalkashokki: 1 mA 10 sekuntia).
Toinen koe: retentiojakso 15 Eläinten kykyä muistaa arvioitiin aikana, joka käy tettiin toistamaan läpikulku osastojen läpi (retentioai- ka).
Retentioajan arviointi eläinten vertailuryhmissä
Testi suoritettiin ensin kahdella eläinryhmällä, 20 jotka olivat vertailuryhmiä.
Ensimmäinen rottaryhmä (merkitään tämän jälkeen vertailuryhmänä), joka muisti läpikulun ja haitallisen stimulaation yhteyden, osoitti ehdollistuneen vasteen, joka sai ne välttämään läpikulun toistamista.
25 Toinen eläinryhmä (merkitään tämän jälkeen ESC- vertailuryhmänä), joka kävi läpi käsittelyn amnesian aikaan saamiseksi (ESC: 90 mA, 100 Hz 1 sekunti) välittömästi koulutusjakson jälkeen, osoitti heikentyneen ehdollisen vasteen, ja suuri määrä rotista toisti läpikulun.
30 Asettaen 60 sekuntia aikarajaksi toisen kokeen suo rittamista varten, keskimääräinen aika (retentioaika), joka käytettiin läpikulkuun oli 54 sekuntia vertailuryhmälle ja 32 sekuntia ESC-vertailuryhmälle.
Retentioajan arviointi hoidettujen eläinten ryh- . 35 missä 20 8 92 66 20 rotan ryhmät kävivät läpi koulutusjakson, käsittelyn amnesian aikaan saamiseksi ja retentiojakson tämän keksinnön kohteena olevien yhdisteiden ja referens-siyhdisteiden, pirasetaamln ja anirasetaarnin, annostelun 5 jälkeen.
Annostelu suoritettiin 30 minuuttia ennen koulutusjaksoa, kun kyseessä oli intraperitoneaalinen annostelu (i.p.) ja 60 minuuttia ennen, kun kyseessä oli annostelu suun kautta.
10 Testattiin vähintään kolmea annosta kutakin yhdis tettä ja kutakin annostelutietä.
Vertailuryhmän retentioajan ja ESC-vertailuryhmän retentioajan eroa pidettiin referenssinä (At), ja se asetettiin vastaamaan prosenttiarvoa 100.
15 Eläinryhmissä, joita hoidettiin ja jotka kävivät läpi ESC:n, keksinnön kohteena olevien yhdisteiden vaikutus amnesiaa vastaan ilmaistiin ED50:nä eli yhdisteen annoksena, joka kykenee antamaan retentioajan parannuksen, joka on yhtä suuri 50 % referenssivälistä (At), ESC-ver- 20 tailuryhmään verrattuna.
Esimerkkejä joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden edustajien ED50-arvoista on ilmoitettu taulukossa 1.
li 2i 8 9266
Taulukko 1
Yhdiste ED50 i.p. (μιηοΐ/kg) ED50 os (μιηοΐ/kg) 5 no._ 1 102 290 2 160 260 3 276 868 4 202 383 10 8 25 80 12 171 1000 19 - 261 21 - 254 pirasetaami 329 1550 15 anirasetaami 353 1110

Claims (4)

  1. 22 8 9266 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isok-satsolijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R"H \ J—C-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (I) σ O 10 jossa n on luku 1 tai 2; R on vetyatomi, halogeeniatomi, hydroksi, Cj-C6-alkyyli tai -alkoksi; ja R3 on hydroksi, Ci-C^-alkoksi tai ryhmä, jolla on kaava N , jossa r2 Nsr3 R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyato-15 mia, lineaarista tai haarautunutta Ci-C^-alkyyliä, ryhmää, jolla on kaava (CH2)nR4, jossa m on kokonaisluku 1 tai 2 ja R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-koksiosassa on 1 - 6 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava ' j°ssa Rs ja R6 ovat samoja tai
  2. 20 R5 R6 erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai lineaarista tai haarautunutta C1-C5-alkyyliä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatornin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 1-pyrrolidinyyli-, l-pyrrolidinyyli-2-oni- tai 4-metyyli-25 1-piperatsinyylirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 30 1 (ID V>-cocl jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kondensoidaan 35 4-aminovoihapon tai sen johdannaisen kanssa, joilla on kaava II-A li 23 89266 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO (II-A) jossa n ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, vetyhalogenidihappojen akseptorin läsnäol-5 lessa. 24 89266 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara isoxazolderivat med formeln I 5 R—r- ΊΠ , C-(NH-CH2-CH2-CH2-CO)n-R1 (I) O 10 väri n betecknar ett tai 1 eller 2; R är en väteatom, en halogenatom, hydroxi, C^-alkyl eller -alkoxi; och Rx är hydroxi, C1_6-alkoxi eller en grupp med formeln /N\ R2 r3 15 väri R2 och R3 är lika eller olika och betecknar en väteatom, lineär eller förgrenad C1.6-alkyl, en grupp med formeln (CH2)mR4, väri m betecknar heltalet 1 eller 2, och r4 är en karboxylgrupp, en alkoxikarbonylgrupp med 1-6 kol-atomer i alkoxidelen eller en grupp med formeln /N\
  3. 20 R5 R6 väri R5 och R6 är lika eller olika och betecknar en väteatom eller lineär eller förgrenad C^j-alkyl, eller R2 och R3 bildar tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, en 1-pyrrolidinyl-, l-pyrrolidinyl-2-on- eller 4-25 metyl-l-piperazinylring samt farmaceutiskt godtagbara sal-ter därav, kännetecknat därav, att man konden-serar en förening med formeln II
  4. 30 R1~l ui, N\ y~C0Cl o väri R betecknar samma som ovan, med 3-aminosmörsyra eller 35 ett derivat med formeln II-A li 25 89266 H-(NH-CH2-CH2-CH2-CO )„-!*! (II-A) väri n och R2 betecknar sanuna som ovan, i ett inert lös-ningsmedel, i närvaro av en acceptor för vätehalogenidsy-5 ror.
FI890173A 1987-05-20 1989-01-13 Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan FI89266C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20589/87A IT1205014B (it) 1987-05-20 1987-05-20 Composti ad attivita' nootropa
IT20590/87A IT1205015B (it) 1987-05-20 1987-05-20 Composti ad attivita' nootropa
IT2058987 1987-05-20
IT2059087 1987-05-20
EP8800445 1988-05-19
PCT/EP1988/000445 WO1988009330A1 (en) 1987-05-20 1988-05-19 Isoxazoles with nootropic activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890173A FI890173A (fi) 1989-01-13
FI890173A0 FI890173A0 (fi) 1989-01-13
FI89266B FI89266B (fi) 1993-05-31
FI89266C true FI89266C (fi) 1993-09-10

Family

ID=26327590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890173A FI89266C (fi) 1987-05-20 1989-01-13 Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4985428A (fi)
EP (1) EP0317588B1 (fi)
JP (1) JPH02500365A (fi)
AT (1) ATE65997T1 (fi)
AU (1) AU599809B2 (fi)
DE (1) DE3864124D1 (fi)
DK (1) DK4389A (fi)
FI (1) FI89266C (fi)
NO (1) NO172120C (fi)
WO (1) WO1988009330A1 (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0451790A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE10105040A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-14 Tell Pharm Ag Hergiswil Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems
ITMI20042187A1 (it) * 2004-11-16 2005-02-16 Zambon Spa Derivati isossazolici per allievare il dolore neiropatico

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2024M (fr) * 1961-02-01 1963-09-23 Shionogi & Co Utilisation de dérivés de l'isoxazole pour le traitement des maladies mentales et particulierement des dépressions nerveuses.
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO172120B (no) 1993-03-01
AU1786988A (en) 1988-12-21
EP0317588A1 (en) 1989-05-31
EP0317588B1 (en) 1991-08-07
WO1988009330A1 (en) 1988-12-01
NO172120C (no) 1993-06-09
DE3864124D1 (de) 1991-09-12
FI890173A (fi) 1989-01-13
ATE65997T1 (de) 1991-08-15
FI890173A0 (fi) 1989-01-13
NO890245L (no) 1989-01-19
AU599809B2 (en) 1990-07-26
NO890245D0 (no) 1989-01-19
DK4389D0 (da) 1989-01-06
FI89266B (fi) 1993-05-31
DK4389A (da) 1989-01-06
JPH02500365A (ja) 1990-02-08
US4985428A (en) 1991-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6048899A (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
SU1184443A3 (ru) Способ получени производных тиазола (его варианты)
US4145347A (en) N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidineacetamides
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
IE52017B1 (en) Novel prodrugs of biologically active agents containing mercapto groups,process for preparing and therapeutically effective compositions containing the same
AU518569B2 (en) 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400290A1 (de) 5-Amino-4-Hydroxyvalerylderivate, als Zwischenprodukte in der Herstellung von Renin-Hemmern benutzbar
CA2356319A1 (en) Thyroid receptor ligands
DE69223574D1 (de) Durch eine Amide-Gruppe substituierte Spiroindanylcamphorsulfonylderivate als Oxytocin-Antagonisten
US4311706A (en) Novel dopa/dopamine prodrugs
EP0144290A2 (de) Substituierte Aethylendiaminderivate
FI89266C (fi) Foerfarande foer framstaellning av isoxazolderivat med nootropisk verkan
JPH0226629B2 (fi)
Granier et al. First unequivocal synthesis of 1 or 8-N-monosubstituted 1, 4, 8, 12-tetraazacyclopentadecane
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d&#39;alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
DE2747369C2 (fi)
AU624978B2 (en) N,n&#39;-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use
EP0462949B1 (en) 1-alkyl-3-(acylamino)-epsilon-caprolactames as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same
US4525476A (en) N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
NZ244019A (en) 1-(alkoxybenzyl)-4-(substituted acyl)piperazine derivatives; medicaments and preparatory processes
KR910000680A (ko) 페노티아진 유도체와 그의 제조방법
US4340603A (en) Novel inotropic prodrugs
DE3788955T2 (de) Pyridinyl-Derivate von 2-Aminoacetamid.
US4582838A (en) Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.