DE69405726T2 - 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- und/oder 10 substituierte dibenzoxazepin verbindung, zusammensetzungen davon, und imre verwendung - Google Patents

2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- und/oder 10 substituierte dibenzoxazepin verbindung, zusammensetzungen davon, und imre verwendung

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DE69405726T2
DE69405726T2 DE69405726T DE69405726T DE69405726T2 DE 69405726 T2 DE69405726 T2 DE 69405726T2 DE 69405726 T DE69405726 T DE 69405726T DE 69405726 T DE69405726 T DE 69405726T DE 69405726 T2 DE69405726 T2 DE 69405726T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung (1) Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemeine Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung, die sich als pharmazeutische Mittel eignen und insbesondere analgetische Mittel zur Behandlung von Schmerzen und als Prostaglandin-E&sub2; Antagonisten zur Behandlung von Prostaglandin-E&sub2; vermittelten Erkrankungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere dieser Verbindungen und Methoden zur Behandlung unter Verwendung dieser Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung substituierte Dibenzoxazepinverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere dieser Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und medizinische Methoden zur Behandlung von Schmerzen und Prostaglandin-E&sub2; vermittelten Erkrankungen unter Verwendung dieser Verbindungen.
  • Analgetische Verbindungen sind Mittel, die Schmerzen lindern, ohne einen Bewußtseinsverlußt zu verursachen und die sich somit zur Behandlung von Schmerzen eignen, oft zur Reduzierung von Entzündung.
  • Die Hauptklassen von analgetischen Verbindungen umfassen narkotische Analgetika oder Opiate, Verbindungen, die Schmerzen lindem und Schlaf verursachen, und analgetisch-antipyretische Verbindungen, Verbindungen, die Schmerzen lindern und Fieber herabsetzen, wie Salicylate.
  • Obgleich die Wirksamkeit von Opiaten bei der Linderung von Schmerzen wohl nachgewiesen ist, ist die damit verbundene Suchtverantwortlichkeit von Opiaten ein wesentlicher Nachteil dieser Verbindungen.
  • Während Salicylat und salicylatartige Verbindungen (nicht steroidale entzündungshemmende Mittel oder NSAIDS) auch wirksam bei der Linderung von Schmerzen sind, zeigen sie oft unerwünschte Nebenwirkungen, wie Magen-Darm-Reizung, wie mit Aspirin, allergische Reaktionen, wie mit Aspirin und/oder Lebertoxizität bei längerer Verwendung, wie mit Acetaminophen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weder Opiate noch Salicylate und stellen eine andere Klasse von Verbindungen dar, die sich als analgetische Mittel eignen.
    • (2) Beschreibung des Standes der Technik
  • U.S. 2,852,528 beschreibt 11-nicht-substituierte 10-(Tertiäraminoalkyl)-dibenzo-[b:f]-thia-[1]- aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen.
  • U.S. Patent Nr.4,290,953 beschreibt Dibenz[b,f][1,4]Oxazepinderivate, von denen gesagt wird, daß sie Serumcholesterin senkende Wirksamkeit, Serumlipid senkende Wirksamkeit, Blutlipidperoxyd senkende Wirksamkeit und Antiaggregation von Blutplättchenwirksamkeit aufweisen.
  • U.S. Patent Nr. 3,534,019 beschreibt Verbindungen, die Hydrazide von trizyklischen N- Carbonsäuren sind.
  • U.S. Patent Nr. 4,379,150 beschreibt Dibenz[b,f][1,4]Oxazepinderivate, die einen heterozyklischen Ring in der Seitenkette an der 10-Position des Moleküls aufweisen können.
  • Europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0 480 641 A1 beschreibt trizyklische Heterozyklen, von denen es heißt, daß sie anti-hyperalgetische Eigenschaften aufweisen. Jedes der im vorstehenden beschriebenen Dokumente beschreibt Verbindungen, die strukturell unterschiedlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell unterschiedlich von dem, was in der Technik beschrieben worden ist.
  • EP-A 0 534 667 beschreibt trizyklische Heterozyklen als PGE&sub2;-Antagonisten, unter denen sich Dibenzoxazepinderivate befinden mit Carboxythienyl-, Carboxypyridyl- und Carboxythiazolsubstituenten angelagert an das Stickstoffatom des Oxazepinringes über eine Methylengruppe. Im Hinblick auf ihre PGE&sub2;-antagonistische Wirksamkeit können solche Verbindungen verwendet werden, um Schmerzen zu mildern und als entzündungshemmende Mittel.
  • EP-A 0 512 400 und EP-A 0 512 399 beschreiben Dibenzoxazepin-Carbonsäure-Hydrazide, die sich als analgetische Mittel zur Behandlung von Schmerzen eignen.
  • W093/07132 betrifft substituierte Dibenzoxazepin-N-Carbonylderivate, die sich ebenfalls als analgetische Mittel zur Behandlung von Schmerzen eignen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Struktur der Formel I: Formel I
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • worin X Sauerstoff, Schwefel,
  • oder
  • bedeutet;
  • Y und Z gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, -CN, -NO&sub2;, NH&sub2;, Alkylamino, Arylamino oder -CF&sub3; sein können
  • A -CH&sub2;- oder
  • bedeutet;
  • E und F -CH, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein können und nicht gleich sein müssen;
  • G Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeutet;
  • B Alkylen, Alkylen-S-alkylen, Alkylen-O-alkylen,
  • bedeutet;
  • D Wasserstoff, Halogen, Alkyl Hydroxy, Dihydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino,
  • aryl, Alkylaryl, Alkylen
  • alkyl oder aryl
  • bedeutet;
  • R Hydroxy, Alkoxy oder -NH-Alkylaryl bedeutet;
  • R¹ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 4; und
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
  • mit der Maßgabe daß, wenn G Sauerstoff oder Schwefel ist, eines von E oder F Stickstoff ist,
  • außer den Verbindungen, worin A -CH&sub2;-, n 1, B Carbonyl und D Hydroxy ist und außer Ethyl-2-[(8- chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-thiazolcarboxylat.
  • Die erste Gruppe der ausgeschlossenen Verbindungen wird beschrieben in der vorstehend genannten EP-A 0 534 667.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die pharmazeutisch verträglich sind und eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, und eine Methode zur Beseitigung oder Verringerung von Schmerzen in einem Tier oder zur Behandlung einer Prostaglandin-E&sub2; vermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Tier.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin D Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl, Hydroxy, Dihydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkylamino, alkylen
  • bedeutet;
  • worin R¹ C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl bedeutet. Außerdem bevorzugt sind Verbindungen, worin A CH&sub2; bedeutet, B C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkylen
  • bedeutet.
  • Bevorzugter sind solche Verbindungen, worin m und n gleich oder verschieden sein können und jeweils ganze Zahlen von 0 bis 2 oder sogar 0 bis 1 bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin Y Wasserstoff und noch mehr bevorzugt, worin Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet und als höchst bevorzugte Gruppe, worin X Sauerstoff bedeutet.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung (1) Definitionen
  • Zum Zwecke der Klarheit werden die Ausdrücke und Sätze, die innerhalb dieser Beschreibung und der anschließenden Ansprüche verwendet werden, auf die direkt danach dargelegte Weise definiert.
  • Einige der chemischen Strukturen, die in der vorliegenden Beschreibung und den anliegenden Ansprüchen vorliegen, wurden gezeichnet unter Anwendung von Gewohnheitsregeln, die Linien verwenden, um Alkylreste darzustellen, was dem Fachmann bekannt ist.
  • Alle in den Beispielen gezeigten und diskutierten erfindungsgemäßen Verbindungen können identifiziert sein durch eine Fette Nummer und/oder einen Buchstaben. Die fette Nummer und/oder der Buchstabe betrifft diejenige in diesem Beispiel gezeigte und diskutierte Verbindung, die eine Beispielsnummer und/oder einen Buchstaben aufweist, die der fetten Nummer und/oder dem Buchstaben entsprechen.
  • Die im vorliegenden verwendeten Abkürzungen "AcOH" und "HOAc" bedeuten Essigsäure. Die im vorliegenden verwendeten Abkürzungen "AC" und der Ausdruck "Acetyl" bedeuten
  • Die im vorliegenden Verwendete Abkürzung "AIBN" bedeutet 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril).
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlen-wasserstoffrest mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, worin eins bis sechs Kohlenstoffatome eingeschlossen sind und weiter worin eins bis drei Kohlenstoffatome eingeschlossen sind, der eine gerade oder verzweigte Kette sein kann. Representativ für solche Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-butyl, Isobutyl, Tert-butyl Pentyl und dergleichen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck Uualkylaminou, bedeutet eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die eine daran angelagerte Aminogruppe aufweist, wie nachstehend definiert.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkylamino" bedeutet eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert, die eine Arylgruppe daran angelagert hat, wie nachstehend definiert.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkylaryl" bedeutet einen geraden oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff-Kettenabstandsarm, mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, der eins bis sechs Kohlenstoffatome umfaßt und weiterhin eins bis drei Kohlenstoffatome umfaßt.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert mit einem Sauerstoffatom daran angelagert. Representative Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Tert-butoxy und dergleichen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxygruppe wie vorstehend definiert mit einer Carbonylgruppe daran angelagert, wie nachstehend definiert.
  • Die Abkürzung "AlMe&sub3;" bedeutet im Vorliegenden Trimethylaluminium.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Amino" bedeutet eine -NH&sub2; Gruppe.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine Carbonylgruppe wie nachstehend definiert, die eine Aminogruppe daran angelagert hat, wie vorstehend definiert.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Amido" bedeutet eine
  • Gruppe.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Amido" bedeutet die Verringerung oder Beseitigung der Sensibilität gegenliber Schmerzen, der insbesondere die Linderung von Schmerzen ohne Bewußtseinsverlust bezeichnet.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Tier" umfaßt Säuger und Nicht-Säuger und umfaßt außerdem menschliche und nicht menschliche Säuger.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet 5- und 6-gliedrige einringige aromatische Reste, die von null bis vier Heteroatome enthalten können, was von null bis zwei Heteroatome und außerdem von null bis ein Heteroatom umfaßt. Representative Aryle umfassen Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, (Is)oxyzolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl-N-oxid und dergleichen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Arylamino" bedeutet eine Arylgruppe wie vorstehend definiert, die eine Aminogruppe daran angelagert hat, wie vorstehend definiert.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Boc" bedeutet T-Butyloxycarbonyl.
  • Die im Vorliegenden vewendete Abkürzung "Calc." bedeutet berechnet.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Carbonyl" bedeutet eine - - Gruppe.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Carboxy" bedeutet eine - -OH Gruppe.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Zusammensetzung" bedeutet ein Produkt, das aus der Kombination von mehreren als einem Element oder Bestandteil resultiert.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Cyano" bedeutet eine -CN Gruppe.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "DCC" bedeutet Dizyklohxylcarbodiimid.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung DCM bedeutet Dichlormethan.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung DEAD bedeutet Diethylazodicarboxylat.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "DMAC" bedeutet Dimethylacetamid.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Dialkylamino" bedeutet eine Aminogruppe wie vorstehend definiert, die beide der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt hat, wie vorstehend definiert.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "DMA" bedeutet Dimethylacetamid.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "DMAP" bedeutet 4-(Dimethylamino)pyridin.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "DMF" bedeutet Dimethylformamid.
  • Die im Vorliegenden vewendete Abkürzung "DSC" bedeutet Differential-Scanning- Calorimetry.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "EC&sub5;&sub0; Konzentration", bedeutet die Konzentration einer Verbindung oder eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um eine 50%-ige maximal biologische Reaktion zu erzielen und somit diejenige, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Reduktion in den Kontraktionen von Meerschweinchen-Ileumsegmenten in einem Prostaglandin-Antagonismus-Versuch zu erzielen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "ED&sub5;&sub0; Dosis" bedeutet diejenige Dosis einer Verbindung oder eines Arzneimittels, die eine biologische Wirkung erzeugt, wie Erzeugen von Analgesi, in 50% der Tiere, an die die Verbindung oder das Arzneimittel verabreicht worden ist.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "EDC" bedeutet N,N-Dimethylamino-propylethylcarbodiimid-hydrochlorid.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Et" bedeutet Ethyl (-CH&sub2;CH&sub3;).
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "EtOAc" bedeutet Ethylacetat.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "EtOH" bedeutet Ethanol (CH&sub3;CH&sub2;OH).
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Et&sub3;N" bedeutet Triethylamin.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Et&sub2;O" bedeutet Diethylether.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Gly" bedeutet Glycin.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Halo" oder "Halogen" bedeutet Chlor (Cl), Brom (Br), Fluor (F) und/oder Iod (I).
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Heteroatom" bedeutet ein Atom irgendeines Elementes, das nicht Kohlenstoff oder Wasserstoff ist.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "¹H NMR" bedeutet protonennuklearmagnetische Resonanz.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "HPLC" bedeutet Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "HOBT" bedeutet Hydroxybenzotriazol.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Hydroxy" bedeutet die Gruppe -OH.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "intragastrich" und/oder die Abkürzung "i.g." bedeutet, daß eine Verbindung oder ein Arzneimittel in den Magen verabreicht worden war.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "i.p." bedeutet, daß eine Verbindung oder ein Arzneimittel intraperitoneal verabreicht worden war.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "i-Pr&sub2;EtN" bedeutet N,N-Diisopropylethylamin.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "IR" bedeutet lnfrarot, bezugnehmend auf ein Infrarotspektrum.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Me" bedeutet Methyl (-CH&sub3;).
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "MeOH" bedeutet Methanol (CH&sub3;OH).
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "mp" bedeutet Schmelzpunkt.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "MPLC" bedeutet Mitteldruckflüssigkeit- Chromatographie.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "NBS" bedeutet N-Bromsuccinimid.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Nitro" bedeutet eine -NO&sub2; Gruppe.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "N-BuLi" bedeutet n-Butyllithium.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "NMR" bedeutet nuklearmagnetische Resonanz.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "N-Pr" bedeutet n-Propyl.
  • Die im Vorliegenden verwendeten Sätze "parenterale Verabreichung" und "verabreicht parenteral" bedeutet Verabreichungsarten, die keine enterale und topische Verabreichung sind, gewöhnlich durch Injektion und umfaßt ohne Begrenzung intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, intrakapsulare, intraorbitale, intracardiale, intradermale, intraperitoneale, transtracheale, subkutane, subkutikulare, intraartikulare, subkapsulare, subarachnoide, intraspinale und intrasternale Injektion und Infusion.
  • Der im Vorliegenden vewendete Satz "pharmazeutisch verträglicher Träger" betrifft diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und oder Dosierungsformen, die innerhalb des Rahmens medizinischer Beurteilung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von menschlichen Wesen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder anderen Problemen oder Komplikationen im Einklang mit einem vernünftigen Nutzen-/Schadensverhältnis.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet ein pharmazeutisch verträgliches Material, Zusammensetzung oder Vehikel, wie direkt oben definiert, wie ein flüssiger oder fester Füllstoff, Verdünnungsmittel, Exzipient, Lösungsmittel oder Verkapselungsmaterial, die daran beteiligt sind, eine chemische Verbindung oder pharmazeutisches Mittel von einem Organ oder Teil des Körpers zu einem anderen Organ oder Teil des Körpers zu tragen oder transportieren. Einige Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, umfassen: (1) Zucker, wie Laktose, Glukose und Saccharose; (2) Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; (3) Zellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; (4) pulvriges Tragakanth; (5) Malz; (6) Gelatine; (7) Talk; (8) Exzipientien, wie Kakaobutter und Suppositorienwachse; (9) Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Safranöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl; (10) Glykole, wie Propylenglykol; (11) Polyole, wie Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; (12) Ester, wie Ethyloleat und Ethyllaurat; (13) Agar; (14) Puffermittel, wie Magnesiumhydroxid und Alumiumhydroxid; (15) Alginsäure; (16) Pyrogen-freies Wasser; (17) isotonische Kochsalzlösung (18) Ringer's-Lösung; (19) Ethylalkohol; (20) Phosphat-puffer-Lösungen und (21) andere nicht toxische verträgliche Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "pharmazeutisch verträgliche Salze" betrifft nichttoxische Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen, die im allgemeinen hergestellt worden sind durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder die hergestellt werden, durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten Base. Representative Salze umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Benzoat, Laktat, Phosphat, Tosylat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napsylat, Clavulanat und dergleichen und Alkalimetalsalze wie Natrium und Kalium und Erdalkalimetalsalze wie Calzium und Magnesium.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Ph" bedeutet Phenyl (die von Benzol stammende C&sub6;H&sub5;- Gruppe).
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "p.o." bedeutet, daß eine Verbindung oder ein Arzneimittel oral verabreicht wurde.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "Schutzgruppe" bedeutet Substituenten, die die reaktive funktionelle Gruppe gegen unerwünschte chemische Reaktionen schützen. Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen Ether und Karbonsäuren, Ether von Alkoholen und Acetale und Ketale von Aldehyden und Ketonen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Satz "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt" bedeutet solche Gruppen, die den N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids schützen solien, um eine Aminosäuregruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren zu schützen und umfaßt, ist jedoch nicht begrenzt auf Sulfonyl-, Acetyl-, Pivaioyl-, t-Butyloxycarbonyl- (Boc), Carbonylbenzyloxy- (Cbz), Benzoyl- und einen L- oder D-Aminoacylrest, die selbst auf ähnliche Weise N-geschützt sein können.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "RaNi" bedeutet Raney-Nickel.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "Rh" bedeutet Rhodium.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "s.c." bedeutet, daß eine Verbindung oder ein Arzneimittel subkutan verabreicht wurde.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Sulfonyl" bedeutet eine
  • Gruppe.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "t-Bu" bedeutet Tert-Butyl.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "TEA" bedeutet Triethylamin.
  • Die im Vorliegenden verwendete Abkürzung "THF" bedeutet Tetrahydrofuran.
  • Im Vorliegenden bedeutet der Satz "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung, eines Materials oder einer Zusammensetzung, die eine wirksame Dosis zur Beseitigung oder Linderung von Schmerzen in einem Tier ist oder zur Erzeugung einiger anderer gewünschter therapeutischer Wirkungen in einem vernünftigen Nutzen-/Schadensverhältnis, anwendbar für jegliche medizinische Behandlung.
  • Im Vorliegenden bedeuten die Sätze "Titelverbindung", "Titelprodukt", und "Titelmaterial" diejenige Verbindung, das Produkt oder Material, dessen chemischer Name gegeben ist und/oder dessen Struktur gezeigt wird in dem entsprechenden Beispiel oder einem Unterteil davon auf den es sich bezieht. Wenn es sich auf kein besonderes Beispiel oder Unterteil davon bezieht, bedeutet es, daß die Verbindung, das Produkt oder Material, dessen chemischer Name gegeben ist und/oder dessen Struktur gezeigt wird, in dem besonderen Beispiel oder Unterteil davon, in dem es erscheint.
  • Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Trifluormethyl" bedeutet eine -CF&sub3; Gruppe.
    • (2) Beschreibung der Erfindung
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die eine Struktur der Formel I umfassen, wie vorstehend beschrieben und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen eine Klasse von substituierten Dibenzoxazepinverbindungen, worin die 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- und/oder 10-Position substituiert ist. Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung zeigten, daß sie Aktivität als Prostaglandin E&sub2; Antagonisten aufweisen.
  • Spezifische Verbindungen innerhalb des Rahmens der Erfindung umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, die in den nachstehenden Beispielen diskutierten Verbindungen, als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Vorgesehene Äquivalente der in Formel I beschriebenen Verbindungen umfassen Verbindungen, die im übrigen denen entsprechen und die die gleichen allgemeinen Eigenschaften davon aufweisen, worin eine oder mehrere einfache Variationen oder Substituenten gemacht wurden, die die Wirksamkeit der Verbindung nicht beeinträchtigen.
  • Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen können in geometrischen oder stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung sieht alle solche Verbindungen vor, einschließlich cis- und trans-geometrische Isomeren, R- und S-Enantiomeren, Diastereomeren, d-Isomeren, I-Isomeren, die razemischen Gemische davon und andere Gemische davon als in den Rahmen der Erfindung fallend.
  • Zusätzliche asymetriche Kohlenstoffatome können in einem Substituenten, wie einer Alkylgruppe vorhanden sein. Alle solche Isomeren als auch Gemische davon sollen von dieser Erfindung umfaßt sein.
  • Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine basische funktionelle Gruppe aufweisen, wie Amino, Alkylamino oder Dialkylamino und sind somit in der Lage, pharmazeutisch verträgliche Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zu bilden. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich in dieser Hinsicht auf die relativ nicht toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ hergestellt werden während der Endisolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder durch getrenntes Reagieren einer gereinigten erfindungsgemäßen Verbindung in Form ihrer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des dabei gebildeten Salzes. Zu den representativen Salzen gehören das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Napthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactobionat und Laurysulphonat und dergleichen. (siehe z.B. S. M. Berge et al., "Pharmazeutische Salze", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), welches durch Bezugnahme hierin enthalten ist, als auch alle anderen hier zitierten Dokumente.
  • In anderen Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere saure funktionelle Gruppen enthalten, wie Carboxyl und dergleichen und sind somit in der Lage, pharmazeutisch verträgliche Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen zu bilden. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" in diesen Fällen bezieht sich auf die relativ nicht toxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können ebenfalls hergestellt werden in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrenntes Umsetzen der gereinigten Verbindung in ihrer freien Säureform mit einer geeigneten Base, wie dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Metallkations, mit Ammoniak oder mit einem pharmazeutisch verträglichen organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Representative Alkali- oder Erdalkalisalze umfassen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calzium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und dergleichen.
  • Representative organische Amine, die sich zur Bildung von Basenadditionssalzen eignen, umfassen Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen. (siehe z.B. S. M. Berge et al., "Pharmazeutische Salze", s.o.).
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I enthalten wie vorstehend beschrieben, formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die erfindungsgemäßen pharmzeutischen Zu-sammensetzungen können speziell formuliert sein zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen oder vaginalen Verabreichung.
  • In einem noch weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Beseitigung oder Linderung von Schmerzen bei Tieren oder zur Erzeugung irgendeiner anderen therapeutischen Wirkung, wie im einzelnen nachstehend diskutiert, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I wie vorstehend beschrieben, an das Tier.
  • Die bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung sind die in den Beispielen 7, 9, 11, 15, 20, 21, 26, 27, 28, 29, 32, 34A, 34B und 36 beschriebenen Verbindungen. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die im nachstehenden Beispiel 15 beschriebene Verbindung.
    • (3) Anwendung
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen fand man, daß sie Wirksamkeit als Prostaglandin E&sub2; Antagonisten aufweisen (Prostaglandinantagonisten der E&sub2;-Reihe).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere dieser Verbindungen, eignen sich als analgetische Mittel zur Beseitigung oder Linderung von Schmerzen bei Tieren.
  • Zusetzlich zur Behandlung von Schmerz würden diese Verbindungen und Zu-sammensetzungen wirksam sein bei der Behandlung von Prostaglandin-E&sub2; vermittelten Erkrankungen wie Krämpfen, Ischemie und anderen Störungen des zentralen Nervensystems, als auch Osteoporose, Dismenorrhö, Asthma, Enurese, Arrhythmie, Harnwegsinkontinenz, gastrische Hypermotilität, irritables Darmsyndrom und Diarrhö, auf Grund ihrer Wirksamkeit als Prostaglandin E&sub2;-Antagonisten.
    • (4) Herstellungsverfahren
  • Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden durch die in den nachstehenden allgemeinen Reaktionsschemen erläuterten Verfahren oder durch Modifikationen davon unter Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien, Reagenzien und üblichen Syntheseverfahren. Außer wenn etwas anderes angegeben ist, werden die verschiedenen Substituenten der Verbindungen auf die gleiche Weise definiert, wie sie oben in Formel I im Abschnitt "Zusammenfassung der Erfindung" definiert werden.
  • Wenn ein bestimmtes Enantiomer einer erfindungsgemäßen Verbindung gewünscht wird, kann es hergestellt werden durch chirale Synthese oder durch Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsstoff, wo das dabei entstehende diastereomere Gemisch getrennt wird und die Hilfsgruppe gespalten wird, um das reine gewünschte Enantiomer zu liefern. Wahlweise, wo das Molekül eine basische funktionelle Gruppe enthält, wie Amino oder eine saure funktionelle Gruppe, wie Carboxyl, werden diastereomere Salze gebildet mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, gefolgt durch Spaltung der dabei gebildeten Diastereomeren durch fraktionierte kristallisation oder chromatographische Maßnahmen, die in der Technik wohl-bekannt sind, und anschließende Gewinnung der reinen Enantiomeren.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 1 wird ein substituiertes Salicaldehyd oder Thio-salicaldehyd (worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und Y, das gleich oder verschieden von Z sein kann, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, Alkylamino, Arylamino oder -CF&sub3; ist) mit einer Base umgesetzt, der ein substituiertes 2-Chlornitrobenzol zugesetzt wird (worin Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, Alkylamino, Arylamino oder -CF&sub3; ist). Der dabei entstehende Ether (oder Thioether) wird reduziert unter Bildung eines substituierten Dibenzoxazepins (Dibenzo-thiazepins), worin Y und Z vorstehende Bedeutung haben. Bei Dibenzothiazepin erfolgt Oxidation des Schwefels mit Wasserstoffperoxyd.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 2 wurde ein substituiertes oder nicht substituiertes Dibenz [b,f][1,4] oxazepin mit Methyllithium behandelt, gefolgt durch Methoxymethylisothiocyanat unter Bildung eines Thioharnstoffs, der mit einem molaren Äquivalent von Ethylbrompyruvat in einem Alkohollösungsmittel erhitzt wurde, unter Bildung eines Thiazolcarbonsäureethylesters (Verbindung I). Die Estergruppe in Verbindung I wurde hydrolisiert unter Verwendung von Lithiumhydroxyd unter Bildung einer Säure (Verbindung II). Das gemischte Anhydrid, hergestellt durch Behandlung von Verbindung II mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart von 4-Methylmorpholin bei der Reaktion mit Ammen ergab die Amide. Hydrochloridsalze der Amide können hergestellt werden durch Lösung der Amide in Lösungsmitteln, enthaltend Hydrogenchlorid oder Salzsäure. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 2 ist X Sauerstoff, Schwefel,
  • - - oder
  • und Y und Z können vorstehende Bedeutung wie für das allgemeine
  • Reaktionsschema Nr. 1 beschrieben, haben. Wo X Schwefel ist, kann die Oxidation des Schwefels mit Wasserstoffperoxyd erfolgen.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 3 wurde das N-Methoxy-N-methylaminamid (Verbindung III) der 4-Thiazolcarbonsäure (Verbindung II des allgemeinen Reaktionsschemas Nr.2) hergestellt, wie im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 2 beschrieben. Dieses Amid wurde umgesetzt mit dem durch Lithium behandelten acetylenischen Pyridin (hergestellt durch Umsetzung von einem Äquivalent Butyllithium mit einem Ethynylpyridin), unter Bildung eines propargylischen Ketons. Die Hydrierung der Dreifachbindung ergab die gewünschten ketonischen Derivate. Hydrochloridsalze der Ketone können hergestellt werden durch Lösen der Ketone in Lösungsmitteln, enthaltend Hydrogenchlorid oder Salzsäure. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 3 können X, Y und Z wie vorstehend in allgemeinem Reaktionsschema Nr. 2 sein.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 4 wurde die Esterfunktionalität in dem 4-Thiazolcarbonsäureethylester (Verbindung I im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 2) reduziert mit Disobutyl aluminiumhydrid unter Bildung eines Gemischs des entsprechenden Aldehyds (Verbindung IV) und Alkohol (Verbindung V). Reaktion von Verbindung IV mit Lithium behandeltem Acetylen (hergestellt wie beschrieben für allgemeines Reaktionsschema No. 3) ergab einen Propagylalkohol. Die Hydrierung der Dreifachbindung in dem Propargylalkohol ergab ein Gemisch aus cis-Allylalkohol und einem gesättigten Alkohol, die durch Chromatographie über Silicagel getrennt wurden. Hydrochloridsalze dieser Alkohole können hergestellt werden durch Lösung der Alkohole in Lösungsmittel, enthaltend Hydrogenchlorid oder Salzsäure. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr.4 bedeuten X, Y und Z wie vorstehend für allgemeines Reaktionsschema No. 1 beschrieben.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 5 ergab Verbindung V aus dem allgemeinen Reaktionsschema Nr. 4 bei der Umsetzung mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Diphenoxy phosphorylazid ein Azidderivat, das mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Amin (Verbindung VI) reduziert wurde. Umsetzung von Verbindung VI mit aktivierten Carbonsäuren wie Säurechlorid ergab die entsprechenden Amide. Hydrochloridsalze dieser Amide können hergestellt werden durch Lösen der Amide in Lösungsmitteln, enthaltend Hydrogenchlorid oder Salzsäure.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 6 wird eine Lösung von 4- oder 5-Carboxyethyl-2- methyloxazol mit N-Bromsuccinimid und AIBN versetzt. nach Erhitzen und Bestrahlen mit einer Sonnenlampe bei einer 4-stündigen Reaktion wird das Produkt isoliert.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 7 wird Tribromimidazol behandelt mit einem Alkylhalogenid, um den Ringstickstoff zu schützen. Das geschützte Imidazol wird behandelt bei -78ºC mit n-BuLi und DMF. Der anschließende Aldehyd wird reduziert und der dabei entstehende Alkohol geschützt. Das Dibromimidazol wird bei -78ºC behandelt mit n-BuLi und 2-Propanol und wird dann wieder bei -78ºC mit n-BuLi und Ethylchlorformiat behandelt. Die Schutzgruppe am Alkohol wird entfernt gefolgt durch die Bromierung des Alkohols. Das dabei entstehende Bromid wird im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 8 verwendet.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 8 wird das entsprechend substituierte Dibenzoxazepin oder Dibenzothiazepin, gelöst in Toluol versetzt mit 4- oder 5-Carboethoxy-2-brommethyl-oxazol oder -Thiazol oder-Imidazol. Die vorstehende Lösung in Gegenwart eines tertiären Amins wird bei 110ºC 20 Stunden lang erhitzt. Der Produktester in Toluol oder Dichlormethan wird behandelt mit einem Amin in Gegenwart von Trimethylaluminium. Nach 16-stündigem Erhitzen wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert unter Bildung des Endproduktes. Im Fall von Imidazol wird die Schutzgruppe mit 3N HCl entfernt unter Bildung des Endproduktes. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 8 bedeuten X, Y und Z wie vorstehend für allgemeine Reaktionsschema Nr. 1 beschrieben.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 9 wird der im allgemeinen Reaktionsschema Nr.7 beschriebene Ester hydrolisiert durch Behandlung mit 1N NaOH. Die dabei entstehende Säure wird aktiviert und an ein Amin gekuppelt unter Bildung des Endproduktes. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 9 bedeuten X, Y und Z wie vorstehend für allgemeines Reaktionsschema Nr. 1 beschrieben und E bedeutet -CH, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 10 wird die darin gezeigte Säure mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in Gegenwart eines geeigneten Alkohols behandelt. Der Ester wird isoliert und zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 10 bedeuten X, Y, Z und E wie vorstehend für allgemeines Reaktionsschema Nr. 9 beschrieben.
  • Im Reaktionsschema Nr. 11 wird das entsprechend substituierte Dibenzoxazepin oder Dibenzothiazepin, gelöst in Toluol, versetzt mit 4- oder 5-Carboethoxy-2-substituiertem-oxazol oder - Thiazol oder -Imidazol. Die vorstehende Lösung wird in Gegenwart von Trimethylaluminium 20 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Am Ende dieses Zeitabschnitts wird das Produkt isoliert. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 11 bedeuten X, Y und Z wie vorstehend für allgemienes Reaktionsschema Nr. 1 beschrieben.
  • Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 12 wird ein N-substituiertes-Dibenzothiazepin in Essigsäure mit Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Sulfoxyd wird nach einer Stunde isoliert. Um das Sulfon zu erhalten, wird die Wasserstoffperoxydlösung auf 50ºC erhitzt. Im allgemeinen Reaktionsschema Nr. 12 bedeuten Y und Z wie vorstehend für allgemeines Reaktionsschema Nr. 1 beschrieben. ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 1 Sauerstoff Schwefel Stufen Raumtemperatur
  • R = entsprechend substituierter fünf-gliedriger aromatischer Heterocykel ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 2 Verbindung
    • Schlüssel
  • 1. Methyllithium, Methoxymethylisothiocyanat, THF.
  • 2. Ethylbromacetat, Ethanol.
  • 3. Lithiumhydroxyd, Ethanol, Wasser.
  • 4. Isobutylchlorformiat, 4-Methylmorpholin, THF oder CH&sub2;Cl&sub2; und dann Amin (-NH-D). ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 3 Verbindung
    • Schlüssel
  • 1. Zugabe des Thiazolamids zu mit Lithium behandeltem Ethynylpyridin, hergestellt aus Ethynylpyridin und n-Butyllithium.
  • 2. Raney-Nickel, 5 Atmosphären H&sub2;-Druck, Ethylacetat. ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 4 Verbindung allgemeinen Reaktionsschema ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 4 (Fortsetzung)
    • Schlüssel
  • 1. Diisobutylaluminiumhydrid.
  • 2. Mit Lithium behandeltes Ethynylpyridin, hergestellt aus Ethynylpyridin und n-Butyllithium.
  • 3. Raney-Nickel, 5 Atmosphären H&sub2;-Druck.
  • 4. Abtrennung durch Chromatographie. ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 5 Verbindung allgemeinen Reaktionsschema
    • Schlüssel:
  • 1. Triphenylphosphin, Diphenoxyphosphorylazid, Diethylazidodicarboxylat, THF.
  • 2. Lithiumaluminiumhydrid, THF.
  • 3. Zugabe von Thiazolamin zum gemischten Anhydrid, hergestellt aus Carbonsäure (R-COOH), Isobutylchlorformiat und 4-Methylmorpholin in THF oder CH&sub2;Cl&sub2;. ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 6 ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 7 pyridin ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 8 Toluol Schutzgruppe Alkyl Aryl Alkylaryl Stunden ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 9 Alkyl Alkylaryl Aryl ALLGEMEINES REAKTIONSSCHMA NR. 10 Alkyl Alkylhydroxyl ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 11 Toluol
  • R = Alkyl, Alkylaryl, Aryl, Alkylen-S-alkylen, Alkylen-SO-alkylen, Alkylen-SO&sub2;-alkylen, Alkylen-O- alkylen ALLGEMEINES REAKTIONSSCHEMA NR. 12 Raumtemperatur
  • worin X = Schwefel
  • R = entsprechend substituierter fünfgliedriger aromatischer Heterocycel
  • Die Bedingungen zur Durchführung der einzelnen Stufen in jedem der allgemeinen Reaktionsschemen, vorstehend gezeigt, sind üblich, wohl-bekannt und in weiten Varianten durchführbar.
  • Andere in der Technik bekannte Verfahren können ebenfalls verwendet werden um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu synthetisieren.
    • (5) Dosierung und Art der Verabreichung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere dieser Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger eignen sich zur Behandlung von Schmerzen in Tieren. Ein gelernter Arzt oder Tierarzt kann leicht bestimmen, ob ein Patient Schmerzen hat oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die typischerweise eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als Wirkstoff im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, oder mit einem oder mehreren anderen Verbindungen, Arzneimitteln oder Materialien werden therapeutisch verwendet und werden somit im allgemeinen angewendet unter der Aufsicht eines Arztes. Die geeignete Dosierung und Verabreichungsform dieser Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise ausgewählt aus Methoden die mit üblichen pharmazeutischen Praktiken übereinstimmen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert werden für orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion und/oder zur rektalen oder vaginalen Verabreichung. Sie können verabreicht werden an Menschen und andere Tiere zur Therapie auf irgendeinem Verabreichungsweg, einschließlich oral, nasal wie beispielsweise als Spray, rektal, intravaginal, parenteral, intracisternal, topisch, wie durch Pulver, Salben oder Tropfen, einschließlich buccal und sublingual. Während die bevorzugten Verabreichungswege oral und parenteral sind, ist der am meisten bevorzugte Weg orale Verabreichung.
  • Unabhängig vom ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in einer geeigneten hydratisierten Form verwendet werden können und/oder die pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung formuliert zu pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen durch übliche in der Technik bekannte Methoden.
  • Tatsächliche Dosierungsmengen der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen pharma-zeutischen Zusammensetzungen können schwanken, um eine Menge des Wirkstoffs zu erhalten, der wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, eine Zusammensetzung und Verabreichungsart zu erzielen, ohne für den Patienten toxisch zu sein.
  • Die gewählte Dosierungsmenge hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab einschließlich der Wirksamkeit der jeweiligen erfindungsgemäßen verwendeten Verbindung, oder des Salzes davon, der Verabreichungsroute, der Verabreichungszeit, der Exkretionsgeschwindigkeit, der jeweiligen verwendeten Verbindung, der Schwere der Schmerzen, der Dauer der Behandlung, anderen Arzneimitteln, Verbindungen und/oder Materialien, die in Kombination mit der jeweiligen verwendeten Verbindung verwendet werden, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gewicht, dem Zustand, der allgemeinen Gesundheit und medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten und ähnlichen in der Medizin wohl-bekannten Faktoren ab.
  • Ein ausgebildeter Arzt oder Tierarzt kann leicht die wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um einen bestimmten Schmerz des Patienten zu beseitigen oder zu lindern. Beispielsweise können der Arzt oder Tierarzt mit Dosen der erfindungsgemäßen in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten Verbindungen starten, die unter denjenigen Iiegen, die erforderlich sind, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und können allmählich die Dosis erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.
  • Im allgemeinen wird eine geeignete tägliche Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung diejenige Menge der Verbindung sein, die die niedrigste wirksame Dosis Ist, um den therapeutischen Effekt zu bewirken. Eine solche wirksame Dosis wird im allgemeinen von den vorstehend beschriebenen Faktoren abhängen. Im allgemeinen werden Dosismengen im Bereicht von etwa 0,001 mg bis etwa 10 g, bevorzugter von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg des Wirkstoffs je Kilogramm körpergewicht pro Tag an einen Säugerpatienten verabreicht. Jedoch wird die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen, bestimmt werden durch einen behandelnden Arzt oder Tierarzt innerhalb des Rahmens der medizinischen Beurteilung.
  • Gegebenenfalls kann die wirksame tägliche Dosis des Wirkstoffs als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Einzeldosen verabreicht werden, getrennt verabreicht in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt, gegebenenfalls in Dosierungseinheitsformen.
  • Zwar ist es möglich, eine erfindungsmäße Verbindung allein zu verabreichen, jedoch ist es vorzuziehen die Verbindung als pharmazeutische Formulierung (Zusammensetzung) zu verabreichen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine erfindungs gemäße Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon und gegebenenfalls mit anderen therapeutischen Mitteln. Jeder Träger muß "verträglich" sein in dem Sinne, daß er verträglich mit den anderen Bestandteilen der Formulierung ist und für den Patienten nicht schädlich.
  • Netzmittel, Emulgatoren und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, als auch Färbemittel, Freigabemittel, Überzüge, Süßemittel, Geschmacks- und Parfümierungsmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenfalls in den Zusammensetzungen vorliegen.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Antioxidantien umfassen: (1) wasserlösliche Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Cystein, Hydrochlorid, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit und dergleichen; (2) öllösliche Antioxidantien, wie Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Alpha-Tocopherol und dergleichen; und (3) Metallkomplexbildner, wie Zitronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Sorbit, Weinsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen solche, die geeignet sind zur oralen, nasalen, topischen (einschließlich buccalen und sublingualen), rektalen, vaginalen und/oder parenteralen Verabreichung. Die Formulierungen können üblicherweise in Dosierungseinheitsform gereicht werden und können hergestellt werden durch jegliche in der pharmazeutischen Technik bekannte Methoden. Die Menge an Aktivstoff (Verbindung der Formel I), die mit einem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierunsform herzustellen, schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt, der speziellen Art der Verabreichung und all den anderen vorstehend beschriebenen Faktoren. Die Menge an Wirkstoff, die mit einem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzel-dosierungsform herzustellen, wird im allgemeinen diejenige Menge der Verbindung sein, welche die niedrigste Dosis ist, die zur Erzeugung eines therapeutischen Effektes wirksam ist. Im allgemeinen wird von 100 Prozent diese Menge im Bereich von etwa 1 Prozent bis etwa 99 Prozent Wirkstoff liegen, vorzugsweise von 5 Prozent bis etwa 70 Prozent, am meisten bevorzugt von etwa 10 Prozent bis etwa 30 Prozent.
  • Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen oder Zusammensetzungen umfassen die Stufe, eine erfindungsgemäße Verbindung mit dem Träger und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen zusammenzubringen. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder mit beiden und dann, falls erforderlich Schütteln des Produktes.
  • Erfindungsgemäße zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen (unter Verwendung einer Geschmacksbasis, üblicherweise Saccharose und Akaziengummi oder Tragacanth), Pulver, Granulaten oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl in Wasser- oder Wasser in Öl Flüssigkeitsemulsion oder als ein Elixier oder Sirup oder als Pastillen (unter Verwendung einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Akaziengummi) und/oder als Mundspülmittel und dergleichen, wobei jedes eine vorbestimmte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff enthält. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann außerdem als ein Bolus, oder Paste verabreicht werden.
  • In festen Dosierungsformen der Erfindung zur oralen Verabreichung (kapsein, Tabletten, Piilen, Dragees, Pulver, Granulate und dergleichen) wird der Wirkstoff (Verbindung der Formel I) vermischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat und/oder einem der folgenden: (1) Füllstoffe oder Streckmittel, wie Stärke, Lactose, Saccharose, Glukose, Mannit und/oder Kieselsäure; (2) Bindemittei, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und/oder Akaziengummi; (3) Feuchthaltemittel wie Glycerin; (4) Sprengmittel wie Agar-Agar, Calziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, gewisse Silikate und Natriumcarbonat; (5) Lösungsverzögerer wie Paraffin; (6) Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumverbindungen; (7) Netzmittel wie beispielsweise Zetylalkohol und Glycerinmonostearat; (8) Absorbentien wie Kaolin und Bentonitton; (9) Gleitmittel wie Taik, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natrium-laurylsulfat und Gemische davon und (10) Färbemittel. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen außerdem Puffermittel enthalten. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe in Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden unter Verwendung von Exzipientien wie Lactose oder Milchzucker, als auch hochmolekulare Polyethylenglycole und dergleichen.
  • Eine Tablette kann hergestellt werden durch Komprimieren oder Schmelzen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden unter Vewendung von Bindemitteln (beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylzellulose), Gleitmitteln inerten Verdünnungsmitteln, Konservierungsmitteln, Sprengmitteln (beispielsweise Natriumstärkeglycolat oder vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose), oberflächenaktive oder Dispergiermittel. Geschmolzene Tabletten können hergestellt werden durch Schmelzen eines Gemischs der pulvrigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtete wurde, in einer geeigneten Maschine.
  • Die Tabletten und andere feste Dosierungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Dragees, Kapseln, Pillen und Granuate können gegebenenfalls ausgestattet sein oder hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen wie enterische Überzüge und andere in der pharmazeutischen Herstellungstechnik bekannten Überzügen. Sie können außerdem so formuliert sein, daß langsame oder kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs darin erfolgt unter Verwendung von beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose in unterschiedlichen Proportionen, um das gewünschte Freigabeprofil zu liefern, oder andere Polymermatrizes, Liposome und/oder Mikrospheren. Sie können sterilisiert werden durch beispielsweise Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter oder durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen die in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbarem Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Diese Zusammensetzungen können außerdem gegebenenfalls opak-machende Mittel enthalten und können aus einer Zusammensetzung sein, daß sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nur oder vorzugsweise in einem gewissen Teil des Magendarmtraktes freisetzen, gegebenenfalls auf verzögerte Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse. Der Wirkstoff kann außerdem in mikroverkapselter Form vorliegen, falls erforderlich, mit einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Exzipientien.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zum Wirkstoff (Verbindung von Formel I wie vorstehend beschrieben) können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel wie sie in der Technik üblicherweise verwendet werden enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven- und Sesamöle), Glyzerin, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbit und Gemische davon.
  • Außer den inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen außerdem Adjuvantien enthalten, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßemittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe, Parfums und Konservierungsmittel.
  • Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können Suspensionen Suspensionsmittel enthalten, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth und Gemische davon.
  • Formulierungen der pharmazeutischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung können als Suppositorien vorliegen, die hergestellt werden können durch Vermischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren geeigneten nicht irritierenden Exzipientien oder Trägern, enthaltend beispielsweise kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Suppositorienwachs oder ein Salicylat, das bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei Körpertemperatur flüssig und somit im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen wird und den Wirkstoff freisetzen wird.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen, die sich zur vaginalen Verabreichung eignen, umfassen außerdem Pessarien, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen, enthaltend solche Träger, wie sie in der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Dosierungsformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen Pulver, Sprays, Salben, Pasten, Cremes, Lotions, Gels, Lösungen, Pflaster und Inhalatoren. Der Wirkstoff kann vermischt werden unter sterilen Bedingugen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und mit irgendeinem Konservierungsmittel, Puffer oder Treibmittel, welches erforderlich sein kann.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gels können zusätzlich zu einem erfindungsgemäßen Wirkstoff Exzipientien enthalten, wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxyd oder Gemische davon
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung Exzipientien enthalten, wie Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxyd, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Gemische dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe und flüchtige nicht substituierte Kohlenwasserstoffe, wie Butan und Propan.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, daß sie eine kontrollierte Abgabe einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Körper ermöglichen. Solche Dosierungsformen können hergestellt werden durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung im entsprechenden Medium Absorptionsbeschleuniger können ebenfalls verwendet werden, um den Fluß der Verbindung über die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit eines solchen Flusses kann kontrolliert werden entweder durch zur Verfügungstellung einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran oder Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder Gel.
  • Ophtalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver, Lösungen und dergleichen sind ebenfalls im Rahmen dieser Erfindung vorgesehen.
  • Pharmazeutische erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, enthalten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen sterilen isotonen, wässrigen oder nicht wässrigen Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen oder sterile Pulver, die rekonstituiert sein können in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen direkt vor der Verwendung, die Antioxidantien, Puffermittel, bakteriostatische Mittel, Lösungen, die die Formulierung isotonisch mit Blut des beabsichtigten Empfängers machen oder Suspensions- oder Verdickungsmittel.
  • Beispiele für geeignete wässrige und nicht wässrige Träger, die in den pharmazeutischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen) und geeignete Gemische davon, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die richtige Fließfähigkeit kann beibehalten werden beispielsweise durch die Verwendung von Überzugsmitteln, wie Lecithin, durch die Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien enthalten, wie Kondensationsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch die Einarbeitung von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Mitteln beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann außerdem wünschenswert sein, isotonische Mittel einzuarbeiten, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen in die Zusammensetzungen. Außerdem kann verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Formen erreicht werden durch die Einarbeitung von Mitteln, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es zur Verlängerung der Wirkung eines Arzneimittels wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erfolgen durch die Verwendung einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materials mit geringer Wasserlöslich keit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arznei mittels hängt dann von seiner Lösungsgeschwindigkeit ab, die ihrerseits von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Wahlweise erfolgt die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform durch lösen oder suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bildung von mikroverkapselten Matrices des Arzneimittels in bioabbaubaren Polymeren, wie Polylactit-Polyglykolid. In Abhängigkeit vom Verhältnis des Arzneimittels zum Polymer und der Art des jeweiligen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreigabe kontrolliert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Depot injizierbare Formulierungen werden außerdem hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit dem körpergewebe verträglich sind.
  • Die injizierbaren Materialien können sterilisiert werden beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter oder durch Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in Form von sterilien festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in anderen sterlilen injizierbaren Medien direkt vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
  • Die Formulierungen können dargereicht werden in Dosierungseinheiten oder verschlossenen Mehrfachdosenbehältem, beispielsweise Ampullen und Violen und können gelagert werden in lyophilisiertem Zustand, wobei nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers erforderlich ist, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung. Improvisierte Injektionslösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten des vorstehend beschriebenen Typs.
  • Die pharmazeutischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem verwendet werden in Form von Veterinärformulierungen einschließlich solchen, die für folgende Anwendung gedacht sind: (1) orale Verabreichung beispielsweise als Arzneimitteltrank (wässerige oder nicht wässrige Lösungen oder Suspensionen), Tabletten, Boluse, Pulver, Granulate oder Pellets zum Vermischen mit dem Futter, Pasten zur Anwendung auf die Zunge; (2) parenterale Verabreichung, beispielsweise durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion wie beispielsweise eine sterile Lösung oder Suspension oder, falls zweckmäßig durch Brustwarzeninjektion, wo eine Suspension oder Lösung in das Euter des Tieres über seine Zitzen eingeführt wird; (3) topische Anwendung beispielsweise als eine Creme, Salbe oder Spray, die auf die Haut angewendet werden, oder (4) intravaginal, beispielsweise als Pessar, Creme oder Schaum.
    • (6) Beispiele
  • Die nachstehenden Beispiele beschreiben und erläutern die Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, als auch andere Aspekte der vorliegenden Erfindung und die dadurch erzielten Ergebnisse in weiteren Einzelheiten. Sowohl eine Erklärung als auch die tatsächlichen Prozeduren für die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden, wo es angezeigt ist, beschrieben. Diese Beispiele beabsichtigen lediglich die vorliegende Erfindung zu erläutern und weder den Rahmen noch den Sinn der Erfindung zu begrenzen. Der Fachmann wird leicht verstehen, daß bekannte Veränderungen der Bedingungen und Verfahren der preparativen Prozedere, wie sie in diesen Beispielen verwendet werden, angewandt werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen, herzustellen.
  • In den Beispielen sind alle Teile Gewichtsteile, außer wenn etwas anderes angegeben wird.
  • Alle in den Beispielen verwendeten Ausstattungen sind im Handel erhältlich. Außer wenn etwas anderes angegeben wird, sind alle Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen verwendet wurden, im Handel erhältlich. Quellen für diese Materialien umfassen Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Boehringer Mannheim Biochemicals (Indianapolis, IN), Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfield, NJ) and Transworld Chemicals (Rockville, MD). Die meisten Ausgangsmaterialien wurden erhalten von Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI).
  • Alle Patente und Veröffentlichungen, auf die in den Beispielen und in der Beschreibung Bezug genommen wurde, sind hierdurch durch Bezugnahme eingeschlossen, ohne Einlassung, daß dies Stand der Technik ist.
    • Beispiel 1 2-Phenyl-4-chlormethyloxazol (1)
  • Die Synthese von 1 wird beschrieben in I. Smiti, E. Chindris, Arch. Pharmaz. 1971, 304, 425.
  • Die Feststoffe, Benzamid (12,1 g) und 1,3-Dichloraceton (12,6 g) wurden in einem Rundkolben miteinander vermischt und auf 120ºC unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt auf 25ºC 1 Stunde lang, gefolgt durch die Zugabe von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (50 ml). Der dabei entstehende Sirup wurde auf Eis geschüttet und der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 13,3 g von 1.
    • Beispiel 2 8-Chlor-10,11-dihydro-10-[(2-phenyl-4-oxazolyl)methyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin (2)
  • 8-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin wird synthetisiert auf die in U.S. Patent Nr.3 534 019 beschriebene Weise, welche hier durch Bezugnahme enthalten ist.
  • Kurz gesagt, 200 Teile 2,5-Dichlor-nitrobenzol wurden auf 160ºC erhitzt und gerührt, und 160 Teile des Kaliumsalzes von Salicylaldehyd wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, erfolgte eine exotherme Reaktion und die Temperatur stieg auf etwa 195ºC. Das Erhitzen wurde fortgesetzt bis die Reaktion sich abschwächte, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 150ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Eis und Wasser wurden zugesetzt und es wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und die dabei entstehende Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Etherlösungsmittel wurde eingedampft und das rückständige Öl aus einem Gemisch von Hexan und Benzol umkristallisiert unter Bildung von 2-(2-Nitro-4-chlor-phenoxy)benzaldehyd, Schmelzpunkt bei etwa 100 - 101ºC.
  • Eine Lösung von 55 Teilen des in vorstehendem Paragraphen erhaltenen Ethers in 800 Teilen Ethanol wurde hydriert über Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Als die Wasserstoffaufnahme nachließ, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Ethanollösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 500 Volumenteilen Hexan gelöst, filtriert und gekühlt. Man erhielt gelblich weiße Kristalle, die durch Futration abgetrennt wurden unter Bildung von 8-Chlor-10,11-dihydroxydibenz-[b,f][1,4]oxazepin, Schmelzpunkt etwa 94 - 95ºC.
  • Ein Gemisch aus 1 (1,85 g), 8-Chlordibenz[b,f]-[1,4]oxazepin (2,0 g), Kaliumcarbonat (2,4 g) und Kaliumiodid (225 mg) in Acetonitril wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (EtOAc) und H&sub2;O aufgeteilt, gefolgt durch Extraktion mit HCl (1M) und Kochsalzlösung (gesättigt), über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bildung eines Öles. Das Öl wurde gereinigt durch Silikagelchromatographie an Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (MPLC), das eluiert wurde durch einen Gradienten von CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan; 3:7 zu CH&sub2;Cl&sub2;; 100 % unter Bildung eines Öles. Das Produkt wurde mit Ethanlol (EtOH)/HCl behandelt und mit Diethylether (Et&sub2;O) ausgefällt und unter Vakuum getan unter Bildung eines gelben Schaumes (1,18 g). C, H, N, Cl berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl x 0,05 HCl:berechnet: C: 70,71; H: 4,40; N: 7,17; Cl: 9,53. Gefunden: C: 70,62; H: 4,57; N; 7,08; Cl: 9,59.
    • Beispiel 3 2-Pentyl-4-chlormethyl-oxazol (3)
  • Die Synthese von 3 erfolgte ähnlich wie in vorstehendem Beispiel 1. Die Feststoffe, Hexanoamid (5 g) und 1,3-Dichloraceton (5,5 g) wurden miteinander in einem Rundkolben vermischt und auf 120ºC unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25ºC 1 Stunde lang gekühlt, gefolgt durch die Zugabe von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (50 ml). Der dabei entstehende Sirup wurde auf Eis gegossen und der pH-Wert auf 10 mit NaOH (1M) eingestellt. Die dabei entstehende Lösung wurde extrahiert, mit CHCl&sub3;, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft unter Bildung einer braunen Flüssigkeit (1,56 g). Dieses Material wurde chromatographiert gemäß Still et al. (J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) an Silicagel in EtOAc unter Bildung von 3 als eine gelbe Flüssigkeit (1,4 g).
    • Beispiel 4 10-[(2-Pentyl-4-oxazolyl)methyl]-8-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin, monohydrochlorid (4)
  • Eine gerührte Lösung von 8-Chlordibenz[b,f]-[1,4]oxazepin (617 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC wurde versetzt mit n-BuLi (1,1 ml 2,5 M). Man ließ die Lösung sich auf 0ºC erwärmen und kühlte sie dann auf -78ºC, gefolgt durch die Zugabe von 3 (500 mg) in THF (4 ml). Man ließ die Reaktionslösung sich auf 25ºC erwärmen, sie wurde auf EtOAc gegossen, mit Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Der Rückstand wurde schnellchromatographiert (Silicagel, CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan (3:7)) unter Bildung eines Öles (600 mg). Das Öl wurde in Ether gelöst und durch tropfenweise Zugabe von HCl/Dioxan ausgefällt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet unter Bildung von 4 (385 mg). C, H, N, Cl berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub2;Cl x 1 HCl: C: 63,01; H: 5,77; N: 6,68; Cl: 16,91. Gefunden: C: 62,65; H: 5,87; N: 6,58; Cl: 17.02.
    • Beispiel 5 Ethyl 2-Diazo-3-oxo-propanoat (5)
  • Verbindung 5 wurde synthetisiert gemäß F. M. Stojanovic, Z.Arnold, Coll, Czech. Chem Commun, 1967, 32, 2155-2160.
  • Eine 2M Chloroformlösung von (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid (12,5 ml; 0,025 Mol) wurde 15 Minuten lang behandelt mit Ethyldiazoacetat (5,7 g; 0,05 Mol). Die Temperatur wurde im Bereich zwischen 5ºC und +10ºC gehalten, und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen. Es entwickelten sich insgesamt 500 ml (0,036 Mol) Stickstoff. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit wasserfreiem Äther behandelt und der dabei entstehende Niederschlag (4,42 g) abfiltriert. Von dem etherischen Filtrat wurden 54,5% Ethylchloracetat isoliert, Siedepunkt 130-136ºC, n20D 1,4242. Der Niederschlag wurde in 10%-iger wässriger Essigsäure gelöst, und man ließ die Lösung einige Stunden stehen. Das sich abscheidende ölige Produkt wurde wiederholte Male mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, 10%-igem wässrigem Kaliumhydrogencarbonat und 10%-iger wässriger Schwefelsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert unter Bildung von 1,7 g (48%) des Esters 5, Siedepunkt 35 - 36ºC/0,7 mm Hg oder 82 - 83ºC/10 mm Hg (Badtemperatur; n20D 1,4792). Für C&sub5;H&sub6;N&sub2;O&sub3; (142,1) berechnet: 42,25% C, 4.26% H, 19,71% N; gefunden: 42,65% C, 4,42 % H, 19,57% N. Ultraviolettspektrum (Ethanol): λmax 217 und 249 nm (log ε 4,24 bzw. 4,08). Molekulargewicht (vom Massenspektrum): 142.
    • Beispiel 6 Ethyl 2-(Brommethyl)-4-oxazolcarboxylat (6)
  • 6 wurde synthetisiert gemäß der Methode von A. R. Gangloff et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4797-4799.
  • 50 ml Bromacetonitril wurden versetzt mit 0,12 g Rh&sub2;(OAc)&sub4;. Eine 50 ml Bromacetonitrillösung von 5 (2,84 g, 20mMol) wurde tropfenweise zugesetzt mit Hilfe einer Spritzpumpe bei einer Geschwindigkeit von 5 ml/Stunde zur gerührten Rhodiumacetatlösung, die auf 70ºC erhitzt worden war. Nachdem die Zugabe beendet worden war, wurde die Reaktion bei 70ºC weitere 8 Stunden gehalten. Das überschüssige Bromacetonitril wurde aus der Reaktion entfernt mit Hilfe von Destillation. Der Rückstand wurde filtriert durch eine Silikagelpackung, die mit Hexanen und Dichlormethan gewaschen wurde. Das Lösungsmittel von den Dichlormethanwaschungen wurde im Vakuum entfernt. Die Ausbeute von Verbidung 6 betrug 3,67 g (78%).
    • Beispiel 7 Ethyl 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarboxylat (7)
  • 50 ml Toluol von 8-Chlordiebenz[b,f]-[1,4]oxazepin (1,16 g, 5 mMol) wurden versetzt mit Verbindung 6 (1,17 g, 5 mMol), N,N-Diisopropylethylamin (1,7 ml, 10 mMol) und Nal (5 mg). Die Reaktion wurde 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde direkt auf eine Säule von Silikagel gegossen und chromatographiert gemäß Still et al., supra. Die Ausbeute der Verbindung 7 betrug 1,38 g (72%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;Cl: C: 62,42; H: 4,45; N: 7,28; Cl; 9,21. Gefunden: C: 62,14; H: 4,42; N: 7,25; Cl: 9,10.
    • Beispiel 8 (Stand der Technik) 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarbonsäure (8)
  • Eine 10 ml MeOH:THF (1:1) gerührte Lösung von 7 (0,56 g, 1,5 mMol) wurde versetzt mit 4,5 ml N NaOH Nach einer Stunde wurde die Reaktion auf pH 3 eingestellt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Ein weißer Niederschlag wurde abfutriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute von 8 betrug 0,48 g (89%). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub4;Cl: C: 60,60; H: 3,67; N: 7,85; Cl: 9,94. Gefunden: C: 60,56; H: 3,67; N: 7,86; Cl: 10,24.
    • Beispiel 8A (Stand der Technik) 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)mehtyl]-4-oxazolcarbonsäure, Natriumsalz (8A)
  • 2 ml Wasserlösung von 8 (0,063 g, 0,177 mMol) wurde versetzt mit 0,177 ml N NaOH Die Lösung wurde lyophilisiert unter Erzielung des Natriumsalzes von 8. Analsyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;ClNa x 1,5 H&sub2;O: C: 53,28; H: 3,73; N: 6,90. Gefunden: C: 53,54; H: 3,78; N: 6,94.
    • Beispiel 9 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-r2-(2-pyridinyl)ethyl-4- oxazolcarboxamid, Hydrochlorid (9)
  • Eine gerührte 5 ml Dimethylacetamid (DMA) Lösung von 8 (0,47 g, 1,3 mMol) in einem Eisbad wurde versetzt mit 2-(2-Ethylamino)pyridin (0,17 g, 1,6 mMol), N,N-Dimethylaminopropylethylcarbodiimidhydrochlorid (0,31 g, 1,6 mMol), Hydroxybenzotriazol (0,22 g, 1,6 mMol) und Triethylamin (0,23 ml). Unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Der Reaktion wurden 25 ml EtOAc und 25 ml H&sub2;O zugesetzt. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 2 x 25 ml H&sub2;O, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 0,51 g (85%) der freien Base. Der Rückstand wurde gelöst in 100 ml Et&sub2;O, dem 2 ml 6,8 N HCl/Dioxan zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuumofen bei 60ºC getrocknet. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub3;Cl x 1,2 HCl x 0,3 H&sub2;O: C: 58,78; H: 4,51; N: 10,98; Cl: 14,87. Gefunden: C: 58,50; H: 4,44; N: 10,66; Cl: 15,29.
    • Beispiel 10 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)mehtyl]-N-(2-pyridinylmethyl)-4- oxazolcarboxamid, Monohydrochlorid (10)
  • 10 wurde hergestellt auf die gleiche Weise wie 9 unter Verwendung von 2- Aminomethylpyridin (0,073 g, 0,67 mMol). Die Ausbeute von 10 betrug 58%. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl x 0,9 HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 58,98; H: 4,31; N: 11,46; Cl: 13,78. Gefunden: C: 59,13; H: 4,27; N: 11,44; Cl: 13,73.
    • Beispiel 11 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4- oxazolcarboxamid Monohydrochlorid (11)
  • 11 wurde hergestellt auf die gleiche Weise wie 9, ausgehend von 0,67 mMol 4- Aminomethylpyridin unter Bildung von 0,14 g (56%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl x HCl X 1,5 H&sub2;O: C: 56,48; H: 4,54; N: 10,98; Cl: 13,89. Gefunden: C: 56,79; H: 4,54; N: 10,70; Cl: 13,59.
    • Beispiel 12 4-Pyridinylmethyl 2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)yl)methyl]-4-oxazolcarboxylat, hydrochlorid (12)
  • 12 wurde hergestellt auf die gleiche Weise wie 9, ausgehend von 4-Hydroxymehtylpyridin (0,45 g, 0,45 mMol). Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub4;Cl x 1,6 HCl x 0,4 H&sub2;O: C: 56,15; H: 4.00; N: 8,18; Cl: 17,95. Gefunden; C: 55,99; H: 4,11; N; 8.07; Cl: 18,07.
    • Beispiel 13 2,3-Dihydroxypropyl 2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarboxylat (13)
  • Eine im Eisbad gekühlte 10 ml THF-Lösung von 8 (0,36 g, 1mMol) wurde versetzt mit Solketal (0,26 g, 2 mMol), Triphenylphosphin (0,29 g, 1,1 mMol) und Diisopropylazodicarboxylat (0,22 g, 1,1 mMol). Nach 2-stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur ließ man sich die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographiert wie vorstehend beschrieben. Das geschützte Produkt wurde mit N HCl behandelt, um das Acetonid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde nochmal chromatographiert unter Bildung von 13. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub6;Cl x 0,1 HCl. C: 58,05; H: 4,43; N: 6,45; Cl; 8.98. Gefunden: C: 57,68; H: 4,38; N: 6,34; Cl: 9,08.
    • Beispiel 14 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-4-oxazolcarboxamid, hydrochlorid, acetat (14)
  • Eine gerührte 5 ml DCM-Lösung von 7 (0,19 g, 0,5 mMol) wurde versetzt mit 4-(2- Aminoethyl)pyridin (0,065 g, 0,6 mMol) und Trimethylaluminium (0,3 ml einer 2 M Lösung). Nach 5- stündigem Erhitzen der Reaktion bei Rückflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 5 ml N NaOH zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 5 ml H&sub2;O gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde chromatographiert wie vorstehend beschrieben. Die freie Base wurde gelöst in Essigsäure, mit N HCl behandelt und lyophilisiert unter Bildung von 0,06 g (26%) von 14. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub3;Cl x 1,5 HCl x 1,5 H&sub2;O x 0,6HOAc: C: 54,38; H: 4,56; N: 9,68; Cl: 15,32. Gefunden: C: 54,78; H: 4,65; N: 9,33; Cl: 15,01.
    • Beispiel 15 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(2-thienylmehtyl)-4-oxazolcarboxamid (15)
  • 15 wurde auf die gleiche Weise wie 14 hergestellt, ausgehend von 2-Aminomethylthiophen (0,06 g, 0,5 mMol) unter Bildung von 0,10 g (45%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;ClS.C: 60,81; H: 3,93; N: 9,10; Cl: 7,84. Gefunden: C: 61,13; H: 4,01; N: 9,30; Cl: 8,52.
    • Beispiel 16 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-5-pyrimidinyl-4-oxazolcarboxamid (16)
  • 16 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie 15, ausgehend von 5-Aminopyrimidin (0,06 g, 0,5 mMol) unter Bildung von 0,19 g (86%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub5;O&sub3;Cl x 0,2 H&sub2;O. C: 60,40; H: 3,78; N: 16,01; Cl: 8,10. Gefunden: C: 60,38; H: 3,85; N: 15,92; Cl: 820.
    • Beispiel 17 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)methyl]-N-4-pyridinyl-4-oxazolcarboxamid. hydrochlorid (17)
  • 17 wurde auf die gleiche Weise wie 15 hergestellt, ausgehend von 4-Aminopyridin (0,05 g, 0,5 mMol) unter Bildung von 0,10 g (45%). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;Cl x 0,6 HCl x 0,2 H&sub2;O. C: 60,27; H: 3,96; N: 12,22; Cl: 12,38. Gefunden: C: 60,03; H: 3,96; N:12,07; Cl: 12,27.
    • Beispiel 18 2-Brommethyl-4-carboxyethyl-thiazol (18)
  • Eine gerührte Lösung von 4-Carboxyethyl-2-methylthiazol (30,3 g) in CCl&sub4; (1 l) wurde versetzt mit NBS (37,7 g) und AIBN (2,2 g). Das dabei entstehende Gemisch wurde unter Rückfluß gehalten und 4 Stunden lang mit UV-Licht bestrahlt. Das Gemisch wurde auf Raumptemperatur abgekühlt und flltriert. Die Lösung wurde schnellchromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2;) unter Bildung von 36,6 g eines roten Öles. Dieses Material wurde verwendet ohne weitere Reinigung.
    • Beispiel 19 (Zwischenprodukt) Ethyl 2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-thiazolcarboxylat (19)
  • Eine Lösung von 8-Chlordibenzoxazepin (4 g) und 18 (8 g) in Toluol (500 ml), Diisopropylethylamin (4,5 g) und Natriumiodid (500 mg) wurde unter einer N&sub2;-Atmosphäre 20 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. man ließ das Reaktionsgemisch sich abkühlen, chromatographierte dann an Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;) unter Bildung von 6,46 g des Rohproduktes als ein gelber Feststoff. Das Produkt wurde dann aus Ethanol kristallisiert unter Bildung von 19 als ein weißer Feststoff (3,4). DSC: 151,29ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SCl: C: 59,92; H: 4,27; N: 6,99; Cl: 8,84; S: 8,00. Gefunden: C: 59,78; H: 4,29; N: 6,95; Cl: 8,78; S: 8,63.
    • Beispiel 20 (Stand der Technik) 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-thiazolcarbonsäure, Natriumsalz (20)
  • Eine Lösung von 19 (1,72 g) in THF (30 ml), MeOH (15 ml) und NaOH (1 M, 13 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung eines weißen Niederschlages, der abfiltriert wurde, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 1,7 g von 20 als ein weißer Feststoff Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;SCINA x 0,75 H&sub2;O: berechnet: C: 52,95; H: 3,33; N: 6,86; Cl: 8,68; S: 7,85. Gefunden: C: 53,29; H: 3,11; N: 6,85; Cl: 8,59; S: 7,37
    • Beispiel 21 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-84-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid. acetat, hydrochlorid (21)
  • Eine gerührte Lösung von 20 (300 mg) und 4-Aminomethylpyridin (92 mg) in Et&sub3;N (81 mg) und DMF (5 ml) bei 0ºC unter N&sub2; wurde versetzt mit HOBT (109 mg) und EDC (155 mg). Man ließ die Reaktion sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 20 Stunden. Das Lösungsmittel wurde entfernt, gefolgt durch die Zugabe von EtOAc (400 ml) und mit Kochsalzlösung extrahiert (4 x 100 ml), und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) unter Bildung von 365 mg eines weißen Feststoffs. Dieses Material wurde schnellchromatographiert (CHCl&sub3;: EtOH (95:5)) unter Bildung von 251 mg eines weißen Feststoffes.
  • Dieses Material wurde gelöst in HCl (1 M, 6 ml) und lyophilisiert und relyophilisiert aus Eisessig (10 ml) unter Bildung von 275 mg 21 als ein weißer Schaum. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub2;SCl x 1,66 HCl x 1 AcOH x 0,33 H&sub2;O: C; 52,97; H: 4,33; N: 9,50; Cl: 16,00; S: 5,44. Gefunden: C: 52,69; H: 4,14; N: 9,45; Cl: 15,81; S: 5,78.
    • Beispiel 22 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid (22)
  • Ein Gemisch aus 19 (500 mg) und 2-Aminomethylpyridin (2 ml) wurde eine Stunde lang auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und schnellchromatographiert an Silikagel (CHCl&sub3;: EtOH (95:5)) unter Bildung von 380 mg eines gelben Schaumes. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub2;SCl: C: 62,26; H: 4,14; N:12,10; Cl: 7,66. Gefunden; C: 62,11; H:4.52; N: 11,80; Cl: 7,65.
    • Beispiel 23 8-Chlor-10,11-dihydro-10-[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepinhydrochlorid (23)
  • Ein Gemisch aus 8-Chlordibenzoxazepin (2 g), 4-Chlormethyl-2-methylthiazolhydrochlorid (1,75 g), Kl (1,6 g) in Acetonitril wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (300 ml) aufgenommen, mit HCl (1 M, 2 x 150 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft unter Bildung eines braunen Öles. Dieses Material wurde schnell chromatographiert an Silikagel (CH&sub2;Cl&sub2;) und rechromatographiert (Toluol) unter Bildung von 465 mg eines braunen Gummis. Dieses Material wurde in Aceton gelöst und mit HCl/Dioxan behandelt unter Bildung von 23 als ein gelber Feststoff (407 mg). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub2;OSCl x 1,17 HCl: C: 56,08; H: 4,23; N: 7,27; Cl: 19,96. Gefunden: C: 55,77; H: 4,14; N; 7,20; Cl: 19,60.
    • Beispiel 24 8-Chlor-N-(methoxymethyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11)-carbothioamid (24)
  • Eine gerührte Lösung von 8-8-Chlor-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepin (2,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei -23ºC wurde versetzt mit einer 1,5 M Etherlösung von Methyllithium (7,5 ml). Nach einer Stunde wurde Methoxymethylisothiocyanat (1,2 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde gesättigtes NH&sub4;Cl zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wobei 24 als ein blaßgelber Feststoff ausfiel (2 g). Dieses Material wurde in Beispiel 25 ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 25 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4loxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolcarbonsäure (25)
  • Ein Gemisch aus 24 (1,13 g), Ethylbromacetat (047 ml) und Ethanol (15 ml) wurde auf Rückfluß erhitzt. Nach 5 Minuten wurden die flüchtigen Stoffe entfernt und der Rückstand (Ethylester-1, Allgemeines Reaktionsschema Nr. 2) mit einem Gemisch aus THF (5 ml) und 1 N Lithiumhydroxid (15 ml) eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde auf 10ºC abgekühlt und angesäuert mit 1 N HCl. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt unter Bildung von 25 als ein blaß-gelber Feststoff Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 26 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4loxazepin-10(11H)-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid (26)
  • Eine gerührte Lösung von 25 (0,55 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) bei 0ºC wurde nacheinander mit 4- Methylmorpholin (0,168 ml) und Isobutylchlorformiat (0,199 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde 4- (Aminomethyl)pyridin (0,156 ml) zugesetzt. Man ließ das Gemisch sich 16 Stunden lang auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als ein weißer Feststoff Hydrochloridsalz der freien Base wurde entweder durch Methode A oder Methode B hergestellt.
  • Methode-A: Eine Lösung der freien Base (0,4 g) in Chloroform (3 ml) wurde versetzt mit einer Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan (7N, 1 ml). Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 78ºC im Vakuum getrocknet (1 mm Hg) unter Bildung von 25 als ein weißer Feststoff.
  • Methode-B: Die freie Base wurde in einer minimalen Menge Ethanol gelöst und überschüssige wässrige 1 N HCl wurde zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde weiter im Vakuum getrocknet (1 mm Hg) bei 78ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;S x HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 55,88; H: 3,87; N: 11,33; Cl: 14,34; S: 6,49. Gefunden: C: 55,51; H: 3,68; N: 11,08; Cl: 14,31; S: 6,51.
    • Beispiel 27 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-thiazolcarboxamid. monohydrochlorid (27)
  • Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt unter Verwendung von N,N- Dimethylethylendiamin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin unter Erzielung von 27 als weißen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;O&sub2;S x HCl x H&sub2;O: C: 51,28; H: 5,00; N: 11,59; Cl: 14,67; S: 6,63. Gefunden: C: 52,33; H: 4,70; N: 11,20; Cl: 14,46; S: 6,68.
    • Beispiel 28 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-4-pyridinyl-4-thiazoicarboxamid. hydrochlorid (28)
  • Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt unter Verwendung von 4-Aminopyridin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin unter Erzielung von 28 als einen weißen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O&sub2;S x 1,3 HCl x 0,9 H&sub2;O: C: 53,01; H: 3,66; N: 11,24; Cl: 16,36; S: 6,43. Gefunden: C: 53,42; H; 3,75; N: 10,66; Cl: 16,72; S: 5,89.
    • Beispiel 29 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-3-pyridinyl-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid (29)
  • Das Verfahren des Beispiel 26 wurde wiederholt unter Verwendung von 3-Aminopyridin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin unter Erzielung von 29 als einen weißen Feststoff. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O&sub2;S x 1,2 HCl x H&sub2;O: C: 53,20; H: 3,69; N: 11,28; Cl: 15,70; S: 6,46. Gefunden: C: 53,42; H: 3,45; N: 11,29; Cl: 15,92; S: 6,46.
    • Beispiel 30 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-2-pyridinyl-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid (30)
  • Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt unter Verwendung von 2-Aminopyridin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin zur Erzielung von 30 als einen weißen Feststoff Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O&sub2;S x 0,75 HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 56,07; H. 3,58; N: 11,89; Cl: 13,17; S: 680. Gefunden: C: 53,42; H: 3,71; N: 11,43; Cl: 13,34; S: 6,78.
    • Beispiel 31 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-methoxy-N-methyl-4-thiazolcarboxamid (31)
  • Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt unter Verwendung von N-Methoxy-N- methylamin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin unter Erzielung von 31 als einen weißen Feststoff.
    • Beispiel 32 1-[2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolyl]-3-(4-pyridinyl)-1-propanon. monohydrochlorid (32)
  • 4-Ethynylpyridin wurde synthetisiert auf die in Tetrahedron Letters, 32(6), 757 (1991) beschriebene Weise. Kurzgesagt ein Gemisch aus Trimethylsilylacetylen (25 g), 4- Brompyridinhydrochlorid (25 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,1 g), Kupferiodid (0,4 g) und Diethylamin (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und zwischen Wasser und Äther geteilt. Die organische Phase wurde durch ein Bett von neutraler Tonerde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Methanol (150 ml) und Kaliumcarbonat (20 g) 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde flltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert unter Verwendung von 70% Äther in Hexan zur Erzielung des Titelproduktes als ein höchst farbiger Feststoff. Der Feststoff wurde schnell mit Äther-Hexan gewaschen unter Bildung von 4-Ethynylpyridin als ein blaß-gelber Feststoff.
  • Eine gerührte Lösung von 4-Ethynylpyridin (0,21 g) in THF (10 ml) wurde bei -78ºC mit n- Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,28 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 31 (0,7 g) in THF (3 ml) zugesetzt. Die Temperatur wurde über 3 Stunden auf 10ºC erhöht. Dann wurde überschüssiges wässriges gesättigtes NH&sub4;Cl zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes (0,66 g) in Ethylacetat (25 ml) wurde in einem Parr-Hydrogenator mit Raney-Nickel (0,5 g) unter 5 psi Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur 0,95 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Ethylacetat unter Bildung der freien Base von 32 als ein weißer Feststoff Einer Lösung dieses Feststoffes (0,4 g) in Chloroform (3 ml) wurde eine Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan zugesetzt (7 N, 1 ml). Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 78ºC im Vakuum getrocknet (1 mm Hg) unter Bildung von 32 als ein weißer Feststoff Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;S x HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 58,42; H: 4,09; N: 8,52: Cl: 14,37; S: 6,50. Gefunden: C: 58,30; H: 3,95; N: 8,39; Cl: 14,21; S: 6,25.
    • Beispiel 33 Verbindung A 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)-4-thiazolmethanol (33, Verbindung A) Verbindung B 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)-a-[(4-pyridinyl)ethynyl]-4-thiazolmethanol (33, Verbindung B)
  • Eine gerührte Lösung des Ethylesters von 25 (Ethylester-1, Allgemeines Reaktionsschema Nr. 2, 5,5 g) in Toluol (200 ml) wurde bei -78ºC mit Diisobutylaluminiumhydrid versetzt (1 M Lösung in Toluol, 14,21 ml). Nach 15 Minuten wurde überschüssiges gesättigtes wässriges NH&sub4;Cl zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt. Dann wurden 200 ml 2 N HCl zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei sich zuerst ein Gemisch des Ausgangsesters mit einem Aldehyd bildete (3,5 g, Ester: Aldehyd, 0,9:1) und dann 33, Verbindung A (1 g) als farblose dicke Gummis. Dieses Gemisch aus Ester und Aldehyd (3,3 g) in THF (5 ml) wurde einer gerührten THF (30 ml) Lösung von mit Lithium behandeltem 4-Ethynylpyridin bei -78ºC zugesetzt (hergestellt wie für 32 aus 0,6 g 4- Ethynylpyridin und 4 ml 1M n-Butyllithium in Hexan). Nach 30 Minuten wurde die Reaktion wie für 32 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Hexan. Geeignete Fraktionen wurden gepoolt unter Bildung von 33, Verbindung B als farbloser weißer Feststoff (1,5 g).
    • Beispiel 34 Verbindung A 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)yl)-a-[2z-(4-pyridinyl)ethenyl]-4-thiazolmethanol. hydrochlorid (34, Verbindung A) Verbindung B α-[2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)yl)-4-thiazolyl]-4-pyridindrodanol, dihydrochlorid (34, Verbindung B)
  • Eine Lösung von 33, Verbindung B (1 g) in THF (30 ml) wurde geschüttelt in einem Parr- Hydrogenator mit Raney-Nickel (0,5 g) unter einer 5 psi Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Filtrat wurde eingeengt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert unter Verwendung von 80% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der freien Base von 34, Verbindung A (0,4 g) als ein weißer Feststoff. Die Fortsetzung der Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat ergab die freie Base von 34, Verbindung B (0,13 g) als einen weißen Feststoff Die HCl-Salze der freien Basen, hergestellt wie in Beispiel 26 beschrieben, ergaben blaß-rötliche wässrige Lösungen.
    • Verbindung A
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;S x 1,5 HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 58,34: H: 4,04; N: 8,21; Cl: 17,32; S: 627. Gefunden: C: 56.00;H: 4,07; N:8.09; Cl: 17,58; S: 6,29.
    • Verbindung B
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;S x 2,0 HCl x 0,5 H&sub2;O: C: 54,20; H: 4,36; N: 7,90; Cl: 20,00; S: 6,03. Gefunden: C: 54,48; H: 4,40; N: 7,85;Cl: 19,28; S: 6,00.
    • Beispiel 35 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)yl)-4-thiazolmethanamin (35)
  • Ein gerührtes Gemisch von 33, Verbindung A (1 g) und Triphenylphosphin (0,76 g) in THF (30 ml) wurde bei -78ºC mit Diethylazodicarboxylat (0,457 ml) und Diphenoxyphosphorylazid (0,625 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Die Eluierung unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan und Kombination der entsprechenden Fraktionen ergab 1 g einer rötlichen Flüssigkeit. Dieses Material wurde in Ether aufgenommen (30 ml) und die Lösung auf -78ºC gekühlt. Dieser gerührten Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt (15 ml einer 1 M Lösung in THF). Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und Lithiumaluminiumhydrid (3 ml einer 1M Lösungin THF) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf -78ºC abgekühlt. Dem wurden nacheinander Wasser (0,29 ml), 15% wässrige NaOH (0,29 ml) und Wasser (0,9 ml) in 20-minütigen Intervallen zugesetzt. Nach Rühren für weitere 20 Minuten wurde das Gemisch durch eine kurze Na&sub2;SO&sub4;-Säule filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat, enthaltend jeweils 10% Methanol und Triethylamin. Geeignete Franktionen wurden gepoolt unter Erzielung von 35 (0,25 g) als eine farblose dicke Flüssigkeit.
    • Beispiel 36 N-[(2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolyl]methyl]-4-pyridincarboxamid. hydrochlorid (36)
  • Eine gerührte Lösung von 35 (0,22 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde versetzt mit Pyridin (4 ml), Isonikotinoylchlorid (120 mg) und Triethylamin (2 ml). Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert über Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungs mittel. Geeignete Fraktionen wurden gepoolt unter Erzielung der freien Base von 36 als ein weißer Feststoff (0,15 g) Das HCl-Salz der freien Base wurde hergestellt wie in Beispiel 26 beschrieben unter Bildung von 36 als ein weißer Feststoff Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;S x 1,5 HCl x 1 H&sub2;O: C: 52,96; H: 396; N: 10,74; Cl: 16,99; S: 6,15. Gefunden: C: 52,89; H: 3,99; N: 10,26; Cl: 16,62; S: 6,08.
    • Beispiel 37 2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid (37)
  • Das Verfahren des Beispiels 26 wurde wiederholt unter Verwendung von 3-(Aminomethyl)pyrdidin anstelle von 4-(Aminomethyl)pyridin zur Erzielung von 37 als einen weißen Feststoff Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;S x 1,4 HCl x 1 H&sub2;O: C: 53,33; H: 3,97; N: 10,82; Cl; 16,43; S: 6,19. Gefunden: C: 53,32; H: 3,90; N: 10,73; Cl: 16,29; S: 6,14.
    • Beispiel 38 1-[(Benzyloxy)methyl]-2,4,5-tribromimidazol (38)
  • Tribromimidazol (2,0 g, 6,6 mMol) in 25 ml DMF-Lösung wurde behandelt mit pulvrigem K&sub2;CO&sub3; (12,7 g, 91,6 mMol). Der heftig gerührten Suspension wurde tropfenweise Benzylchlormethylether (1,4 g, 9,2 mMol) zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert wie vorstehend beschrieben. Das Produkt wurde unmittelbar in Beispiel 39 verwendet.
    • Beispiel 39 1-((Benzyloxy)methyl]-4,5-dibromimidazol-2-carboxaldehyd (39)
  • Eine gerührte Lösung von 38 (1,0 g, 2,4 mMol) in 15 ml THF, gekühlt auf -78ºC wurde versetzt mit n-BuLi (1,58 ml, 1,6M-Lösung). Nach einer Stunde wurde DMF (1,2 ml) der Reaktion zugesetzt Nach 15-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann mit 15 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit 3 x 60 ml EtOAc. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasser-freiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert wie vorstehend beschrieben. Das Produkt wurde unmittelbar in Beispiel 40 verwendet.
    • Beispiel 40 1-[(Benzyloxy)methyl]-2-hydroxymethyl-4,5-dibromimidazol (40)
  • Eine Lösung von 39 (0,68 g, 1,8 mMol) und NaBH&sub4; (0,08 g, 2 mMol) in 50 ml EtOH ließ man 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das überschüssige Reagenz wurde zerstört durch die Zugabe von Essigsäure. Die Lösung wurde abgestreift. Der Rückstand wurde in 30 ml H&sub2;O gelöst und extrahiert mit 3 x 50 ml Et&sub2;O. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 1 x 30 ml einer Salzlösung, getrocknet filtriert und abgestreift. Das Produkt wurde unmittelbar in Beispiel 41 verwendet.
    • Beispiel 41 1-[(Benzyloxy)methyl]-2-brommethyl-4,5-dibromimidazol (41)
  • Eine gerührte Lösung von 40 (2,17 g, 5,8 mMol) und Pyridin (0,06 g, 0,72 mMol) in 35 ml Et&sub2;O, gekühlt auf -65ºC, wurde tropfenweise versetzt mit PBr&sub3; (0,57 g, 2,1 mMol). Nach Rühren für eine Gesamtzeit von 4 Stunden unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 50 ml EtOAc der Lösung zugesetzt. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 2 x 50 ml KHSO&sub4; und 1 x 100 ml einer Salzlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und abgestreift. Das Produkt wurde unmittelbar in Beispiel 42 verwendet.
    • Beispiel 42 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-1-[(benzyloxy)methyl]-4,5-dibromimidazol (42)
  • 42 wurde auf die gleiche Weise wie Beispiel 7 hergestellt mit der Ausnahme, daß 41 anstelle von 6 verwendet wurde.
    • Beispiel 43 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazedin-10(11H)-yl)methyl]-1-[(benzyloxv)methyl]-4-bromimidazol (43)
  • Eine gerührte Lösung von 42 (0,45 g, 0,76 mMol) in 10 ml THF bei -78ºC wurde tropfenweise versetzt mit n-BuLi (0,53 ml, 1,6M-Lösung). Nach einer Stunde wurde 2-Propanol zugesetzt (0,07 ml, 0,8 mMol). Nach allmählichem Erwärmen binnen einer Stunde auf Raumtemperatur wurde eine gesättigte Lösung NH&sub4;Cl (15 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde extrahiert mit 3 x 25 ml EtOAc. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und abgestreift. Das Produkt wurde unmittelbar in Beispiel 44 verwendet.
    • Beispiel 44 2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-1-[(phenylmethoxy)methyl-4(1H)- imidazolcarbonsäure (44)
  • 43 (10 mMol) in THF wird mit Magnesium behandelt. Wenn sich das Grignard-Reagenz gebildet hat, wird CO&sub2; durch die Reaktion durchgeblasen. Die Reaktion wird mit 1N HCl behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und abgestreift. Das Produkt wird unmittelbar in Beispiel 45 eingesetzt.
    • Beispiel 45 8-Chlor-10(11H)-[(2-(2-phenylethyl)-4-imidazolyl]carbonyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin (45)
  • Eine gerührte 5 ml Dimethylacetamid (DMA)-Lösung von 44 (10 mMol) in einem Eisbad wird versetzt mit 2-(2-Ethylamino)pyridin, N,N-Dimethylaminopropylethyl-carbodiimidhydrochlorid, Hydroxybenzotriazol und Triethylamin. Unter Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Der Reaktion werden 25 ml EtOAc und 25 ml H&sub2;O zugesetzt. Die organische Schicht wird mit 2 x 25 ml H&sub2;O gewaschen, über wasser-freiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung der freien Base. Der Rückstand wird in 100 ml Et&sub2;O gelöst, dem 2 ml 6,8 N HCl/Dioxan zugesetzt werden, unter Bildung des Hydrochloridsalzes von 45.
    • Beispiel 46 8-Chlor-10(11H)-[(2-methyl-4-thiazolyl)carbonyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin (46)
  • Eine gerührte Lösung von 8-(Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin (2,0 g, 8,63 mMol) und 18 (8,6 mMol) in Toluol (200 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Me&sub3;Al (7 ml, 14 mMol) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde dann 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktion wurde MeOH (15 ml) zugesetzt, und dann wurde sie auf 300 ml EtOAc gegossen. Die organische Schicht wurde mit NaOH (1M, 3 x 200 ml) und Salzlösung (2 x 200ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasser-freiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde chromatographiert wie vorstehend beschrieben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;ClS: C: 60,59; H: 3,67; N: 7,85; Cl; 9,84; S: 8,99. Gefunden: C: 60,44; H; 3,80; N: 7,83; Cl: 9,66; S: 9,19.
    • Beispiel 47 8-Chlor-10(11H)-[[2-(2-phenylethyl)-4-thiazolyl]carbonyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin (47)
  • L-Cysteinethylesterhydrochlorid (14,11 g, 76 mMol) wurde einer gerührten Lösung von Hydrozimtaldehyd (10 g, 74,5 mMol) in Toluol (100 ml) und Et&sub3;N (0,8 g, 80mMol) zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Toluol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das dabei entstehende Thiazolidin wurde mit MnO&sub2; oxidiert (90%, Batteriereinheit).
  • Das dabei entstehende Thiazol wurde an Dibenzoxazepin angelagert wie in Beispiel 46 beschrieben.
    • (7) Der Krümmungs-Versuch
  • Der Krümmungs-Versuch ist einer der weitest verbreiteten experimentellen Verfahren zum Messen der analgetischen Wirksamkeit verschiedener narkotischer und nicht narkotischer analgetischer Mittel und umfaßt den kontinuierlichen chemisch induzierten Schmerz visceralen Ursprungs bei einem Tier, wie einer Maus oder Ratte. (Gyires et al., Arch. int. Pharmcodyn, 267, 131- 140 (1984); C. Vander Wende et al., Fed. Proc., 15, 494 (1956); Koster et al., Fed. Proc., 18, 412 (1959); und Witken et al., J. Pharmacol. exp. Ther., 133, 400-408 (1961).] Chemikalien, die verwendet werden können, um diesen Schmerz zu erzeugen, umfassen Phenylbenzoquinon (PBQ) und Essigsäure. Als ein Ergebnis der chemischen Reizung bei einem Tier wird im allgemeinen Strecken und Krümmen des Tieres erfolgen (Dorsalflexion des Tierrückens, Extension dessen hinterer Glieder und die starke Kontraktion seiner abdominalen Muskulatur). Die Intensität dieser Schmerzreaktion wird bestimmt durch die Anzahl an Krümmungen, die von dem Tier während eines bestimmten Zeitabschnittes gezeigt werden. Arzneimittel, die die Anzahl an Krümmungen des Tieres reduzieren, scheinen die normale nocireceptive Schwelle des Tieres wiederherzustellen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen analgetische Wirksamkeit bei Mäusen, wie durch die Ergebnisse des in nachstehender Tabelle 1 dargestellten Krümmungsversuchs gezeigt wird.
  • Charles River Albino-Mäusemännchen, mit einem Gewicht von 20 bis 30 g werden in diesem Versuch verwendet.
  • 25 Minuten nach der intragastrischen Verabreichung an neun oder zehn Mäuse von 30 mg je Kilogramm Körpergewicht einer erfindungsgemäßen Verbindung ("Test-Verbindung"), wurden 0,1 mg je 10 g Körpergewicht einer 0,025% w/v-Lösung von PBQ intraperitoneal in jede Maus injiziert. Zehn Mäuse, denen eine Kochsalzlösung anstelle der erfindungsgemäßen Test-Verbindung verabreicht wurde, wurden als Kontrollgruppe verwendet.
  • Fünf Minuten später wurde jede Maus einzeln in einen Glasbecher zur Beobachtung getan und die Anzahl an Krümmungen, die während der folgenden zehn Minuten erfolgte, wurde gezählt.
  • Eine Test-Verbindung wurde als analgesieerzeugend erachtet, wenn gemäß den vorstehenden Bedingungen und unter den für diesen Versuch angewandten Kriterien nach der Verabreichung von 30 mg je Kilogramm Körpergewicht einer erfindungsgemäßen Verbindung an eine Maus die Anzahl an hervorgerufenen Krümmungen bei einer Maus, die mit PBQ injiziert worden war, gleich oder weniger der Hälfte der mittleren Anzahl an Krümmungen war, die für die kochsalzbehandelte Kontrollgruppe von Mäusen an diesem Tag aufgezeichnet wurde wie beschrieben von Taber in "predictive Value of Analgesic Assays in Mice and Rats," Advances in Biochemical Psychopharmacology, 8, 191 (1974).
  • Die Ergebnisse für die jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in diesem Versuch analysiert und in den nachstehend identifizierten Beispielen diskutiert wurden, werden in nachstehender Tabelle 1 als Fraktionen unter der Überschrift "Krümmungs-Versuch" dargelegt. Die Fraktionen zeigen die Anzahl an Mäusen von neun oder zehn Mäusen an, bei denen eine Testverbindung Analgesie erzeugte.
  • Die ursprüngliche Standard-Versuchsdosis einer verwendeten Testverbindung in diesem Versuch betrug 30 mg je Gramm Körpergewicht. Wenn diese ursprüngliche Versuchsdosis der Testverbindung Analgesie erzeugte in sieben von neun oder zehn Mäusen, wurde dann die Wirkung von zusätzlichen Dosen der Testverbindung auf die Krümmungsreaktion bewertet und dann die ED&sub5;&sub0; Dosis allgemein berechnet. (Die Schleifen der Dosis-Abhängigkeitskurven für alle analysierten Testverbindungen wurden verglichen wie beschrieben durch Tallarida and Murray, Manual of Pharmacologic Calculations, Seite 11 (Springer Verlag, New York, 1981)).
  • Alle berechneten ED&sub5;&sub0; Dosen werden ebenfalls im nachstehenden dargelegt als ganze Nummern in Tabelle 1 unter der Überschrift "Krümmungs-Versuch".
    • (b) Prostaglandin (PGE) Antagonismus-Versuch
  • Um die Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ("Testverbindungen") als Prostaglandin-E&sub2;-Antagonisten zu bestimmen, wurde ein Prostaglandin-Antagonismus-Versuch durchgeführt wie nachstehend beschrieben, um die Fähigkeit dieser Verbindungen zu bestimmen, die durch Prostaglandin-E&sub2; induzierten Kontraktionen von Segmenten des Meerschweinchenileums zu inhibieren. Wenn eine Testverbindung Prostaglandin-E&sub2; induzierte Kontraktionen inhibiert, ist nahegelegt, daß die Verbindung funktionell gegen Prostaglandin E&sub2; wirkt.
  • Albino Meerschweinchenmännchen mit einem Gewicht von 200 bis 500 Gramm wurden getötet durch zervikale Dislokation. Die Ileen wurden dann schnell aus den Meerschweinchen entfernt und in eine modifizierte Tyrode-Lösung getan, eine Lösung, die dem Fachmann bekannt ist, enthaltend die Hälfte der üblichen Menge an Magnesiumionen. Segmente des Ileums von etwa 2 cm Länge wurden dann geschnitten und in ein 10 ml Gewebebad getan, enthaltend die modifizierte Tyrode-Lösung. Die Lösung wurde bei 37ºC gehalten und mit einem gasförmigen Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid belüftet. Daten für eine Prostaglandin E&sub2; Dosisabhängigkeitskontrollkurve, bei der die Konzentration des Prostaglandins E&sub2; gegenüber der Intensität der Kontraktionen, die isotonisch ermittelt wurden, abgetragen wurde, wurden dann erhalten durch experimentelle Einstellung der Dosis des Prostaglandins E&sub2;, das in das Gewebebad injiziert worden war, auf in der Technik bekannte Weise.
  • Lösungen oder Suspensionen, enthaltend eine Anfangskonzentration (3 mikromolar) einer Testverbindung in modifizierter Tyrode-Lösung ("Testlösungen/Suspensionen") wurden dann einzeln anstelle der Kontrollbadlösung verwendet. Jede Testlösung/Suspension wurde dann in ständigem Kontakt mit dem Ileumgewebe gehalten, außer während kurzer Perioden, um das Versuchbad abzulassen, um es mit frischer Testlösung/Suspension durchzuspülen. Eine zweite Prostaglandin E&sub2; Dosisabhängigkeitskurve wurde dann erzeugt fur Prostaglandin E&sub2; in Gegenwart einer Testverbindung.
  • Ein Dosisverhältnis von EC&sub5;&sub0; Dosen wurde dann berechnet von den Ergebnissen eines jeden Testes auf in der Technik bekannte Weise. Eine Testverbindung wurde als "wirksam", bestimmt, wenn die ursprüngliche angewendete Konzentration mindestens eine zweifache Verschiebung ergab (das Dosisverhältnis größer als oder gleich 2) in der Dosisabhängigkeitskurve für Prostaglandin E&sub2;. Ein angenommener pA&sub2; Wert (eine statistische Konstante, die als allgemeines Maß zum Ausrücken der Potenz eines bestimmten Arzneimittels als ein Antagonist ist) wurde aufgezeichnet für "wirksame" Verbindungen unter der Annahme, daß die Neigung der graphischen Darstellung nach Schild nicht wesentlich von -1,0 abweicht. Wenn die ursprüngliche Konzentration der Testverbindung mindestens eine fünffache Verschiebung ergibt (Dosisabhängigkeit größer als oder gleich 5) in der Dosisabhängigkeitskurve für Prostaglandin E&sub2;, dann werden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung untersucht, und ein pA&sub2; Wert für diese Verbindung wurde kalkuliert durch Diagramm berechnungen nach Schild wie beschrieben durch H. O. Schild, "PA, A New Scale for the Measurement of Drug Antagonism," Br. J. Pharmacol, 2, 189 (1947). Je höher der für pA&sub2; kalkulierte Wert ist desto potenter ist eine bestimmte Verbindung als Prostaglandin E&sub2; Antagon ist.
  • Die Ergebnisse dieses Prostaglandinantagonismusversuchs sind ebenfalls in nachstehender Tabelle 1 dargestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in diesem Versuch getestet wurden und für die die Ergebnisse in Tabelle 1 wiedergegeben sind, entsprechen den jeweiligen Beispielen, wie sie intabelle 1 spezifiziert sind. Tabelle 1 Die aus diesen Versuchen erhaltenen Daten
  • * - nicht getestet
  • Während vorliegende Erfindung mit einer gewissen Spezifität beschrieben wurde und mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen davon, wird der Fachmann zahlreiche Variationen, Modifikationen und Substitutionen dessen erkennen, was als machbar beschrieben wurde. Beispielsweise können wirksame Dosen, die von den bevorzugten Bereichen, wie sie vorstehend dargelegt werden, anwendbar sein als Konsequenz von Variationen in der Empfindlichkeit der zu behandelnden Tiere, dosisabhängigen nachteiligen Wirkungen, falls überhaupt und analogen Überlegungen. Ähnlicherweise können die spezifischen pharmakologischen beobachteten Reaktionen schwanken gemäß und in Abhängigkeit von der jeweiligen ausgewählten wirksamen Verbindung oder von der Gegenwart gewisser pharmazeutischer Träger, als auch vom Typ von Formulierungen und der angewandten Verabreichungsroute. Derartige erwartete Variationen und/oder Unterschiede in den Ergebnissen sind gemäß den Zielen und den Praktiken der vorliegenden Erfindung vorgesehen.

Claims (23)

1. Eine Verbindung mit der Struktur:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
X Sauerstoff, Schwefel, - - oder
ist;
Y und Z gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Halogen, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylamino, Arylamino oder -CF&sub3; sein können;
A -CH&sub2;- oder - - ist;
E und F -CH, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sein und nicht gleich sein können;
G Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist;
B C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen-S-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkylene, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen-O-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkylen,
ist;
D Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, Dihydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylamino, - -R, Aryl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylaryl, Alkylene alkyl
oder aryl
ist;
R Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy oder -NH-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkylaryl ist;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4; und
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
worin Aryl, wo immer es erscheint, 5- und 6-gliedrige einringige aromatische Reste umfaßt, die von 0 bis 4 Heteroatome enthalten können;
mit der Ausnahme, daß, wenn G Sauerstoff oder Schwefel ist, eines von E oder F Stickstoff ist,
außer den Verbindungen, worin A -CH&sub2;- ist, n 1 ist, 8 Carbonyl ist und D Hydroxy ist und
außer Ethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-thiazolcarboxylat.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin A -CH&sub2;- ist.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin B C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylen
ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin D Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, Dihydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylamino, Alkylene
ist,
worin R¹ C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist,
worin Aryl, wo immer es erscheint, 5- und 6-gliedrige einringige aromatische Reste umfaßt, die von 0 bis 4 Heteroatome enthalten können.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin m und n gleich oder verschieden sein können und jeweils ganze Zahlen von 0 bis 2 sind.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin m und n gleich oder verschieden sein können und jeweils 0 oder 1 sind.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 6, worin Y Wasserstoff ist.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, worin Z Wasserstoff oder Halogen ist.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, worin X Sauerstoff ist.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
12. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
14. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
15. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
16. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ist.
17. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
8-Chlor-10,11-dihydro-10-[(2-phenyl-4-oxazolyl)methyl]dibenz[b,f][1,4]oxazepin;
10-[(2-Phenyl-4-oxazolyl)methyl]-8-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin, monohydrochlorid;
Ethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-methyl]-4-oxazol-carbonsäure;
2-[(8-Dichlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4- oxazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(2-pyridinylmethyl)-4-oxazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-oxazolcarboxamid, monohydrochlorid;
4-Pyridinylmethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4- oxazolcarboxylat, hydrochlorid;
2,3-Dihydroxypropyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4- oxazolcarboxylat;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-4- oxazolcarboxamid, hydrochlorid, acetat;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-5-pyrimidinyl-4-oxazolcarboxamid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-4-pyridinyl-4-oxazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4- thiazolcarboxamid, acetat, hydrochlorid;
8-Chlor-10,11-dihydro-10-[(2-methyi-4-thiazolyl)methyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin, hydrochlorid;
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-4-pyridinyl-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-3-pyridinyl-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-2-pyridinyl-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid;
1-[2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolyl]-3-(4-pyridinyl-1-propanon, monohydrochlorid;
2-(8-8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-a-[2Z-(4-pyridinyl)ethenyl]-4-thiazolmethanol, hydrochlorid;
α-[2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolyl]-4-pyridinpropanol, dihydrochlorid;
N-[[2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-4-thiazolyl]methyl]-4-pyridincarboxamid, hydrochlorid oder
2-(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, hydrochlorid ist.
18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel gemäß Anspruch 1.
19. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin die Verbindung
Ethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarbonsäure;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl)-4- oxazoicarboxamid, hydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-oxazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl)-N-(2-thienylmethyl)-4-oxazolcarboxamid;
2--[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, acetat, hydrochlorid oder
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid ist.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerzen in einem Tier.
21. Verwendung nach Anspruch 20, worin die Verbindung
Ethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarbonsäure;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4- oxazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-oxazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl)-N-(2-thienylmethyl)-4-oxazolcarboxamid;
2--[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, acetat, hydrochlorid oder
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid ist.
22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von durch Prostaglandin-E&sub2; vermittelten Erkrankungen in einem Tier.
23. Verwendung nach Anspruch 22, worin die Verbindung
Ethyl-2-[(8-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-4-oxazolcarbonsäure;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4- oxazolcarboxamid, hydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-oxazolcarboxamid, monohydrochlorid;
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(2-thienylmethyl)-4-oxazolcarboxamid;
2--[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)methyl]-N-(4-pyridinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, acetat, hydrochlorid oder
2-[(8-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)-N-(4-pyndinylmethyl)-4-thiazolcarboxamid, monohydrochlorid ist.
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