JP2002513783A - 疾患を処置するためのｓＰＬＡ２阻害性化合物 - Google Patents

疾患を処置するためのｓＰＬＡ２阻害性化合物

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Abstract

(57)【要約】 炎症性腸疾患の処置方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量のｓＰＬＡ2阻害剤、例えば１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤を投与することによる方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する分野 本発明は、炎症性腸疾患を処置するための化合物に関するものである。より詳
細には、本発明は、炎症性腸疾患を処置するための、ｓＰＬＡ2阻害剤としての
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物に関する。
【０００２】 発明の背景 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管に関係する慢性炎症性障害の群に分類され
る用語である。これらの疾患の正確な原因は未知であるが、ほとんどの場合、診
断可能な特徴を示す。炎症性腸疾患には、２つの主要な疾患状態：潰瘍性大腸炎
（ＵＣ）およびクローン病（ＤＣ）が含まれる。潰瘍性大腸炎およびクローン病
症状に対するｓＰＬＡ2阻害剤化合物の可能な処置効果は、さまざまに列挙され
ている（Peterson, et al., Gut, 39(5): 698-704 (1996), Murthy, et al., In
flammation 16(3): 259-71 (1992), Hastings, et al., Am. Famil. Physician
47(3): 598-608 (1993) を参照のこと）。
【０００３】 ｓＰＬＡ2阻害剤の使用に対する特許請求は以下の特許書類に見出すことがで
きる： WO 98/18464; WO 96/20959; WO 95/02588A; WO 93/24492A; WO 92/21644A; ヨー
ロッパ特許出願公開第０６７５１１０号。
【０００４】 ＩＢＤに関し、遺伝的原因、感染性の原因、免疫学的原因および心理的原因が
可能性のある原因として提案された。この疾患の正確な病因は未知であるが、外
部刺激に対して大腸内の上皮細胞および／または内皮細胞内で免疫応答が生じた
結果、この疾患症状が現れると信じられている。
【０００５】 潰瘍性大腸炎には、大腸に影響を与える炎症性応答が伴う。大腸は潰瘍化し、
出血する。この炎症は一般に、一様かつ継続的で、しばしば直腸にも及ぶ。潰瘍
性大腸炎の主要な症状には、観血性の下痢または便秘、腹痛、脱水症状、貧血、
発熱および体重減少が含まれる。大腸以外の症状には、関節炎および、肝臓疾患
、皮膚疾患および肺疾患の症状が含まれる。
【０００６】 クローン病は、しばしば腸間膜リンパ節を含む、腸壁の全ての層にわたって広
がる炎症を特徴とする。この炎症は粘膜を貫通し、いっしょになって瘻孔および
亀裂と称されるチャンネルを形成し得る。クローン病では、腸の炎症はしばしば
とぎれ、しばしば肉芽腫性である（Harrison's Principles of Internal Medici
ne, thirteenth ed., 1994, by McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, pg.,
1403-1416 を参照のこと）。
【０００７】 処置オプションには、しばしば排泄物の除去を可能にする再構築手法を伴って
、影響を受けた組織を外科手術で除去することが含まれる。外科手術手法は高価
であり、不便であり、再発および新たな感染部位が現れることがあって、しばし
ば治癒しない。医療処置には、コルチコステロイド、スルファサラジン、５−ア
ミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、アザチオプレン (azathioprene)、６−メルカ
プトプリン（６−ＭＰ）の投与が含まれるがこれらに限定されない。これらの処
置は炎症応答の改善に焦点を絞っている。
【０００８】 ＩＢＤの特異的で有効な処置に対する多大な必要性が存在する（Sutherland C
MAJ 137; 799-802, 1987）。
【０００９】 本発明の目的は、炎症性腸疾患の有効な処置のための新規方法論を提供するこ
とである。
【００１０】 発明の要旨 本発明は、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ 2 阻害剤を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の炎症性腸疾患の処置方法に
関する。
【００１１】 本発明はまた、治療有効量の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰ
ＬＡ2阻害剤を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の炎症性腸疾患の予防方
法に関する。
【００１２】 本発明はまた、炎症性腸疾患に伴う胃および十二指腸潰瘍を患うヒトにおける
急性または慢性の腸感染の合併症を減少させるための、１Ｈ−インドール−３−
グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤の使用に関する。
【００１３】 本発明はまた、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤
を他のＩＢＤ処置化合物と組み合わせて使用することによって、炎症性腸疾患を
患う、ヒトを含む哺乳類を処置する方法に関する。
【００１４】 本発明はまた、炎症性腸疾患の処置用の医薬品を製造するための、１Ｈ−イン
ドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤の使用に関する。
【００１５】 本発明はまた、（ｉ）１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2
阻害剤；および（ｉｉ）１つまたはそれ以上の他のＩＢＤ処置化合物；および（
ｉｉｉ）担体または希釈剤を含む、ＩＢＤ処置用の製剤に関する。
【００１６】 発明の詳細な記述 定義： 一般的定義： 用語「炎症性腸疾患」（略語ＩＢＤ）には、（ｉ）潰瘍性大腸炎、（ｉｉ）ク
ローン病および（ｉｉｉ）関連する炎症、潰瘍および感染を含むＩＢＤの症状の
疾患状態が含まれる。
【００１７】 用語「治療有効量」とは、哺乳類の炎症性腸疾患の症状を有意に緩和するのに
十分な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤の量である
。
【００１８】 用語「非経口」とは、消化管を介さず、他の経路、例えば皮下、筋肉内、眼窩
内、関節内、脊髄内、胸骨内または静脈内経路によることを意味する。
【００１９】 用語「活性化合物」とは、本発明の方法で用いられる１つまたはそれ以上のｓ
ＰＬＡ2阻害剤を意味する。
【００２０】 用語「ＩＢＤ処置化合物」とは、ＩＢＤの処置に都合よく用いられる１Ｈ−イ
ンドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤以外の化合物を意味し、こ
れにはコルチコステロイド、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（５−Ａ
ＳＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプレンが含まれるがこれ
らに限定されない。
【００２１】 Ｉ．本発明の方法において有用なｓＰＬＡ2阻害剤 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド分泌性ホスホリパーゼＡ２（ｓＰ
ＬＡ2）阻害剤は本発明の方法の実施に有用である。１Ｈ−インドール−３−グ
リオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤およびその製造方法は、引用によりその開示
内容が本明細書中に包含される、米国特許第５，６５４，３２６号に記載されて
いる。これらの１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物はまた、欧州
特許出願第９５３０２１６６．４号、公開第０ ６７５ １１０号（１９９５年１
０月４日公開）に記載されている。
【００２２】 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の定義： 用語「酸リンカー」は、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の
二価の連結基を表し、−(Ｌa)−と記される。この酸リンカー基は、以下の一般
的関係で、インドール核の第４位または第５位を酸性基に連結する機能を有する
：
【化１８】
【００２３】 用語「酸リンカー長」は、インドール核の第４位または第５位を酸性基と連結
する連結基：−(Ｌa)−の最短の鎖の原子数（水素を除く）を表す。
【００２４】 本発明の方法の実施（および本発明の製剤の製造）に好ましい１Ｈ−インドー
ル−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ2阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１９】 ［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ1は
【化２０】 （式中、Ｒ10は、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、−Ｓ−(Ｃ1 −Ｃ10アルキル）およびＣ1−Ｃ10ハロアルキルから独立して選択される基であ
り、ならびにｔは０〜５である） からなる群から選択され； Ｒ2はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から
選択され； Ｒ4およびＲ5は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌa)−(酸性基）（ここに
、−(Ｌa)−は酸リンカーである）から独立して選択され、 ただし、Ｒ4についての酸リンカー基：−(Ｌa)−は
【化２１】 からなる群から選択され、 Ｒ5についての酸リンカー：−(Ｌa)−は
【化２２】
【化２３】 （式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1 −Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ
およびハロから独立して選択される） からなる群から選択され、 また、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方は基：−(Ｌa)−(酸性基）でなければな
らず、Ｒ4またはＲ5の基：−(Ｌa)−(酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ2Ｈ、−Ｓ
Ｏ3Ｈまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2から選択されるものであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され； ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アル
アルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、フェニルメチル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12ア
ルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカ
ルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、
Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
キルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ(
Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、
アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n −ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒ
ドラジド（hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド (hydrazido)、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チ
オカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１〜８である)］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
である。
【００２５】 本発明の方法の実施に特に好ましいのは、１Ｈ−インドール−３−グリオキシ
ルアミド化合物および製薬的に許容されるそのすべての対応する塩、溶媒和物お
よびプロドラッグ誘導体であり、これには以下のものが含まれる： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ
ロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
酸、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ
フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸
、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（
１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ
ェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、 （Ｐ）（Ａ）から（Ｐ）の任意の組み合わせの混合物。
【００２６】 一般に、任意のプロドラッグ誘導体を用いる。しかし、式Ｉの化合物および上
記化合物（Ａ）〜（Ｏ）の特に有用なプロドラッグはエステル、特に単純芳香族
および脂肪族エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステルおよびモルホリン−Ｎ−エチルエステルである。
【００２７】 本発明の方法の実施において最も好ましいのは、式：
【化２４】 （Ｖａ）のメチルエステル
【化２５】 および
【化２６】 で表される群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物
である。
【００２８】 炎症性腸疾患の処置方法において用いられる１Ｈ−インドール−３−グリオキ
シルアミド化合物は、欧州特許出願第９５３０２１６６．４号、公開第０ ６７
５ １１０号（１９９５年１０月４日公開）に記載のように合成することができ
る。またこのような合成方法には、化学文献に示されている周知の方法および以
下の製造反応式で説明される手法が含まれる： １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド反応式
【化２７】。
【００２９】 反応式の説明： 酸素原子を介し第４位が酸性官能基で置換されているグリオキシルアミド化合
物は、反応式１に略述した反応を用いて得る（１から５の変換については、引用
によりその開示内容が本明細書中に包含される文献 Robin D. Clark, Joseph M.
Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel S
ouchet, Synthesis, 1991, 871-878 参照)。Ｐｄ／Ｃを触媒として用い、オルト
−ニトロトルエン化合物１を２−メチルアニリン化合物２に容易に還元する。還
元は、エタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または両者の混合物中、
低圧の水素を用いて行うことができる。ＴＨＦ中、このアニリン化合物２をジ−
tert−ブチルジカルボナートとともに還流温度で加熱し、良好な収率でＮ−tert
−ブチルカルボニル誘導体３に変換する。sec−ブチルリチウムを用い、ＴＨＦ
中、−４０℃から−２０℃で化合物３の二アニオンの二リチウム塩を製造し、適
当な置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物４ をヘキサンから結晶化して精製することができ、あるいはメチレンクロライド中
のトリフルオロ酢酸と直接反応させて、１，３−非置換インドール化合物５を得
ることができる。ジメチルホルムアミド中、この１，３−非置換インドール化合
物５を室温（２０〜２５℃）で０．５〜１．０時間、水素化ナトリウムと反応さ
せる。得られた化合物５のナトリウム塩を当量のアリールメチルハライドで処理
し、混合物を０〜１００℃の範囲の温度、通常は室温で、４〜３６時間攪拌して
、１−アリールメチルインドール化合物６を得る。このインドール化合物６を、
メチレンクロライド中、三臭化ホウ素とともに約５時間攪拌し、Ｏ−脱メチル化
する（引用によりその開示内容が本明細書中に包含される文献 Tsung-Ying Shem
and Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176 参照)。化合物５から ６ への変換に関して記載の条件と同様の反応条件下、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中、塩基として水素化ナトリウムを用い、４−ヒドロキシインドール化合
物７をアルファブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。メチレンクロライ
ド中、ａ−［(インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステル８をオキサ
リルクロライドと反応させ、化合物９を得、これを精製せずに、アンモニアと直
接反応させ、グリオキシルアミド化合物１０を得る。ＭｅＯＨ中の１Ｎ水酸化ナ
トリウムを用いて、この生成物を加水分解する。最終グリオキシルアミド化合物 １１ を遊離のカルボン酸として、あるいはそのナトリウム塩として、あるいは両
者の形態で単離する。
【００３０】 本発明の方法の実施に有用な最も好ましい化合物、［［３−（２−アミノ−１
，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−４−イル］オキシ］酢酸（ならびにそのナトリウム塩およびメチルエステ
ル）は以下の手法によって製造することができる。
【００３１】 式：
【化２８】 で示される化合物、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エ
チル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の
製造 パートＡ ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 乾燥氷−エタノール浴で温度を−４０℃以下に維持したＴＨＦ２５０ｍＬ中の
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１．３
ｇ、０．０９mol）に、１．３Ｍ sec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液１
４０ｍＬ（０．１８mol）をゆっくり加えた。この浴を除去し、温度を０℃にま
で上げ、次いで浴を戻した。温度を−６０℃にまで冷却した後、等容量のＴＨＦ
中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド１８．５ｇ（０．１８mol）を滴
加した。この反応混合物を５分間攪拌し、冷却浴を除去し、さらに１８時間攪拌
した。次いでこれをエーテル３００ｍＬおよび０．５Ｎ ＨＣｌ ４００ｍＬの混
液に注いだ。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減
圧下で濃縮し、粗製の１−［２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メト
キシフェニル］−２−ブタノン２５．５ｇを得た。この物質をメチレンクロライ
ド２５０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５０ｍＬ中に溶解し、総計１７時間攪拌し
た。この混合物を減圧下で濃縮し、残留した油状物に酢酸エチルおよび水を加え
た。酢酸エチルを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した
。残留物を３回、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０％ＥｔＯＡｃ／へ
キサンで溶出させ、２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール１３．９ｇを
得た。 元素分析（Ｃ11Ｈ13ＮＯとして）：
【００３２】 パートＢ ２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー
ルの製造 ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４mmol）をＤＭ
Ｆ３０ｍＬに溶解し、６０％ＮａＨ／鉱油９６０ｍｇ（２４mmol）を加えた。１
．５時間後、ベンジルブロミド２．９ｍＬ（２４mmol）を加えた。４時間後、混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルをまとめ、ブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、２−エチル−
４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール３．１ｇ（収率４９％
）を得た。
【００３３】 パートＣ ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド
ールの製造 パートＢで用いた方法により、２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール３．１ｇ（１１．７mmol）を１Ｍ ＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ 2 ４８．６ｍＬで処理してＯ−脱メチル化し、得られた物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）に付し、２−エチル−４−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール１．５８ｇ（収率５４％
) を得た。融点８６〜９０℃。 元素分析（Ｃ17Ｈ17ＮＯとして）：
【００３４】 パートＤ ［［２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イ
ル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造 パートＣに記載の手法を用い、２−エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニル
メチル)−１Ｈ−インドール（１．５６ｇ、６．２mmol）を６０％ＮａＨ／鉱油
２４８ｍｇ（６．２mmol)、次いでメチルブロモアセテート０．６ｍＬ（６．２m
mol）で処理した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって生成物を精製し、［［２−エチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル１．３７ｇ（６
９％収率) を得た。８９〜９２℃。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ3として）：
【００３５】 パートＥ ［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステ
ルの製造 パートＤの手法を用い、［［２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル１．３６ｇ（４．２mmol）を
まずオキサリルクロライド０．４ｍＬ（４．２mmol)、次いで過剰のアンモニア
と反応させ、白色固形物を得た。これを酢酸エチルとともに攪拌し、不溶性物質
を分離し、乾燥し、［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチ
ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチ
ルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物１．３７ｇを得た。この混合物の融
点は１７２〜１８７℃であった。
【００３６】 パートＦ ［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造 ［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニル
メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステル７８８ｍ
ｇ（２mmol)、１ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬおよびＭｅＯＨ３０ｍＬの混合物を加熱し
、還流温度で０．５時間維持し、室温で０．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。
残留物を酢酸エチルおよび水に取り、水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３
にまで酸性化した。沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、［［３−(２−アミ
ノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル］オキシ］酢酸５５９ｍｇ（７４％収率)を得た。融点２３
０〜２３４℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5として）：
【００３７】 パートＧ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と反応させることによってパートＦの
生成物のナトリウム塩を形成させることができ、標準実験手順によって、あるい
はナトリウム負荷カチオン交換樹脂を用いてこの生成物を単離することができる
。
【００３８】 酸または塩形態の出発物質をエステル化することによって本発明のモルホリノ
−Ｎ−エチルエステルプロドラッグ化合物を製造する。化学分野で慣用的ないず
れかのエステル形成方法を用いることができる。例示的手法は以下のものである
。 （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェ
ニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ
）酢酸、モルホリニルエチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコに、４−（２−クロロエチル）
モルホリン塩酸塩（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item N
o. C4,220-3）１３３ｍｇおよびＣｓＣＯ3２３１ｍｇおよび（（３−（２−アミ
ノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメ
チル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、ナトリウム
塩を攪拌しながら加えた。このスラリーを６０℃にまで加熱し、溶液を形成させ
た。加熱を一晩継続し、反応を完了させた。このフラスコにＨ2Ｏ２０ｍＬを加
え、有機溶解相を酢酸エチル２０ｍＬ部分で３回抽出した。酢酸エチル溶液を水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００３９】 本発明の方法において用いるのに適当な製剤 活性物質をそのヒト体内の作用部位と接触させるいずれかの方法によって本発
明の方法において用いるｓＰＬＡ2阻害剤を投与し、炎症性腸疾患を処置するこ
とができる。医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な任意の慣用的手法
により、個別の治療物質としてか、あるいは治療物質の組み合わせにおいてこれ
らを投与できる。ｓＰＬＡ2阻害剤は単独で投与できるが、一般には、選択され
た投与経路および標準的医療実施に基づいて選択される医薬的担体と共に投与す
る。
【００４０】 適当な製剤は治療有効量のｓＰＬＡ2阻害剤を製薬的に許容される希釈剤また
は担体と共に含む製剤であり、選択された特定の投与経路に適合させた組成物で
ある。「製薬的に許容される」とは、製剤中で、担体、希釈剤または賦形剤がｓ
ＰＬＡ2阻害剤（「活性化合物」）と化学反応を起こさず、処置される服用者に
有害でないものでなければならない。
【００４１】 医薬製剤に関して、当分野に既知の任意の適当な担体を用いることができる。
このような製剤では、担体は固形物、液状物、または固形物および液状物の混合
物であってよい。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁化剤、結合剤、錠崩
壊剤、およびカプセル化材料としても作用し得る、１つまたはそれ以上の物質で
あり得る。
【００４２】 経口投与用の錠剤には、適当な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムを崩壊剤、例えばメイズ、デンプンまたはア
ルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、および滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとともに含ま
せてもよい。錠剤では、ｓＰＬＡ2阻害剤を、適当な割合の必要な結合性を有す
る担体と混合し、所望の形およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤には、好ま
しくは約１〜約９９重量％のｓＰＬＡ2阻害剤を含ませる。
【００４３】 滅菌液状形態の製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤が含まれる。活性化合物を製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、食塩
水、デキストロース溶液、滅菌有機溶媒またはこれらの混合物に溶解または懸濁
する。
【００４４】 活性化合物は、カプセル剤、錠剤および粉末剤のような固形投与剤型または、
エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与剤型で経口投与できる
。また、滅菌液状投与剤型で非経口投与することもできる。また、鼻腔スプレー
剤の剤型での吸入により投与することもできる。また、軟膏、クリーム、ゲル、
ペースト、ローション、溶液、スプレー、エアロゾル、リポソームまたはパッチ
として局所的に投与することができる。活性化合物の投与に用いる投与剤型には
、通常、当分野の標準的参考文献である Remington's Pharmaceutical Sciences
, Mack Publishing Company に記載されるような適当な担体、希釈剤、保存剤、
または他の賦形剤を含ませる。
【００４５】 活性化合物および粉末化担体、例えばラクトース、スクロース、マンニトール
、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
を含むゼラチンカプセル剤を製造することができる。同様の希釈剤を用いて圧縮
錠および粉末剤を作成することができる。錠剤およびカプセル剤の両者は、一定
時間にわたって継続して薬物を放出する徐放性製剤として製造することができる
。圧縮錠は糖でコーティングするか、あるいはフィルムでコーティングし、すべ
ての不快な味を遮断し、錠剤を大気から保護するか、あるいは腸溶性コーティン
グして胃腸管で選択的に崩壊するようにすることができる。
【００４６】 経口投与用の液状投与剤型には、着色料および香料を含ませ、患者の許容度を
高めることができる。
【００４７】 水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連
する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールは非経口溶液剤に適当な担体である。非経口投与用の溶液剤には、活
性化合物、適当な安定化剤、および必要であれば緩衝物質を含ませる。抗酸化剤
、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は単独で
、あるいは混合物として、適当な安定化剤である。またクエン酸およびその塩お
よびＥＤＴＡ ナトリウムを用いる。さらに、非経口溶液剤には保存剤、例えば
ベンゾアルコニウムクロライド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびク
ロロブタノールを含ませることができる。
【００４８】 局所的軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤およびペースト剤には、活性化合物ととも
に、希釈剤、例えばワックス、パラフィン、デンプン、ポリエチレングリコール
、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、動物性および植物性脂肪、タルクおよび
酸化亜鉛またはこれらの混合物または他の希釈剤を含ませる。
【００４９】 局所的溶液剤およびエマルジョン剤には、例えば活性化合物とともに、慣用の
希釈剤（界面活性剤の存在下を除いて２００以下の分子量を有する溶媒を除く）
、例えば溶媒、溶解剤および乳化剤を含ませることができる；具体例は、水、エ
タノール、２−プロパノール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、プロピレング
リコール、油状物、グリセロールおよびソルビトールの脂肪酸エステルまたはそ
の混合物である。また局所投与用の組成物には、保存剤または抗酸化剤を含ませ
てもよい。
【００５０】 粉末剤およびスプレー剤には、活性化合物とともに、通常の希釈剤、例えばラ
クトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エアロゾ
ルスプレー剤には、通常のプロペラントを含ませることができる。リポソームは
、活性化合物を包含可能な脂質二重層を形成する動物性または植物性脂肪のよう
な物質から作成できる。
【００５１】 本発明の化合物を含む製剤は、経皮パッチのような装置により皮膚を介して投
与することができる。パッチは、ポリアクリルアミドのような基質および適当な
ポリマーからなる半透膜から構成され、物質の皮膚へのデリバリー速度を制御で
きる。他の適当な経皮パッチ製剤および構成は、引用によりその開示内容が本明
細書中に包含される、米国特許第５，２９６，２２２号および第５，２７１，９
４０号に記載されている。ｓＰＬＡ2阻害剤の脂肪親和性プロドラッグ誘導体は
、経皮吸収投与およびデリバリー系に特に適する。
【００５２】 本発明の範囲内の製剤には、ｓＰＬＡ2阻害剤と、以下の段落「協同物質−複
合治療」に記載のように、腸疾患および／または関連する生理的症状の処置、緩
和および／または予防に有用であることが主張されている、コルチコステロイド
、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含むがこれらに限
定されない、炎症性腸疾患に関する任意の治療的に有効な協同物質の治療有効量
との混合物が含まれる。
【００５３】 すべての上記製剤に関し、好ましいのは、前記の１Ｈ−インドール−３−グリ
オキシルアミド化合物である活性化合物および米国特許第５，６５４，３２６号
（これは、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される）に記載の製造方
法である。一般的クラスの１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドのうち、
最も好ましい化合物は、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２
−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４イル）オキシ）酢酸
、そのナトリウム塩およびメチルエステルである。
【００５４】 本発明の方法で用いられる活性化合物の割合および重量 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、製剤の０．１〜９９．
９重量％の濃度で用いることができる。
【００５５】 医薬製剤は単位投与剤型とするのが好ましい。単位投与剤型は、カプセルまた
は錠剤１個であるか、あるいはこれらのいずれかの適当数であり得る。単位投与
組成物中の活性化合物の量は、関係する具体的な処置にしたがって、約０．１〜
約１０００ｍｇまたはそれ以上の範囲で変化させるか、あるいは調節することが
できる。
【００５６】 内部投与に適当な組成物（投与剤型）には、単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍ
ｇの活性化合物を含ませる。これらの医薬組成物中には、通常、組成物の総重量
を基準にして約０．５〜９５重量％量の活性化合物が存在する。
【００５７】 有用な医薬組成物およびその成分の割合の例を以下に示す： カプセル剤：標準的な２ピースのゼラチン硬カプセルに、粉末化活性化合物５０
ｍｇ、ラクトース１７５ｍｇ、タルク２４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
６ｍｇをそれぞれ充填することによってカプセル剤を製造することができる。
【００５８】 ゼラチン軟カプセル剤：大豆油中の活性化合物の混合物を作成し、ポジティブ
置換ポンプによりゼラチン内へ注入し、活性化合物５０ｍｇを含むゼラチン軟カ
プセル剤を形成させる。カプセルを石油エーテル中で洗浄し、乾燥する。
【００５９】 錠剤：慣用の手法により、投与単位が活性化合物５０ｍｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム６ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、コーンスターチ１１ｍｇおよびラ
クトース２２５ｍｇである錠剤を製造することができる。適当なコーティングを
施して、嗜好性を高めるか、あるいは吸収を遅延させてもよい。
【００６０】 懸濁剤：各５ｍＬが細分化された活性化合物２５ｍｇ、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液１
．０ｇ、Ｕ.Ｓ.Ｐ.、およびバニリン０．０２５ｍｇを含む経口投与用の水性懸
濁物を製造する。
【００６１】 注射剤：１０容量％のプロピレングリコールおよび水中、１．５重量％の活性
化合物を攪拌することによって、注射による投与に適当な非経口組成物を製造す
る。この溶液を一般に用いられる技術によって滅菌する。
【００６２】 鼻腔スプレー剤：各１ｍＬが活性化合物１０ｍｇ、メチルパラベン１．８ｍｇ
、プロピルパラベン０．２ｍｇおよびメチルセルロース１０ｍｇを含む水性溶液
を製造する。この溶液を１ｍＬバイアル中に分配する。製剤の０．１〜９９．９
重量％の濃度の活性化合物を用いることができる。
【００６３】 エアロゾル製剤は約０．５〜約１０ミクロンの粒子サイズに分散させることが
でき、気道表面で、約１０-10〜１０-2モル／Ｌの阻害剤濃度を達成するのに十
分なｓＰＬＡ2阻害剤を有する。
【００６４】 坐剤：本発明の実施における使用を意図される化合物を、薬物の経直腸投与用
の坐剤の剤型で投与してもよい。これらの組成物は、例えば活性成分を担体、好
ましくは溶解した担体とよく混合（intimate admixture）することによって製造
することができる。好ましくは、活性成分を粉砕するか、あるいはふるいにかけ
てから、溶解した担体中に包含させる。次いで溶解した組成物を適当な鋳型に注
ぐ。場合により、パッキングする前に、セチルアルコール、マクロゴールまたは
ポリビニルアルコールおよびポリソルベートで坐剤をコーティングし、崩壊時間
を長くするか、あるいは滑沢性を高めることもある。
【００６５】 本発明の方法の実施 本発明の方法においてｓＰＬＡ2阻害剤を使用すると、炎症性腸疾患の基本的
な病理過程である炎症の程度を阻害するか、あるいは減少させることによって大
腸組織および腸組織および機能の進行的悪化が妨げられる。本発明の方法は炎症
性腸疾患で苦しんでいる患者の生活の早期に用いるのが好ましい。
【００６６】 本発明の方法は、ｓＰＬＡ2阻害剤（好ましくは、本明細書中で好ましいと教
示されているｓＰＬＡ2阻害剤）を含む医薬製剤または先行する段落に教示され
ているようなｓＰＬＡ2阻害剤を含む製剤を用いて実施できる。
【００６７】 本発明の方法によっては炎症性腸疾患の根本的原因を妨げられない場合もある
が、ｓＰＬＡ2阻害剤（およびその製剤）の投与によって症状の重篤度が減少す
るか、あるいは程度が改善するであろう。
【００６８】 もちろん、投与される用量は、既知の要因、例えば具体的な物質の薬物動力学
的性質、および投与様式および経路；服用者の年齢、健康および体重；症状の性
質および程度、同時に受けている処置の種類、処置の頻度および所望の効果に依
存して変化する。通常、活性化合物の１日の用量は、約０．１〜２００ｍｇ／体
重ｋｇとすることができる。普通は０．５〜５０、好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ／日を１日１〜６回に分割して投与するか、あるい徐放性剤型で投与すると、
所望の結果を得るのに有効である。
【００６９】 一般に、ｓＰＬＡ2阻害剤は、治療有効量が服用されるようにヒトに投与する
。治療有効量は個々の患者に対して、増加用量の活性化合物を投与し、患者に対
する効果、例えば炎症の重篤度の減少、出血の減少、下痢の停止、腸閉塞の改善
、または炎症性腸疾患に関連する他の症状の減少を観察することによって、慣用
的に決定することができる。
【００７０】 一般に、１０〜３０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１００〜８００ｎｇ／ｍＬの
ｓＰＬＡ2阻害剤のヒト血液レベル濃度を達成する様式および用量で本化合物を
投与しなければならない。
【００７１】 炎症性腸疾患に対する処置療法は、多日から何月または何年にも及ぶかもしれ
ない。経口投与は患者の都合および許容度に関して好ましい。経口投与では、そ
れぞれ約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２
ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日当たり１〜４回投与する。
【００７２】 非経口投与（特に静脈内投与）は、患者の苦痛を迅速に改善する必要がある場
合にしばしば好ましい。非経口投与では、１日を通して継続的または断続的に投
与される０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を用いることができる。非経口
投与では、化合物を生理食塩水ビヒクル（例えば、０．９％ 正常食塩水、０．
４５％正常食塩水など）、デキストロースビヒクル（例えば、５％デキストロー
ス水溶液）または食塩水およびデキストロースビヒクル（５％デキストロース中
の０．９％正常食塩水）中で投与してもよい。
【００７３】 協同物質−複合治療 本発明の方法において、ｓＰＬＡ2阻害剤（すなわち、本発明製剤中の活性化
合物）を、炎症性腸疾患の症状を緩和する有用性を有することが既知である別の
医薬的に活性な物質と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書中
に教示されるｓＰＬＡ2阻害剤は、以下の治療物質と組み合わせることができる
： １．抗炎症物質、例えばスルファサラジン ２．腸管感染を制御する物質 ａ．抗生物質 （ｉ）ペニシリン、例えばバシトラシン （ｉｉ）糖ペプチド (glycopeptides)、例えばバンコマイシン ３．ステロイド（グルコルチコステロイド (glucorticosteroids)） ４．免疫抑制物質、例えばアザチオプリン (azathioprine) ５．下痢を制御する物質、例えばコレストリルアミン (cholestryramine)
【００７４】 炎症性腸疾患の試験方法 炎症性腸疾患の診断基準は標準的な医学文献（例えば、Harrison's Principle
s of Internal Medicine, thirteenth ed., 1994, by McGraw-Hill, Inc., ISBN
0-07-032370-4, pgs., 1194-1197）中に見出すことができるものである。これ
らの基準を用いて、本発明の方法の使用開始時期、処置の頻度および程度、およ
び処置の停止時期を決定することができる。
【００７５】 上に、特定の具体的態様によって本発明を説明したが、これらは請求の範囲に
記載される本発明の範囲を限定するためのものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC13 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA52 MA66 NA14 NA15 ZA66 ZA68 ZB11 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB16 DB28 EB03 FB10 GB25

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＩＢＤを患っているヒトを含む哺乳類の処置方法であって、
    その処置を必要としているヒトに、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ1は 【化２】 （式中、Ｒ10は、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、−Ｓ−(Ｃ1 −Ｃ10アルキル）およびＣ1−Ｃ10ハロアルキルから独立して選択される基であ
    り、ならびにｔは０〜５である） からなる群から選択され； Ｒ2はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から
    選択され； Ｒ4およびＲ5は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌa)−(酸性基）（ここに
    、−(Ｌa)−は酸リンカーである）から独立して選択され、 ただし、Ｒ4についての酸リンカー基：−(Ｌa)−は 【化３】 からなる群から選択され、 Ｒ5についての酸リンカー：−(Ｌa)−は 【化４】 【化５】 （式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1 −Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ
    およびハロから独立して選択される） からなる群から選択され、 また、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方は基：−(Ｌa)−(酸性基）でなければな
    らず、Ｒ4またはＲ5の基：−(Ｌa)−(酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ2Ｈ、−Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2から選択されるものであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され； ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アル
    アルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、フェニルメチル、Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12ア
    ルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカ
    ルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、
    Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
    キルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンジルオ
    キシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、
    アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n −ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒ
    ドラジド（hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド (hydrazido)、ヒドロキシ、ヒ
    ドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チ
    オカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１〜８である)］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許
    容されるその塩またはエステルプロドラッグ誘導体の治療有効量を投与すること
    を含む方法。
  2. 【請求項２】 炎症性腸疾患を患っているヒトの処置方法であって、その処
    置を必要としているヒトに、化合物（Ａ）〜（Ｐ）： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル
    −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
    （Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ
    ロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
    酸、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ
    フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸
    、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（
    １−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ
    ェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
    （Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
    キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−
    １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
    ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
    (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸、 （Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）の混合物 からなる群から選択される、ＩＢＤ処置用の１Ｈ−インドール−３−グリオキシ
    ルアミド化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ
    誘導体の治療有効量を投与することを含む方法。
  3. 【請求項３】 炎症性腸疾患を患っているヒトの処置方法であって、その処
    置を必要としているヒトに、式： 【化６】 および 【化７】 で表される化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシ
    ルアミド化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
  4. 【請求項４】 投与経路が静脈内である、請求項１〜４のいずれか一項に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 投与経路が経口である、請求項１〜４のいずれか一項に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 処置が炎症性腸疾患を患っているヒトに対するものであり、
    治療有効量の阻害剤を投与して、１０〜３０００ｎｇ／ｍＬのヒト血液レベル阻
    害剤濃度を達成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を投
    与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 治療有効量が、本化合物および適当な担体または賦形剤を含
    む医薬製剤の剤型である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 炎症性腸疾患の治療処置用の薬物を製造するための、１Ｈ−
    インドール−３−グリオキシルアミド化合物群から選択されるｓＰＬＡ2阻害剤
    の使用。
  10. 【請求項１０】 炎症性腸疾患の治療処置用の薬物を製造するための、式： 【化８】 および 【化９】 で表される化合物群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド
    化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 炎症性腸疾患の処置用の薬物を製造するための、１Ｈ−イ
    ンドール−３−グリオキシルアミド化合物からなる群から選択されるｓＰＬＡ2
    阻害剤化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 炎症性腸疾患を患っているヒトの処置用の薬物を製造する
    ための、式（Ｉ）： 【化１０】 ［式中、Ｘは共に酸素であり； Ｒ1は 【化１１】 （式中、Ｒ10は、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、−Ｓ−(Ｃ1 −Ｃ10アルキル）およびＣ1−Ｃ10ハロアルキルから独立して選択される基であ
    り、ならびにｔは０〜５である） からなる群から選択され； Ｒ2はハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から
    選択され； Ｒ4およびＲ5は水素、非妨害性置換分または基：−(Ｌa)−(酸性基）（ここに
    、−(Ｌa)−は酸リンカーである）から独立して選択され、 ただし、Ｒ4についての酸リンカー基：−(Ｌa)−は 【化１２】 からなる群から選択され、 Ｒ5についての酸リンカー：−(Ｌa)−は 【化１３】 【化１４】 （式中、Ｒ84およびＲ85はそれぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール、Ｃ1 −Ｃ10アルカリール、Ｃ1−Ｃ10アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ
    およびハロから独立して選択される） からなる群から選択され、 また、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方は基：−(Ｌa)−(酸性基）でなければな
    らず、Ｒ4またはＲ5の基：−(Ｌa)−(酸性基）の（酸性基）は−ＣＯ2Ｈ、−Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2から選択されるものであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素および非妨害性置換分から独立して選択され； ここに非妨害性置換分は以下のものからなる群から選択される： Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ7−Ｃ12アル
    アルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、フェニルメチル、Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ2−Ｃ12ア
    ルコキシアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ12アルキルカ
    ルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノ、
    Ｃ2−Ｃ12アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ12アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルチオ、Ｃ2−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアル
    キルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−(ＣＨ2)n−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンジルオ
    キシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、
    アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n −ＣＯ2Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒ
    ドラジド（hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド (hydrazido)、ヒドロキシ、ヒ
    ドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チ
    オカルボニルおよびＣ1−Ｃ6カルボニル（式中、ｎは１〜８である)］ で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許
    容されるその塩またはエステルプロドラッグ誘導体の使用。
  13. 【請求項１３】 炎症性腸疾患の処置用の薬物を製造するための、化合物（
    Ａ）〜（Ｐ）： （Ａ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル
    −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
    （Ｃ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｄ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｅ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｆ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−[(２，６−ジクロ
    ロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
    酸、 （Ｇ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［４（−フルオロ
    フェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸
    、 （Ｈ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−［（
    １−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｉ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｊ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−［(３−クロロフ
    ェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
    （Ｋ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
    シ］酢酸、 （Ｌ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
    キシ］酢酸、 （Ｍ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−
    １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、 （Ｎ）［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−１−(［１，１'−ビフ
    ェニル］−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
    ル］オキシ］酢酸、 （Ｏ）４−［［３−(２−アミノ−１，２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
    (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］酪酸および （Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）の混合物 からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物ま
    たは製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体の使用。
  14. 【請求項１４】 炎症性腸疾患の処置用の薬物を製造するための、式： 【化１５】 および 【化１６】 で表される化合物からなる群から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシ
    ルアミド化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 Ａ．式（Ｉ）： 【化１７】 で表される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物または製薬的に許
    容されるその塩またはエステルプロドラッグ誘導体； Ｂ）ａ．抗炎症物質、 ｂ．抗生物質、 ｃ．ステロイド、 ｄ．免疫抑制物質および ｅ．下痢制御物質 からなる群から選択される、ｓＰＬＡ2阻害剤以外の１つまたはそれ以上の協同
    物質； Ｃ）場合により、担体または希釈剤 を含むＩＢＤ処置用の製剤。
  16. 【請求項１６】 （Ａ）：（Ｂ）の重量比が１：１００〜１００：１である
    、請求項１５に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 （Ｃ）：（（Ａ）および（Ｂ）の合計）の重量比が１：５
    ０〜５０：１である、請求項１５に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 処置を必要としているヒトを含む哺乳類に、請求項１５に
    記載の製剤の治療有効量を投与することによるＩＢＤの処置方法。
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