HRP20000739A2 - sPLA<->2<P> INHIBITOR COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE - Google Patents
sPLA<->2<P> INHIBITOR COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000739A2 HRP20000739A2 HR20000739A HRP20000739A HRP20000739A2 HR P20000739 A2 HRP20000739 A2 HR P20000739A2 HR 20000739 A HR20000739 A HR 20000739A HR P20000739 A HRP20000739 A HR P20000739A HR P20000739 A2 HRP20000739 A2 HR P20000739A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino
- oxy
- indol
- dioxoethyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N indole-3-glyoxylamide Natural products C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 claims description 38
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 claims description 38
- -1 carbalkoxy Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N varespladib Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OC(C)C(O)=O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyclopropyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=CC=CC(OCC(O)=O)=C4C(C(=O)C(N)=O)=C3C)=CC=CC2=C1 OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFJOAXDOAYZVOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KFJOAXDOAYZVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCSBUIIMXNYHLA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PCSBUIIMXNYHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OCCCC(O)=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-4-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1OC QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical group NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N varespladib methyl Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FGOBZQSGNGDLJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-ethylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CCC1=CC2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FGOBZQSGNGDLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- PDKPRWFMRVBCOB-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PDKPRWFMRVBCOB-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBRQCFGHLRZEU-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C(=O)C(N)=O)C2=C1OCC(=O)OCCN1CCOCC1 JYBRQCFGHLRZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYZEODEUWWRN-UHFFFAOYSA-N 4-imino-1-phenylpentan-2-one Chemical compound CC(=N)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QKGYZEODEUWWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940125700 inflammatory bowel disease agent Drugs 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)OC YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxobutyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCC(=O)CC1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1OC WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum je usmjeren na spojeve za liječenje upalne bolesti crijeva. Određenije, ovaj izum se odnosi na 1H-indol-3-glioksilamid spojeve kao sPLA2 inhibitore za liječenje upalne bolesti crijeva.
Pozadina izuma
Upalna bolest crijeva (IBD, inflammatory bowel disease) je termin koji klasificira skupinu kroničnih upalnih poremećaja koji uključuju gastrointestinalni trakt. Iako su točni uzroci tih bolesti nepoznati, one pokazuju značajke koje dovode do dijagnoze u većini slučajeva. Upalna bolest crijeva uključuje sva glavna stanja bolesti: ulcerativni kolitis (UC) i Crohnovu bolest (DC). Mogući učinci spojeva inhibitora sPLA2 na liječenje stanja ulcerativnog kolitisa i Crohnove bolesti su različito specificirani (vidi, Peterson, i sur., Gut, 39(5): 698-704 (1996), Murthy, i sur., Inflammation 16(3): 259-71 (1992), Hastings, i sur., Am. Famil. Physician 47(3): 598-608 (1993)).
Patentni zahtjevi vezani uz upotrebu sPLA2 inhibitora se mogu pronaći u sljedećim patentnim dokumentima: WO 98/18464; WO 96/20959; WO 95/02588A, WO 93/24492A; WO 92/21644A; Europska prijava patenta objava br. 0675110.
Mogući istaknuti uzroci IBD uključuju genetičke, infekcijske, imunološke i psihološke. Iako je točna etiologija bolesti nepoznata, vjeruje se da je manifestiranje ovog bolesnog stanja rezultat imunog odgovora unutar epitelnih i/ili endotelnih stanica u kolonu na vanjske stimulanse.
Ulcerozni kolitis uključuje upalnu reakciju koja pogađa kolon. Kolon postaje ulceriran i krvari. Upala je općenito jednolična i kontinuirana i često uključuje rektum. Glavni simptomi ulceroznog kolitisa uključuju krvavi proljev ili konstipaciju, abdominalnu bol, znakove dehidracije, anemiju, vrućicu i gubitak težine. Izvankolonske manifestacije mogu uključivati artritis, znakove bolesti jetre, bolesti kože i bolesti pluća.
Crohnova bolest je karakterizirana upalom koja se proteže kroz sve slojeve crijevnog zida i četo uključuje mezenteričke limfne čvorove. Upale mogu proći kroz mukozu i spojiti se da formiraju kanale koji se nazivaju fistule i fisure. U Crohnovoj bolesti upale crijeva su često diskontinuirane i često granulomatozne (vidi Harrison-ove Principles of Internal Medicine, 13. izdanje, 1994, izdavač McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, str. 1403-1416).
Mogućnosti liječenja uključuju kirurško odstranjenje pogođenog tkiva, često praćeno rekonstrukcijskim postupcima da se omogući uklanjanje otpada. Kirurški postupci su skupi, nezgodni i često ne nude izlječenje jer može doći do recidiva i pojave novih inficiranih mjesta. Medicinski tretmani uključuju, ali nisu ograničeni na, primjenu kortikosteroida, sulfasalazina, 5-aminosalicilnih kiselina (5-ASA), azatioprena, 6-merkaptopurina (6-MP). Ovi tretmani su usmjereni na popravljanje upalnog odgovora.
Postoji velika potreba za specifičnim i djelotvornim tretmanom IBD (Sutherland CMAJ 137; 799-802, 1987).
Predmet ovog izuma je pružanje nove metodologije za djelotvorno liječenje upalne bolesti crijeva.
Kratak opis izuma
Ovaj izum se odnosi na liječenje upalne bolesti crijeva kod sisavca, uključujući čovjeka, primjenom djelotvorne količine 1H-indol-3-glioksilamidnih sPLA2 inhibitora.
Ovaj izum je također postupak za prevenciju upalne bolesti crijeva kod sisavca, uključujući čovjeka, primjenom terapijski djelotvorne količine 1H-indol-3-glioksilamidnog sPLA2 inhibitora.
Ovaj izum je također upotreba 1H-indol-3-glioksilamidnih sPLA2 inhibitora za smanjenje komplikacija akutnih ili kroničnih infekcija crijeva kod čovjeka koji ima gastrične i duodenalne čireve povezane s upalnom bolesti crijeva.
Ovaj izum je također postupak za liječenje sisavca, naročito ljudi, koji pate od upalne bolesti crijeva, upotrebom 1H-indol-3-glioksilamidnih sPLA2 inhibitora u kombinaciji s drugim spojevima za liječenje IBD.
Ovaj izum je također upotreba 1H-indol-3-glioksilamidnih sPLA2 inhibitora za proizvodnju lijekova za liječenje upalne bolesti crijeva.
Ovaj izum je također pripravak za liječenje IBD, koji sadrži (i) 1H-indol-3-glioksilamidni sPLA2 inhibitor; i (ii) jedan ili više spojeva za liječenje IBD; i (iii) nosač ili razrjeđivač.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Opće definicije:
Termin “upalna bolest crijeva” (skraćeno IBD) uključuje bolesna stanja (i) ulceroznog kolitisa, (ii) Crohnove bolesti, i (iii) simptome IBD zajedno sa povezanom upalom, čirevima i infekcijama.
Termin “terapijski djelotvorna količina” je količina 1H-indol-3-glioksilamidnog sPLA2 inhibitora koja je dovoljna da znatno ublaži simptome upalne bolesti crijeva kod sisavca.
Termin “parenteralni” znači, ne preko nutritivnog kanala, nego nekim drugim putem, npr. subkutano, intramuskularno, intraorbitalno, intrakapsularno, intraspinalno, intrasternalno, ili intravenski.
Termin “aktivni spoj” znači jedan ili više sPLA2 inhibitora koji se upotrebljavaju u postupku iz ovog izuma.
Termin “spojevi za liječenje IBD” znači spojeve osim 1H-indol-3-glioksilamidnih sPLA2 inhibitora koji je obično koriste za liječenje IBD, uključujući, ali ne ograničeno na, kortikosteroide, sulfasalazin, 5-aminosalicilne kiseline (5-ASA), 6-merkaptopurin (6-MP), azatiopren.
I. sPLA2 INHIBITORI KORISNI U POSTUPKU IZ IZUMA
1H-indol-3-glioksilamidni inhibitori sekretorne fosfolipaze A2 (sPLA2) su korisni u praksi postupka iz ovog izuma. 1H-indol-3-glioksilamidni sPLA2 inhibitori i postupak njihove izrade su opisani u US Patentu 5,654,326, čije otkriće je ovdje uklopljeno po referenci. Ti 1H-indol-3-glioksilamidni spojevi su također opisani u Europskoj prijavi patenta br. 95302166.4, objava br. 0 675 110 (objavljena 4. listopada 1995).
Definicije za 1H-indol-3-glioksilamidne spojeve:
Riječi, “kiselinska veza” se odnose na dvovalentnu veznu skupinu 1H-indol-3-glioksilamidnih spojeva, simbolički je označena kao -(La)-, koja ima funkciju spajanja 4 ili 5 položaja indolske jezgre i kisele skupine, u općem međusobnom odnosu:
[image]
Riječi, “duljina kiselinske veze”, se odnose na broj atoma (isključujući vodik) u najkraćem lancu vezujuće skupine -(La)- koja spaja 4 ili 5 položaj indolske jezgre sa kiselom skupinom.
Poželjni 1H-indol-3-glioksilamidni sPLA2 inhibitori za praksu postupka iz izuma (i izradu pripravaka iz izuma) su predstavljeni formulom (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili pro-lijek derivat;
[image]
gdje;
oba X su kisik;
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju
[image]
gdje R10 je radikal nezavisno odabran od halo, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, -S-(C1-C10 alkil), i C1-C10 haloalkil, i t je broj od 0 do 5.
R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, ciklopropil, metil, etil, i propil;
R4 i R5 su nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik, ne-interferirajući supstituent, ili skupina, -(La)-(kisela skupina); gdje -(La)- je kiselinska veza; pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R4 odabrana iz skupine;
[image]
i pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R5 odabrana iz skupine;
[image]
[image]
gdje R84 i R85 su svaki nezavisno odabrani od vodika, C1-C10 alkil, aril, C1-C10 alkaril, C1-C10 aralkil, karboksi, karbalkoksi, i halo; i
pod uvjetom da najmanje jedan od R4 i R5 mora biti skupina -(La)-(kisela skupina), i gdje (kisela skupina) na skupini -(La)-(kisela skupina) sa R4 ili R5 je odabrana od -CO2H, -SO3H, ili -P(O)(OH)2;
R6 i R7 su svaki nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik i ne-interferirajući supstituenti, s tim da su ne-interferirajući supstituenti odabrani iz skupine koja se sastoji od sljedećih: C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C7-C12 aralkil, C7-C12 alkaril, C3-C8 cikloalkil, C3-C8 cikloalkenil, fenil, toluil, ksilenil, fenilmetil, C1-C6 alkoksi, C2-C6 alkeniloksi, C2-C6 alkiniloksi, C2-C12 alkoksialkil, C2-C12 alkoksialkiloksi, C2-C12 alkilkarbonil, C2-C12 alkilkarbonilamino, C2-C12 alkoksiamino, C2-C12 alkoksiaminokarbonil, C2-C12 alkilamino, C1-C6 alkiltio, C2-C12 alkiltiokarbonil, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C2-C6 haloalkoksi, C1-C6 haloalkilsulfonil, C2-C6 haloalkil, C1-C6 hidroksialkil, -C(O)O(C1-C6 alkil), -(CH2)n-O-(C1-C6 alkil), benziloksi, fenoksi, feniltio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, bromo, karbamil, karboksil, karbalkoksi, -(CH2)n-CO2H, kloro, cijano, cijanogvanidinil, fluoro, gvanidino, hidrazid, hidrazino, hidrazido, hidroksi, hidroksiamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiokarbonil, i C1-C6 karbonil; gdje n je od 1 do 8.
Naročito poželjni za praksu postupka iz izuma su 1H-indol-3-glioksilamidni spojevi i sve njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, solvati i pro-lijek derivati, koji uključuju sljedeće:
(A) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(B) dl-2-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]propan kiselina,
(C) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(D) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(E) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(F) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(2,6-diklorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(G) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[4-(fluorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(H) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-[(1-naftalenil)metil]-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(I) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(J) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(3-klorfenil)metil]-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(K) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(L) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-propil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(M) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-ciklopropil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(N) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-ciklopropil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(O) 4-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-5-il]oksi]butan kiselina,
(P) smjese (A) do (P), u bilo kojoj kombinaciji.
Općenito, može se upotrijebiti bilo koji pro-lijek derivat. Međutim, naročito korisni pro-lijekovi spojeva formule (I) koji su nazvani spojevima (A) do (O), naročito, jednostavni aromatski i alifatski esteri, kao npr. metil, etil, propil, izopropil, i morfolin-N-etil.
Najpoželjniji za praksu postupka iz izuma su 1H-indol-3-glioksamidi odabrani iz skupine predstavljene formulama:
[image]
metilni ester (Va)
[image]
i
[image]
Sinteza 1H-indol-3-glioksilamidnih spojeva koji se koriste u postupku liječenja upalne bolesti crijeva se može izvesti kako je opisano u Europskoj prijavi patenta br. 95302166.4, objava br. 0 675 110 (objavljena 4. listopada 1995). Takvi postupci sinteze također uključuju dobro poznate postupke koji su zabilježeni u kemijskoj literaturi i postupak prikazan na sljedećoj preparativnoj reakcijskoj shemi:
Reakcijska shema 1H-indol-3-glioksilamida
[image]
Objašnjenje reakcijske sheme:
Da se dobiju glioksilamidi supstituirani na 4-položaju sa kiselom funkcionalnom skupinom preko atoma kisika, upotrebljavaju se reakcije prikazane na shemi 1 (za pretvaranja 1 do 5, vidi ref. Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878, čija otkrića su ovdje uklopljena po referenci). Orto-nitrotoluen, 1, se lako reducira do 2-metilanilina, 2, upotrebom Pd/C kao katalizatora. Redukcija se može izvesti u etanolu ili tetrahidrofuranu (THF) ili kombinacijom oboje, upotrebom niskog tlaka vodika. Anilin, 2, zagrijavanjem sa di-tert-butil dikarbonatom u THF na temperaturi refluksa prelazi u N-tert-butilkarbonil derivat, 3, sa dobrim prinosom. Dilitijeva sol dianiona spoja 3 se razvija pri -40 do -20 °C u THF upotrebom sec-butillitija i reagira s prikladno supstituiranim N-metoksi-N-metilalkanamidom. Ovaj produkt, 4, se može pročistiti kristalizacijom iz heksana, ili reagirati direktno sa trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu da se dobije 1,3-nesupstituirani indol 5. 1,3-nesupstituirani indol 5 reagira s natrij hidridom u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi (20-25 °C) 0,5-1 sat. Dobivena natrijeva sol spoja 5 se obrađuje s ekvivalentom arilmetil halogenida i smjesa se miješa pri opsegu temperature od 0-100 °C, obično na sobnoj temperaturi, u periodu od 4 do 36 sati, da se dobije 1-arilmetilindol, 6. Ovaj indol, 6, se O-demetilira miješanjem sa bor tribromidom u metilen kloridu približno 5 sati (vidi ref. Tsung-Ying Shem i Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, čije otkriće je ovdje uklopljeno po referenci). 4-hidroksiindol, 7, se alkilira s esterom alfa bromalkan kiseline u dimetilformamidu (DMF) upotrebom natrij hidrida kao baze, uz reakcijske uvjete slične onima opisanim za prevođenje 5 u 6. Ester a-[(indol-4-il)oksi]alkan kiseline, 8, reagira s oksalil kloridom u metilen kloridu da se dobije 9, koji se ne pročišćava nego reagira direktno s amonijakom da nastane glioksilamid 10. Ovaj produkt se hidrolizira upotrebom 1N natrij hidroksida u MeOH. Konačni glioksilamid, 11, se izolira ili kao slobodna karboksilna kiselina ili kao njena natrijeva sol ili u oba oblika.
Najpoželjniji spoj, [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina (kao i njegova natrijeva sol i metil ester), koristan u praksi ovog izuma, može se dobiti sljedećim postupkom:
Dobivanje [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline, spoja predstavljenog formulom:
[image]
Dio A. Dobivanje 2-etil-4-metoksi-1H-indola.
Otopina 140 mL (0,18 mol) 1,3M sec-butillitija u cikloheksanu se polako dodaje N-tert-butoksikarbonil-3-metoksi-2-metilanilinu (21,3 g, 0,09 mol) u 250 mL THF, uz održavanje temperature ispod -40 °C pomoću kupelji suhi led-etanol. Kupelj se ukloni i ostavi se da temperatura naraste do 0 °C i zatim se kupelj ponovno postavi. Nakon što se temperatura spustila do -60 °C, doda se 18,5 g (0,18 mol) N-metoksi-N-metilpropanamida u jednakom volumenu THF, kap po kap. Reakcijska smjesa se miješa 5 minuta, kupelj za hlađenje se ukloni i miješa dodatnih 18 sati. Zatim se izlije u smjesu 300 mL etera i 400 mL 0,5N HCl. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom, isoli, osuši iznad MgSO4, i koncentrira pod sniženim tlakom da se dobije 25,5 g sirovog 1-[2-(tert-butoksikarbonilamino)-6-metoksifenil]-2-butanona. Ovaj materijal se otopi u 250 mL metilen klorida i 50 mL trifluoroctene kiseline i miješa ukupno 17 sati. Smjesa se koncentrira uz sniženi tlak i preostalom ulju se doda etil acetat i voda. Etil acetat se odvoji, ispere sa slanom vodom, osuši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se kromatografira tri puta na siliciju, razvijanjem sa 20% EtOAc/heksan, da se dobije 13,9 g 2-etil-4-metoksi-1H-indola.
Analiza C11H13NO:
Izračunato: C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99
Ustanovljeno: C, 74,41; H, 7,64; N, 7,97.
Dio B. Dobivanje 2-etil-4-metoksi-1-(fenilmetil)-1H-indola.
2-etil-4-metoksi-1H-indol (,42 g, 24 mmol) se otopi u 30 mL DMF i doda se 960 mg (24 mmol) 60%-tnog NaH/mineralno ulje. Nakon 1,5 sat, doda se 2,9 mL (24 mmol) benzil bromida. Nakon 4 sata, smjesa se razrijedi s vodom i ekstrahira dvaput s etil acetatom. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakt se ispere sa slanom vodom, osuši (MgSO4) i koncentrira uz sniženi tlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu i eluira sa 20% EtOAc/heksan, da se dobije 3,1 g (49% prinos) 2-etil-4-metoksi-1-(fenilmetil)-1H-indola.
Dio C. Dobivanje 2-etil-4-hidroksi-1-(fenilmetil)-1H-indola.
Postupkom upotrijebljenim u dijelu B, 3,1 g (11,7 mmol) 2-etil-4-metoksi-1-(fenilmetil)-1H-indola se O-demetilira obrađivanjem sa 48,6 mL 1M BBr3/CH2Cl2, da nastane materijal koji se kromatografira na silikagelu (razvijanjem sa 20% EtOAc/heksan), da se dobije 1,58 g (54% prinos) 2-etil-4-hidroksi-1-(fenilmetil)-1H-indola, talište 86-90 °C.
Analiza C17H17NO:
Izračunato: C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57
Ustanovljeno: C, 81,08; H, 6,92; N, 5,41.
Dio D. Dobivanje [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera.
Upotrebom postupka opisanog u dijelu C, 2-etil-4-hidroksi-1-(fenilmetil)-1H-indol (1,56 g, 6,2 mmol) se obrađuje sa 248 mg (6,2 mmol) 60%-tnog NaH/mineralno ulje i zatim sa 0,6 mL (6,2 mmol) metil bromacetata. Produkt se pročisti kromatografijom preko silikagela, razvijanjem sa 20% EtOAc/heksan, da se dobije 1,37 g (69% prinos) [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera, 89-92 °C.
Analiza C20H21NO3:
Izračunato: C, 74,28; H, 6,55; N, 4,33
Ustanovljeno: C, 74,03; H, 6,49; N, 4,60.
Dio E. Dobivanje [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera.
Upotrebom postupka iz dijela D, 1,36 g (4,2 mmol) [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera reagira najprije sa 0,4 mL (4,2 mmol) oksalil klorida i zatim sa suviškom amonijaka da nastane bijela krutina. Ona se miješa s etil acetatom i netopljivi materijal se odvoji i osuši da se dobije 1,37 g smjese [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera i amonij klorida. Ova smjesa se tali na 172-187 °C.
Dio F. Dobivanje [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline.
Smjesa 788 mg (2 mmol) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline metil estera, 10 mL 1N NaOH i 30 mL MeOH se zagrijava da se održi refluks 0,5 sata, miješa na sobnoj temperaturi 0,5 sata i koncentrira uz sniženi tlak. Ostatak se razmulji u etil acetatu i vodi, vodeni sloj se odvoji i zakiseli do pH 2-3 pomoću 1N HCl. Talog se filtrira i ispere s etil acetatom da se dobije 559 mg (74% prinos) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octene kiseline, talište 230-234 °C.
Analiza C21H20N2O5:
Izračunato: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33
Ustanovljeno: C, 66,95; H, 5,55; N, 6,99.
Dio G. Natrijeva sol produkta iz dijela F, može se formirati reakcijom s natrij hidroksidom (NaOH) i produkt izolirati standardnim laboratorijskim postupcima, ili pomoću kationske izmjenjivačke smole napunjene natrijem.
Morfolino-N-etil ester pro-lijek spoj iz izuma se dobiva esterifikacijom oblika kiseline ili soli početnog materijala. Može se upotrijebiti bilo koji postupak formiranja estera koji je uobičajen u kemijskoj struci. Primjerni postupak je kako slijedi:
Dobivanje ((3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-((1,1’-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oksi)octene kiseline, morfoliniletil estera.
U tikvicu koja sadrži 10 mL dimetilformamida se uz miješanje doda 133 mg 4-(2-kloretil)morfolin hidroklorida (može se nabaviti od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin SAD, artikl broj C4,220-3) i 231 mg CsCO3 i 300 mg ((3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-((1,1’-bifenil)-3-ilmetil)-2-etil-1H-indol-4-il)oksi)octene kiseline, natrijeve soli. Suspenzija se zagrije do 60 °C dok ne nastane otopina. Zagrijavanje se nastavi preko noći dok reakcija ne bude dovršena. U tikvicu se doda 20 mL H2O i organska topljiva faza se ekstrahira sa tri obroka od 20 mL etil acetata. Etil acetatna otopina se ispere s vodom i osuši iznad Na2SO4.
PRIPRAVCI PRIKLADNI ZA UPOTREBU U POSTUPKU IZ IZUMA
sPLA2 inhibitori koji se koriste u postupku iz izuma se mogu primijeniti za liječenje upalne bolesti crijeva, bio kojim putem koji proizvodi kontakt aktivnog sredstva s mjestom djelovanja sredstva u ljudskom tijelu. Oni se mogu primijeniti bilo kojim konvencionalnim putem koji omogućuje upotrebu zajedno sa lijekovima, bilo kao pojedinačna terapijska sredstva ili kombinacija terapijskih sredstava. sPLA2 inhibitori se mogu primijeniti sami, ali se obično primjenjuju s farmaceutskim nosačem izabranim na temelju odabranog puta primjene i standardne farmaceutske prakse.
Prikladni pripravci su oni koji sadrže terapijski djelotvornu količinu sPLA2 inhibitora zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem, sastav je prilagođen za određeni odabrani put primjene. Pod “farmaceutski prihvatljivim” se podrazumijeva da nosač, razrjeđivač ili ekscipijent mora biti kompatibilan sa sPLA2 inhibitorom (“aktivnim spojem”) u pripravku i ne smije biti štetan za subjekt koji se tretira.
Za farmaceutske pripravke može se upotrijebiti bilo koji prikladni nosač poznat u struci. U takvom pripravku, nosač može biti krutina, tekućina, ili smjesa krutine i tekućine. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstancija koje mogu također djelovati kao sredstva za aromatiziranje, lubrikanti, solubilizatori, sredstva za suspendiranje, veziva, sredstva za raspadanje tableta i materijal za kapsuliranje.
Tablete za oralnu primjenu mogu sadržavati prikladne ekscipijente kao npr. kalcij karbonat, natrij karbonat, laktozu, kalcij fosfat, zajedno sa sredstvima za raspadanje, kao što je kukuruzni škrob, škrob, ili alginska kiselina, i/ili vezivnim sredstvima kao što je magnezij stearat, stearinska kiselina, ili talk. U tabletama sPLA2 inhibitor se miješa sa nosačem koji ima potrebna vezivna svojstva u prikladnim omjerima i komprimira u željeni oblik i veličinu. Prašci i tablete poželjno sadržavaju od oko 1 do oko 99 masenih postotaka sPLA2 inhibitora.
Sterilni tekući pripravci uključuju suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Aktivni spoj se može otopiti ili suspendirati u farmaceutski prihvatljivom nosaču, kao što je sterilna voda, otopina soli, otopina dekstroze, sterilno organsko otapalo ili smjesa obaju.
Aktivni spoj se može primijeniti oralno kao čvrsti oblici, kao npr. kapsule, tablete, i prašci, ili u tekućim oblicima, kao što su eliksiri, sirupi, i suspenzije. Također se može primijeniti parenteralno, kao tekući sterilni oblik. Također se može primijeniti inhalacijski, u obliku nazalnog spreja. Također se može primijeniti lokalno kao mast, krema, pasa, losion, otopina, sprej, aerosol, liposom, ili flaster. Oblici koji se upotrebljavaju za primjenu aktivnog spoja obično sadržavaju prikladne nosače, razrjeđivače, konzervanse, ili druge ekscipijente, kako je opisano u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardnom referentnom tekstu za ovo područje.
Želatinske kapsule se mogu pripraviti tako da sadrže aktivni spoj i nosače u prahu, kao npr. laktozu, saharozu, manitol, škrob, derivate celuloze, magnezij stearat, stearinsku kiselinu, i slično. Slični razrjeđivači se mogu upotrijebiti za izradu komprimiranih tableta i prašaka. I tablete i kapsule se mogu proizvesti kao produkti sa produženim oslobađanjem, tako da pruže kontinuirano oslobađanje lijeka lijekom nekoliko sati. Komprimirane tablete se mogu obložiti šećerom ili film-ovojnicom da se maskira bilo kakav neugodan okus i zaštiti tableta od atmosfere, ili enteričkom ovojnicom za selektivno raspadanje u gastrointestinalnom traktu.
Tekući oblici za oralnu primjenu mogu sadržavati boje i arome, da se poveća prihvaćanje kod pacijenata.
Za parenteralne otopine, prikladni nosači su voda, prikladno ulje, otopina soli, vodena otopina dekstroze (glukoze), i povezane šećerne otopine, i glikoli kao npr. propilen glikol ili polietilen glikoli. Otopine za parenteralnu primjenu sadržavaju aktivni spoj, prikladna sredstva za stabiliziranje, i ako je potrebno, puferske supstancije. Prikladna sredstva za stabiliziranje su anti-oksidirajuća sredstva kao npr. natrij bisulfit, natrij sulfit, ili askorbinska kiselina, sama ili kombinirana. Također se upotrebljavaju limunska kiselina i njene soli i natrij EDTA. Dodatno, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse, kao npr. benzalkonij klorid, metil- ili propil-paraben, i klorbutanol.
Lokalne masti, kreme, gelovi, i paste sadržavaju, uz aktivni spoj, razrjeđivače kao što su voskovi, parafini, škrob, polietilen glikol, silikoni, bentoniti, silicijska kiselina, životinjske i biljne masti, talk i cink oksid ili smjese tih ili drugih razrjeđivača.
Lokalne otopine i emulzije mogu, na primjer, sadržavati, uz aktivni spoj, uobičajene razrjeđivače (izuzevši otapala koja imaju molekularnu masu ispod 200, osim u prisutnosti površinski-aktivnog sredstva), ako npr. otapala, sredstva za otapanje i emulgatore; specifični primjeri su voda, etanol, 2-propanol, etil karbonat, benzil alkohol, ulja, glicerol, i estere masnih kiselina sorbitola ili njihove smjese. Kompozicije za lokalno doziranje mogu također sadržavati konzervanse ili anti-oksidirajuća sredstva.
Prašci i sprejevi mogu sadržavati, zajedno s aktivnim spojem, uobičajene razrjeđivače, kao što je laktoza, talk, silicijska kiselina, aluminij hidroksid, kalcij silikat, i poliamidne praške ili smjese tih materijala. Aerosol sprejevi mogu sadržavati uobičajene propelente. Liposomi se mogu načiniti od materijala kao što su životinjske ili biljne masnoće, koje će formirati lipidne dvosloje u koje se aktivni spoj može uklopiti.
Pripravci koji sadrže spojeve iz izuma se mogu primijeniti preko kože uređajem kao što je transdermalni flaster. Flasteri se mogu načiniti od matriksa kao što je poliakrilamid i polupropusne membrane načinjene od prikladnog polimera da se kontrolira brzina kojom se materijal oslobađa u kožu. Drugi prikladni pripravci i konfiguracije transdermalnih flastera su opisani u US Patentima br. 5,296,222 i 5,271,940, čija otkrića su ovdje uklopljena po referenci. Lipofilni pro-lijek derivati sPLA2 inhibitora su naročito dobro prilagođeni za transdermalnu apsorpcijsku primjenu i sustave oslobađanja.
Pripravci unutar opsega ovog izuma uključuju smjesu sPLA2 inhibitora s terapijski djelotvornom količinom bilo kojeg terapijski djelotvornog ko-sredstva za upalnu bolest crijeva uključujući, ali ne ograničeno na, kortikosteroide, sulfasalazin, 5-amino salicilne kiseline (5-ASA), za koje se tvrdi da su korisni za liječenje, poboljšanje i/ili prevenciju bolesti crijeva i/ili povezanih fizioloških stanja, kako je izloženo u dijelu “KO-SREDSTVO - KOMBINIRANA TERAPIJA”, niže.
Za sve od gore navedenih pripravaka poželjan aktivni spoj su 1H-indol-3-glioksilamidni spojevi kako su ranije opisani i postupci dobivanja kako su opisani u US Patentu br. 5,654,326 (čije otkriće je ovdje uklopljeno po referenci). Najpoželjniji spojevi unutar općeg razreda 1H-indol-3-glioksilamida su ((3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oksi)octena kiselina, njena natrijeva sol, i metil ester.
OMJER I MASA AKTIVNIH SPOJEVA UPOTRIJEBLJENIH U POSTUPKU IZ IZUMA
1H-indol-3-glioksilamidni spoj se može upotrijebiti u koncentraciji od 0,1 do 99,9 masenih postotaka pripravka.
Poželjno farmaceutski pripravak je u obliku jedinične doze. Oblik jedinične doze može biti kapsula ili tableta sama za sebe, ili odgovarajući broj bilo koje od njih. Količina aktivnog spoja u jediničnoj dozi pripravka može varirati ili biti prilagođena od oko 0,1 do oko 1000 miligrama ili više, prema određenom tretmanu koji je uključen.
Pripravci (dozirni oblici) prikladni za unutarnju primjenu sadržavaju od oko 1 miligram do oko 500 miligrama aktivnog spoja po jedinici. U tim farmaceutskim pripravcima aktivni spoj će redovito biti prisutan u količini od oko 0,5-95% po masi, bazirano na ukupnoj masi pripravka.
Primjeri korisnih farmaceutskih sastava i njihovi omjeri sastojaka su ilustrirani kako slijedi:
Kapsule: Kapsule se mogu načiniti punjenjem standardnih tvrdih želatinskih kapsula od dva dijela, svake sa 50 mg praškastog aktivnog spoja, 175 mg laktoze, 24 mg talka, i 6 mg magnezij stearata.
Meke želatinske kapsule: Načini se smjesa aktivnog spoja u sojinom ulju i injicira pomoću pumpe s pretlakom u želatinu, da se formiraju meke želatinske kapsule koje sadržavaju 50 mg aktivnog spoja. Kapsule se isperu u petroleteru i osuše.
Tablete: Tablete se mogu načiniti konvencionalnim postupcima tako da jedinična doza sadrži 50 mg aktivnog spoja, 6 mg magnezij stearata, 70 g mikrokristalne celuloze, 11 mg kukuruznog škroba, i 225 mg laktoze. Može se nanijeti prikladna ovojnica da se poboljša okus ili odgodi apsorpcija.
Suspenzije: Vodena suspenzija za oralnu primjenu se pripravlja tako da svakih 5 mL sadrži 25 mg fino usitnjenog aktivnog spoja, 200 mg natrij karboksimetil celuloze, 5 mg natrij benzoata, 1,0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0,025 mg vanilina.
Injekcije: Parenteralni pripravak prikladan za primjenu injiciranjem se izrađuje miješanjem 1,5% po masi aktivnog spoja u 10% po volumenu propilen glikola i vode. Otopina se sterilizira tehnikama koje se obično koriste.
Nazalni sprej: Vodena otopina se pripravlja tako da svakih 1 mL sadrži 10 mg aktivnog spoja, 1,8 mg meitlparabena, 0,2 mg propilparabena i 10 mg metilceluloze. Otopina se podijeli u bočice od 1 mL. Aktivni spoj se može upotrijebiti u koncentraciji od 0,1 do 99,9 masenih postotaka pripravka.
Pripravci aerosola imaju sposobnost dispergiranja u veličine čestica od oko 0,5 do oko 10 mikrona i imaju dovoljno sPLA2 inhibitora za postizanje koncentracije inhibitora na površinama dišnih puteva od oko 10-10 do 10-2 mola po litri.
Supozitoriji: Spoj predviđen za upotrebu u praksi iz ovog izuma se može također primijeniti u obliku supozitorija za rektalnu primjenu lijeka. Ti pripravci se mogu načiniti, na primjer, potpunim miješanjem aktivnog sastojka sa nosačem, poželjno rastaljenim nosačem. Poželjno se aktivni sastojak samelje ili prosije prije uklapanja u rastaljeni nosač. Rastaljena kompozicija se može zatim uliti u prikladne kalupe. Po potrebi supozitoriji se mogu obložiti prije pakiranja, na primjer, cetil alkoholom, makrogolom ili polivinil alkoholom i polisorbatima da se poveća vrijeme raspadanja ili lubrikacija.
PRAKSA POSTUPKA IZ IZUMA
Upotreba sPLA2 inhibitora u postupku iz izuma sprečava progresivno pogoršanje kolonskog i crijevnog tkiva i funkcije inhibiranjem ili smanjivanjem stupnja upale, koja može biti primarni patološki proces u upalnoj bolesti crijeva. Postupak iz izuma se poželjno primjenjuje rano u životu pacijenta pogođenog upalnom bolesti crijeva.
Postupak iz izuma se može provesti u praksi upotrebom farmaceutskih pripravaka koji sadrže sPLA2 inhibitore (poželjno, sPLA2 inhibitore za koje je naznačeno da su poželjni u ovom opisu patenta) ili pripravaka koji sadrže te sPLA2 inhibitore kako je poučeno u prethodnom dijelu.
U nekim slučajevima razlog koji čini pozadinu upalne bolesti crijeva neće biti spriječen postupkom iz ovog izuma, ali će se smanjiti ozbiljnost ili popraviti opseg simptoma primjenom sPLA2 inhibitora (i njihovih pripravaka).
Primijenjena doza će, naravno, varirati ovisno o faktorima kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog sredstva, i njegov način i put primjene; dob, zdravlje, i masa primatelja; priroda i opseg simptoma, vrsta istovremenog tretmana, frekvencija tretmana, i željeni učinak. Obično dnevna doza aktivnog spoja može biti oko 0,1 do 200 miligrama po kilogramu tjelesne mase. Za postizanje željenih rezultata je djelotvorno obično 0,5 do 50, i poželjno 1 do 25 miligrama po kilogramu dnevno dano u podijeljenim dozama 1 do 6 puta dnevno ili u obliku s produženim oslobađanjem.
Općenito, sPLA2 inhibitor će se primjenjivati čovjeku tako da bude primljena terapijski djelotvorna količina. Terapijski djelotvorna količina se može konvencionalno odrediti za pojedinog pacijenta davanjem aktivnog spoja u sve većim dozama i promatranjem djelovanja na pacijenta, na primjer, redukcije ozbiljnosti upale, redukcije krvarenja, prestanka proljeva, poboljšanja intestinalne opstrukcije, ili redukcije drugih simptoma povezanih s upalnom bolesti crijeva.
Općenito, spoj se mora primijeniti na takav način i u takvoj dozi, da se postigne koncentracija sPLA2 inhibitora u krvi od 10 do 3000 nanograma/mL, i poželjno koncentracija od 100 do 800 nanograma/mL.
Režim tretmana za upalnu bolest crijeva se može protegnuti tijekom mnogo dana do mjeseci ili godina. Oralno doziranje je poželjno za prihvaćanje i toleranciju pacijenata. Uz oralno doziranje, daje se jedna do četiri oralne doze dnevno, svaka od oko 0,01 do 25 mg/kg tjelesne mase, poželjne doze su od oko 0,1 mg/kg do oko 2 mg/kg.
Parenteralna primjena (naročito, intravenska primjena) je često poželjna u slučajevima gdje je potrebno brzo olakšanje pacijentove boli. Za parenteralnu primjenu mogu se upotrijebiti doze od 0,01 do 100 mg/kg dan primijenjene kontinuirano ili povremeno tijekom dana. Za parenteralnu primjenu, spoj se može primijeniti u fiziološkoj otopini soli kao nosaču (npr., 0,9%-tna otopina soli, 0,45%-tna otopina soli, itd.), nosaču otopini dekstroze (npr., 5%-tna dekstroza u vodi), ili kombinaciji otopine soli i dekstroze (0,9%-tna otopini soli i 5%-tna otopina dekstroze).
KO-SREDSTVO - KOMBINIRANA TERAPIJA
sPLA2 inhibitor (tj., aktivni spoj u pripravku iz izuma) se može također primijeniti u postupku iz izuma u kombinaciji s drugim farmakološki aktivnim sredstvom za koje se zna da je korisno za olakšavanje simptoma upalne bolesti crijeva. Na primjer, sPLA2 inhibitori ovdje opisani se mogu kombinirati sa sljedećim terapijskim sredstvima:
1. anti-upalna sredstva, npr. sulfasalazin
2. sredstva koja kontroliraju infekciju intestinalnog trakta
a. antibiotici
(i) penicilini, na primjer bacitracin
(ii) glikopeptidi, na primjer vankomicin
3. steroidi (glukokortikosteroidi)
1. imunosupresivna sredstva, na primjer azatioprin
2. sredstva za kontroliranje proljeva, na primjer kolestiramin
POSTUPCI ZA TESTIRANJE ZA UPALNU BOLEST CRIJEVA
Dijagnostički kriteriji za upalnu bolest crijeva su oni koji se mogu pronaći u standardnim medicinskim referencama (npr., Harrison-ovi Principles of Internal Medicine, trinaesto izdanje, 1994, izdavač McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, str., 1194-1197). Ti kriteriji se mogu upotrijebiti za određivanje kad treba početi s upotrebom postupka iz izuma, frekvencije i stupnja liječenja, i vremena prestanka liječenja.
Iako je ovaj izum ilustriran iznad određenim specifičnim ostvarenjima, ona nisu namijenjena ograničavanju opsega izuma kako je opisan u pripojenim zahtjevima.
Claims (18)
1. Postupak za liječenje sisavca, uključujući čovjeka, pogođenog sa IBD (upalnom bolesti crijeva), naznačen time, što sadrži davanje spomenutom čovjeku kojem je takvo liječenje potrebno, terapijski djelotvorne količine 1H-indol-3-glioksilamida iz izuma predstavljenog formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili esterskog pro-lijek derivata;
[image]
gdje;
oba X su kisik;
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju
[image]
gdje R10 je radikal nezavisno odabran od halo, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, -S-(C1-C10 alkil), i C1-C10 haloalkil, i t je broj od 0 do 5;
R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, ciklopropil, metil, etil, i propil;
R4 i R5 su nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik, ne-interferirajući supstituent, ili skupina, -(La)-(kisela skupina); gdje -(La)- je kiselinska veza; pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R4 odabrana iz skupine koju sačinjavaju;
[image]
i pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R5 odabrana iz skupine koju sačinjavaju;
[image]
[image]
gdje R84 i R85 su svaki nezavisno odabrani od vodika, C1-C10 alkil, aril, C1-C10 alkaril, C1-C10 aralkil, karboksi, karbalkoksi, i halo; i
pod uvjetom da najmanje jedan od R4 i R5 mora biti skupina -(La)-(kisela skupina), i gdje (kisela skupina) na skupini -(La)-(kisela skupina) sa R4 ili R5 je odabrana od -CO2H, -SO3H, ili -P(O)(OH)2;
R6 i R7 su svaki nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik i ne-interferirajući supstituenti, s tim da su ne-interferirajući supstituenti odabrani iz skupine koja se sastoji od sljedećih: C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C7-C12 aralkil, C7-C12 alkaril, C3-C8 cikloalkil, C3-C8 cikloalkenil, fenil, toluil, ksilenil, fenilmetil, C1-C6 alkoksi, C2-C6 alkeniloksi, C2-C6 alkiniloksi, C2-C12 alkoksialkil, C2-C12 alkoksialkiloksi, C2-C12 alkilkarbonil, C2-C12 alkilkarbonilamino, C2-C12 alkoksiamino, C2-C12 alkoksiaminokarbonil, C2-C12 alkilamino, C1-C6 alkiltio, C2-C12 alkiltiokarbonil, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C2-C6 haloalkoksi, C1-C6 haloalkilsulfonil, C2-C6 haloalkil, C1-C6 hidroksialkil, -C(O)O(C1-C6 alkil), -(CH2)n-O-(C1-C6 alkil), benziloksi, fenoksi, feniltio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, bromo, karbamil, karboksil, karbalkoksi, -(CH2)n-CO2H, kloro, cijano, cijanogvanidinil, fluoro, gvanidino, hidrazid, hidrazino, hidrazido, hidroksi, hidroksiamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiokarbonil, i C1-C6 karbonil; gdje n je od 1 do 8.
2. Postupak za liječenje čovjeka pogođenog upalnom bolesti crijeva, naznačen time, što sadrži davanje spomenutom čovjeku, kojem je takvo liječenje potrebno, terapijski djelotvorne količine 1H-indol-3-glioksilamidnog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog pro-lijek derivata, za liječenje IBD, odabranog iz skupine koja se sastoji od spojeva (A) do (P):
(A) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(B) dl-2-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]propan kiselina,
(C) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(D) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(E) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(F) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(2,6-diklorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(G) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[4-(fluorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(H) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-[(1-naftalenil)metil]-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(I) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(J) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(3-klorfenil)metil]-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(K) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(L) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-propil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(M) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-ciklopropil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(N) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-ciklopropil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(O) 4-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-5-il]oksi]butan kiselina,
(P) smjese (A) do (O), u bilo kojoj kombinaciji.
3. Postupak za liječenje čovjeka pogođenog upalnom bolesti crijeva, naznačen time, što sadrži davanje spomenutom čovjeku, kojem je takvo liječenje potrebno, terapijski djelotvorne količine 1H-indol-3-glioksilamidnog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog pro-lijek derivata, za liječenje IBD, odabranog iz skupine koja se sastoji od spojeva predstavljenih formulama:
[image]
[image]
i
[image]
4. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2 ili 3 ili 4, naznačen time, što primjena je intravenska.
5. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2 ili 3 ili 4, naznačen time, što primjena je oralna.
6. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2 ili 3 ili 4, naznačen time, što se liječi čovjek pogođen upalnom bolesti crijeva i inhibitor se primjenjuje u terapijski djelotvornom količini, da se postigne koncentracija inhibitora u krvi čovjeka od 10 do 3000 nanograma/mL.
7. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2 ili 3 ili 4, naznačen time, što primjena je u količini od 0,01 mg/kg/dan do 100 mg/kg/dan.
8. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2 ili 3 ili 4, naznačen time, što terapijski djelotvorna količina je u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj i prikladni nosač ili ekscipijens za to.
9. Upotreba sPLA2 inhibitora odabranog od 1H-indol-3-glioksilamida, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka za terapijski tretman upalne bolesti crijeva.
10. Upotreba 1H-indol-3-glioksilamidnog spoja odabranog od spojeva predstavljenih formulama
[image]
[image]
i
[image]
naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka za terapijski tretman upalne bolesti crijeva.
11. Upotreba sPLA2 inhibitorskog spoja za proizvodnju lijeka za tretman upalne bolesti crijeva, naznačena time, što spomenuti spoj je odabran iz skupine koja se sastoji od: 1H-indol-3-glioksilamida.
12. Upotreba 1H-indol-3-glioksilamidnog spoja predstavljenog formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili esterskog pro-lijek derivata, naznačena time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka za tretman čovjeka pogođenog upalnom bolesti crijeva,
[image]
gdje;
oba X su kisik;
R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju
[image]
gdje R10 je radikal nezavisno odabran od halo, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksi, -S-(C1-C10 alkil), i C1-C10 haloalkil, i t je broj od 0 do 5;
R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju halo, ciklopropil, metil, etil, i propil;
R4 i R5 su nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik, ne-interferirajući supstituent, ili skupina, -(La)-(kisela skupina); gdje -(La)- je kiselinska veza; pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R4 odabrana iz skupine koju sačinjavaju;
[image]
i pod uvjetom da je kiselinska veza, -(La)-, za R5 odabrana iz skupine koju sačinjavaju;
[image]
[image]
gdje R84 i R85 su svaki nezavisno odabrani od vodika, C1-C10 alkil, aril, C1-C10 alkaril, C1-C10 aralkil, karboksi, karbalkoksi, i halo; i
pod uvjetom da najmanje jedan od R4 i R5 mora biti skupina -(La)-(kisela skupina), i gdje (kisela skupina) na skupini -(La)-(kisela skupina) sa R4 ili R5 je odabrana od -CO2H, -SO3H, ili -P(O)(OH)2;
R6 i R7 su svaki nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik i ne-interferirajući supstituenti, s tim da su ne-interferirajući supstituenti odabrani iz skupine koja se sastoji od sljedećih: C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C7-C12 aralkil, C7-C12 alkaril, C3-C8 cikloalkil, C3-C8 cikloalkenil, fenil, toluil, ksilenil, fenilmetil, C1-C6 alkoksi, C2-C6 alkeniloksi, C2-C6 alkiniloksi, C2-C12 alkoksialkil, C2-C12 alkoksialkiloksi, C2-C12 alkilkarbonil, C2-C12 alkilkarbonilamino, C2-C12 alkoksiamino, C2-C12 alkoksiaminokarbonil, C2-C12 alkilamino, C1-C6 alkiltio, C2-C12 alkiltiokarbonil, C1-C6 alkilsulfinil, C1-C6 alkilsulfonil, C2-C6 haloalkoksi, C1-C6 haloalkilsulfonil, C2-C6 haloalkil, C1-C6 hidroksialkil, -C(O)O(C1-C6 alkil), -(CH2)n-O-(C1-C6 alkil), benziloksi, fenoksi, feniltio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, bromo, karbamil, karboksil, karbalkoksi, -(CH2)n-CO2H, kloro, cijano, cijanogvanidinil, fluoro, gvanidino, hidrazid, hidrazino, hidrazido, hidroksi, hidroksiamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiokarbonil, i C1-C6 karbonil; gdje n je od 1 do 8.
13. Upotreba 1H-indol-3-glioksilamidnog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pro-lijek derivata za proizvodnju lijeka za tretman upalne bolesti crijeva, naznačena time, što spomenuti spoj je odabran iz skupine koja se sastoji od spojeva (A) do (P):
(A) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(B) dl-2-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]propan kiselina,
(C) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(D) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-3-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(E) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(F) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(2,6-diklorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(G) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[4-(fluorfenil)metil]-2-metil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(H) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-metil-1-[(1-naftalenil)metil]-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(I) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(J) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-[(3-klorfenil)metil]-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(K) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-etil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(L) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-propil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(M) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-ciklopropil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(N) [[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-1-([1,1’-bifenil]-2-ilmetil)-2-ciklopropil-1H-indol-4-il]oksi]octena kiselina,
(O) 4-[[3-(2-amino-1,2-dioksoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-5-il]oksi]butan kiselina,
(P) smjese (A) do (O), u bilo kojoj kombinaciji.
14. Upotreba 1H-indol-3-glioksilamida za proizvodnju lijeka za tretman upalne bolesti crijeva, naznačena time, što spomenuti spoj je odabran iz skupine koja se sastoji od spojeva predstavljenih formulama:
[image]
[image]
i
[image]
15. Pripravak za liječenje IBD, naznačen time, što sadrži:
A) 1H-indol-3-glioksilamid predstavljen formulom (I);
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili esterski pro-lijek derivat;
B) jedno ili više ko-sredstava različitih od sPLA2 inhibitora odabranih iz skupine koju sačinjavaju:
a. anti-upalna sredstva,
b. antibiotici,
c. steroidi,
d. imunosupresivna sredstva, i
e. sredstva za kontroliranje proljeva.
C) po potrebi, nosač ili razrjeđivač.
16. Pripravak prema zahtjevu 15, naznačen time, što maseni omjer (A) prema (B) je od 1:100 do 100:1.
17. Pripravak prema zahtjevu 15, naznačen time, što maseni omjer (C) prema sumi (A) i (B) je od 1:50 do 50:1.
18. Postupak za tretiranje IBD, naznačen time, što se sisavcu, uključujući čovjeka, kojem je to potrebno, daje terapijski djelotvorna količina pripravka prema zahtjevu 15.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8387498P | 1998-05-01 | 1998-05-01 | |
| PCT/US1999/008654 WO1999057100A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-20 | Spla2 inhibitor compounds for treatment of disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000739A2 true HRP20000739A2 (en) | 2001-10-31 |
Family
ID=22181224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000739A HRP20000739A2 (en) | 1998-05-01 | 2000-10-31 | sPLA<->2<P> INHIBITOR COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340699B1 (hr) |
| EP (1) | EP1084108A4 (hr) |
| JP (1) | JP2002513783A (hr) |
| KR (1) | KR20010043190A (hr) |
| CN (1) | CN1299348A (hr) |
| AU (1) | AU3656299A (hr) |
| BR (1) | BR9910095A (hr) |
| CA (1) | CA2330856A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20004052A3 (hr) |
| EA (1) | EA200001140A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000739A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0102243A2 (hr) |
| ID (1) | ID27153A (hr) |
| IL (1) | IL139019A0 (hr) |
| NO (1) | NO20005479L (hr) |
| PL (1) | PL343708A1 (hr) |
| SK (1) | SK16342000A3 (hr) |
| TR (1) | TR200003194T2 (hr) |
| WO (1) | WO1999057100A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200005563B (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| WO2001055108A2 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Eli Lilly And Company | Use of spl a2 inhibitors for the treatment of inflammation |
| JPWO2002000621A1 (ja) | 2000-06-29 | 2004-04-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物 |
| AU2002224531B2 (en) * | 2000-07-24 | 2005-08-25 | Dow Global Technologies Inc. | Thermoplastic superabsorbent polymer blend compositions and their preparation |
| CA2627353A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Indole compounds having c4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors |
| CA2720275A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Astellas Pharma Inc. | Indolinone compound |
| NZ789295A (en) | 2009-04-29 | 2024-02-23 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| US9290752B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-22 | Sunny Delight Beverages Co. | Process for enhancing the amylase inhibitory efficacy from phaseolus vulgaris extracts |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356919A (en) | 1991-05-30 | 1994-10-18 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 synthesis inhibitors |
| DE4218096A1 (de) | 1992-06-02 | 1993-12-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spiro-oxetane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE4323409A1 (de) | 1993-07-13 | 1995-01-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| CZ82295A3 (en) | 1994-04-01 | 1995-12-13 | Lilly Co Eli | Derivative of 1h-indole-3-glyoxylamide and a pharmaceutical composition containing thereof |
| WO1995033462A1 (en) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory compounds |
| NZ298145A (en) * | 1994-12-29 | 1998-08-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Monoclonal antibodies having inhibitory effect on type ii phospholipase a2, proteins forming part thereof, cells producing them, dna encoding them, recombinant vector comprising the dna and medicament |
| TR199900956T2 (xx) | 1996-10-30 | 1999-07-21 | Eli Lilly And Company | S�bstit�e edilmi� trisiklik bile�imler. |
| EA003876B1 (ru) * | 1998-02-25 | 2003-10-30 | Дженетикс Инститьют, Ллс | Ингибиторы фосфолипазных ферментов |
-
1999
- 1999-04-20 ID IDW20002214A patent/ID27153A/id unknown
- 1999-04-20 CZ CZ20004052A patent/CZ20004052A3/cs unknown
- 1999-04-20 SK SK1634-2000A patent/SK16342000A3/sk unknown
- 1999-04-20 TR TR2000/03194T patent/TR200003194T2/xx unknown
- 1999-04-20 EP EP99918711A patent/EP1084108A4/en not_active Withdrawn
- 1999-04-20 WO PCT/US1999/008654 patent/WO1999057100A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-20 KR KR1020007012113A patent/KR20010043190A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-20 US US09/673,675 patent/US6340699B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-20 CA CA002330856A patent/CA2330856A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-20 JP JP2000547070A patent/JP2002513783A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-20 PL PL99343708A patent/PL343708A1/xx unknown
- 1999-04-20 HU HU0102243A patent/HUP0102243A2/hu unknown
- 1999-04-20 AU AU36562/99A patent/AU3656299A/en not_active Abandoned
- 1999-04-20 EA EA200001140A patent/EA200001140A1/ru unknown
- 1999-04-20 BR BR9910095-9A patent/BR9910095A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-20 CN CN99805675A patent/CN1299348A/zh active Pending
- 1999-04-20 IL IL13901999A patent/IL139019A0/xx unknown
-
2000
- 2000-10-10 ZA ZA200005563A patent/ZA200005563B/en unknown
- 2000-10-31 NO NO20005479A patent/NO20005479L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 HR HR20000739A patent/HRP20000739A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL343708A1 (en) | 2001-08-27 |
| CZ20004052A3 (cs) | 2002-05-15 |
| BR9910095A (pt) | 2000-12-26 |
| WO1999057100A1 (en) | 1999-11-11 |
| SK16342000A3 (sk) | 2002-04-04 |
| EP1084108A4 (en) | 2005-01-12 |
| KR20010043190A (ko) | 2001-05-25 |
| AU3656299A (en) | 1999-11-23 |
| HUP0102243A2 (hu) | 2001-10-28 |
| NO20005479D0 (no) | 2000-10-31 |
| CA2330856A1 (en) | 1999-11-11 |
| EP1084108A1 (en) | 2001-03-21 |
| NO20005479L (no) | 2000-12-20 |
| ID27153A (id) | 2001-03-08 |
| TR200003194T2 (tr) | 2001-03-21 |
| ZA200005563B (en) | 2002-01-10 |
| EA200001140A1 (ru) | 2001-04-23 |
| IL139019A0 (en) | 2001-11-25 |
| US6340699B1 (en) | 2002-01-22 |
| CN1299348A (zh) | 2001-06-13 |
| JP2002513783A (ja) | 2002-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4313819B2 (ja) | 治療におけるｃｒｔｈ２アンタゴニストの使用 | |
| JP2000516251A (ja) | １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類 | |
| JP2000515166A (ja) | 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2000515167A (ja) | 基質メタロプロテアーゼ インヒビターとしてのホスフィン酸アミド | |
| JPH11502523A (ja) | ラクタム含有ヒドロキサム酸誘導体、その製造およびメタロプロテアーゼ基質の阻害剤としての使用 | |
| US9199917B2 (en) | N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide derivatives for use in the treatment of pain and inflammation | |
| KR20120090011A (ko) | 3-펜틸페닐아세트산의 염 및 이의 약학적 용도 | |
| HRP20000739A2 (en) | sPLA<->2<P> INHIBITOR COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE | |
| JP2001524962A (ja) | 慢性気管支炎の治療方法 | |
| US20010056112A1 (en) | Synthetic compounds for treatment of inflammation | |
| US6436983B1 (en) | Treatment for alzheimer's disease | |
| MX2008011015A (es) | Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares. | |
| WO2001058489A1 (fr) | Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire | |
| US20030087944A1 (en) | Method for the treatment of renal dysfunction with spla2 inhibitors | |
| JP2001520991A (ja) | インドールｓＰＬＡ２阻害剤のＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグ | |
| WO2008066117A1 (fr) | Composé amine cyclique | |
| JP4564669B2 (ja) | インドールｓＰＬＡ２インヒビターのモルホリノ−Ｎ−エチルエステル誘導体 | |
| MXPA00010463A (en) | Spla2 | |
| SK161197A3 (en) | Use of pyrrolidine derivatives for treating alcoholism | |
| US6589975B2 (en) | Synthetic compounds for treatment of inflammation | |
| RU2675237C1 (ru) | Соединение (6-{ [(1S)-1(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил]амино} -9Н-пурин-9-ил)метилацетат как ингибитор p110δ - дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), способы его получения (варианты) и применения | |
| WO2024074116A1 (zh) | 咪唑烷基香草酸醚衍生物治疗伴随有纤维化的疾病的用途 | |
| CN115605455A (zh) | 酮洛芬、赖氨酸和加巴喷丁的共晶、药物组合物及其医药用途 | |
| JP2003525901A (ja) | ｓＰＬＡ２インヒビターによる腎臓機能障害の治療方法 | |
| TW200530219A (en) | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |