JPH11511747A

JPH11511747A - アルコール中毒症を治療するためのピロリジン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH11511747A
Application number: JP8536251A
Authority: JP
Inventors: インペラート，アスンタ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 1999-10-12
Also published as: ATE224190T1; BG102087A; DK0828486T3; EP0828486B1; IL118491A0; ZA964270B; EA000722B1; MX9708875A; AU6129096A; CZ378597A3; CA2219455C; BG63189B1; ES2182987T3; SK282063B6; IL118491A; EP0828486A1; GEP19991780B; US5935980A; FR2734724A1; PT828486E

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）のピロリジン誘導体の慢性アルコール中毒症またはアルコール飲酒癖により引き起こされる疾患を治療するための使用が記述される。

Description

【発明の詳細な説明】アルコール中毒症を治療するためのピロリジン誘導体の使用本発明は、式、の誘導体、これらが一つまたは多数の不斉中心を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体、並びにこれらの塩の慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療における使用に、そして、これらの誘導体の慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療のために意図された薬剤の調製における使用に関する。式（Ｉ）において、 - Ｒは、メチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＣＨＯＨ基、または硫黄原子を表し、Ｒ₁は、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるインドリル基、またはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そしてＲ₅は、水素原子を表す、 - あるいは、Ｒは、メチレン基を表し、Ｒ₁は、水素原子を表し、そしてＲ₅は、フェニル基を表す、 - あるいは、Ｒは、ＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は、各々、水素原子を表す、のいずれかであり、 - Ｒ₂は、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、またはアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基から選択される一つまたは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、- Ｒ₃は、（ハロゲン原子、並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換された）フェニル基、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ、− ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋまたは２，２’−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基から選択される一つもしくは多数の置換基によりフェニル環が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は、水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆は、フェニル基を表し、 - Ｒ₇は、水素原子、またはアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₈は、アルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₇及びＲ₈は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｒ₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₉及びＲ₁₀は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｘは、水素原子、またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキレン基を表す。先行の定義及び以下に述べられるものにおいて、別に記載される場合を除いて、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基、並びにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は、１ないし４個の直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子を含み、アシル基または部分は、２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は、３ないし６個の炭素原子を含む。Ｒ₇及びＲ₈が、これらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する場合、後者は、好ましくは、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換されるピペリジノ環、または１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環である。Ｒ₉及びＲ₁₀が、これらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する場合、後者は、好ましくは、ピペリジノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１，２，３，６ −テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ− ２−イソキノリル、チオモルホリノまたは１−インドリル環であり、これらの環が、場合によっては、少なくとも一つのアルキル基により置換されることが可能である。一つまたは多数の不斉中心を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、異性体形態を示す。これらの化合物のラセミ化合物及び鏡像異性体もまた、本発明の一部を形成する。式（Ｉ）の化合物は、場合によっては、無機または有機酸との付加塩の形態において存在することができる。カルボキシル、スルホ、またはａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ残基を含んでいる式（Ｉ）の化合物はまた、金属塩のまたは製薬学的に受容しうる窒素塩基との付加塩の形態においても存在することができる。製薬学的に受容しうる塩の例としては、（酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩のような）無機もしくは有機酸との付加塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）ともしくはアルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム)との塩、アンモニウム塩、または窒素塩基(エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リジンもしくはＮ−メチルグルカミン)の塩を挙げることができる。式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩は、国際出願ＰＣＴＷＯ第９３／０１１６７号において記述された条件下で調製されることができる。国際出願ＰＣＴＷＯ第９３／０１１６７号から、式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンのレセプターに対する強い親和性を有し、従って、神経系及び胃腸系におけるＣＣＫ及びガストリンに関連した疾患の治療及び予防に有用である。従って、国際出願ＰＣＴＷＯ第９３／０１１６７号によると、これらの化合物は、精神病、不安疾患、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、過敏性腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸の運動の疾患またはＣＣＫに感受性のある種の腫瘍の治療または予防のために、そして食欲調整剤として用いられることができる。麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性に対して効能を高める効果も有するこれらの化合物は、適切な鎮痛効果を有することができる。さらに、記憶能力を修正するＣＣＫレセプターに対する強い親和性を有するこれらの化合物は、記憶疾患において有効であることができる。今回、式（Ｉ）の化合物、これらが少なくとも一つの不斉中心を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体、並びにこれらの塩が、慢性アルコール中毒症または飲酒癖から生じる疾患の治療のために特に有用であることが見いだされた。Ｈ．Ｈ．Ｓａｍｓｏｎ及びＲ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１３、２０６−２１１（１９９２）による研究を基礎とし、そして高いアルコール消費量に慣らされたラットにおいて試験を行うことにより、本発明の化合物の効果が、アルコールの消費に関してラットの行動に注目することにより示されうる。本発明の生成物で腹腔内に一日当たり５及び２５ｍｇ／ｋｇの間の服用量で１４日間繰り返し治療を行うと、治療された動物のアルコール消費は、２／３まで減少する。アルコール依存にされたラットにおいて、本発明の化合物が５及び５０ｍｇ／ｋｇの間の服用量で腹腔内に投与される場合、これらの化合物は、４０％以上に達することのできるアルコール消費の減少を可能にする。生成物の活性はまた、幾匹かがアルコール飲料を自発的に消費する、カリブ海上諸島に生活しているサル（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓａｅｔｈｉｏｐｓ）において示されうる。一日当たり５ｇ以上のエタノールをいつも消費しているサルに対して、本発明の化合物が４及び５０ｍｇ／ｋｇの間の服用量で２週間経口投与される場合、その消費は、第一週で４０％、そして第二週で３０％減少する。さらに、本発明の生成物は、平均体重は一定のままであるので、食物の消費、または水の消費には影響しない。Ｒが、メチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が、場合によっては置換されたフェニル基を表し、Ｒ₂が、フェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が、水素原子を表し、そしてＲ₃が、カルボキシル、−ａｌｋ −ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、ａｌｋ’−ＣＯＯＨもしくはａｌｋＳＯ₃Ｈまたはヒドロキシイミノアルキル基によりフェニル基が置換されるフェニルアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物は、特に有益である。Ｒ₁ 及びＲ₂が互いにシスの位置にある式（Ｉ）の生成物は、より特別に有益である。以下の化合物、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（ＲＳ）−１ −ヒドロキシエチル）−フェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル））−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルメタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５− フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - （シス）−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２ −オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５− フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３−［（Ｅ）−３−（１ −（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５−フェニルプロリネート、及びこれらの塩は、特に有益である。本発明による薬剤は、遊離形態におけるまたは製薬学的に受容できる酸との付加塩の形態における、純粋状態におけるまたは不活性もしくは生理学的に活性であることのできるあらゆる他の製薬学的に適合した生成物と組み合わされる組成物の形態における、式（Ｉ）の化合物からなる。本発明の薬剤は、経口で、非経口で、直腸投与で、または局所的に用いられることができる。錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤もしくはカシェー剤）、または顆粒剤が、経口投与のための固形組成物として用いられることができる。これらの組成物において、本発明の有効成分は、アルゴン流動下で、一つまたは多数の、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトース、またはシリカのような不活性賦形剤と混合される。これらの組成物はまた、賦形剤以外の物質、例えば、一つまたは多数の、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤、着色剤、被覆剤（糖衣錠）、または漆剤を含んでなることもできる。水、エタノール、グリセロール、植物油、またはパラフィン油のような不活性賦形剤を含んでいる製薬学的に受容できる溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が、経口投与のための液状組成物として用いられることができる。これらの組成物は、賦形剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料、または安定化剤を含んでなることができる。非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性の溶剤または非水性の溶剤、懸濁剤または乳剤であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルまたは他の適当な有機溶媒が、溶媒または賦形剤として用いられることができる。これらの組成物はまた、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含むことができる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば、無菌濾過により、組成物中に滅菌剤を含むことにより、照射によりまたは加熱することにより行われることができる。これらはまた、使用時に滅菌水またはあらゆる他の注入可能な滅菌媒質に溶解されることのできる、滅菌した固形組成物の形態において調製されることもできる。直腸投与のための組成物は、活性生成物の他に、ココアバター、半合成のグリセリドまたはポリ（エチレングリコール）のような賦形剤を含む座薬または直腸投与カプセルである。局所的投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、口内洗浄剤、点鼻薬またはエアゾール剤であることができる。ヒトの治療において、本発明の薬剤は、慢性アルコール中毒症及び飲酒癖による疾患の治療に特に有用である。服用量は、所望される効果、治療期間及び用いられる投与経路により、通例、１０ｍｇから５００ｍｇまでの活性物質の単位服用量で、成人に対して経口で一日当たり０．０５ｇ及び１ｇの間である。一般的に、年齢、体重、及び治療される患者に特異的な全ての他の因子により、医師が適当な服用量を決定する。以下の実施例は、本発明の薬剤を例示する。実施例Ａ通常の技術により、以下の組成を有する、５０ｍｇの活性生成物を含んでいるゼラチンカプセル剤が調製される。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ - コロイドケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｍｇ - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・１０ｍｇ - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・１ｍｇ実施例Ｂ通常の技術により、以下の組成を有する、５０ｍｇの活性生成物を含んでいる錠剤が調製される。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ - ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・２２ｍｇ - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・２ｍｇ - コロイドケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｍｇ - ２４５ｍｇに仕上げられる一つの被覆された錠剤のために、ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、及び酸化チタンの混合物（７２／３．５／２４．５）を適当量実施例Ｃ以下の組成を有する、１０ｍｇの活性生成物を含んでいる注入可能な溶剤が調製される。 - 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ - 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ - ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ³ - 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ - ９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｃｍ³ - 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ - プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・１．６ｃｍ³ - 水・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³になるために適当量

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月２８日【補正内容】５．式、式中、 - Ｒは、メチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂、もしくはＣＨＯＨ基、または硫黄原子を表し、Ｒ₁は、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるインドリル基、または、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、 −ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そしてＲ₅は、水素原子を表す、 - あるいは、Ｒは、メチレン基を表し、Ｒ₁は、水素原子を表し、そしてＲ₅は、フェニル基を表す、 - あるいは、Ｒは、ＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は、各々、水素原子を表す、のいずれかであり、 - Ｒ₂は、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、または、アルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシル基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₃は、（ハロゲン原子、並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換された）フェニル基、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいは、ハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、 −Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、または２，２’−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基から選択される一つもしくは多数の置換基によりフェニル環が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は、水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆は、フェニル基を表し、 - Ｒ₇は、水素原子、またはアルキル、フェニルアルキル、もしくはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₈は、アルキル、フェニルアルキル、または、ハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₇及びＲ₈ は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｒ₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、もしくはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、または、ハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₉及びＲ₁₀は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｘは、水素原子、またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキレン基を表し、アルキル、アルキレン、及びアルコキシ基、並びにアルキル、アルキレン、及びアルコキシ部分は、１ないし４個の直鎖または分岐鎖の炭素原子を含み、アシル基または部分は、２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は、３ないし６個の炭素原子を含むと理解される、の化合物、並びにこれらの塩、並びに、これらが少なくとも一つの不斉中心を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体の、患者に自発的にアルコールの消費を減少させる薬剤の調製への適用。６．Ｒが、メチレン基、硫黄原子、またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が、場合によっては置換されたフェニル基を表し、Ｒ₂が、フェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が、水素原子を表し、そしてＲ₃が、カルボキシル、 −ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、ａｌｋ’ −ＣＯＯＨ、またはａｌｋＳＯ₃Ｈ基によりフェニル基が置換されるフェニルアミノ基を表す、塩形態の請求の範囲５に記載の式（Ｉ）の化合物の、患者に自発的にアルコールの消費を減少させる薬剤の調製への適用。７．以下の化合物、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（ＲＳ）−１ −ヒドロキシエチル）−フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−フェニルプロリネート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）、 - ２−｛３−｛３−［２−（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル））−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルメタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５− フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - （シス）−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２ −オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５− フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３−［（Ｅ）−３−（１ −（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５−フェニルプロリネート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）、から選択される請求の範囲５に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに、これらが少なくとも一つの不斉炭素を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体、並びにこれらの塩の、患者に自発的にアルコールの消費を減少させる薬剤の調製への適用。８．２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸の、患者に自発的にアルコールの消費を減少させる薬剤の調製への適用。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年９月１日【補正内容】５．式、式中、 - Ｒは、メチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂、もしくはＣＨＯＨ基、または硫黄原子を表し、Ｒ₁は、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるインドリル基、または、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、 −ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そしてＲ₅は、水素原子を表す、 - あるいは、Ｒは、メチレン基を表し、Ｒ₁は、水素原子を表し、そしてＲ₅は、フェニル基を表す、 - あるいは、Ｒは、ＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は、各々、水素原子を表す、のいずれかであり、 - Ｒ₂は、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、または、アルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシル基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₃は、（ハロゲン原子、並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換された）フェニル基、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいは、ハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、 −Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、または２，２’−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基から選択される一つもしくは多数の置換基によりフェニル環が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は、水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆は、フェニル基を表し、 - Ｒ₇は、水素原子、またはアルキル、フェニルアルキル、もしくはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₈は、アルキル、フェニルアルキル、または、ハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₇及びＲ₈ は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｒ₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、もしくはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、または、ハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₉及びＲ₁₀は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｘは、水素原子、またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキレン基を表し、アルキル、アルキレン、及びアルコキシ基、並びにアルキル、アルキレン、及びアルコキシ部分は、１ないし４個の直鎖または分岐鎖の炭素原子を含み、アシル基または部分は、２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は、３ないし６個の炭素原子を含むと理解される、の化合物、並びにこれらの塩、並びに、これらが少なくとも一つの不斉中心を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体の、患者に自発的にアルコールの消費を減少させる薬剤の調製への適用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 277/06 277/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式、式中、 - Ｒは、メチレン、エチレン、ＳＯ、ＳＯ₂もしくはＣＨＯＨ基、または硫黄原子を表し、Ｒ₁は、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるピリジル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるフリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるチエニル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるキノリル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるナフチル基、場合によっては一つもしくは多数のアルキル基により置換されるインドリル基、またはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そしてＲ₅は、水素原子を表す、 - あるいは、Ｒは、メチレン基を表し、Ｒ₁は、水素原子を表し、そしてＲ₅は、フェニル基を表す、 - あるいは、Ｒは、ＣＨＲ₆基を表し、そしてＲ₁及びＲ₅は、各々、水素原子を表す、のいずれかであり、 - Ｒ₂は、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀、またはアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₃は、（ハロゲン原子、並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換された）フェニル基、ナフチル基、インドリル基、キノリル基、あるいは、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、テトラゾール −５−イル、テトラゾール−５−イルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、 −ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、− ＣＯ−ＣＯＯＸ、塩形態の−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’− ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ− ａｌｋまたは２，２’−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５ −イル基から選択される一つもしくは多数の置換基によりフェニル環が場合によっては置換されるフェニルアミノ基を表し、 - Ｒ₄は、水素原子またはアルキル基を表し、 - Ｒ₆は、フェニル基を表し、 - Ｒ₇は、水素原子、またはアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₈は、アルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₇及びＲ₈は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｒ₉は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、 - Ｒ₁₀は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選択される一つもしくは多数の置換基により場合によっては置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、Ｒ₉及びＲ₁₀は、これらが結合する窒素原子と共に、４ないし９個の炭素原子及び一つまたは多数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含んでいる、場合によっては一つまたは多数のアルキル基により置換される、飽和または不飽和の単または多環式の複素環を形成し、 - Ｘは、水素原子、またはアルキルもしくはフェニルアルキル基を表し、 - ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を表し、 - ａｌｋ’は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルキレン基を表し、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基、並びにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は、１ないし４個の直鎖または分岐鎖の炭素原子を含み、アシル基または部分は、２ないし４個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基及び部分は、３ないし６個の炭素原子を含むと理解される、の化合物、並びにこれらの塩、並びにこれらが少なくとも一つの不斉中心を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体の、慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療のために意図された薬剤の調製への使用。２．Ｒが、メチレン基、硫黄原子またはＳＯ基を表し、Ｒ₁が、場合によっては置換されたフェニル基を表し、Ｒ₂が、フェニルまたはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₄及びＲ₅が、水素原子を表し、そしてＲ₃が、カルボキシル、− ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、ヒドロキシアルキル、ａｌｋ’− ＣＯＯＨまたはａｌｋＳＯ₃Ｈ基によりフェニル基が置換されるフェニルアミノ基を表す、塩形態の請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物の、慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療のために意図された薬剤の調製への使用。３．以下の化合物、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−［３−（３−（ＲＳ）−１ −ヒドロキシエチル）−フェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −フェニルプロリネート、 - ２−｛３−｛３−［２−（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルチオ｝酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−チアゾリジニル））−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （ＲＳ）−１−｛３−｛３−［２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルメタンスルホン酸カリウム、 - （２Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［２−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５− フェニル−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド｝安息香酸、 - （シス）−３−｛３−［２−（２，５−ジフェニル−１−ピロリジニル）−２ −オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - （２ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛｛２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−５− フェニル−１−ピロリジニル］−２−オキソウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 - ２−｛３−｛３−［２−（（１ＲＳ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル｝ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸、 - （２Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２，３−ジフルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 - ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−１−｛２−｛３−［（Ｅ）−３−（１ −（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル］ウレイド｝アセチル｝−５−フェニルプロリネート、から選択される請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらが少なくとも一つの不斉炭素を含む場合、これらのラセミ化合物及び鏡像異性体、並びにこれらの塩の、慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療のために意図された薬剤の調製への使用。４．２−｛３−｛３−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル｝プロピオン酸の、慢性アルコール中毒症または飲酒癖による疾患の治療のために意図された薬剤の調製への使用。