RO117297B1

RO117297B1 - Metoda de tratament a alcoolismului cronic sau a starilor datorate abuzului de alcool

Info

Publication number: RO117297B1
Application number: RO97-02202A
Authority: RO
Inventors: Assunta Imperato
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 2002-01-30
Also published as: ATE224190T1; BG102087A; DK0828486T3; EP0828486B1; IL118491A0; ZA964270B; EA000722B1; MX9708875A; AU6129096A; CZ378597A3; CA2219455C; BG63189B1; ES2182987T3; SK282063B6; IL118491A; EP0828486A1; GEP19991780B; US5935980A; FR2734724A1; PT828486E

Abstract

Inventia se refera la o metoda de tratament a alcoolismului cronic sau a starilor datorate abuzului de alcool prin administrarea unui derivat de pirolidina cu formula generala structurala (I): intr-o doza cuprinsa intre 0,05 si 1 g/zi.

Description

Invenția se referă la o metodă de tratament al alcoolismului cronic sau al stărilor datorate abuzului de alcool, prin administrare de derivați de pirolidină.

Este cunoscut din WO 9415915 și 9301167, că derivații de pirolidină și sărurile lor posedă o afinitate puternică pentru receptorii colecistochinei (CCK] și ai gastrinei, precum este cunoscută și utilizarea acestora în tratamentul și prevenirea tulburărilor legate de CCK și de gastrină la nivelul sistemului nervos și al aparatului gastrointestinal, și utilizarea acestora în sevrajulul consumului de alcool sau al stărilor datorate abuzului de alcool.

Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza o metodă de tratament al alcoolismului cronic sau al stărilor datorate abuzului de alcool, prin administrarea derivaților de pirolidină.

Metoda conform invenției înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că se administrează o doză de 0,05...1 g/zi derivat de pirolidină condiționată în formă de tablete, pe cale orală, în doze unitare de 0,01...0,5 g, timp de 1 an.

Prin aplicarea invenției se obține următorul avantaj:

- o descreștere în timp a consumului de alcool.

Invenția se referă la utilizarea derivaților de pirolidină cu formula generală structurală I:

CO-CH— NH-CO-R3

(i) a racemaților și enantiomerilor lor, care conțin unul sau mai mulți centri asimetrici, și a sărurilor lor, în tratamentul alcoolismului cronic sau al stărilor datorate abuzului de alcool, și aplicarea acestor derivați în prepararea medicamentelor destinate tratamentului alcoolismului cronic sau al stărilor datorate abuzului de alcool.

în formula I:

fie R este un radical metilen, etilen, SO, S0₂, CHOH, sau un atom de sulf, R_n este un radical piridil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, furii, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, tienil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, chinolil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, indolil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil sau fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicaliialchil, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, monoalchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -C0-NR₇R₈, -NH-C0-CH₃, trifluorometil sau trifluorometoxi și R₅ este un atom de hidrogen; sau fie R este un radical metilen, R₁ este un atom de hidrogen și R₅ este un radical fenil; sau fie R este un radical CHR₆, R₁ și R_s este fiecare un atom de hidrogen;

R₂ este un radical alcoxicarbonil, cicloalchiloxicarbonil, cicloalchilalchiloxicarbonil,

CONR_gR_1o sau fenil eventual substituit cu unull sau mai mulți atomi aleși dintre radicalii alchil, alcoxi sau hidroxi,

RO 117297 Bl

R₃ este un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio, naftil, indolil, chinolil sau fenilamino al cărui nucleu fenil este eventual substituit cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre: atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi, alchiltio, trifluorometul, carboxi, alcoxicarbonil, hidroxi, nitro, amino, acil, ciano, sulfamoil, carbamoil, hidroxiiminoalchil, alcoxiiminoalchil, hidroxiaminocarbonil, alcoxiaminocarbonil, tetrazolil-5, tetrazolil-5 alchil, trifluorometilsulfonamido, alchilsulfinil, mono sau polihidroxialchil, sulfo, alc-O-CO-alc, alc-COOX, alc-O-alc, alc'-COOX, -O-alc-COOX, -CH=CH-COOX, -COCOOX, alc-S0₃H sub formă de săruri, -CH=CH-alc', -C(=NOH]-COOX, -S-alc-COOX, -0CH₂-alc'-COOX, -CX=N-O-alc-COOX, alc-N[OH)-CO-alc sau dimetil-2,2 dioxo-4,6 dioxan1,3-11-5;

R₄ este un atom de hidrogen sau un radical alchil;

R_b este un radical fenil;

R₇ este un atom de hidrogen sau un radical alchil, fenilalchil sau un fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio;

R₀ este un radical alchil, fenilalchil, sau fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchitio, sau R₇ și R₈ formează împreună cu atomul de azot la care sunt legați, un heterociclu mono sau policiclic saturat sau nesaturat care conține de la 4 la 9 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi (O, N) și eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil;

R_g este un atom de hidrogen sau un radical alchil, cicloalchilalchil, cicloalchil, fenilalchil, sau fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio;

R₁₀ este un radical alchil, cicloalchilalchil, cicloalchil, fenilalchil, sau fenil eventual substituit cu unul au mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio sau R_g și R₁₀ formează împreună cu atomul de azot de care sunt legați un heterociclu mono sau policiclic saturat sau nesaturat care conține de la 4 la 9 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi (O, N, S] și eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil;

X este un atom de hidrogen, un radical alchil sau fenilalchil;

ale este un radical alchil sau alchilen;

ale' este un hidroxialchil, hidroxialchilen, alcoxialchil sau alcoxialchilen, iar radicalii alchil, alchilen, alcoxi și resturile alchil, alchilen, alcoxi conțin de la 1 la 4 atomi de carbon în catena dreaptă sau ramificată, radicalii și resturile acil conțin de la 2 la 4 atomi de carbon iar radicalii și resturile cicloalchil conțin de la 3 la 6 atomi de carbon; precum și de sărurile de adiție, racemații și enantiomerii derivaților de pirolidină atunci când conțin cel puțin un carbon asimetric.

în definițiile precedente și în cele citate mai jos, dacă nu se menționează contrarul, radicalii alchil, alchilen și alcoxi și resturile alchil, alchilen și alcoxi conțin de la 1 la 4 atomi de carbon în catenă dreaptă sau ramificată, radicalii sau resturile acil conțin de la 2 la 4 atomi de carbon și radicalii și resturile cicloalchil conțin de la 3 la 6 atomi de carbon.

Când R₇ și R₈ formează cu un atom de azot de care sunt legați un heterociclu, acesta este de preferință un ciclu piperidino substituit eventual printr-unul sau mai mulți radical alchil sau un ciclu tetrahidro-1,2,3,4 chinolină.

RO 117297 Bl

Când R_a și R₁₀ formează cu un atom de azot de care sunt legați un heterociclu, acesta este de preferință un ciclu piperidino, perhidroazepinil-1, tetrahidro-1,2,3,6 piridini-1, tetrahidro-1,2,3,4 chinol-1, pirolidinil-1, tetrahidro-1,2,3,4 izochinolil-2, tiomorfolino sau indolil-1, aceste cicluri putând fi eventual substituite prin cel puțin un radical alchil.

Compușii cu formula I, care au unul sau mai multe centre de asimetrie, pre100 zintă forme izomere. Racemații și enantiomerii acestor compuși fac, de asemenea, parte din invenție.

Compușii cu forula I pot eventual să existe sub formă de săruri de adiție cu un acid mineral sau organic.

Compușii cu formula I care au un rest carboxi, sulfo sau alc-S0₃H pot, de ase105 menea, să existe sub formă de săruri metalice sau de săruri de adiție cu bazele azotate acceptabile farmaceutic.

Ca exemple de săruri acceptabile farmaceutic pot fi citate sărurile de adiție cu acizi minerali sau organici (cum ar fi acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oxalat, metansulfonat, isetionat, teofilinacetat, salicilat, metilen-b/s-β-οχί110 naftoat, clorhidrat, sulfat, nitrat și fosfat), sărurile cu metale alcaline (sodiu, magneziu), sarea de amoniu, sărurile bazelor azotate (etanolamină, trimetilamină, metilamină, benzilamină, N-benzil-p-fenetilamină, colină, arginină, leucină, lizină, N-metilglucaină).

Produsele de formula I și sărurile lor pot fi preparate în condițiile descrise în 115 cererea internațională PCT WO 93/01167.

Conform cererii internaționale PCT 93/01167, compușii cu formula I prezintă proprietăți farmacologice deosebite. Acești compuși posedă o afinitate puternică pentru receptorii colecistochinei(CCK) și ai gastrinei și sunt deci utili în tratarea și prevenirea tulburărilor legate de CCK și de gastrină la nivelul sistemului nervos și al 120 aparatului gastrointestinal.

Altfel, conform cererii internaționale PCT 93/01167, compușii pot fi utilizați pentru tratamentul sau prevenirea psihozelor, a tulburărilor de anxietate, a bolii lui Parkinson, a diskineziei tardive, a sindromului colonului iritabil, a pancreatitei acute, a ulcerelor, a tulburărilor motilității intestinale, a numitor tumori sensibile la CCK și ca 125 substanțe ce reglează apetitul. Acești compuși, care de asemenea, au un efect de a potența activitatea analgezică a medicamentelor narcotice și non-narcotice, pot avea un efect analgezic simplu. De asemenea, compușii care au o afinitate puternică pentru receptori CCK care modifică capacitatea de memorare, pot fi eficienți în tulburările memoriei.

130 S-a dovedit deja că compușii de formula I, racemații și enantiomerii lor, care conțin cel puțin un centru asimetric, și sărurile lor sunt în special utilizate pentru tratamentul alcoolismului cronic sau al stărilor rezultate în urma abuzului de alcool.

Pe baza lucrărilor lui Η. H. Samson și R. A. Haris, Trends Pharmacol. Sci., 13 206-211 (1992) și a efectuării de studii pe șobolani antrenați pentru un consum 135 ridicat de alcool, eficiența compușilor conform invenției poate fi arătată observând comportamentul șobolanilor față de consumul de alcool. Efectuând tratamente repetate cu produșii conform invenției, la doze cuprinse între 5 și 25 mg/kg i.p. pe zi timp de 14 zile, consumul de alcool al animalelor tratate scade cu 2/3.

RO 117297 Bl

La șobolanii rămași dependenți de alcool, compușii permit o diminuare a consumului de alcool care poate atinge mai mult de 40% când compușii conform invenției sunt administrați în doze cuprinse între 5 și 50 g/kg, pe cale intraperitoneală.

Activitatea produșilor poate fi evidențiată la maimuțele care trăiesc în Insulele Caraibe [Cercopithecus aethiops], dintre care unele consumă voluntar băuturi alcoolice. Când compușii conform invenției sunt administrați în doze cuprinse între 4 și 50mg/kg, pe cale orală, timp de 2 săptămâni, la 2 maimuțe obișnuite să consume mai mult de 5 g pe zi, consumul scade cu 40% în prima săptămână și cu 30% în a doua. De altfel, compușii conform invenției nu au influență asupra consumului de hrană, pentru că greutatea medie rămâne constantă, la fel ca și asupra consumului de apă.

Compușii cu formula I, pentru care R reprezintă un radical metilen, un atom de sulf, un radical SO, R·! reprezintă un radical fenil, eventual substituit, R₂ reprezintă un radical fenil sau alcooxicarbonil, R₄ și R₅ reprezintă un atom de hidrogen, R₃reprezintă un radical fenilamino al cărui nucleu fenil este substituit printr-un radical carboxi, alc-COOH, -S-alc-COOH, hidroxialchil, alc'-COOH sau alcS0₃H, hidroxiiminoalchil, prezintă un interes special. Compușii de formula I, în care R, și R₂ sunt în poziție cis unul față de celălalt, prezintă un interes și mai special.

Următorii compuși prezintă un interes special:

- {[(hydroxi-1 -etil-(RS))-3 fenil)-3-ureido]-2 acetil}-1 -fenil-5-prolinat de terț butil-(2RS, 5SR),

- acid{{[terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 (2S, 5RJJ-2 oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic,

- acid{([terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 )-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 feniltio} acetic(2RS, 5SR)

- acid{[(terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 tiazolidinil-3)-2 oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic(2R, 4RJ

- acid{{[(terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 fenil)-2-tiazolidinil-3-(2R, 4R))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic

- {{[(terț-butoxicarbonil-4 fenil-2-tiazolidinil-3-(2R, 4R)])-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-1 etansulfonat de potasiu-(RS)

- {{[(terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 )-(2S, 5R))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-1 etansulfonat de potasiu-(RS)

- {{[(terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-l metansulfonat de potasiu-(2S, 5R)

- acid {[-terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 benzoic}-(2S, 5R)

- acid {{[terț-butoxicarbonil-2 (fluoro-2 fenil)-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil}-3 ureido}-3 benzoic}-(2RS, 5SR)

- acid {[(difenil-2,5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 benzoic-(c/s)

- acid{{[(hidroxi-2 fenil]-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2 oxo-2 ureido}-3 fenilacetic-(2RS, 5SR)

- acid {[(terț-butoxicarbonil-4 fenil-2 tiazolidinil-3)-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic-(2R, 4R)

- acid{[(terț-butoxicarbonil-4 fenil-2 tiazolidinil-3]-2oxo-2-etil]-3 ureido}-3 benzoic-(2R, 4R),

- acid {{[(terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 fenil)-2 oxid-1 tiazolidinil-3-(1RS,2R,4R)]-2 oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic

140

145

150

155

160

165

170

175

180

185

RO 117297 Bl

- acid {[(-te/Ț-butoxicarbonil-4 (difluoro-2,3 fenil)-2 tiazolidinil-3)-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic-(2R, 4R)

- {{[(hidroxiimino-1 -etil)-3 fenil-(E)]-3 ureido}-2 acetil}-1 fenil-5 prolinat de terțbutil-(2RS, 5SR) și sărurile lor.

Medicamentele conform invenției sunt compuse dintr-un compus cu formula I, în formă liberă sau în forma unei sări de adiție cu un acid acceptabil farmaceutic, în stare pură sau sub forma unei compoziții în care este asociat cu un alt produs farmaceutic compatibil, putând fi inert sau fiziologic activ. Medicamentele conform invenției pot fi administrate pe cale orală, parenterală, rectală sau topică.

Compozițiile solide, pentru administrare orală, pot fi comprimate, pilule, pudre (capsule de gelatină, casete) sau granule. în aceste compoziții, principiul activ conform invenției, este amestecat cu unul sau mai mulți diluanți inerți, cum ar fi amidonul, celuloza, zaharoza, lactoza sau silice, sub curent de aragon. Aceste compoziții pot, de asemenea, să cuprindă alte substanțe decât diluanții, de exemplu, unul sau mai mulți lubrifianți cum ar fi stearatul de magneziu sau talcul, un colorant, un glasant (drojdie), sau un lac.

Compozițiile lichide pentru administrare orală pot utiliza soluții, suspensii, emulsii, siropuri și elixiruri acceptabile farmaceutic, care conțin diluanți inerți, cum ar fi apa, etanol, glicerol, uleiurile vegetale sau uleiuri de parafină. Aceste compoziții pot cuprinde alte substanțe decât diluanții, de exemplu, produse de înmuiere, edulcoranți, îngroșători, aromatizanți sau stabilizatori.

Compozițiile sterile, pentru administrare parenterală, pot fi, de preferință, soluții apoase sau neapoase, suspensii, sau emulsii. Ca solvent sau vehicul, se pot folosi apă, propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale, în special uleiul de măsline, esterii organici injectabili, de exemplu oleatul de etil sau alți solvenți organici convenabili. Aceste compoziții pot, de asemenea, să conțină adjuvanți, în special agenți de înmuiere, izotonici, emulsifianți, dispersanți și stabilizanți. Sterilizarea se poate face în mai multe feluri, de exemplu, prin filtrare aseptică, prin încorporarea în compoziție a unor agenți de sterilizare, prin iradiere sau prin încălzire. Ele pot, de asemenea, să fie preparate sub formă de compoziții solide sterile care pot fi dizolvate în momentul folosirii în apă sterilă sau în orice alt mediu steril, injectabil.

Compozițiile pentru administrare rectală sunt supozitoare sau capsule rectale care conțin, în afară de produsul activ, excipienți precum untul de cacao, gliceridele semi-sintetice sau polietilenglicol.

Compozițiile pentru administrare topică pot fi, de exemplu, creme, loțiuni, colire, soluții pentru badijonare, picături nazale sau aerosoli.

în terapeutica umană, medicamentele conform invenției sunt în mod deosebit utile în tratamentul alcoolismului cronic și al stărilor datorate abuzului de alcool.

în mod general, medicul va determina posologia corespunzătoare în funcție de vârstă, greutatea și orice alți factori proprii subiectului de tratat.

în continuare se prezintă 3 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. La șobolanii antrenați pentru un consum ridicat de alcool, se administrează produși conform invenției, în mod repetat, doze cuprinse între 5 și 25 mg/kg i.p. pe zi timp de 14 zile. Se constată că scade consumul de alcool al animalelor 2/3. La șobolanii rămași dependent: de alcool, compușii permit o diminuare a

RO 117297 Bl consumului de alcool care poate atinge mai mult de 40% când compușii conform invenției sunt administrați în doze cuprinse între 5 și 50 g/kg, pe cale intraperitoneală. Activitatea produselor poate fi evidențiată și la maimuțele care trăiesc în Insulele Caraibe (Cercopithecus aethiops], dintre care unele consumă voluntar băuturi alcoolice. Când compușii conform invenției sunt administrați la 2 maimuțe obișnuite să consume mai mult de 5 g pe zi, în doze cuprinse între 4 și 50 mg/kg pe cale orală tip de 2 săptămâni consumul scade cu 40% în prima săptămână și cu 30% în a doua. De altfel, compușii conform invenției nu au influență asupra consumului de hrană, pentru că greutatea medie rămâne constantă, ca și asupra consumului de apă.

235

240

Compus de formula I	50 mg
Celuloză	18 mg
Lactoză	55 mg
Silice coloidală	1 mg
Carboximetilamidon sodic	10 mg
Talc	10 mg
Stearat de magneziu	1 g

245

Exemplul 2. Compozițiile condiționate sub formă de tablete obținute prin tehnicile cunoscute sunt dozate la 50 mg de produs activ și au următoarea compoziție:

250

Compus de formula I	50 mg
Lactoză	104 mg
Celuloză	40 mg
Polividonă	10 mg
Carboximetilamidon sodic	22 mg
Talc	10 mg
Stearat de magneziu	1 g
Silice coloidală	2g
Amestec de hidroximetilceluloză, glicerină, oxid de titan	(72-3, 5-24, 5)
Un comprimat peliculat terminat la	245 mg

255

260

Exemplul 3. Compozițiile condiționate sub formă injectabilă, obținute prin tehnicile cunoscute, sunt dozate la 10 mg de produs activ șl au următoarea compoziție:

265

RO 117297 Bl

Compus de formula I	10 mg
Acid benzoic	80 mg
Alcool benzilic	0,06 cm³
Benzoat de sodiu	80 mg
Etanol de 95%	10 mg
Hidroxid de sodiu	10 mg
Propilen glicol	1,06 cm³
Apă q.s.q	4g

Claims

1. Metodă de tratament al alcoolismului cronic sau al stărilor datorate abuzului de alcool, caracterizată prin aceea că se administrează o doză de 0,05...1g/zi derivat de pirolidină condiționată în formă de tablete, pe cale orală, în doze unitare de 0,01...0,5 g, timp de 1 an.

2. Metodă de tratament, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că derivatul de pirolidină are formula generală structurală I:

I CO-CH— NH-CO-FU

I ** ^R4 (I) în care:

R este un radical metilen, etilen, SO, S0₂,CH0H, sau un atom de sulf, R₁ este un radical piridil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, furii, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, tienil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, chinolil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil, indolil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil sau fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, monoalchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -CO-NR₇R_a, -NH-C0-CH₃, trifluorometil sau trifluorometoxi și R₅ este un atom de hidrogen; sau

R este un radical metilen, R., este un atom de hidrogen și R₅ este un radical fenil; sau R este un radical CHR_S, și R₅ este fiecare un atom de hidrogen;

R₂ este un radical alcoxicarbonil, cicloalchiloxicarbonil, cicloalchilalchiloxicarbonil, CONR_gR₁₀ sau fenil eventual substituit cu unull sau mai mulți atomi aleși dintre radicalii alchil, alcoxi sau hidroxi,

R₃ este un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio, naftil, indolil, chinolil sau

RO 117297 Bl

310 fenilamino al cărui nucleu fenil este eventual substituit cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre: atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi, alchiltio, trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonil, hidroxi, nitro, amino, acil, ciano, sulfamoil, carbamoil, hidroxiiminoalchil, alcoxiiminoalchil, hidroxiaminocarbonil, alcoxiaminocarbonil, tetrazolil5, tetrazolil-5 alchil, trifluorometilsulfonamido, alchilsulfinil, mono sau polihidroxialchil, sulfo, alc-O-CO-alc, alc-COOX, alc-O-alc, alc'-COOX, -O-alc-COOX, -CH=CH-COOX, -COCOOX, alc-S0₃H sub formă de săruri, -CH=CH-alc', -C(=NOH)-COOX, -S-alc-COOX, -□CH₂-alc'-COOX, -CX=N-O-alc-COOX, alc-N(OH)-CO-alc sau dimetil-2,2 dioxo-4,6 dioxan1,3-il-5;

R₄ este un atom de hidrogen sau un radical alchil;

R₆ este un radical fenil;

R_a este un radical alchil, fenilalchil, sau fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchitio, sau R₇ și R₈ formează împreună cu atomul de azot la care sunt legați, un heterociclu mono sau policiclic saturat sau nesaturat care conține de la 4 la 9 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi (O, N) și eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil;

R₁₀ este un radical alchil, cicloalchilalchil, cicloalchil, fenilalchil, sau fenil eventual substituit cu unul au mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alcoxi și alchiltio sau R_g și R₁₀ formează împreună cu atomul de azot de care sunt legați un heterociclu mono sau policiclic saturat sau nesaturat care conține de la 4 la 9 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi (O, N, S) și eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil;

X este un atom de hidrogen, un radical alchil sau fenilalchil;

ale este un radical alchil sau alchilen;

3. Metodă de tratament, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că derivatul de pirolidină este -{[(hydroxi-1 -etil-(RS))-3 fenil)-3-ureido]-2 acetil}-1 -fenil5-prolinat de terț butil-(2RS, 5SR),

- acid{{[(tert-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 (2S, 5R))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic,

- acid{{[(tert-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 )-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 feniltio} acetic(2RS, 5SR)

- acid{[(terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 tiazolidinil-3)-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic(2R, 4R)

315

320

325

330

335

340

345

350

355

RO 117297 Bl

- acid{{[( terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 fenil)-2-tiazolidinil-3-(2R, 4R))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic

- {{[(terț-butoxicarbonil-4 fenil-2-tiazolidinil-3-(2R, 4R)))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-1etansulfonat de potasiu-(RS)

- {{[(terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-! metansulfonat de potasiu-(2S, 5R)

- acid {[terț-butoxicarbonil-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 benzoic}-(2S, 5R)

- acid {{[terț-butoxicarbQnil-2 (fluoro-2 fenil)-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 etil}-3 ureido}-3 benzoic-(2RS, 5SR]

-acid {[(difenil-2,5 pirolidinil-1 )-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 benzoic-(cis]

- acid{{[(hidroxi-2 fenil)-2 fenil-5 pirolidinil-1 ]-2oxo-2 ureido}-3 fenilacetic-(2RS, 5SR]

- acid {[(-terț-butoxicarbonil-4 fenil-2 tiazolidinil-3)-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic-(2R, 4R)

- acid{[(-terț-butoxicarbonil-4 fenil-2 tiazolidinil-3]-2oxo-2-etil]-3 ureido}-3 benzoic-(2R, 4RJ,

- acid {{[(-terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 fenil)-2 oxid-1 tiazolidinil-3-(1RS,2R,4R))-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic

- acid {[(terț-butoxicarbonil-4 (difluoro-2,3 fenil)-2 tiazolidinil-3)-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenilacetic-(2R, 4R]

- {{[(hidroxiimino-1-etil)-3 fenil-(E)]-3 ureido}-2 acetil}-1 fenil-5 prolinat de terțbutil-(2RS, 5SR) precum și de sărurile lor, racemații și enantiomerii lor, atunci când conțin cel puțin un carbon asimetric.

4. Metodă de tratament, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că derivatul de pirolidină este acidul {{[[terț-butoxicarbonil-4 (fluoro-2 fenil]-2 tiazolidinil-

3-(2R,4R)}-2oxo-2 etil]-3 ureido}-3 fenil}-2 propionic.