CZ289344B6 - Léčivo umoľňující pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu - Google Patents
Léčivo umoľňující pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289344B6 CZ289344B6 CZ19973785A CZ378597A CZ289344B6 CZ 289344 B6 CZ289344 B6 CZ 289344B6 CZ 19973785 A CZ19973785 A CZ 19973785A CZ 378597 A CZ378597 A CZ 378597A CZ 289344 B6 CZ289344 B6 CZ 289344B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- ureido
- tert
- oxoethyl
- butoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
e en se t²k pou it deriv t pyrrolidinu obecn ho vzorce I, ve kter m obecn symboly maj specifick v²znamy, pro v²robu l iva umo uj c ho pacientovi, aby s m omezil konzumaci alkoholu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva, které usnadní osobám konzumujícím nadměrné množství alkoholu, omezit z vlastní vůle tuto konzumaci na přijatelnou míru.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 93/01 167 je popsána příprava sloučenin obecného vzorce I
(I), ve kterém
R znamená methylenovou skupinu, skupinu SO nebo atom síry,
Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo hydroxy-skupinou,
R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená fenylamino-skupinu, ve které je fenylový zbytek substituován karboxy-skupinou, skupinou -alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinou -S-alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou -alk-SO3H ve formě soli, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R4 znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, jakož i jejich solí a jejich racemátů a enantiomerů v případě, že uvedené deriváty pyrrolidinu obsahují alespoň jedno asymetrické centrum. Jako příklady solí jsou uvedeny adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami, jako například acetát, propionát, sukcínát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofyllinacetát, salicylát, methylen-bisbeta-oxynaftoát hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát, soli s alkalickými kovy, například sodné, draselné nebo lithné soli, nebo s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli, amonné soli, soli s dusíkatými bázemi, například s ethanolaminem, trimethylaminem, methylaminem, benzylaminem, N-benzyl-beta-fenethylaminem, cholinem, argininem, leucinem, lysinem a N-methylglukaminem.
-1 CZ 289344 B6
Podle uvedené mezinárodní přihlášky PCT WO 93/01 167 mají sloučeniny obecného vzorce I zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují silnou afinitu kreceptorům cholecystokininu (CCK) a gastrinu a jsou takto použitelné pro léčení a prevenci poruch spojených s CCK a gastrinem v úrovni nervové soustavy a gastrointestinálního traktu.
Takto mohou být uvedené sloučeniny podle mezinárodní přihlášky PCT WO 93/01 167 použity pro léčení nebo prevenci psychóz, úzkostných stavů, Parkinsonovy choroby, pozdní dyskineze, syndromu iritovatelného tračníku, akutní pankreatidy, vředů, poruch střevní pohyblivosti a některých nádorů citlivých na CCK a jako regulátor chuti k jídlu. Tyto sloučeniny, které rovněž io vykazují potencializační účinek na analgetickou účinnost narkotických a nenarkotických léčiv, mohou mít vlastní analgetický účinek. Jinak sloučeniny, které mají silnou afinitu k receptorům CCK modifikujícím kapacitu paměti, mohou být použity pro léčení poruch paměti.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že deriváty pyrrolidinu obecného vzorce I, jejich racemáty a enantiomery v případě, že uvedené sloučeniny obsahují alespoň jedno asymetrické centrum, mohou být použity jako činidla usnadňující osobám konzumujícím nadměrné množství alkoholu omezit 20 z vlastní vůle tuto konzumaci na přijatelnou míru.
Předmětem vynálezu je tedy použití derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I
CO-CH —NH-CO-R3 (D,
Ř4 ve kterém
R znamená methylenovou skupinu, skupinu SO nebo atom síry,
Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo hydroxy-skupinou,
R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená fenylamino-skupinu, ve které je fenylový zbytek substituován karboxy-skupinou, skupinou -alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinou -S-alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou -alk-SC^H ve formě soli, kde alk 40 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R4 znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku,
-2CZ 289344 B6 jakož i jejich solí a jejich racemátů a enantiomerů v případě, že uvedené deriváty pyrrolidinu obsahují alespoň jedno asymetrické centrum, pro přípravu léčiva umožňujícího pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu.
V rámci vynálezu je výhodné použití derivátu pyrrolidinu obecného vzorce I z množiny zahrnující:
(2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-(3-(l-hydroxy-(RS)-ethyl)fenyl)ureido]acetyl]-5-fenylprolinát, kyselinu 2-[3-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojfenylpropionovou, kyselinu (2RS,5SR)-[3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5~fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenylthio]octovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-(2-fluor-3-thiazolidinyl))-2-oxoethyl]ureidojfenyloctovou, kyselinu 2-[3-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-3-thiazolidinyl)-2oxoethyl]ureido]fenyl]propionovou, (RS)-l-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyljethansulfonát draselný, (RS)-l-[3-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyljethansulfonát draselný, (2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]-l-fenylmethansulfonát draselný, kyselinu (2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pynOlidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu (2R,5SR)-3-[3-[2-[5-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluorenyl)-l-pynOlidinyl]-2-oxoethyljureidojbenzoovou, kyselinu (cis)-3-[3-[2-(2,5-difenyl-l-pynOlidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu (2RS,5SR)-3-[2-[2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenyl-l-pyrrolidinyl]-2-oxoureido]fenyloctovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojfenyloctovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojbenzoovou, kyselinu 2-[3-[3-[2-((lRS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxid-3thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]propionovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluorfenyl)-3-thiazolidinyl}-2oxoethyljureidojfenyloctovou a (2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)-(E)-fenyl]ureido]acetyl-4-fenylpropionát
-3CZ 289344 B6 a jejich racemáty a enantiomery v případě, že uvedené deriváty pyrrolidinu obsahují alespoň jeden asymetrický uhlík, jakož i jejich soli.
V rámci vynálezu je obzvláště výhodné použití derivátu pyrrolidonu obecného vzorce I, kterým je kyselina 2-[3-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-3-thiazolidinyl)-2oxoethyljureidojfenyljpropionová (tato sloučenina bude v příkladech provedení vynálezu uvedena jako „sloučenina X“).
Účinnost derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I podle vynálezu může být demonstrována na základě prací Η. H. Samson-a a R. A. Harrise, Trends Pharmacol. Sci., 13, 206-211(1992) a provedením testu na krysách přinucených k silné konzumaci alkoholu a pozorováním chování krys vůči alkoholu. Jestliže se pokusným zvířatům podávají intraperitoneálně opakované dávky 5 až 25 mg/kg po dobu 14 dnů, potom dochází ke snížení konzumace alkoholu pokusnými zvířaty na 2/3 původně konzumovaného množství. U krys dependentních na alkoholu umožňují deriváty pyrrolidinu podle vynálezu snížení konzumace alkoholu až o více než 40 % v případě, že jsou podávány intraperitoneálně v dávkách mezi 5 a 50 mg/kg.
Účinnost derivátů pyrrolidinu podle vynálezu může být rovněž prokázána na opicích žijících na
Karibských ostrovech (Cercopithecus aethiops), z nichž některé konzumují alkoholické nápoje dobrovolně. V případě, že jsou deriváty pyrrolidinu podle vynálezu podávány perorálně v dávkách mezi 4 a 50 mg/kg po dobu dvou týdnů opicím zvyklým konzumovat více než 5 g ethanolu denně, potom se u nich sníží konzumace alkoholu o 40 % v průběhu prvního týdne a o 30 % v průběhu druhého týdne. Jinak deriváty pyrrolidinu podle vynálezu nikterak 25 neovlivňují konzumaci potravy vzhledem ktomu, že střední tělesná hmotnost pokusných zvířat zůstává konstantní, a nemají ani žádný vliv na konzumaci vody. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky testu s uvedenými opicemi při podávání orální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti specifických derivátů pyrrolidinu podle vynálezu po dobu dvou týdnů. Výsledky A znamenají procentní snížení konzumace alkoholu v prvním týdnu, zatímco výsledky B znamenají 30 procentní snížení konzumace alkoholu ve druhém týdnu testu.
-4CZ 289344 B6
Tabulka (2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-(3-(l-hydroxy-(RS)-ethyl)fenyl)ureido]acetyl]-5-fenylprolinát, A= -38 %, B= -28 %;
kyselina 2-[2-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyljureidojfenylpropionová, A= -38 %, B= -25 %;
kyselina (2RS,5SR)-[3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyljureidojfenylthiojoctová, A= -42 %, B= -27 %;
kyselina (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-(2-fluor-3-thiazolidinyl))-2-oxoethyljureidojfenyloctová, A= -38 %, B= -23 %;
kyselina 2-[3-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-3-thiazolidinyl)2-oxoethyl]ureido]fenyl]propionová, A= -40 %, B= -30 %;
(RS)-l-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojfenyljethansulfonát draselný, A= -41 %, B= -30 %;
(RS)-l-[3-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]ethansulfonát draselný, A= -36 %, B= -24 %;
(2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]-lfenylmethansulfonát draselný, A= -29 %, B= -29 %;
kyselina (2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojbenzoová, A= -38 %, B= -25 %;
kyselina (2RS,5SR)-3-[3-[2-[5-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)-l-pynOlidinyl]-2-oxoethyl]ureido]benzoová, A= -35 %, B= -30 %;
kyselina (cis)-3-[3-[2-(2,5-difenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoová, A=-35%, B=-22%;
kyselina (2RS,5SR-3-[2-[2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenyl-l-pynOlidinyl]-2-oxoureido]fenyloctová, A= -34 %, B = -28 %;
kyselina (2R,4R}-3-[3-[2-(4—terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxOethyl]ureido]fenyloctová, A= -38 %, B= -23 %;
kyselina (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureidojbenzoová, A= -31 %, B= -22 %;
kyselina 2—[3—[3—[2—((1 RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxid-3thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]propionová, A=-37 %, B= -24 %;
kyselina (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykamonyl-2-(2,3-difluorfenyl)-3-thiazolidinyl)2-oxoethyl]ureido]fenyloctová, A= -36 %, B= -28 %;
(2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)-(E)-fenyl]ureido]acetyl-4fenylpropionát, A= -39 °/o, B= -28 %
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou a to buď v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je sloučenina obecného vzorce I sdružena s libovolnou další farmaceuticky kompatibilní látkou, která může být inertní nebo fyziologicky účinná. Léčiva podle vynálezu mohou být použita perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.
Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, želatinové kapsle nebo sáčky obsahující prášky nebo granuláty. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž příprava uvedených kompozic se provádí pod proudem argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky než ředidla, například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací látku (dražé) nebo lak.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být uvedeny roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry mající farmaceuticky přijatelný charakter a obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafínový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i
-5CZ 289344 B6 jiné látky než ředidla, například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatizační látky nebo stabilizátory.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, a další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizační činidla a emulgační, dispergační a stabilizační látky. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním do kompozice sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných kompozic sterilního charakteru, které mohou být v okamžiku použití rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném prostředí.
Kompozice pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, ústní dezinfekční prostředky (kolutoria), náplasti, nosní kapky nebo aerosoly.
V humánní terapii jsou léčiva podle vynálezu obzvláště užitečná pro léčení chronického alkoholismu a stavů způsobených nemírným požíváním alkoholu.
Podávané dávky budou záviset na požadovaném účinku, době léčení a použitém způsobu podání. Tyto dávky se obecně pohybují mezi 0,05 a 1 g/den při perorálním podáním dospělému pacientovi, přičemž jednotkové dávky se pohybují od 10 mg do 500 mg účinné látky.
Vhodné dávkování stanoví ošetřující lékař v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a všech ostatních faktorech typických pro léčeného pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují léčiva podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklými technikami se připraví kapsle obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
| Sloučenina X | 50 mg |
| celulóza | 18 mg |
| laktóza | 55 mg |
| koloidní silika | 1 mg |
| natriumkarboxymethylškrob | 10 mg |
| talek | 10 mg |
| stearát hořečnatý | 1 mg. |
Příklad B
Obvyklými technikami se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující 5 složení:
| Sloučenina X | 50 mg |
| laktóza | 104 mg |
| celulóza | 40 mg |
| polyvidon | 10 mg |
| natriumkarboxymethylškrob | 22 mg |
| talek | 10 mg |
| stearát hořečnatý | 2 mg |
| koloidní silika | 2 mg |
| směs hydroxymethylcelulózy, glyceridu a oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5) doplnit do jedné povlečené tablety na | 245 mg. |
Příklad C
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:
Sloučenina X kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný 95% ethanol hydroxid sodný propylenglykol voda doplnit na mg mg
0,06 cm3 mg
0,4 cm3 mg
1,6 cm3 cm3.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů pyrrolidinu obecného vzorce IR,-<n>-R2CO—CH — NH-CO-R3 I 3 (I), ve kterémR znamená methylenovou skupinu, skupinu SO nebo atom síry,Ri znamená fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo hydroxy-skupinou,R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R3 znamená fenylamino-skupinu, ve které je fenylový zbytek substituován karboxy-skupinou, skupinou -alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinou -S-alk-COOH, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující I až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinou, skupinou -alk-SO3H ve formě soli, kde alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxyiminoalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R4 znamená atom vodíku aR5 znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich racemátů a enantiomerů v případě, že uvedené deriváty pyrrolidinu obsahují alespoň jedno asymetrické centrum, pro přípravu léčiva umožňujícího pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu.
- 2. Použití derivátu pyrrolidinu podle nároku 1 z množiny zahrnující:(2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-(3-(l-hydroxy-(RS)-ethyl)fenyl)ureido]acetyl]-5-fenylprolinát, kyselinu 2-[3-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyI-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido] feny lpropionovou, kyselinu (2 RS,5 S R)-[3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbony 1-5-fenyl-1 -pyrrol idinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenylthio]octovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-(2-fluor-3-thiazolidinyl))-2-oxoethyl]ureidojfenyloctovou,-8CZ 289344 B6 kyselinu 2-[3-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-3-thiazolidinyl)-2oxoethyl]ureido]fenyl]propionovou, (RS)-l-[3-[2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]ethansulfonát draselný, (RS)-l-[3-[3-[2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]ethansulfonát draselný, (2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]-l-fenylmethansulfonát draselný, kyselinu (2S,5R)-3-[3-[2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu (2RS,5SR)-3-[3-[2-[5-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluorfenyl)-l-pyrrolidinyl]-2oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu (cis)-3-[3-[2-(2,5-difenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu (2RS,5SR)-3-[2-[2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenyl-l-pyrrolidinyl]-2-oxoureido]fenyloctovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyloctovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]benzoovou, kyselinu 2-[3-[3-[2-((lRS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-l-oxid-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]propionovou, kyselinu (2R,4R)-3-[3-[2-(4-terc.butoxykamonyl-2-(2,3-difluorfenyl)-3-thiazolidinyl)-2oxoethyl]ureido]fenyloctovou a (2RS,5SR)-terc.butyl-l-[2-[3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)-(E)-fenyl]ureido]acetyl-4-fenylpropionát a jejich racemáty a enantiomery v případě, že uvedené deriváty pyrrolidinu obsahují alespoň jeden asymetrický uhlík, jakož i jejich soli pro přípravu léčiva umožňujícího pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu.
- 3. Použití derivátu pyrrolidinu podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[3-[3-[2-((2R,4R)-4terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-3-thiazolidinyl)-2-oxoethyl]ureido]fenyl]propionová, pro přípravu léčiva umožňujícími pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506530A FR2734724B1 (fr) | 1995-06-01 | 1995-06-01 | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'alcoolisme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ378597A3 CZ378597A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ289344B6 true CZ289344B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=9479586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973785A CZ289344B6 (cs) | 1995-06-01 | 1996-05-29 | Léčivo umoľňující pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935980A (cs) |
| EP (1) | EP0828486B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11511747A (cs) |
| KR (1) | KR100424997B1 (cs) |
| CN (1) | CN1186432A (cs) |
| AT (1) | ATE224190T1 (cs) |
| AU (1) | AU711625B2 (cs) |
| BG (1) | BG63189B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608633A (cs) |
| CA (1) | CA2219455C (cs) |
| CZ (1) | CZ289344B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623767T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828486T3 (cs) |
| EA (1) | EA000722B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182987T3 (cs) |
| FR (1) | FR2734724B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991780B (cs) |
| HU (1) | HUP9900748A3 (cs) |
| IL (1) | IL118491A (cs) |
| NO (1) | NO975488L (cs) |
| NZ (1) | NZ310488A (cs) |
| PT (1) | PT828486E (cs) |
| RO (1) | RO117297B1 (cs) |
| SK (1) | SK282063B6 (cs) |
| UA (1) | UA58492C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996038139A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964270B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2744361B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
| FR2744363B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de thiazolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
| FR2744362B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
| TW442449B (en) | 1996-07-04 | 2001-06-23 | Hoechst Ag | Process for preparing 1,2-dichloroethane by direct chlorination |
| US6512120B1 (en) | 2001-03-12 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates |
| US6869335B2 (en) | 2002-07-08 | 2005-03-22 | Micron Technology, Inc. | Retaining rings, planarizing apparatuses including retaining rings, and methods for planarizing micro-device workpieces |
| US8247438B2 (en) | 2008-02-27 | 2012-08-21 | Neuropill, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678938B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| GB9203790D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2700166B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
-
1995
- 1995-06-01 FR FR9506530A patent/FR2734724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-27 ZA ZA964270A patent/ZA964270B/xx unknown
- 1996-05-29 JP JP8536251A patent/JPH11511747A/ja active Pending
- 1996-05-29 SK SK1611-97A patent/SK282063B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 GE GEAP19964043A patent/GEP19991780B/en unknown
- 1996-05-29 PT PT96918727T patent/PT828486E/pt unknown
- 1996-05-29 HU HU9900748A patent/HUP9900748A3/hu unknown
- 1996-05-29 CZ CZ19973785A patent/CZ289344B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 NZ NZ310488A patent/NZ310488A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 CA CA002219455A patent/CA2219455C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 ES ES96918727T patent/ES2182987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 KR KR1019970708333A patent/KR100424997B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 EP EP96918727A patent/EP0828486B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 CN CN96194338A patent/CN1186432A/zh active Pending
- 1996-05-29 DK DK96918727T patent/DK0828486T3/da active
- 1996-05-29 RO RO97-02202A patent/RO117297B1/ro unknown
- 1996-05-29 BR BR9608633A patent/BR9608633A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 UA UA97115678A patent/UA58492C2/uk unknown
- 1996-05-29 WO PCT/FR1996/000801 patent/WO1996038139A1/fr active IP Right Grant
- 1996-05-29 US US08/952,937 patent/US5935980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 DE DE69623767T patent/DE69623767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 AT AT96918727T patent/ATE224190T1/de active
- 1996-05-29 EA EA199700439A patent/EA000722B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 AU AU61290/96A patent/AU711625B2/en not_active Ceased
- 1996-05-30 IL IL11849196A patent/IL118491A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-28 NO NO975488A patent/NO975488L/no unknown
- 1997-12-01 BG BG102087A patent/BG63189B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5945416A (en) | Method for treating pain | |
| US6444665B1 (en) | Method for treating pain | |
| KR100758609B1 (ko) | 트라마돌 화합물 및 항경련 약물을 포함하는 조성물 | |
| DE60212148T2 (de) | Zusammensetzungen zur behandlung von parkinson's krankheit, welche antagonisten der cb1-rezeptoren und aktivierungssubstanzen der dopamin-neurotransmission im gehirn enthalten | |
| DE60200492T2 (de) | Kombination eines Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme und eines atypischen Antipsychotikums zur Behandlung von Depression, Zwangsneurosen und Psychosen | |
| WO2008139984A1 (en) | Cinnamide compounds for dementia | |
| JPH11510477A (ja) | 消化管障害治療用の光学的に純粋な（−）ノルシサプリド | |
| EP2288345A1 (en) | Psycho-pharmaceuticals | |
| WO2009022096A1 (en) | Drug combinations for the treatment of sialorrhoea | |
| CZ289344B6 (cs) | Léčivo umoľňující pacientovi, aby sám omezil konzumaci alkoholu | |
| WO1993020821A1 (en) | Agents for treating substance abuse disorders | |
| IL115530A (en) | Use of certain indole erivatives in the preparation of medicaments for the treatment of dermatological and other disorders | |
| US6150387A (en) | Heterocyclic carboxamide compounds effective in the treatment of drug abuse | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| EP1682110A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem alpha agonisten | |
| US20060160887A1 (en) | Medicinal composition | |
| RU2197245C2 (ru) | Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами | |
| US3891768A (en) | Treatment of Parkinson{3 s disease | |
| JP2003516355A (ja) | シアメマジン及び非定型神経弛緩剤の組み合わせ物 | |
| MXPA97008875A (en) | Use of pyrrolidine derivatives in the preparation of medicines intended for the alcohol treatment | |
| AU2014200818A1 (en) | Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment | |
| MXPA01000466A (en) | Method of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120529 |