KR100424997B1 - 알콜중독증치료를위한피롤리딘유도체의용도 - Google Patents
알콜중독증치료를위한피롤리딘유도체의용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100424997B1 KR100424997B1 KR1019970708333A KR19970708333A KR100424997B1 KR 100424997 B1 KR100424997 B1 KR 100424997B1 KR 1019970708333 A KR1019970708333 A KR 1019970708333A KR 19970708333 A KR19970708333 A KR 19970708333A KR 100424997 B1 KR100424997 B1 KR 100424997B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- radical
- phenyl
- alkyl
- alk
- ureido
- Prior art date
Links
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 furyl radical Chemical class 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004666 alkoxyiminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
만성 알콜중독증 또는 알콜 남용으로 초래된 증상의 치료를 위한 화학식 1의 피롤리딘 유도체의 용도가 기술됨
화학식 1
Description
화학식 1의 산물 및 이의 염은 국제 출원 PCT WO 93/01167에 기술된 조건하에서 제조할 수 있다.
국제 출원 PCT WO 93/01167로부터의 화학식 1의 화합물은 유리한 약리학적 특성을 지니고 있다. 이러한 화합물은 콜레시스토키닌(CCK) 및 가스트린 수용체에 대해 강력한 친화성을 보이며 이에 따라 신경계 및 위장계에서의 CCK와 및 가스트린과 결부된 장해의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 국제 출원 PCT WO 93/01167에 따라, 화합물은 정신병, 불안증, 파킨슨씨 병, 만발성 운동장해, 자극성 장 증후군, 급성 췌장염, 궤양, 장 운동 장해 또는 CCK 민감성 특정 종양의 치료 또는 예방에 및 식욕 조절제로서 사용될 수 있다. 마취성 및 비-마취성 약제의 진통 활성에 대한 강화 효과도 있는 이들 화합물은 적절한 진통 효과를 나타낼 수 있다. 더욱이, CCK 수용체에 대해 강력한 친화성을 지닌 화합물은 기억능력을 개질시키고 이에 따라 기억장해에 효과적일 수 있다.
본 발명은 만성 알콕중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상의 치료에 있어서 화학식 1 화합물의 유도체, 이의 라세미체 및 에난티오머(하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우), 및 이들의 염의 용도, 및 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약제의 제조에 있어서 이들 유도체의 적용에 관한 것이다.
화학식 1에서,
-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고,
R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 인돌릴 라디칼이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시,하이드록실, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이고, R5은 수소 원자이거나,
-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며 R5는 페닐 라디칼이거나,
-R은 CHR6라디칼이고 R1및 R5각각은 수소 원자이며,
-R2는 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10이거나 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R3는 페닐 라디칼(할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼 또는 페닐아미노 라디칼(여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)이고,
-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,
-R6는 페닐 라디칼이며,
-R7은 수소 원자 또는 알킬, 페닐알킬이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R8은 알킬, 페닐알킬, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O,N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
-R9은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R10은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이거나,
또는 R9과 R10이 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,
-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이다.
달리 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 정의 및 이하에서 언급되는 것들에 있어서, 알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 또는 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며 사이클로알킬 라디칼 및 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한다.
R7과 R8이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성할때, 헤테로사이클은 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 바람직하게는 피페리디노 환, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 환이다.
R9과 R10이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성할때, 헤테로사이클은 바람직하게는 피페리디노, 1-퍼하이드로아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴, 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴, 티오모폴리노 또는 1-인돌릴 환이며, 이들 환은 적어도 하나의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 1의 화합물은 이성체 형태를 보인다. 이들 화합물의 라세미체 및 에난티오머 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 1의 화합물은 임의로는 무기산 또는 유기산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다.
카복실, 설포 또는 알크-SO3H 잔기를 함유하는 화학식 1의 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 질소성 염기와의 금속염 또는 부가염 형태로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 염의 일례로서 무기산 또는 유기산(예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이소티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트)과의 부가염, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬)과의 염 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘)과의 염, 암모늄 염 또는 질소성 염기(에탄올아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 콜린, 아르기닌, 루이신, 라이신 또는 N-메틸글루카민)의 염이 언급될 수 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심이 있는 경우), 및 이들의 염이 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인하는 증상의 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
기초로서 H.H. Samson과 R.A. Harris[참조문헌: Trends Pharmacol. Sci., 13, 206-211 (1992)]에 의한 작업을 취하고 고 알콜 소비 훈련을 받은 래트에 대해 시험을 수행함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 효율은 알콜 소비에 대하여 래트의행동양식을 주시함으로써 알 수 있다. 본 발명에 따른 산물을 1일 5 내지 25 ㎎/㎏ 용량(복강내)으로 14일간 반복처리를 수행한 경우, 처리 동물의 알콜 소비는 2/3로 감소한다.
알콜 의존성이 되게 한 래트에 있어서, 화합물은 본 발명에 따른 화합물이 5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여될 때 40% 이상에 도달할 수 있는 알콜 소비의 감소를 가능하게 한다.
산물의 활성은 또한 캐리비안 아일랜즈에 서식하는 원숭이(Cercopithecus aethiops)에서 입증될 수 있으며, 이들 중 일부는 자율적으로 알콜성 음료를 소비한다. 본 발명에 따른 화합물이 4 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 2주간 1일 5g 이상의 에탄올 소비에 순응시킨 원숭이에 경구투여 하였을 때, 소비는 첫주에는 40% 까지, 둘째 주에는 30% 까지 감소한다. 더욱이, 본 발명에 따른 산물은 평균 체중이 일정하게 유지되는 것으로 보아서 먹이의 소비, 또는 물의 소비에 영향을 미치지 않는다.
R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시카보닐 라디칼이며, R4및 R5는 수소 원자이며 R3는 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH, 또는 알크SO3H로 치환되는 페닐아미노 라디칼, 또는 하이드록시이미노알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물이 특히 유리하다. R1및 R2가 상호 시스 위치로 있는화학식 1의 산물이 더욱 유리하다.
하기의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다:
-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)-페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,
-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,
-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,
-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,
-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,
-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,
-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,
-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트.
본 발명에 따른 약제는 순수한 상태 또는 불활성이거나 생리적으로 활성일 수 있는 여타의 약학적으로 상용성인 산물과 배합되는 조성물 형태로, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 1의 화합물로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 투여될 수 있다.
정제, 환제, 산제 (젤라틴 캡슐 또는 캐세이), 또는 입제는 경구 투여용 고체 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 활성 성분은 아르곤 스트림하에서 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 바니시 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 액제, 현탁액제, 에멀션제, 시럽제 및 엘릭서제가 경구 투여용 액체 조성물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정제 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트, 또는 기타 적절한 유기 용매가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균과정은 수종류의 방법으로, 예를 들면, 무균 여과, 조성물내 멸균제의 혼입, 조사 또는 가열에 의하여 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 여타 주사가능한 멸균성 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에 코코아 버터, 반 합성 글리세라이드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐제이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면 크림제, 로션제, 점안제, 구강 세척제, 점비제 또는 에어로졸제일 수 있다.
사람의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 약제는 만성 알콜중독증 및 알콜 남용에 기인한 증상의 치료에 특히 유용하다.
용량은 목적하는 효과, 처리 지속기간 및 사용한 투여 경로에 따라 좌우된다; 이들은 활성 물질 10 내지 500㎎ 범위의 단위 용량으로 성인의 경우 경구 투여시 1일에 일반적으로 0.05 내지 1g이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 피검자에 특이적인 기타모든 인자에 따라 적절한 용량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제를 설명한다.
실시예 A
통상의 기술에 따라, 50㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 젤라틴 캡슐을 제조한다:
-화학식 1의 화합물 50㎎
-셀룰로스 18㎎
-락토스 55㎎
-콜로이드성 실리카 1㎎
-나트륨 카복시메틸전분 10㎎
-탈크 10㎎
-마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 B
통상의 기술에 따라, 50㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 제조한다:
-화학식 1의 화합물 50㎎
-락토스 104㎎
-셀룰로스 40㎎
-폴리비돈 10㎎
-나트륨 카복시메틸전분 22㎎
-탈크 10㎎
-마그네슘 스테아레이트 2㎎
-콜로이드성 실리카 2㎎
-245㎎으로 완결된 하나의 코팅 정제를 위한 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤 및 티타늄 옥사이드(72/3.5/24.5) 혼합물 충분량
실시예 C
10㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 주사액을 제조한다:
-화학식 1의 화합물 10㎎
-벤조산 80㎎
-벤질 알콜 0.06㎤
-나트륨 벤조에이트 80㎎
-95% 에탄올 0.4㎤
-나트륨 하이드록사이드 24㎎
-프로필렌 글리콜 1.6㎤
-물 4㎤를 위해 충분량
Claims (8)
- 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염 및 이들의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심을 함유하는 경우), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약학 조성물로서,[화학식 1]상기식에서,-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고, R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 인돌릴 라디칼, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R5은 수소 원자이고, 또는-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며, R5는 페닐 라디칼이고, 또는-R은 CHR6라디칼이고 R1및 R5각각은 수소 원자이며,-R2는 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10또는 페닐 라디칼이고,-R3는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 또는 페닐아미노 라디칼이며, 여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니하고,-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,-R6는 페닐 라디칼이고,R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이며,-R8은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬, 또는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,-R9은 수소원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이고,-R10은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나,또는 R9과 R10이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고,-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이며,알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 및 아실 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼 및 사이클로알킬 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는, 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시 카보닐 라디칼이고, R4및 R5가 수소 원자이며, R3가 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH 또는 알크-SO3H 라디칼(알크 및 알크'는 제1항에서 정의된 바와 같다)로 치환되는 페닐아미노 라디칼인 염 형태의 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트, 이의 라세미체와 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 탄소를 함유하는 경우), 및 이들의 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 활성성분으로서 2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이들의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심을 함유하는 경우), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 환자로 하여금 자발적으로 알콜 소비를 감소시키도록 허용하는 약학 조성물로서,[화학식 1]상기 식에서,-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고, R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 인돌릴 라디칼, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노,모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R5은 수소 원자이고, 또는-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며, R5는 페닐 라디칼이고, 또는-R은 CHR6라디칼이고, R1및 R5각각은 수소 원자이며,-R2는 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10또는 페닐 라디칼이고,-R3는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 또는 페닐아미노 라디칼이며, 여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니하고,-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,-R6는 페닐 라디칼이고,R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이며,-R8은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,-R9은 수소원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이고,-R10은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나,또는 R9과 R10이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고,-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이며,알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 및 아실 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼 및 사이클로알킬 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는, 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시 카보닐 라디칼이고, R4및 R5가 수소 원자이며, R3가 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH 또는 알크-SO3H 라디칼(알크 및 알크'는 제5항에서 정의된 바와 같다)로 치환되는 페닐아미노 라디칼인 염 형태의 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 화합물이-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트, 이의 라세미체와 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 탄소를 함유하는 경우), 및 이들의 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 활성성분으로서 2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 환자로 하여금 자발적으로 알콜 소비를 감소시키도록 허용하는 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9506530A FR2734724B1 (fr) | 1995-06-01 | 1995-06-01 | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'alcoolisme |
FR95/06530 | 1995-06-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR19990021859A KR19990021859A (ko) | 1999-03-25 |
KR100424997B1 true KR100424997B1 (ko) | 2004-06-23 |
Family
ID=9479586
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019970708333A KR100424997B1 (ko) | 1995-06-01 | 1996-05-29 | 알콜중독증치료를위한피롤리딘유도체의용도 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5935980A (ko) |
EP (1) | EP0828486B1 (ko) |
JP (1) | JPH11511747A (ko) |
KR (1) | KR100424997B1 (ko) |
CN (1) | CN1186432A (ko) |
AT (1) | ATE224190T1 (ko) |
AU (1) | AU711625B2 (ko) |
BG (1) | BG63189B1 (ko) |
BR (1) | BR9608633A (ko) |
CA (1) | CA2219455C (ko) |
CZ (1) | CZ289344B6 (ko) |
DE (1) | DE69623767T2 (ko) |
DK (1) | DK0828486T3 (ko) |
EA (1) | EA000722B1 (ko) |
ES (1) | ES2182987T3 (ko) |
FR (1) | FR2734724B1 (ko) |
GE (1) | GEP19991780B (ko) |
HU (1) | HUP9900748A3 (ko) |
IL (1) | IL118491A (ko) |
NO (1) | NO975488L (ko) |
NZ (1) | NZ310488A (ko) |
PT (1) | PT828486E (ko) |
RO (1) | RO117297B1 (ko) |
SK (1) | SK282063B6 (ko) |
UA (1) | UA58492C2 (ko) |
WO (1) | WO1996038139A1 (ko) |
ZA (1) | ZA964270B (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2744361B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
FR2744362B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
FR2744363B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-02-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de derives de thiazolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
TW442449B (en) | 1996-07-04 | 2001-06-23 | Hoechst Ag | Process for preparing 1,2-dichloroethane by direct chlorination |
WO2002072582A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine template libraries |
US6869335B2 (en) | 2002-07-08 | 2005-03-22 | Micron Technology, Inc. | Retaining rings, planarizing apparatuses including retaining rings, and methods for planarizing micro-device workpieces |
US8247438B2 (en) | 2008-02-27 | 2012-08-21 | Neuropill, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678938B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
GB9203790D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
FR2700166B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
-
1995
- 1995-06-01 FR FR9506530A patent/FR2734724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-27 ZA ZA964270A patent/ZA964270B/xx unknown
- 1996-05-29 BR BR9608633A patent/BR9608633A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 KR KR1019970708333A patent/KR100424997B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 NZ NZ310488A patent/NZ310488A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 GE GEAP19964043A patent/GEP19991780B/en unknown
- 1996-05-29 DK DK96918727T patent/DK0828486T3/da active
- 1996-05-29 US US08/952,937 patent/US5935980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 HU HU9900748A patent/HUP9900748A3/hu unknown
- 1996-05-29 PT PT96918727T patent/PT828486E/pt unknown
- 1996-05-29 RO RO97-02202A patent/RO117297B1/ro unknown
- 1996-05-29 CN CN96194338A patent/CN1186432A/zh active Pending
- 1996-05-29 AT AT96918727T patent/ATE224190T1/de active
- 1996-05-29 EA EA199700439A patent/EA000722B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 EP EP96918727A patent/EP0828486B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 CA CA002219455A patent/CA2219455C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 AU AU61290/96A patent/AU711625B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 WO PCT/FR1996/000801 patent/WO1996038139A1/fr active IP Right Grant
- 1996-05-29 UA UA97115678A patent/UA58492C2/uk unknown
- 1996-05-29 DE DE69623767T patent/DE69623767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 CZ CZ19973785A patent/CZ289344B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 ES ES96918727T patent/ES2182987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-29 SK SK1611-97A patent/SK282063B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 JP JP8536251A patent/JPH11511747A/ja active Pending
- 1996-05-30 IL IL11849196A patent/IL118491A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-28 NO NO975488A patent/NO975488L/no unknown
- 1997-12-01 BG BG102087A patent/BG63189B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
RU2225204C2 (ru) | Комбинации рилузола с l-дофа для лечения болезни паркинсона | |
KR100424997B1 (ko) | 알콜중독증치료를위한피롤리딘유도체의용도 | |
EA002166B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая трамадол - лекарственное средство для лечения мигрени | |
JPH10511928A (ja) | 睡眠障害の治療のためのcck−bレセプター拮抗薬の使用 | |
US6150387A (en) | Heterocyclic carboxamide compounds effective in the treatment of drug abuse | |
WO2007146224A2 (en) | Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence | |
EP0412901B1 (fr) | Utilisation de trifluorométhyl-phényltétrahydropyridines pour la préparation de médicaments destinés à combattre les troubles de la motricité intestinale | |
EP1937264B1 (en) | Combination therapy for the treatment of urinary frequency, urinary urgency and urinary incontinence | |
US20060160887A1 (en) | Medicinal composition | |
FR2544614A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse pour le traitement de l'hypertension | |
FR2758460A1 (fr) | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants | |
MXPA97008875A (en) | Use of pyrrolidine derivatives in the preparation of medicines intended for the alcohol treatment | |
EP1052989B1 (fr) | Application du 2-amino-6- trifluoromethoxy- benzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet | |
EP1155696B1 (en) | Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection | |
CN114008013A (zh) | 伴有睡眠障碍的cns病症的治疗 | |
EP0872238B1 (en) | Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection | |
CA1227136A (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif l'acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oique et/ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
FR2727864A1 (fr) | Utilisation des ligands des sites de liaison peripherique pour les benzodiazepines pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des neuropathies peripheriques |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110210 Year of fee payment: 8 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |