KR100424997B1 - 알콜중독증치료를위한피롤리딘유도체의용도 - Google Patents
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Abstract
만성 알콜중독증 또는 알콜 남용으로 초래된 증상의 치료를 위한 화학식 1의 피롤리딘 유도체의 용도가 기술됨
화학식 1
Description
화학식 1의 산물 및 이의 염은 국제 출원 PCT WO 93/01167에 기술된 조건하에서 제조할 수 있다.
국제 출원 PCT WO 93/01167로부터의 화학식 1의 화합물은 유리한 약리학적 특성을 지니고 있다. 이러한 화합물은 콜레시스토키닌(CCK) 및 가스트린 수용체에 대해 강력한 친화성을 보이며 이에 따라 신경계 및 위장계에서의 CCK와 및 가스트린과 결부된 장해의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 국제 출원 PCT WO 93/01167에 따라, 화합물은 정신병, 불안증, 파킨슨씨 병, 만발성 운동장해, 자극성 장 증후군, 급성 췌장염, 궤양, 장 운동 장해 또는 CCK 민감성 특정 종양의 치료 또는 예방에 및 식욕 조절제로서 사용될 수 있다. 마취성 및 비-마취성 약제의 진통 활성에 대한 강화 효과도 있는 이들 화합물은 적절한 진통 효과를 나타낼 수 있다. 더욱이, CCK 수용체에 대해 강력한 친화성을 지닌 화합물은 기억능력을 개질시키고 이에 따라 기억장해에 효과적일 수 있다.
본 발명은 만성 알콕중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상의 치료에 있어서 화학식 1 화합물의 유도체, 이의 라세미체 및 에난티오머(하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우), 및 이들의 염의 용도, 및 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약제의 제조에 있어서 이들 유도체의 적용에 관한 것이다.
화학식 1에서,
-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고,
R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 인돌릴 라디칼이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시,하이드록실, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이고, R5은 수소 원자이거나,
-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며 R5는 페닐 라디칼이거나,
-R은 CHR6라디칼이고 R1및 R5각각은 수소 원자이며,
-R2는 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10이거나 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R3는 페닐 라디칼(할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼 또는 페닐아미노 라디칼(여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)이고,
-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,
-R6는 페닐 라디칼이며,
-R7은 수소 원자 또는 알킬, 페닐알킬이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R8은 알킬, 페닐알킬, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O,N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
-R9은 수소원자, 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬이거나 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며,
-R10은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐 라디칼이거나,
또는 R9과 R10이 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,
-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이다.
달리 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 정의 및 이하에서 언급되는 것들에 있어서, 알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 또는 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며 사이클로알킬 라디칼 및 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유한다.
R7과 R8이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성할때, 헤테로사이클은 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 바람직하게는 피페리디노 환, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 환이다.
R9과 R10이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성할때, 헤테로사이클은 바람직하게는 피페리디노, 1-퍼하이드로아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-퀴놀릴, 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴, 티오모폴리노 또는 1-인돌릴 환이며, 이들 환은 적어도 하나의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 1의 화합물은 이성체 형태를 보인다. 이들 화합물의 라세미체 및 에난티오머 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 1의 화합물은 임의로는 무기산 또는 유기산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다.
카복실, 설포 또는 알크-SO3H 잔기를 함유하는 화학식 1의 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 질소성 염기와의 금속염 또는 부가염 형태로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 염의 일례로서 무기산 또는 유기산(예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이소티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트)과의 부가염, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬)과의 염 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘)과의 염, 암모늄 염 또는 질소성 염기(에탄올아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 콜린, 아르기닌, 루이신, 라이신 또는 N-메틸글루카민)의 염이 언급될 수 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심이 있는 경우), 및 이들의 염이 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인하는 증상의 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
기초로서 H.H. Samson과 R.A. Harris[참조문헌: Trends Pharmacol. Sci., 13, 206-211 (1992)]에 의한 작업을 취하고 고 알콜 소비 훈련을 받은 래트에 대해 시험을 수행함으로써, 본 발명에 따른 화합물의 효율은 알콜 소비에 대하여 래트의행동양식을 주시함으로써 알 수 있다. 본 발명에 따른 산물을 1일 5 내지 25 ㎎/㎏ 용량(복강내)으로 14일간 반복처리를 수행한 경우, 처리 동물의 알콜 소비는 2/3로 감소한다.
알콜 의존성이 되게 한 래트에 있어서, 화합물은 본 발명에 따른 화합물이 5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여될 때 40% 이상에 도달할 수 있는 알콜 소비의 감소를 가능하게 한다.
산물의 활성은 또한 캐리비안 아일랜즈에 서식하는 원숭이(Cercopithecus aethiops)에서 입증될 수 있으며, 이들 중 일부는 자율적으로 알콜성 음료를 소비한다. 본 발명에 따른 화합물이 4 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 2주간 1일 5g 이상의 에탄올 소비에 순응시킨 원숭이에 경구투여 하였을 때, 소비는 첫주에는 40% 까지, 둘째 주에는 30% 까지 감소한다. 더욱이, 본 발명에 따른 산물은 평균 체중이 일정하게 유지되는 것으로 보아서 먹이의 소비, 또는 물의 소비에 영향을 미치지 않는다.
R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 임의로 치환되는 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시카보닐 라디칼이며, R4및 R5는 수소 원자이며 R3는 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH, 또는 알크SO3H로 치환되는 페닐아미노 라디칼, 또는 하이드록시이미노알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물이 특히 유리하다. R1및 R2가 상호 시스 위치로 있는화학식 1의 산물이 더욱 유리하다.
하기의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다:
-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)-페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,
-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,
-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,
-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,
-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,
-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,
-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,
-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,
-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,
-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,
-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트.
본 발명에 따른 약제는 순수한 상태 또는 불활성이거나 생리적으로 활성일 수 있는 여타의 약학적으로 상용성인 산물과 배합되는 조성물 형태로, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 1의 화합물로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 투여될 수 있다.
정제, 환제, 산제 (젤라틴 캡슐 또는 캐세이), 또는 입제는 경구 투여용 고체 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 활성 성분은 아르곤 스트림하에서 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 바니시 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 액제, 현탁액제, 에멀션제, 시럽제 및 엘릭서제가 경구 투여용 액체 조성물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정제 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트, 또는 기타 적절한 유기 용매가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균과정은 수종류의 방법으로, 예를 들면, 무균 여과, 조성물내 멸균제의 혼입, 조사 또는 가열에 의하여 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 여타 주사가능한 멸균성 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에 코코아 버터, 반 합성 글리세라이드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐제이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면 크림제, 로션제, 점안제, 구강 세척제, 점비제 또는 에어로졸제일 수 있다.
사람의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 약제는 만성 알콜중독증 및 알콜 남용에 기인한 증상의 치료에 특히 유용하다.
용량은 목적하는 효과, 처리 지속기간 및 사용한 투여 경로에 따라 좌우된다; 이들은 활성 물질 10 내지 500㎎ 범위의 단위 용량으로 성인의 경우 경구 투여시 1일에 일반적으로 0.05 내지 1g이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 피검자에 특이적인 기타모든 인자에 따라 적절한 용량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제를 설명한다.
실시예 A
통상의 기술에 따라, 50㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 젤라틴 캡슐을 제조한다:
-화학식 1의 화합물 50㎎
-셀룰로스 18㎎
-락토스 55㎎
-콜로이드성 실리카 1㎎
-나트륨 카복시메틸전분 10㎎
-탈크 10㎎
-마그네슘 스테아레이트 1㎎
실시예 B
통상의 기술에 따라, 50㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 제조한다:
-화학식 1의 화합물 50㎎
-락토스 104㎎
-셀룰로스 40㎎
-폴리비돈 10㎎
-나트륨 카복시메틸전분 22㎎
-탈크 10㎎
-마그네슘 스테아레이트 2㎎
-콜로이드성 실리카 2㎎
-245㎎으로 완결된 하나의 코팅 정제를 위한 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤 및 티타늄 옥사이드(72/3.5/24.5) 혼합물 충분량
실시예 C
10㎎의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 주사액을 제조한다:
-화학식 1의 화합물 10㎎
-벤조산 80㎎
-벤질 알콜 0.06㎤
-나트륨 벤조에이트 80㎎
-95% 에탄올 0.4㎤
-나트륨 하이드록사이드 24㎎
-프로필렌 글리콜 1.6㎤
-물 4㎤를 위해 충분량
Claims (8)
- 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염 및 이들의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심을 함유하는 경우), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약학 조성물로서,[화학식 1]
상기식에서,-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고, R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 인돌릴 라디칼, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R5은 수소 원자이고, 또는-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며, R5는 페닐 라디칼이고, 또는-R은 CHR6라디칼이고 R1및 R5각각은 수소 원자이며,-R2는 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10또는 페닐 라디칼이고,-R3는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 또는 페닐아미노 라디칼이며, 여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니하고,-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,-R6는 페닐 라디칼이고,R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이며,-R8은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬, 또는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,-R9은 수소원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이고,-R10은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나,또는 R9과 R10이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고,-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이며,알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 및 아실 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼 및 사이클로알킬 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는, 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서, R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시 카보닐 라디칼이고, R4및 R5가 수소 원자이며, R3가 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH 또는 알크-SO3H 라디칼(알크 및 알크'는 제1항에서 정의된 바와 같다)로 치환되는 페닐아미노 라디칼인 염 형태의 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트, 이의 라세미체와 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 탄소를 함유하는 경우), 및 이들의 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 활성성분으로서 2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 만성 알콜중독증 또는 알콜 남용에 기인한 증상 치료용 약학 조성물.
- 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이들의 라세미체 및 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 중심을 함유하는 경우), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 환자로 하여금 자발적으로 알콜 소비를 감소시키도록 허용하는 약학 조성물로서,[화학식 1]
상기 식에서,-R은 메틸렌, 에틸렌, SO, SO2, 또는 CHOH 라디칼 또는 황 원자이고, R1은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 피리딜 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퓨릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 티에닐 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 퀴놀릴 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 나프틸 라디칼, 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 인돌릴 라디칼, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노,모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R5은 수소 원자이고, 또는-R은 메틸렌 라디칼이고, R1은 수소 원자이며, R5는 페닐 라디칼이고, 또는-R은 CHR6라디칼이고, R1및 R5각각은 수소 원자이며,-R2는 알킬, 알콕시 또는 하이드록실 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬옥시카보닐, -CONR9R10또는 페닐 라디칼이고,-R3는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 인돌릴 라디칼, 퀴놀릴 라디칼, 또는 페닐아미노 라디칼이며, 여기에서, 페닐환은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 아실, 시아노, 설파모일, 카바모일, 하이드록시이미노알킬, 알콕시이미노알킬, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일알킬, 트리플루오로메틸설폰아미도, 알킬설피닐, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬, 설포, -알크-O-CO-알크, -알크-COOX, -알크-O-알크, -알크′-COOX, -O-알크-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, 염 형태의 -알크-SO3H, -CH=CH-알크′, -C(=NOH)-COOX, -S-알크-COOX, -O-CH2-알크′-COOX, -CX=N-O-알크-COOX, -알크-N(OH)-CO-알크 또는 2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니하고,-R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,-R6는 페닐 라디칼이고,R7은 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이며,-R8은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나, 또는 R7과 R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,-R9은 수소원자, 또는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이고,-R10은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐 라디칼이거나,또는 R9과 R10이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자(O, N, S)를 함유하고 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한, 포화 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고,-X는 수소 원자, 알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,-알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,-알크′는 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌, 알콕시알킬 또는 알콕시알킬렌 라디칼이며,알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼 및 알킬, 알킬렌 및 알콕시 부위는 1 내지 4 개의 직쇄 또는 측쇄 탄소원자를 함유하고, 아실 라디칼 및 아실 부위는 2 내지 4 개의 탄소원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼 및 사이클로알킬 부위는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는, 약학 조성물. - 제 5 항에 있어서, R이 메틸렌 라디칼, 황 원자 또는 SO 라디칼이고, R1이 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼이며, R2가 페닐 또는 알콕시 카보닐 라디칼이고, R4및 R5가 수소 원자이며, R3가 페닐 환이 카복실, -알크-COOH, -S-알크-COOH, 하이드록시알킬, 알크′-COOH 또는 알크-SO3H 라디칼(알크 및 알크'는 제5항에서 정의된 바와 같다)로 치환되는 페닐아미노 라디칼인 염 형태의 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 화합물이-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-(RS)-1-하이드록시에틸)페닐)우레이도]아세틸}-5-페닐프롤리네이트,-2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-(2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐티오}아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-(2-플루오로-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐))-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (RS)-1-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}에탄설포네이트,-칼륨 (2S, 5R)-1-{3-{3-[2-(2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐메탄설포네이트,-(2S, 5R)-3-{3-[2-2-3급-부톡시카보닐-5-페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-3급-부톡시카보닐-5-(2-플루오로페닐)-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸}우레이도}벤조산,-(시스)-3-{3-[2-(2,5-디페닐-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-(2RS, 5SR)-3-{{2-[2-(2-하이드록시페닐)-5-페닐-1-피롤리디닐]-2-옥소우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-페닐-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}벤조산,-2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-1-옥사이드-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸}우레이도}페닐}프로피온산,-(2R, 4R)-3-{3-[2-(4-3급-부톡시카보닐-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐아세트산,-3급-부틸 (2RS, 5SR)-1-{2-{3-[(E)-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)페닐]우레이도}아세틸}-5-페닐프롤리네이트, 이의 라세미체와 에난티오머(적어도 하나의 비대칭 탄소를 함유하는 경우), 및 이들의 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
- 활성성분으로서 2-{3-{3-[2-((2R, 4R)-4-3급-부톡시카보닐-2-(2-플루오로페닐)-3-티아졸리디닐)-2-옥소에틸]우레이도}페닐}프로피온산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 환자로 하여금 자발적으로 알콜 소비를 감소시키도록 허용하는 약학적 조성물.
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