JPH10511928A - 睡眠障害の治療のためのｃｃｋ−ｂレセプター拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 睡眠障害の治療のためのＣＣＫ−Ｂ拮抗薬の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠障害の治療のためのＣＣＫ−Ｂレセプター拮抗薬の使用 本発明は、睡眠障害の治療のためのＣＣＫ−Ｂ拮抗薬（アンタゴニスト）の使 用に関する。 コレシストキニン（Cholecystokinins：ＣＣＫ）およびガストリンは、消化管 組織および中枢神経系に存在する構造的に関連したペプチドである。コレシスト キニンとしては、最初の単離形態では３３個のアミノ酸の神経ペプチドであるＣ ＣＫ−３３、そのカルボキシル末端オクタペプチドであるＣＣＫ−８（天然に存 在する神経ペプチドでもある）、および３９−および１２−アミノ酸形態が挙げ られる。ガストリンは、３４−、１７−および１４−アミノ酸形態で存在し、最 小活性配列はＣ−末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂ （ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫおよびガストリンのいずれにも存在する共 通の構造要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは、神経および末梢系における消化管ホルモンおよび 神経伝達物質であり、身体中の各種部位にある特定のレセプターに結合すること によってそれぞれの生物学的役割を果たす。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ば れるコレシストキニンレセプターの少なくとも２種類のサブタイプがあり、いず れも末梢系および中枢神経系に見いだされる。 通常は「末梢型」レセプターと呼ばれるＣＣＫ−Ａレセプターは、主として膵 臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋中、および迷走求心性神経線維上に見いだされる。 また、Ａ型ＣＣＫレセプターは、孤立領域（discrete regions）で脳に見いださ れ、多数のＣＮＳ作用を提供する働きをする。ＣＣＫ−８およびＡ型ＣＣＫ選択 的作動薬は、幾つかの動物種で食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセ プタ ー選択的ＣＣＫ作動薬として働き、食欲減退剤として作用する新規な物質の開発 にかなり関心が寄せられてきている。 ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢ニューロン、消化管平滑筋、 および消化管粘膜、最も顕著には壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞に見 いだされる。また、ＣＣＫ−Ｂレセプターは、脳にも多く見られ、不安、覚醒お よび神経弛緩薬の作用の調節に関連している。 睡眠障害は、寝入りの能力および／または寝込んでいる状態に影響を与える睡 眠の妨害であって、寝過ぎを包含しまたは睡眠に関連した異常な挙動を生じる。 睡眠には、周期的でありかつ特徴的な脳波（ＥＥＧ）および目の動きなどの他の 変化を特徴とする２種類がある。通常の睡眠においては総睡眠時間の７５〜８０ ％である睡眠の第一相は、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）型と呼ばれ、これはＥＥ Ｇでは遅い波形を特徴としている。ＮＲＥＭに続く第二の種類の睡眠（ＲＥＭ− 急速眼球運動）は、ＥＥＧ低電圧急速活性を特徴とし、通常の夜間の睡眠の際に は５〜６回起こる。睡眠障害では、これら２種類の睡眠のバランスが妨げられる 。 本発明者らは、ＣＣＫ−Ｂレセプターにおいて拮抗薬活性を示す化合物は、睡 眠パターンに影響を与え、睡眠障害の治療に有用であることを見いだした。 従って、本発明は、睡眠障害の治療のための医薬品の製造における、ＣＣＫ− Ｂレセプターにおいて拮抗薬活性を有する化合物の使用を提供する。 睡眠障害の治療に用いられる好適なＣＣＫ−Ｂ拮抗薬の例としては、ＥＰＡ１ ６７９１９号明細書、ＥＰＡ２８４２５６号明細書、ＥＰＡ４３４３６０号明細 書、ＥＰＡ４３４３６４号明細書、ＥＰＡ４３４３６９号明細書、ＥＰＡ５１４ １２５号明細書、ＥＰＡ５１４２６号明細書、ＥＰＡ５１４１３３号明細書、Ｅ ＰＡ５０８７９６号明細書、ＥＰＡ５０８７９７号明細書、ＥＰＡ５０８７９８ 号明細書、ＥＰＡ５０８７８９号明細書、ＥＰＡ５２３８４５号明細書、ＥＰＡ ５２３８４６号明細書、ＥＰＡ５５９１７０号明細書ＥＰＡ５４９０３９号明細 書、ＷＯ９２１１２４６号明細書、ＷＯ９３０３２０７８号明細書、ＷＯ９３０ ８１７５号明細書。ＷＯ９３０７１３１号明細書ＷＯ９３１７０１１号明細書、 ＷＯ９３１９０５３号明細書、ＷＯ９３０８１７５号明細書、ＷＯ９４１３６４ ８号明細書、ＷＯ９４０３４３７号明細書に記載のＣＣＫ−Ｂ拮抗薬活性を有す る１，４−ベンゾジアゼピン誘導体が挙げられる。上記の特許出願明細書の主題 は、その開示の一部として本明細書に引用される。上記に開示された１，４−ベ ンゾジアゼピン誘導体のうち、特に有用な種類のＣＣＫ−Ｂ拮抗薬としては、一 般式(I) （上記式中、 Ｒ₁は、（場合によって、ヒドロキシルＣ_{1 〜4}アルコキシ、ＣＯＲ₄、ＣＯＲ₅ Ｒ₆またはＣ_{3 〜7}シクロアルキルによって置換された）Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか 、またはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ₄は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシであるか、または場合によって置換されたフェニル であり、 Ｒ₆は、メチルまたはエチルであり、Ｒ₆はフェニルであり、またはＲ₅および Ｒ₆は一緒になってＣ₄〜Ｃ₆アルキレン鎖であって１または２個のアルキル基に よって置換されていてもよいものを形成し、 Ｒ₂は置換または未置換フェニル基であり（但し、置換基はハロ、Ｃ_{1 〜4}アル キル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}ア ルキルチオ、または（ＣＨ₂）_nＲ₇であって、ここでＲ₇はヒドロ キシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＮＲ₈Ｒ₉、ＳＯ₂ＮＲ₈ＣＯＲ₁₀、ＣＯＮＲ₈ ＳＯ₂Ｒ₁₀であるか、またはＲ₇はテトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル 、３−トリフルオロメチル−１，２−トリアゾリルまたは５−オキソ−１，２， ４−オキサジアゾリル基であって、窒素原子の１個でＣ_{1 〜4}アルキル基によって 置換されていてもよい基であり、 Ｒ₈は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキル基であり、 Ｒ₉は、独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃であり、 Ｒ₁₀は、Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₃は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、（場合によってハロゲンで 置換されていてもよい）フェニル、アザシクロアルキルであるか、またはアルキ ルであって、アミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジＣ_{1 〜4}アルキルアミノ、モルホ リノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレン、チオモルホリノ、またはＮ− メチルピペラジノ基によって置換されたアルキルであり、Ｘは、水素またはハロ ゲンである）で表されるもの、およびそのＮ−オキシド、および薬学上許容可能 なその塩が挙げられる。 この種類のもののうち、特に好ましい化合物としては、Ｒ₁がアルキル、例え ばメチル、イソプロピルまたはＣＨ₂ＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄が場合によっては置換 されたフェニルであるか、または基ＣＨ₂ＣＯＮＲ₅Ｒ₆であって、Ｒ₅がメチルま たはエチルであり、Ｒ₆が場合によって置換されたフェニル基であるか、または ＮＲ₅Ｒ₆がピロリジノ、またはピペリジノ基であって、場合によって１または２ 個のアルキル基によって置換されていてもよい基であり、 Ｒ₃は、アルキル、シクロアルキル、場合によってフッ素によって置換されて いてもよいフェニル、または から選択される基であるものが挙げられる。 この種類のもののうち、特に好適な化合物の例は、 Ｘが水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₃がフェニルであり、Ｒ₂が３−メチル フェニルまたは３−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル） フェニルであるか、またはＲ₁がメチルであり、Ｒ₂が３−メチルフェニルであり 、Ｒ₃が であるか、または Ｒ₁がイソプロピルであり、Ｒ₃がフェニルであり、Ｒ₂が３−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）フェニルであるか、または Ｒ₁がＣＨ₂ＣＯＲ₄であり、Ｒ₄が２−メチルフェニルであり、Ｒ₂が３−メチル フェニルであり、Ｒ₃がフェニルであるものである。 本発明で用いられる好適なＣＣＫ−Ｂ拮抗薬のもう一つの例としては、ＷＯ９ ３１４０７４号明細書ＷＯ９３１４０７５号明細書、ＷＯ９４２６１４９１号明 細書、ＷＯ９４２４１５１号明細書、ＷＯ９４２５４４４号明細書、ＷＯ９５０ ３２９９号明細書、ＷＯ９５０３２８４号明細書、ＷＯ９５０３２８５号明細書 およびＷＯ９４２５４４５号明細書に記載されているＣＣＫ−Ｂ拮抗薬活性を有 する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体が挙げられる。 上記特許出願明細書の主題は、その開示の一部として本明細書に引用される。 上記特許出願明細書に記載された１，５−ベンゾジアゼピン誘導体のうち、本 発明で用いられる特に有用な種類のＣＣＫ−８拮抗薬は、一般式(II) （上記式中、 Ｒ₁₁は、フェニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜11}架橋シクロアルキル、ま たはＣ_{1 〜6}アルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシカルボニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはＣ_{7 〜11}架橋シクロア ルキル基によって置換されていてもよいものであり、 Ｒ₁₂は、フェニルであって、このフェニルは場合によって、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、（ＣＨ₂）_nＲ₁₄またはＯ（ＣＨ₂）_pＲ₁₄（但し、Ｒ₁₄はヒドロ キシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₁₅またはＮＲ₁₆Ｒ₁₇であり、ｎは０または１ であり、ｐは１〜４の整数である）から選択された１または２個の置換基によっ て置換されたフェニル基であり、 Ｒ₁₃は、基ＡｌｋＮＲ₁₈Ｒ₁₉であるか、または場合によっては１または２個の ハロゲン原子によって置換されたフェニルであり、 Ｒ₁₅は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₁₆は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₁₇は、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、アシルであるか、または１個以上のヒドロキ シ、カルボキシおよび／またはアミノ基によって置換されたＣ_{2 〜6}アルキルであ るか、またはＲ₁₆およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって ５〜７員の飽和複素環であって、酸素、硫黄または窒素から選択された追加のヘ テロ原子を含みおよび／または１または２個のＣ_{1 〜4}アルキルまたはヒド ロキシ基によって置換されていてもよいものを形成し、 Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、独立して水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルであるか、または１個以上 のヒドロキシ、カルボキシおよび／またはアミノ基によって置換されたＣ_{2 〜6}ア ルキルであるか、またはＲ₁₈およびＲ₁₉は、それらが結合している窒素原子と一 緒になって５〜７員の飽和複素環であって、酸素、硫黄または窒素から選択され た追加のヘテロ原子を含みおよび／または１または２個のＣ_{1 〜4}アルキルまたは ヒドロキシ基によって置換されていてもよいものを表し、Ａｌｋは、場合によっ てはヒドロキシル基によって置換された直鎖または分岐鎖状のＣ_{2 〜6}アルキレン 鎖であり、 Ｙは、水素または１または２個のハロゲン原子である）を有するもの、および 薬学上許容可能な塩、および／または代謝上不安定なエステルである。 式(II)の化合物について、好適なＲ₁₁基の例としては、Ｃ_{4 〜6}アルキル、例え ば３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、Ｃ_{3 〜6}ヒドロキシアルキル、例 えば２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２ヒドロキ シ−３，３−ジメチルブチル、架橋Ｃ_{7 〜10}シクロアルキル基によって置換され たＣ_{1 〜2}アルキル、例えば２−ノルボルナニルメチル、５−ノルボルネニルメチ ル、１−アダマンチルメチル、アルコキシカルボニルアルキル、例えばメトキシ カルボニルメチルまたは第三ブトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルメチル または２−シクロペンチルエチルが挙げられる。 Ｒ₁は、３−メチルブチルまたは１−アダマンチルメチルであるのが好ましく 、更に好ましくは１−アダマンチルメチルである。 Ｒ₁₃が場合によっては置換されたフェニル基であるときには、これはフェニル または２−フルオロフェニルであるのが好ましく、フェニルが更に好ましい。 Ｒ₁₃が、基ＡｌｋＮＲ₁₈Ｒ₁₉であるときには、基Ａｌｋはエチレン、プロピレ ンまたは２−ヒドロキシメチル−エチレンであるのが好ましく、エチレンが更に 好ましい。 好適なＮＲ₁₈Ｒ₁₉の例としては、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキシルメチレンイミノが挙げられ る。 Ｒ₁₃は、モルホリノエチル、ピペリジノエチル、ピロリジノエチル、ジメチル アミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノ−プロピルまたは２−ヒ ドロキシメチル−２−アミノエチル、またはヘキサメチレンイミノエチルである のが、好ましい。Ｒ₁₃は、モルホリノエチルであるのが更に好ましい。 Ｙは、フッ素または塩素であるのが好ましく、更に好ましくは水素である。 本発明に用いられる式(II)の化合物の好ましい群は、Ｒ₁₁が１−アダマンチル メチルであり、Ｒ₁₂が、場合によってはメタ位がメチル、メトキシ、メチルチオ 、ニトロ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニルまたはカルボニル基によって置 換されたフェニルであり、Ｒ₁₃がフェニルであり、Ｙが水素であるものである。 この群のうち、特に好ましい化合物は、Ｒ₁₂が場合によってジメチルアミノ、エ トキシカルボニルまたはカルボキシル基によって置換されたフェニルであるもの である。 本発明で用いられる式(II)の化合物の更に好ましい群としては、Ｒ₁₁が１−ア ダマンチルメチルであり、Ｒ₁₂が場合によってハロゲン、例えばフッ素または臭 素によって置換されたフェニルであり、Ｒ₁₃が２−（４−モルホリノ）エチル、 ２−（１−ピペリジノ）エチル、２−（１−ピロリジノ）エチル、２−（ジメチ ルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシメチル− ２−アミノエチル、３−アミノプロピルであり、Ｙが水素またはフッ素であるも のが挙げられる。 本発明で用いられる式(II)の化合物の更に好ましい群としては、Ｒ₁₁が３−メ チルブチルであり、Ｒ₁₂が場合によってはメチル、メトキシ、塩素、臭素、フッ 素、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されたフェニ ルであり、Ｒ₁₃が２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチ ル、２−（１−ピペリジノ）エチルまたは２−（４−モルホリノ）エチルであり 、が水素またはフッ素であるものが挙げられる。 式(II)の化合物の更に好ましい群は、Ｒ₁₁が１−アダマンチルメチルであり、 Ｒ₁₃がフェニルまたはフルオロフェニルであり、Ｒ₁₂がフェニルであるかまたは メチル、メトキシ、メチルチオ、ニトロ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル またはカルボキシによって置換されたフェニルであり、またはＲ₁₃は２−（４− モルホリノ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチル、２−（１−ピロリジノ） エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２ −ヒドロキシメチル−２−アミノエチル、３−アミノプロピルであり、Ｒ₁₂がフ ェニルであるか、またはメチル、メトキシまたはフッ素によって置換されたフェ ニルであり、Ｙが水素またはフッ素であり、更に好ましくは水素であるものであ る。 睡眠障害の治療のための式(II)の特に好ましい化合物としては、ＷＯ９３１４ ０７４号明細書、ＷＯ９５０３２８５号明細書およびＷＯ９５０３２８４号明細 書に記載の特に好ましい化合物が挙げられる。 睡眠障害の治療に用いられる式(II)の特に好ましい化合物としては、 Ｎ−フェニル−Ｎ′−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１ −（１−アダマンチルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２ ， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−（３−カルボキシフェニル）尿素、 Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２ ，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、および鏡像異性体、および生理学的に 許容可能なその塩が挙げられる。 式(I)および(II)の化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子（すなわち、ジ アゼピン環の３位にある炭素原子を有するので、本発明の化合物は総ての立体異 性体、およびラセミ体を含むその混合物を包含する。 本発明で用いられるＣＣＫ−Ｂ拮抗薬のもう一つの例としては、ＥＰＡ４０５ ５５３７号明細書、ＷＯ９２０４０４５号明細書、ＷＯ９２０４３２２号明細書 、ＷＯ９２０４３４８号明細書、ＷＯ９１／３９０７号明細書、その内容がその 開示の一部として本明細書に引用される総てのＥＰＡに記載のペプチド誘導体が 挙げられる。 本発明で用いられるＣＣＫ−Ｂ拮抗薬活性を有するペプチド誘導体としては、 トリプトファンを基剤とするジペプチド、特に ［１Ｓ−［１α，２β，［Ｓ^*（Ｓ^*）］，４α］−４−［［２−［［３−（１ Ｈ−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［［（１，７，７−トリメチ ルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］プ ロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］−４−オキソ酪酸、およびそ の塩、および （Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*））−４−（（２−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１．３．７）デク−２− イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−１−フェニルエチル） アミノ）−４−オキソ酪酸、およびその塩 が挙げられる。 睡眠障害の治療に用いられるＣＣＫ−Ｂ拮抗薬の更にもう一つの例としては、 ＷＯ９５０７２６１号明細書、ＷＯ９５０３２８１号明細書、ＥＰ６２０２２１ 号明細書、ＷＯ９４１９３２２号明細書、ＷＯ９４００４２１号明細書、ＷＯ９ ４０１４２１号明細書、ＷＯ９３１５０５９号明細書、ＷＯ９３２１１７２号明 細書、ＥＰ５１８７３１号明細書、ＷＯ９２１０４７９号明細書、ＵＳＰ５３９ ９７３０８号明細書、ＥＰ６５５０５３号明細書、ＷＯ９５０５３５９号明細書 、ＷＯ９４１９３２２号明細書、ＷＯ９４０６８０２号明細書、ＷＯ９４２６７ １８号明細書、ＷＯ９２９４０４５号明細書、およびＥＰ４６７１４号明細書に 記載されているものが挙げられる。 これに記載されている化合物のうちで、特に有用な化合物としては、ＷＯ９３ １５０５９号明細書に記載されている３−フェニルウレイド−アゼピン−２−オ ンおよび３−フェニルウレイド−ベンゾアゼピン−２−オンが挙げられ、これら は、上記特許明細書の内容の開示の一部として本明細書に引用される。この種類 のうち、特に興味深い化合物は、Ｎ−第三ブチル２［３−［３−（３−クロロフ ェニル）ウレイド］−２−オキソ−５−フェニル−４，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−（１）−ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドである。 本発明で用いられるもう一つの興味深い種類のＣＣＫ−Ｂは、ＷＯ９２１０４ ７９号明細書およびＷＯ９５０７２６１号明細書に記載されているアスパラギン 酸およびグルタミン酸誘導体である。この種類のうち、特に好適な化合物の例は 、スピログルミドおよび関連化合物である。 睡眠障害の治療に用いられる好ましいＣＣＫ−Ｂ拮抗薬としては、 (a) 式(I)の１，４−ベンゾジアゼピン、更に詳細には、Ｘが水素であり、Ｒ₁ がメチルであり、Ｒ₂が３−メチルフェニルまたは３−（５−オキソ−１，２， ４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルであり、Ｒ₃がフェニルである 化合物、Ｘが水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂が３−メチルフェニルであり 、Ｒ₃が３−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−イルである化合物、Ｘ が水素であり、Ｒ₁がＣＨ₂ＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄は２−メチルフェニル）であり、 Ｒ₂が３−メチルフェニルであり、Ｒ₃がフェニルである化合物、またはＸが水素 であり、Ｒ₁がイソプロピルであり、Ｒ₃がフェニルであり、Ｒ₂が３−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）フェニルである化合物、 (b) 式(II)の１，５−ベンゾジアゼピン、更に詳細には、下記の化合物、 Ｎ−フェニル−Ｎ′−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ− １−（１−アダマンチルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ ル］−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 (c) トリプトファンペプチド誘導体、 ［１Ｓ−［１α，２β，［Ｓ^*（Ｓ^*），４α］−４−［［２−［［３−（１Ｈ −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［［（１，７，７−トリメチル ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］プロ ピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］−４−オキソ酪酸、およびその 塩、および （Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*））−４−（（２−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１．３．７）デク−２− イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−１−フェニルエチル） アミノ）−４−オキソ酪酸、およびその塩、 (d) Ｎ−第三ブチル−２−［３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］− ２−オキソ−５−フェニル−４，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（１）−ベ ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド (e) （Ｒ）−γ−（３，５−ジクロロ−ベンズアミド］−δ−オキソ−８−ア ザスピロ［４，５］デカン−８−バレリアン酸（スピログルミド） が挙げられる。 ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬という表現は、以後は、適当な薬学上許容可能なその塩また は溶媒和物も包含する。 睡眠障害の治療に用いられる特に有用なＣＣＫ−Ｂ拮抗薬は、 （＋）−Ｎ−フェニル−Ｎ′−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジ オキソ−１−（１−アダマンチルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベン ゾジアゼピン−３−イル）尿素（化合物１）、 （−）−Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［ ２−（４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素（化合物２）、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−３−メチルフェニル尿素（化合物 ３）、 （Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*））−４−（（２−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１．３．７）デク−２− イルオキシ）カルボニル）アミノプロピル）アミノ）−１−フェニルエチル） アミノ）−４−オキソ酪酸メグルミン塩（化合物４）、 Ｎ−１［−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）尿素（化合物５）、 Ｎ−［（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］− ２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素（化合物６） である。 睡眠パターンに影響を与えるＣＣＫ−Ｂ拮抗薬活性を示す化合物の能力は、老 齢ラットでのＥＥＧパラメーターを検討することによって示すことができる。こ れらの動物では、ＥＥＧパターンが妨げられている。このような動物にＣＣＫ− Ｂ拮抗薬の有効量を投与すると、ＥＥＧパターンが変化して正常になる。これら の効果は、H.Depoortere et al.，Physiology & Behaviour 1993，54，785-793 に記載されているような標準的手順を用いて観察することができる。 従って、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬は、薬物およびアルコールの使用および乱用（特に 、投与中止段階での）による精神医学的障害（特に、不安に関する）の結果とし て精神生理学的原因から生じることがある睡眠の開始および維持の障害（インソ ムニアス(insomnias)）（ＤＩＭＳ）、幼児期に始まるＤＩＭＳ、夜間ミオクロ ヌスおよび不穏下肢、および老齢に見られる非特異的ＲＥＭ妨害などの睡眠障害 の治療に用いることができる。睡眠−覚醒計画の障害としては、時差ぼけ、作業 の転換による障害、遅延睡眠相症候群、高次睡眠相症候群、非２４時間睡眠相症 候群、失明による障害、および老齢および痴呆によって生じるものが挙げられる 。睡眠に関連した障害（パラソムニアス(parasomnias)）、例えば睡眠に関連し た遺尿がある。 本発明のもう一つの態様に従って、本発明者らは、ヒトを含む哺乳動物の睡眠 障害の治療法であって、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬または薬学上許容可能なその塩または 溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる方法を提供する。 当業者であれば、本発明では、治療という表現は、確立された疾患または症状 の治療と同様に予防に拡張されることを理解されるであろう。 治療に使用するのに要するＣＣＫ−Ｂの量は、治療を行なう疾患の性質および 患者の年齢および症状によって変化し、最終的には担当医師の最良によって決定 されることも理解されるであろう。しかしながら、一般には、成人の治療に用い られる投与量は、典型的には０．０１〜２０００ｍｇ／日の範囲であり、例えば ０．０１〜５００ｍｇ／日である。 所望な投与量は、好ましくは単回投与量で提供することができ、または適当な 間隔を置いて、例えば２、３、４回以上の少量投与量／日として投与される分割 投与量として提供することもできる。 ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬は、治療に用いるため、化合物をそのまま投与することがで きるが、活性成分を医薬処方として提供するのが好ましい。 従って、本発明は、睡眠障害の治療用の医薬処方であって、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬 または薬学上許容可能なその塩を１種類以上の薬学上許容可能なそのキャリヤー 、および場合によっては他の治療および／または予防成分と一緒に含んでなる医 薬処方も提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と混和性でありか つそれを服用する者にとって有害ではないという意味において、「許容可能」で なければならない。 本発明の組成物としては、特に経口、バッカル、非経口、移植または直腸投与 用に処方したものが挙げられる。経口投与が好ましい。 経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば、シロップ、 アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピ ルセルロース、澱粉の粘液、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ラク トース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたは ソルビトールのような充填剤、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカのような潤滑剤、ジ ャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、またはラウリ ル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。経口用液体製剤は、水性 または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルのような形 態とすることができ、または乾燥生成物として提供し、使用前に水または他の適 当なビヒクルで構成するようにすることができる。このような液体製剤は、通常 の添加剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂 糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような懸濁剤；レ シチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような乳化剤；アーモ ンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコ ールのような非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、およびｐ−ヒドロ キシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐剤を含むこ とができる。このような組成物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのよう な通常の座薬基剤を含む座薬として処方することもできる。 バッカル投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を 採ることができる。 また、本発明の組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方する ことができる。注射用処方は、前重点注射器、バイアルおよびアンプルの単位投 与形態で提供することができ、または防腐剤を添加した複数投与容器で提供する ことができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、またはエマ ルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤 のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、粉末形態であって 、 使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で構成する ようにすることもできる。 本発明による組成物は、貯蔵製剤(depot preparation)として処方することも できる。このような長期間作用性処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）に より、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、本発明の化合 物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油性物質のエマ ルジョンとして）、イオン交換樹脂を用いて、または例えば、貧溶性塩のような 貧溶性誘導体として、処方することができる。 本発明による組成物は、活性成分０．１〜９９％、好都合には錠剤およびカプ セルには３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことができる。 睡眠障害の治療に用いられる好適な医薬処方の例としては、上記に引用し、そ の内容がその開示の一部として本明細書に引用される特許出願明細書に既に具体 的に記載されたものが挙げられる。 錠剤の形態での投与について、通常の処方は、下記の通りである。 成分 ｍｇ／錠剤 ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬 １．００ Povidone K-30 ０．１１ 微晶質セルロース １４２．４４ クロスカルメロースナトリウム ６．００ ステアリン酸マグネシウム ０．４５ 圧縮重量 １５０．００ｍｇ ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬およびPovidoneを、アセトンおよびメタノールの混合物のよ うな適当な溶媒に溶解し、生成する溶液を通常の装置を用いて噴霧乾燥する。生 成する粉末を残りの賦形剤と混合し、７．５ｍｍの通常の凹型ルッキング(conca ve looking)を用いて圧縮する。錠剤を、通常の方法および装置を用いて コーティングする。適当なコーティング材料の一例は、Opadry white OY-S-7322 （Colorcon）である。上記の処方を、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬−化合物１と共に用いる のに特に好都合である。 薬理活性 老齢ラットにおける睡眠パターンへ影響を与えるＣＣＫ−Ｂ拮抗薬の能力を、 H．Depoortere et al.，Physiology & Behaviour 1993 54，785-793に記載され た手順を用いて、ＥＥＧパターンに対する化合物の効果を検討することによって 測定した。この試験において、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬のｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．での 単回投与では、ＮＲＥＭおよびＲＥＭのいずれでも総睡眠時間に改善が見られ、 覚醒回数が少なくかつ覚醒時間が短かった。従って、総睡眠時間パターンに有意 な改善が見られた上記化合物１〜６の投与量は、下記の通りである。 ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬 投与量 化合物１ ５μｇ／ｋｇ ｉｐおよびｐｏ 化合物２ ０．５μｇ／ｋｇ ｉｐ 化合物３ ５μｇ／ｋｇ ｉｐ 化合物４ ５μｇ／ｋｇ ｉｐ 化合物５ １５μｇ／ｋｇ ｉｐ 化合物 ０．５μｇ／ｋｇ ｉｐ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４２３０９８．４ (32)優先日 1994年11月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ガビラーギ，ジョバンニ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 クレスピ，フランチェスコ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 レッジャーニ，アンジェロ マリオ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 睡眠障害の治療のための医薬の製造のための、ＣＣＫ−Ｂレセプターで 拮抗薬活性を有する化合物の使用。 ２． ＣＣＫ−Ｂレセプター拮抗薬が１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、１， ５−ベンゾジアゼピン誘導体、ペプチド誘導体、３−フェニルウレイド−アゼピ ン−２−オンまたは３−フェニルウレイド−ベンゾアゼピン−２−オン誘導体、 またはアスパラギン酸またはグルタミン酸誘導体である、請求の範囲第１項に記 載の使用。 ３． 式(I) （上記式中、 Ｒ₁は、（場合によって、ヒドロキシルＣ_{1 〜4}アルコキシ、ＣＯＲ₄、ＣＯＲ₅ Ｒ₆またはＣ_{3 〜7}シクロアルキルによって置換された）Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか 、またはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ₄は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシであるか、または場合によっては置換フェニルであ り、 Ｒ₆は、メチルまたはエチルであり、Ｒ₆はフェニルであり、またはＲ₅および Ｒ₆は一緒になってＣ₄〜Ｃ₆アルキレン鎖であって１または２個のアルキル基に よって置換されていてもよいものを形成し、 Ｒ₂は置換または未置換フェニル基であり（但し、置換基はハロ、Ｃ_{1 〜4}ア ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4} アルキルチオ、または（ＣＨ₂）_nＲ₇であって、Ｒ₇がヒドロキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコ キシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＮＲ₈Ｒ₉、ＳＯ₂ＮＲ₈ＣＯＲ₁₀、ＣＯＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₁₀であるか 、またはＲ₇がテトラゾリル、カルボキサミドテトラゾリル、３−トリフルオロ メチル−１，２，４−トリアゾリルまたは５−オキソ−１，２，４−オキサジア ゾリル基であって、窒素原子の１個でＣ_{1 〜4}アルキル基によって置換されていて もよい基であり、 Ｒ₈は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキル基であり、 Ｒ₉は、独立して水素またはＣ_{1 〜4}アルキル基または基ＳＯ₂ＣＦ₃であり、 Ｒ₁₀は、Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₃は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、（場合によってハロゲンで 置換されていてもよい）フェニル、アザシクロアルキルであるか、またはアルキ ルであって、アミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジＣ_{1 〜4}アルキルアミノ、モルホ リノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレン、チオモルホリノ、またはＮ− メチルピペラジノ基によって置換されたアルキルであり、Ｘは、水素またはハロ ゲンである）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、およびそのＮ−オキ シド、および薬学上許容可能なその塩である、請求の範囲第１項または２項に記 載の使用。 ４． ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が、式(I)の１，４−ベンゾジアゼピンであって、Ｘ が水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂が３−メチルフェニルまたは３−（５− オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルであり、Ｒ₃がフ ェニルであるもの、Ｘが水素であり、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂が３−メチルフェ ニルであり、Ｒ₃が３−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−イルである もの、Ｘが水素であり、Ｒ₁がＣＨ₂ＣＯＲ₄（但し、Ｒ₄は２−メチルフェニルで ある）であり、Ｒ₂が３−メチルフェニルであり、Ｒ₃がフェニルであ るもの、またはＸが水素であり、Ｒ₁がイソプロピルであり、Ｒ₃がフェニルであ り、Ｒ₂が３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルであるもの、である 、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の使用。 ５． ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が、式(II) （上記式中、 Ｒ₁₁は、フェニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜11}架橋シクロアルキル、ま たはＣ_{1 〜6}アルキル基であって、このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシカルボニル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはＣ_{7 〜11}架橋シクロア ルキル基によって置換されていてもよいものであり、 Ｒ₁₂はフェニルであって、このフェニルは場合によって、ハロゲン、Ｃ_{1 〜4}ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、（ＣＨ₂）_nＲ₁₄またはＯ（ＣＨ₂）_pＲ₁₄（但し、Ｒ₁₄はヒドロキ シ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₁₅またはＮＲ₁₆Ｒ₁₇であり、ｎは０または１で あり、ｐは１〜４の整数である）から選択された１または２個の置換基によって 置換されたフェニル基であり、 Ｒ₁₃は、基ＡｌｋＮＲ₁₈Ｒ₁₉であるか、または場合によっては１または２個の ハロゲン原子によって置換されたフェニルであり、 Ｒ₁₅は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₁₆は、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₁₇は、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、アシルであるか、または１個以上のヒドロキ シ、カルボキシおよび／またはアミノ基によって置換されたＣ_{2 〜6}アルキルであ るか、またはＲ₁₆およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって ５〜７員の飽和複素環であって、酸素、硫黄または窒素から選択された追加のヘ テロ原子を含みおよび／または１または２個のＣ_{1 〜4}アルキルまたはヒドロキシ 基によって置換されていてもよいものを形成し、 Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、独立して水素、Ｃ_{1 〜4}アルキルであるかまたは１個以上の ヒドロキシ、カルボキシおよび／またはアミノ基によって置換されたＣ_{2 〜6}アル キルであるか、またはＲ₁₈およびＲ₁₉は、それらが結合している窒素原子と一緒 になって５〜７員の飽和複素環であって、酸素、硫黄または窒素から選択された 追加のヘテロ原子を含みおよび／または１または２個のＣ_{1 〜4}アルキルまたはヒ ドロキシ基によって置換されていてもよいものを表し、Ａｌｋは、場合によって はヒドロキシル基によって置換された直鎖または分岐鎖状のＣ_{2 〜6}アルキレン鎖 であり、 Ｙは、水素または１または２個のハロゲン原子である）を有する１，５−ベン ゾジアゼピン誘導体、および薬学上許容可能な塩、および／または代謝上不安定 なエステルである、請求の範囲第１項または２項に記載の使用。 ６． ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が、 Ｎ−フェニル−Ｎ′−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１ −（１−アダマンチルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［２−（４− モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２ ， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−（３−カルボキシフェニル）尿素、 Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２ ，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、および 鏡像異性体 から選択される化合物である、請求の範囲第５項に記載の使用。 ７． ＣＣＫ拮抗薬が、 ［１Ｓ−［１α，２β，［Ｓ^*（Ｓ^*）］，４α］−４−［［２−［［３−（１ Ｈ−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［［（１，７，７−トリメチ ルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］プ ロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］−４−オキソ酪酸、およびそ の塩、および （Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*））−４−（（２−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１．３．７）デク−２− イルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−１−フェニルエチル） アミノ）−４−オキソ酪酸、およびその塩 から選択されるペプチド誘導体である、請求の範囲第１項または２項に記載の使 用。 ８． ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が、Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−［３−（３−クロロ フェニル）ウレイド］−２−オキソ−５−フェニル−４，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−（１）−ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドである、請求 の範囲第１項または２項に記載の使用。 ９． ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬が（Ｒ）−γ−（３，５−ジクロロ−ベンズアミド］ −δ−オキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−バレリアン酸（スピログ ルミド）である、請求の範囲第１項または２項に記載の使用。 １０． 睡眠障害の治療用の医薬の製造における、（＋）−Ｎ−フェニル−Ｎ ′−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１−（１−アダマン チルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿 素の使用。 １１． 睡眠障害の治療のための、 （−）−Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−［ ２−（４−モルホリノ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−３−メチルフェニル尿素、 （Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*））−４−（（２−（（３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−メチル−２−（（（トリシクロ（３．３．１．１．３．７）デク−２− イルオキシ）カルボニル）アミノプロピル）アミノ）−１−フェニルエチル）ア ミノ）−４−オキソ酪酸メグルミン塩、 Ｎ−１［−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）尿素、 Ｎ−［（１−アダマンチルメチル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］− ２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ′−フェニル尿素 から選択される化合物の使用。 １２． 睡眠障害の治療法であって、ＣＣＫ−Ｂ拮抗薬または薬学上許容可能 なその塩の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。