DE69524623T2 - Verwendung von cck-b rezeptor antagonisten zur behandlung von schlafstörungen - Google Patents
Verwendung von cck-b rezeptor antagonisten zur behandlung von schlafstörungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CCK-B-Antagonisten für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schlafstörungen.
- Cholecystokinine (CCK) und Gastrin sind strukturell verwandte Peptide, die im gastrointestinalen Gewebe und im Zentralnervensystem vorkommen. Cholecystokinine schließen CCK-33, ein Neuropeptid aus 33 Aminosäuren, in seiner ursprünglich isolierten Form, sein carboxyterminales Octapeptid, CCK-8 (auch ein natürlich vorkommendes Neuropeptid) und Formen mit 39 und 12 Aminosäuren ein. Gastrin kommt in Formen mit 34, 17 und 14 Aminosäuren vor, wobei die minimale aktive Sequenz das C-terminale Tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NH&sub2; (CCK-4) ist, das das gemeinsame strukturelle Element ist, das sich sowohl CCK als auch Gastrin teilen.
- CCK und Gastrin sind gastrointestinale Hormone und Neutransmitter in den neuralen und peripheren Systemen und erfüllen ihre entsprechende biologische Rolle durch Binden an spezielle Rezeptoren, die sich an verschiedenen Stellen überall im Körper befinden. Es gibt mindestens zwei Unterarten von Cholecystokinin-Rezeptoren, die CCK-A und CCK-B genannt werden, und beide werden in der Peripherie und im Zentralnervensystem gefunden.
- Der CCK-A-Rezeptor, der häufig als der Rezeptor vom "peripheren Typ" bezeichnet wird, wird hauptsächlich in der Bauchspeicheldrüse, der Gallenblase, dem Ileum, dem Pylorusschließmuskel und den Vagus afferenten Nervenfasern gefunden. CCK-Rezeptoren vom Typ A werden auch in diskreten Bereichen im Gehirn gefunden und dienen dazu, eine Anzahl von ZNS Effekten bereitzustellen. Aufgrund der Fähigkeit von CCK-8 und CCK-Typ A-selektiven Agonisten, die Nahrungsaufnahme in verschiedenen Tierarten zu unterdrücken, hat sich ein bedeutendes Interesse gegenüber der Entwicklung von neuen Substanzen, die als Typ A-Rezeptor-selektive CCK-Agonisten wirken, um als anorektische Mittel zu dienen, entwickelt.
- Die CCK-B- oder Gastrin-Rezeptoren werden in peripheren Neuronen, gastrointestinalen glatten Muskeln und gastrointestinalen Schleimhäuten, besonders bemerkenswert in parietalen Zellen, ECL-Zellen, D-Zellen und Chiefzellen gefunden. CCK-B-Rezeptoren herrschen auch im Gehirn vor und sind in die Regulierung von Angst, Erregung und in die Wirkung von neuroleptischen Mitteln verwickelt.
- Makovec. F. Drugs of the Future, Bd. 18 (10), S. 919-931, 1993 lehrt, daß Verbindungen, die eine antagonistische Wirkung auf den CCK-B-/Gastrin- Rezeptor zeigen, in einem Bereich von Verbindungen, der eine Vielzahl von strukturellen Typen, einschließlich Aminosäurederivaten, Benzodiazepindipeptoiden und Pyrazolidinonen, abdeckt, gefunden werden. Es wird auch Information über die CCK-Rezeptor-Selektivität für Verbindungen innerhalb dieser Klassen und potentielle Verwendungen davon bereitgestellt.
- Schlafstörungen sind die Störungen des Schlafes, die die Fähigkeit Einzuschlafen und/oder Durchzuschlafen beeinflussen, die zur Folge haben, daß man zu viel schläft, oder zu mit Schlafverbundenem unnormalem Verhalten führen. Es gibt zwei Arten von Schlaf, die sich periodisch abwechseln, und durch charakteristische Elektroenzephalogramme (EEG) und andere Veränderungen, einschließlich Augenbewegungen, gekennzeichnet sind. Die erste Phase des Schlafes, die bei normalem Schlaf 75-80% der Gesamtschlafzeit ausmacht, wird als der Non-rapid-eye-movement (NREM) Typ bezeichnet, und dieser ist durch langsame Wellen auf dem EEG gekennzeichnet. Der zweite Schlattyp (REM, Rapid-eye-movement), der dem NREM folgt, ist durch schnelle Aktivität bei niedriger Spannung im EEG gekennzeichnet und tritt 5 bis 6 mal während eines normalen Nachtschlafes auf. Bei Schlafstörungen ist das Gleichgewicht der beiden Schlaftypen gestört.
- Wir haben jetzt Verbindungen gefunden, die eine antagonistische Aktivität am CCK-B-Rezeptor zeigen, Schlafmuster beeinflussen und daher nützlich für die Behandlung von Schlafstörungen sind.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit einer antagonistischen Wirkung am CCK-B-Rezeptor in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schlafstörungen bereit.
- Beispiele von geeigneten CCK-B-Antagonisten für die Verwendung bei der Behandlung von Schlagstörungen schließen die 1,4-Benzodiazepinderivate mit CCK-B-antagonistischer Wirkung, beschrieben in EP-A-167 919, EP-A-284 256, EP-A-434 360, EP-A-434 364, EP-A-434 369, EP-A-514 125, EP-A-51 426, EP-A-514 133, EP-A-508 796, EP-A-508 797, EP-A-508 798, EP-A-508 799, EP-A-523 845, EP-A-523 846, EP-A-559 170, EP-A-549 039, WO 92/11246, WO 93/08175, WO 93/07131, WO 93/17011, WO 93/19053, WO 93/08175, WO 94/13648 und WO 94/03437, ein. Unten den oben offenbarten 1,4-Benzodiazepinderivaten schließt eine besonders nützliche Klasse von CCK-B-Antagonisten, diejenigen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden,
- und N-oxide davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein,
- worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl (optional substituiert durch Hydroxyl C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, COR&sub4;, CONR&sub5;R&sub6; oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl) oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl darstellt;
- R&sub4; stellt C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy oder optional substituiertes Phenyl dar;
- R&sub5; ist Methyl oder Ethyl und R&sub6; ist Phenyl oder R&sub5; und R&sub6; bilden zusammen eine C&sub4;-C&sub6; Alkylenekette, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann;
- R&sub2; stellt eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe dar (worin die Substituenten sein können 1 oder 2 von Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio oder R&sub7;, worin R&sub7; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, CO&sub2;R&sub8;, NR&sub8;R&sub9;, SO&sub2;NR&sub8;COR&sub1;&sub0;, CONR&sub8;SO&sub2;R&sub1;&sub0; ist, oder R&sub7; eine Tetrazolyl-, Carboxamidotetrazolyl-, 3-Trifluormethyl-1,2,4- triazolyl- oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl-Gruppe darstellt, wobei die Gruppen an einem der Stickstoffatome durch eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe substituiert sein können);
- R&sub8; stellt Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe dar;
- R&sub9; stellt unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe oder die Gruppe SO&sub2;CF&sub3; dar;
- R&sub1;&sub0; stellt C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
- R&sub3; stellt C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, Phenyl (optional substituiert durch Halogen), Azacycloalkyl oder Alkyl substituiert durch eine Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin-, diC&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylen-, Thiomorpholino- oder N-Methylpiperazino-Gruppe dar; X stellt Wasserstoff oder Halogen dar.
- Innerhalb dieser Klasse schließen besonders bevorzugte Verbindungen diejenigen, worin R&sub1; ist Alkyl z. B. Methyl, Isopropyl, oder CH&sub2;COR&sub4; worin R&sub4; ist optional substituiertes Phenyl oder die Gruppe CH&sub2;CONR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; Methyl oder Ethyl ist und R&sub6; eine optional substituierte Phenylgruppe ist oder NR&sub5;R&sub6; eine Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe darstellt, wobei die Gruppen optional durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können; und R&sub3; ist Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl optional substituiert durch Fluor oder eine Gruppe ausgewählt aus
- oder
- worin n 1 oder 2 ist, ein.
- Beispiele von besonders geeigneten Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind diejenigen, worin X Wasserstoff ist, und R&sub1; ist Methyl, R&sub3; ist Phenyl und R&sub2; ist 3-Methylphenyl oder 3-(5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl oder R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist 3-Methylphenyl und R&sub3; ist
- oder R&sub1; ist Isopropyl, R&sub3; ist Phenyl und R&sub2; ist 3-(1H-Tetrazol-5-yl)- phenyl, oder R&sub1; ist CH&sub2;COR&sub4;, worin R&sub4; 2-Methylphenyl ist, R&sub2; ist 3-Methylphenyl und R&sub3; ist Phenyl.
- Weitere Beispiele von geeigneten CCK-B-Antagonisten zur Verwendung in der Erfindung schließen die 1,5-Benzodiazepinderivate mit CCK-B-antagonistischer Wirkung, beschrieben in WO 93/14074, WO 93/14075, WO 94/261491, WO 94/24151, WO 94/25444, WO 95/03299, WO 95/03284, WO 95/03285 und WO 94/25445, ein.
- Innerhalb der oben beschriebenen 1,5-Benzodiazepinderivate in den oben angegebenen Patentanmeldungen sind eine besonders nützliche Klasse von CCK-B-Antagonisten zur Verwendung in dieser Erfindung diejenigen der allgemeinen Formel (II):
- worin R&sub1;&sub1; eine Phenyl-, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1; überbrückte Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppe durch eine Hydroxy-, Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1; überbrückte Cycloalkylgruppe substituiert sein kann;
- R&sub1;&sub2; stellt eine Phenylgruppe optional substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CH&sub2;)nR&sub1;&sub4; oder O(CH&sub2;)pR&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub4; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, CO&sub2;R&sub1;&sub5; oder NR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7; darstellt, dar; n ist 0 oder 1; p ist eine ganze Zahl von 1 bis 4;
- R&sub1;&sub3; stellt die Gruppe AlkNR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; oder optional durch 1 oder 2 Halogenatome substituiertes Phenyl dar;
- R&sub1;&sub5; stellt Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
- R&sub1;&sub6; stellt Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
- R&sub1;&sub7; stellt Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Acyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkyl substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino-Gruppen dar oder R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7 gesättigten heterozyklischen Ring, der ein zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, und/oder durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann;
- R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; stellen unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino- Gruppen dar, oder R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7 gesättigten heterozyklischen Ring dar, der ein zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, und/oder durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl- oder Hydroxy- Gruppen substituiert sein kann; Alk stellt eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6; Alkylenkette optional substituiert durch eine Hydroxylgruppe dar;
- Y stellt Wasserstoff oder 1 oder 2 Halogenatome dar;
- und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder metabolisch labile Ester.
- Für Verbindungen der Formel (II) schließen Beispiele von geeigneten R&sub1;&sub1; Gruppen ein C&sub4;&submin;&sub6; Alkyl, z. B. 3-Methylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, C&sub3;&submin;&sub6; Hydroxyalkyl, z. B. 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-3-methylbutyl, 2-Hydroxy-3,3- dimethylbutyl, C&sub1;&submin;&sub2; Alkyl substituiert durch eine überbrückte C&sub7;&submin;&sub1;&sub0; Cycloalkylgruppe, z. B. 2-Norbornanylmethyl, 5-Norbornenylmethyl, 1-Adamantylmethyl, Alkoxycarbonylalkyl, z. B. Methoxycarbonylmethyl oder t-Butoxycarbonylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclopentylethyl ein.
- Vorteilhaft stellt R&sub1; 3-Methylbutyl oder 1-Adamantylmethyl und ganz besonders 1-Adamantylmethyl dar.
- Wenn R&sub1;&sub3; eine optional substituierte Phenylgruppe ist, ist dies vorteilhaft Phenyl oder 2-Fluorphenyl und ganz besonders Phenyl.
- Wenn R&sub1;&sub3; die Gruppe AlkNR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; ist, stellt die Gruppe Alk vorteilhaft Ethylen, Propylen oder 2-Hydroymethyl-ethylen und ganz besonders Ethylen dar.
- Beispiele von geeigneten NR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9;-Gruppen schließen Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimino ein.
- Vorteilhaft stellt R&sub1;&sub3; Morpholinoethyl, Piperidinoethyl, Pyrrolidinoethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl oder 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl oder Hexamethyleniminoethyl dar. Bevorzugter stellt R&sub1;&sub3; Morpholinoethyl dar.
- Y stellt vorteilhaft Fluor oder Chlor und ganz besonders Wasserstoff dar.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der Erfindung sind diejenigen, worin R&sub1;&sub1; 1-Adamantylmethyl darstellt, R&sub1;&sub2; ist Phenyl optional substituiert in der Metaposition durch eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro-, Dimethylamino-, Ethoxycarbonyl- oder Carbonyl-Gruppe; R&sub1;&sub3; ist Phenyl, und Y ist Wasserstoff. Innerhalb dieser Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen diejenige, worin R&sub1;&sub2; Phenyl optional substituiert durch Dimethylamino-, Ethoxycarbonyl- oder Carboxyl-Gruppe ist.
- Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließt diejenigen, worin R&sub1;&sub1; 1-Adamantylmethyl ist, R&sub1;&sub2; ist Phenyl optional substituiert durch Halogen, z. B. Fluor oder Brom, R&sub1;&sub3; stellt 2-(4-Morpholino)ethyl, 2-(1-Piperidino)ethyl, 2-(1-Pyrrolidino)ethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 3-(Dimethylamino)propyl, 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl, 3-Aminopropyl dar, und Y ist Wasserstoff oder Fluor, ein.
- Eine noch weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließt diejenigen, worin R&sub1;&sub1; 3-Methylbutyl ist, R&sub1;&sub2; ist Phenyl optional substituiert durch Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy, R&sub1;&sub3; ist 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-(1-Piperidino)ethyl oder 2-(4-Morpholino)ethyl, Y ist Wasserstoff oder Fluor, ein.
- Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) sind diejenigen, worin R&sub1;&sub1; ist 1-Adamantylmethyl, R&sub1;&sub3; ist Phenyl oder das Fluorphenyl, und R&sub1;&sub2; ist Phenyl oder Phenyl substituiert durch Methyl, Methoxy, Methylthio, Nitro, Dimethylamino, Ethoxycarbonyl oder Carboxy, oder R&sub1;&sub3; stellt 2-(4-Morpholino)ethyl, 2-(1-Piperidino)ethyl, 2-(1-Pyrrolidino)ethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 3-(Dimethylaminopropyl, 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl, 3-Aminopropyl dar, R&sub1;&sub2; ist Phenyl oder Phenyl substituiert durch Methyl, Methoxy oder Fluor, Y ist Wasserstoff oder Fluor und ganz besonders Wasserstoff.
- Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel (II) für die Behandlung von Schlafstörungen schließen die speziellen bevorzugten Verbindungen, beschrieben in WO 93/14074, WO 95/03285 und WO 95/03284, ein.
- Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel (II) zur Verwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen schließen ein:
- N-Phenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]harnstoff;
- N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
- N-1[-(Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff;
- N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
- und Enantiomere und physiologisch annehmbare Salze davon.
- Es wird erkannt werden, daß Verbindungen der Formeln (I) und (II) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (nämlich das Kohlenstoffatom, das die 3-Position des Diazepinrings besetzt) besitzen, und die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen daher alle Stereoisomere und Mischungen davon einschließlich der Razemate ein.
- Weitere Beispiele von CCK-B-Antagonisten zur Verwendung in der Erfindung schließen die Peptidderivate, beschrieben in EP-A-4 055 537, WO 92/04045, WO 92/04322, WO 92/04348 und WO 91/3907, ein.
- Vorteilhaft schließen die Peptidderivate mit CCK-B-antagonistischer Wirkung zur Verwendung in der Erfindung die Tryptophan-basierten Dipeptoide und insbesondere:
- [1S-[1α,2β,[S*(S*)],4α]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2- [[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]- amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure und Salze davon und (R-(R*,R*))-4-((2-((3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-(((tricyclo(3.3.1.1,3,7)- dec-2-yl-oxy)carbonyl)amino)propyl)amino)-1-phenylethyl)amino)-4-oxobutansäure und Salze davon ein.
- Noch weitere Beispiele von CCK-B-Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen schließen diejenigen beschrieben in WO 95/07261, WO 95/03281, EP 620 221, WO 94/19322, WO 94/00421, WO 94/01421, WO 93/15059, WO 93/21172, EP 518 731, WO 92/10479, US-PS 53,997,308, EP 655 053, WO 95/05359, WO 94/19322, WO 94/06802, WO 94/26718, WO 92/94045 und EP 46 714 ein.
- Innerhalb der dort beschriebenen Verbindungen schließen besonders nützliche Verbindungen die 3-Phenylureido-azepin-2-one und 3-Phenylureidobenzazepin-2-one, beschrieben in WO 93/15059, ein. Innerhalb dieser Klasse ist N-tert-butyl-2[3-[3-(3-chlorophenyl)ureido]-2-oxo-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-1-yl]ethansäureamid eine besonders interessante Verbindung.
- Eine weitere interessante Klasse von CCK-B-Antagonisten zur Verwendung in der Erfindung sind die Asparaginsäure- und Glutaminsäure-Derivate beschrieben in WO 92/10479 und WO 95/07261. Beispiele von besonders geeigneten Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind Spiroglumid und verwandte Verbindungen.
- Bevorzugte CCK-B-Antagonisten zur Verwendung in der Behandlung von Schlafstörungen schließen ein:
- (a) 1,4-Benzodiazepine der Formel (I) und ganz besonders die Verbindungen, worin X Wasserstoff ist, R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist 3-Methylphenyl oder 3-(5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl und R&sub3; ist Phenyl; X ist Wasserstoff. R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist 3-Methylphenyl und R&sub3; ist 3-Azabicyclo-[3.3.1]nonan- 3-yl, X ist Wasserstoff, R&sub1; ist CH&sub2;COR&sub4;, worin R&sub4; 2-Methylphenyl ist, R&sub2; ist 3-Methylphenyl und R&sub3; ist Phenyl, oder X ist wasserstoff, R&sub1; ist Isopropyl, R&sub3; ist Phenyl, und R&sub2; ist 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl.
- (b) 1,5-Benzodiazepine der Formel (II) und ganz besonders die Verbindungen
- N-Phenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]harnstoff;
- N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
- N-1[-(Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff;
- N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
- (c) die Tryptophanpeptidderivate
- [1S-[1α,2β,[S*(S*)],4a]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2- [[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]- amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure und Salze davon und
- (R-(R*,R*))-4-((2-((3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-(((tricyclo(3.3.1.1,3,7)- dec-2-yl-oxy)carbonyl)amino)propyl)amino)-1-phenylethyl)amino)-4-oxobutansäure und Salze davon;
- (d) N-tert-Butyl-2-[3[3-(3-chlorophenyl)ureido-2-oxo-5-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-1-yl]ethansäureamid;
- (e) (R)-γ(3,5-Dichloro-benzamido]δ-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-8- valeriansäure (Spiroglumid).
- Verweise hierin unten auf einen CCK-B-Antagonisten (I) schließen auch wo geeignet pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon ein.
- Besonders nützliche CCK-B-Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen sind:
- (+) N-Phenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1-(1-adamantylmethyl)-5- phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]harnstoff (Verbindung 1);
- (-) N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff (Verbindung 2);
- N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-3- methylphenylharnstoff (Verbindung 3);
- (R-(R*,R*))4-((2-((3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-((tricyclo(3,3,1,1,3,7)dec- 2-yl-oxy)carbonyl)aminopropyl)amino)-1-phenylethyl)amino-4-oxo-butansäure Megluminsalz (Verbindung 4);
- N-[(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff (Verbindung 5);
- N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff (Verbindung 6).
- Die Fähigkeit der Verbindungen, die CCK-B-antagonistische Aktivität zeigen, die Schlafmuster zu beeinflussen, kann durch Untersuchung von EEG- Parametern bei alten Ratten gezeigt werden. Bei diesen Tieren sind die EEG- Muster gestört. Verabreichung einer wirksamen Menge eines CCK-B-Antagonisten an so ein Tier verändert das EEG-Muster in Richtung dem Normalen. Diese Wirkung kann unter Verwenden von Standardverfahren, wie diejenigen beschrieben durch H. Depoortere et al. Physiology & Behaviour 1993, 54, 785-793, beobachtet werden.
- Daher können CCK-B-Antagonisten nützlich für die Behandlung von Schlafstörungen einschließlich Störungen des Einleitens und Erhaltens von Schlaf (Disorders of Initiating and Maintaining of Sleep) (Insomien), (DIMS), die von psychophysiologischen Ursachen herrühren, als Folge von psychiatrischen Störungen (insbesondere verbunden mit Angstzuständen), von Drogen- und Alkoholgenuß und -mißbrauch (insbesondere während Entzugsphasen), DIMS beginnend während der Kindheit, nächtlicher Myoclonus und unruhige Beine (restless legs) und nichtspezifische REM Störungen, wie beim Altern beobachtet. Störungen des Schlaf/Wach-Rhythmuses, die Jetlag, Störungen aufgrund von Schichtarbeit, verzögertes Schlafphasensyndrom, vorgeschobenes Schlafphasensyndrom, nicht-24-Stunden Schlafphasensyndrom, Störungen aufgrund von Blindheit und diejenigen verursacht durch Altern und Demenzien einschließen. Mit Schlafverbundene Fehlfunktionen (Parasomien) z. B. mit Schlafverbundene Enuresis.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir die Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, bei Schlafstörungen bereit, die Verabreichung einer wirksamen Menge eines CCK-B-Antagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon an den Patienten umfaßt.
- Es wird durch den Fachmann gewürdigt werden, daß sich hierin ein Verweis auf die Behandlung auf die Prophylaxe sowie die Behandlung von aufgetretenen Krankheiten oder Symptomen erstreckt.
- Es wird weiter gewürdigt werden, daß die bei der Verwendung in der Behandlung benötigte Menge des CCK-B-Antagonisten mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird, und letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes sein wird. Im allgemeinen werden jedoch für die Behandlung von erwachsenen Menschen eingesetzte Dosen typischerweise im Bereich von 0,01-2.000 mg pro Tag, z. B. 0,01-500 mg pro Tag, sein.
- Die gewünschte Dosis kann vorteilhaft in einer Einzeldosis oder als getrennte in geeigneten Intervallen verabreichte Dosis, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag, vorgelegt werden.
- Obwohl es möglich ist, den CCK-B-Antagonisten bei der Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung vorzulegen.
- Die Erfindung stellt daher weiter eine pharmazeutische Formulierung für die Behandlung von Schlafstörungen, umfassend einen CCK-B-Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und, optional, andere therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe, bereit. Der (die) Träger muß (müssen) "annehmbar" sein, in dem Sinn, daß er (sie) mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich und für den Empfänger davon nicht schädlich ist (sind).
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen diejenigen in einer Form, die besonders für orale, bukkale, parenterale, durch Implantat oder rektale Verabreichung formuliert sind, ein. Orale Verabreichung ist bevorzugt.
- Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Accacin, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth, Hydroxypropylzellulose, Mucilago von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbitol; Gleitmittel, z. B. hydrierte Pflanzenöle, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglycol oder Silica; Sprengstoffe, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat, oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulphat, enthalten. Die Tabletten können durch dem Fachmann gut bekannte Methoden überzogen sein. Orale flüssige Präparate können in Form von z. B. wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein, oder können als ein Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Transportmitteln vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche flüssigen Formulierungen können herkömmliche Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitolsirup, Methylzellulose, Glucose-/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Accacin; nichtwäßrige Transportmittel (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsstoffe, z. B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Zäpfchen, z. B. enthaltend herkömmliche Zäpfchenbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
- Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind, annehmen.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert sein. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in vorgefüllten Spritzen, Phiolen oder Ampullen, oder in Multidosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsstoff vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Transportmitteln annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform, der durch Gefriertrocknen erhalten werden kann, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Transportmittel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert sein. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als gering lösliche Derivate, z. B. als ein gering lösliches Salz, formuliert werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zwischen 0,1-99% des Wirkstoffs, vorteilhaft von 30-95% für Tabletten und Kapseln und 3-50% für flüssige Präparationen, enthalten.
- Beispiele von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen für die Verwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen schließen diejenigen, die bereits speziell in den Beschreibungen der oben bezeichneten Patentanmeldungen beschrieben sind, ein.
- Zur Verabreichung in Form einer Tablette ist eine vorteilhafte Formulierung wie folgt:
- CCK-B-Antagonist 1,00
- Povidon K-30 0,11
- mikrokristalline Zellulose 142,44
- Natriumcroscarmellose 6,00
- Magnesiumstearat 0,45
- Kompressionsgewicht 150,00 mg
- Der CCK-B-Antagonist und Povidon werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Mischung von Aceton und Methanol, gelöst, und die resultierende Lösung unter Verwenden von herkömmlichem Gerät sprühgetrocknet. Das resultierende Pulver wird mit den restlichen Exzipienten vermischt und unter Verwenden eines 7,5 mm normalen konkaven Spiegels komprimiert. Die Tabletten werden unter Verwenden herkömmlicher Methoden und Geräte überzogen. Ein Beispiel für ein geeignetes Überzugsmaterial ist Opadry white OY-S-7322 (Colorcon). Die obige Formulierung ist insbesondere vorteilhaft zur Verwendung mit dem CCK-B-Antagonisten - Verbindung 1.
- Die Fähigkeit von CCK-B-Antagonisten, die Schlafmuster bei alten Ratten zu beeinflussen, wurde durch Beobachten der Wirkung der Verbindung auf das EEG-Muster unter Verwenden der durch H. Depoortere et al. Physiology & Behaviour 1993, 54, 785-793, beschriebenen Verfahren gemessen. In diesem Test wurde gefunden, daß eine Einzeldosis i.p. oder p.o. des CCK-B-Antagonisten zu einer Verbesserung der Gesamtschlafzeit, von sowohl NREM als auch REM zusammen mit weniger Wachsein und mit einer kürzeren Aufwachdauer führt. Daher sind Dosen der oben identifizierten Verbindungen 1 bis 6, die zu einer signifikanten Verbesserung im gesamten Schlafzeitmuster führen, wie folgt:
- Verbindung 1 5 ug/kg ip und po
- Verbindung 2 0,5 ug/kg ip
- Verbindung 3 5 ug/kg ip
- Verbindung 4 5 ug/kg ip
- Verbindung 5 15 ug/kg ip
- Verbindung 6 0,5 ug/kg ip
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung mit einer antagonistischen Wirkung auf
den CCK-B-Rezeptor für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
von Schlafstörungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin der CCK-B-Rezeptor Antagonist
ein 1,4-Benzodiazepinderivat, ein 1,5-Benzodiazepinderivat, ein
Peptidderivat, ein 3-Phenylureido-azepen-2-on- oder 3-Phenylureidobenzazepin-2-
on-Derivat oder ein Asparginsäure- oder Glutaminsäure-Derivat ist.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin der CCK-B-
Rezeptor Antagonist ein 1,4-Benzodiazepinderivat der Formel (I)
und N-Oxide davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist,
worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl (optional substituiert durch Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy,
COR&sub4;, CONR&sub5;R&sub6; oder C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl) oder C&sub3;&submin;&sub7; Cylcoalkyl darstellt;
R&sub4; stellt C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy oder optional substituiertes Phenyl dar;
R&sub5; ist Methyl oder Ethyl und R&sub6; ist Phenyl oder R&sub5; und R&sub6; bilden zusammen
eine C&sub4;-C&sub6; Alkylenkette, die mit 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein
kann;
R&sub2; stellt eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe dar, worin
die Substituenten 1 oder 2 von Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio oder R&sub7; sein können, worin R&sub7;
Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, CO&sub2;R&sub8;, NR&sub8;R&sub9;, SO&sub2;NR&sub8;COR&sub1;&sub0;, CONR&sub8;SO&sub2;R&sub1;&sub0; ist, oder R&sub7;
eine Tetrazolyl-, Carboxamidotetrazolyl-, 3-Trifluormethyl-1,2,4-triazolyl
oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl-Gruppe darstellt, wobei die Gruppen an einem
der Stickstoffatome durch eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe substituiert sein können;
R&sub8; stellt Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe dar;
R&sub9; stellt unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe oder die Gruppe
SO&sub2;CF&sub3; dar;
R&sub1;&sub0; stellt C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
R&sub3; stellt C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, Phenyl (optional substituiert durch
Halogen), Azacycloalkyl oder Alkyl substituiert durch eine Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylamino-, di-C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,
Hexamethylen-, Thiomorpholino- oder N-Methylpiperazino-Gruppe dar; X stellt
Wasserstoff oder Halogen dar.
4. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 bis 3, worin der CCK-B-Antagonist ein
1,4-Benzodiazepinderivat der Formel (I) ist, worin X Wasserstoff ist, R&sub1;
ist Methyl, R&sub2; ist 3-Methylphenyl oder 3-(5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl
und R&sub3; ist Phenyl; X ist Wasserstoff. R&sub1; ist Methyl, R&sub2; ist 3-Methylphenyl
und R&sub3; ist 3-Azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-yl, X ist Wasserstoff, R&sub1; ist
CH&sub2;COR&sub4; worin R&sub4; 2-Methylphenyl ist, R&sub2; ist 3-Methylphenyl und R&sub3; ist
Phenyl oder X ist Wasserstoff, R&sub1; ist Isopropyl, R&sub3; ist Phenyl und R&sub2; ist
3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl.
5. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin der CCK-B-Antagonist
ein 1,5-Benzodiazepinderivat der Formel (II) ist:
worin R&sub1;&sub1; eine Phenyl-, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1; überbrückte Cycloalkyl-
oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppe durch eine Hydroxy-,
Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl-, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1; überbrückte
Cycloalkylgruppe substituiert sein kann;
R&sub1;&sub2; stellt eine Phenylgruppe optional substituiert durch 1 oder 2
Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CH&sub2;)nR&sub1;&sub4; oder O(CH&sub2;)pR&sub1;&sub4;, worin R&sub1;&sub4;
Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, CO&sub2;R&sub1;&sub5; oder NR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7; darstellt, dar; n ist 0 oder 1; p
ist eine ganze Zahl von 1 bis 4;
R&sub1;&sub3; stellt die Gruppe AlkNR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; oder optional durch 1 oder 2 Halogenatome
substituiertes Phenyl dar;
R&sub1;&sub5; stellt Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
R&sub1;&sub6; stellt Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl dar;
R&sub1;&sub7; stellt Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Acyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl substituiert durch
eine oder mehrere Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino-Gruppen dar oder R&sub1;&sub6;
und R&sub1;&sub7; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 5-7 gesättigten heterozyklischen Ring, der ein zusätzliches
Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann,
und/oder durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein
kann;
R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; stellen unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkyl
substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Carboxyl- und/oder
Amino-Gruppen dar, oder R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen 5-7 gesättigten heterozyklischen Ring dar, der ein
zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
enthalten kann, und/oder durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen
substituiert sein kann; Alk stellt eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6;
Alkylenkette optional substituiert durch eine Hydroxylgruppe dar;
Y stellt Wasserstoff oder 1 oder 2 Halogenatome dar;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder metabolisch labile Ester.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin der CCK-B-Antagonist eine
Verbindung ausgewählt aus:
N-Phenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl-
1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]harnstoff;
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-1[-(Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff;
N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
und Enantiomeren davon ist.
7. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin der CCK-Antagonist ein
Peptidderivat ausgewählt aus:
[1S-[1α,2β,[S*(S*)],4α]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-
[[[(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)oxy]carbonyl]amino]propyl]-
amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxobutansäure und Salzen davon und
(R-(R*,R*))-4-((2-((3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-2-(((tricyclo(3.3.1.1,3,7)-
dec-2-yl-oxy)carbonyl)amino)propyl)amino)-1-phenylethyl)amino)-4-oxobutansäure und Salzen davon ist.
8. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin der CCK-B-Antagonist
N-tert-Butyl-2-[3[3-(3-chlorophenyl)ureido-2-oxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-1-yl]ethansäureamid ist.
9. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin der CCK-B-Antagonist
(R)-γ(3,5-Dichlor-benzamido)δ-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-valeriansäure ist.
10. Verwendung von (+) N-Phenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1-(1-
adamantylmethyl)-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]harnstoff für die
Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schlafstörungen.
11. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus:
(-) N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5-
tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-3-
methylphenylharnstoff;
(R-(R*,R*))4-((2-((3-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-2-((tricyclo(3,3,1,1,3,7)dec-
2-yl-oxy)carbonyl)amino)propyl)amino)-1-phenylethyl)amino-4-oxo-butansäure
Megluminsalz
N-1[-(Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff;
N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von
Schlafstörungen.
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