SK8752002A3 - Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect - Google Patents

Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect Download PDF

Info

Publication number
SK8752002A3
SK8752002A3 SK875-2002A SK8752002A SK8752002A3 SK 8752002 A3 SK8752002 A3 SK 8752002A3 SK 8752002 A SK8752002 A SK 8752002A SK 8752002 A3 SK8752002 A3 SK 8752002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cooh
acid
group
amino
radical
Prior art date
Application number
SK875-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhard Gunther
Peter Emig
Dietmar Reichert
Baut Guillaume Le
Bernd Nickel
Gerald Bacher
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of SK8752002A3 publication Critical patent/SK8752002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylovej majúce protinádorové účinky
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylovej a ich použitia pre liečenie nádorových ochorení, ako aj ich kyslých adičných solí a farmaceutických prípravkov obsahujúcich niektorú z opisovaných zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Indol-3-glyoxylamidy majú pestré použitie ako farmakodynamicky aktívne zlúčeniny a ako syntetické stavebné jednotky vo farmaceutickej chémii.
V holandskej patentovej žiadosti č. 6502481 sa opisujú zlúčeniny, ktoré majú protizápalový ,a antipyretický profil pôsobenia a analgetické pôsobenie.
V britské patentové prihláške GB-B 1 028 812 sa deriváty kyseliny indolyl-3-glyoxylovej a ich amidy zmieňujú ako analgetické, protikŕčové a β-adrenergné zlúčeniny.
G. Domschke e t al. 1 indolylglyoxylamidy, charakterizované. [Ber. ktoré 94, 2353 nie (1961 sú ) ) opisujú 3- farmakologicky
E. Walton referuje v J. Med. Chem. , 11 , 1252 (1968) o deri-
vátoch kyseliny indolyl -3-glyoxylovej, ktoré majú inhibičné
pôsobenie na glycerofosfátďehydrogenázu a laktátdehydrogenázu.
r t r r r ŕ ŕ ľ r- r e r .· r r. c r c r
V európskej patentové špecifikácii EP 675110 sa opisujú 1Hindol-3-glyoxylamidy, ktoré sa profilujú ako inhibitory sPLA2 a používajú sa pri liečbe septického šoku, pankreatitídy a pri liečení alergickej nádchy a reumatoidnej artritídy.
V nemeckej patentovej prihláške, číslo spisu 19814838.0, už bolo navrhnuté využiť tieto zlúčeniny podía DE-A 196 36 150 Al ako protinádorové činidlá.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je sprístupniť nové zlúčeniny z radu kyseliny indol-3-ylglyoxylovej, všeobecného vzorca 1, ktoré majú dobré protinádorové pôsobenie a môžu sa využiť pre prípravu činidiel proti nádorom, r r·. p C r c' r. r rr ° rr
C c ··
— R (1) kde skupiny R, Riz R2, R3, R4, a Z majú nasledujúci význam:
R sú skupiny: nitro, amino, mono- alebo di(Ci-Cô)-alkylamino, mono- alebo di (Ci-Ce) -cykloalkylamino, (Ci_-C6) -acylamino, fenyl (Ci-C6)-alkylamino, aroylamino, heteroaroylamino, (CiC6)-alkylsulfónamido, arylsulfónamido, maleinimido, sukcínimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamino (Z-amino), tercbutoxykarbonylamino (Boc-amino) , 9-fluorenylmetoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmetylamino (Tr-amino),
2-(4'-pyridyl)etoxykarbonylamino (Pyoc-amino), difenylC ' metylsilylamino (DPMS-amino), kde skupiny zastupujúce R môžu byť alternatívne na uhlíkových atómoch 2, 3 a 4 fenylového kruhu,
R môžu byť ďa.lej v prípade, keď Ri = vodík, metylová alebo fenylmetylová skupina a benzyloxykarbonylový zvyšok (Z zvyšok), terc-butoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a acetylová skupina, nasledujúce skupiny:
-NH-CH2-COOH; -NH-CH (CH3)-COOH; (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (NH) COOH; H3C-CH2-CH (CH3) -CH (NH) -COOH;. HOH2C-CH (NH) -COOH; fenylCH2-CH(NH)-COOH; (4-imidazoyl)-CH2-CH (NH)-COOH; HN=C(NH2)NH- (CH2) 3-CH (NH) -COOH; H2N-(CH2) 4-CH (NH)-COOH; H2N-CO-CH2CH(NH)-COOH; HOOC-(CH2) 2-CH(NH)-COOH,
Ri = vodík, (Ci-C6) -alkyl, kde alkylová skupina môže byť monoalebo polysubstituovaná fenylovým kruhom a tento fenylový kruh môže byť sám o sebe mono- alebo polysubstituovaný halogénom, (Ci-C6) -alkylom, (C3-C7) -cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karbonylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxy skupinami, etoxy skupinami, benzyloxy skupinami a pomocou benzylovej skupiny, ktorá je mono- alebo polysubstituovaná na fenylovom podiele pomocou (C!-C6)-alkyl skupín, halogénových atómov alebo trifluórmetyl skupín,
Ri je ďalej benzyloxykarbonylová skupina (Z skupina) a tercbutoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a ďalej acetylová skupina,
R2 môže byť fenylový kruh, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný (Ci-Cg) -alkylom, (Ci-C6) -alkoxylom, kyano-, halogeno-, trifluórometyl-, hydroxy-, benzyloxy-, nitro-, amino-, (Ci-Cô) -alkylamino-, (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino- a karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou esterifikovanou Ci-C6-alkanolmi alebo môže byť pyridínovou štruktúrou vzorca 2 r r
r6 a jej TJ-oxidmi, kde pyridinová štruktúra je alternatívne viazaná k uhlíkovým atómom kruhu 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R5 a Rg. Zvyšky R5 a Rg môžu byť identické alebo rozdielne a značia (Ci-Cg)-alkyl, ďalej (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci~C6) -alkoxy, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyl, halogén a trifluórometyl a ďalej sú etoxykarbonylamínovým zvyškom a karboxyalkyloxy skupinou, v ktorej alkylová skupina má 1-4 C atómy,
R2 môže byť ďalej 2- alebo 4-pyrimidylový heterocyklus, kde 2pyrimidylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný metylovou skupinou, ďalej môže byť 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7a 8-chinolylovou štruktúrou substituovanou (Ci-Cg) -alkylom, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-Cg)alkylamínovým zvyškom, môže byť 2-, 3- a 4-chinolylmetylovou skupinou, kde uhlíky kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované (Ci—Ce) -alkylom, (Cj-Cg) -alkoxylom, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamínom, r2 v prípade, keď Ri = vodík, metyl alebo benzylová skupina a benzyloxykarbonylový zvyšok (Z zvyšok) , terc-butoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a acetylová skupina, môžu byť okrem toho nasledujúce zvyšky:
-CH2-COOH, -CH (CH3) -COOH, (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH (COOH) -, H3CCH2-CH (CH3)-CH (COOH)-, [HO-H2C-CH (COOH)-, fenyl-CH2CH(COOH)-, ( 4-imidazoyl)-CH2-CH (COOH)-, [HN=C (NH2)-NHr c
c. r (CHz) 3-CH (COOH) H2N-(CH2) 4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH (COOH)-, HOOC- (CH2) 2-ch (COOH) -,
R2 okrem toho môže byť v prípade, keď Ri sú vodík, Z skupina, Boe zvyšok, acetylovú alebo benzylovú skupina, kyselinový zvyšok prírodných alebo umelých aminokyselín, napr. aglycyl, a-sarkozyl, a-alanyl, α-leucyl, a-izoleucyl, aseryl, a-fenylalanyl, a-histidýl, α-prolyl, a-arginyl, alyzyl, a-aspartyl a α-glutamyl, kde aminoskupiny prípadných aminokyselín môžu byť prítomné ako nechrúnené alebo môžu . byť chrúnené. Možnou ochrannou skupinou aminofunkcie je karbobenzylový zvyšok (Z zvyšok) a tercbutoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok), rovnako ako acetylovú skupina. V prípade, že sa ako R2 požaduje aspartylový a glutamylový zvyšok, je druhú neviazanú karboxylovú skupina prítomnú ako volnú alebo esterifikovanú Ci-C6-alkanolmi, napr. ako metyl, etyl alebo terc-butyl ester. Okrem toho R2 môže byť alylaminokarbonyl-
2-metylprop-l-yl skupina. Ri a R2 môžu ďalej tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, piperazínový kruh vzorca 3
alebo homopiperazínový kruh za predpokladu, že R2 je aminoalkylénovú skupina, v ktorej
R7 je alkylový zvyšok alebo fenylový kruh, ktorý môže byť monoalebo polysubstituovaný (Ci-Cg) -alkylom, (Ci-Cô) -alkoxylom, halogénom, nitroskupinou, aminovou funkciou a (Ci-Ce) alkylamino skupinou. R? je okrem toho benzhydrylová skupina a bis-p-fluór-benzhydrylovú skupina,
R3 a R4 môžu byť identické alebo rozdielne a sú vodík, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci-C6) -alkanoyl, (Ci-C6) alkoxyl, halogén a benzyloxyl. R3 a R4 môžu okrem toho byť n r r · * ŕ - r r r , • r <' ' < ~ r r- f. , - « r c r < r.
nitroskupina, aminoskupina, (Ci-C4)-mono- alebo dialkylom substituovaná aminoskupina a (Ci-Cg) -alkoxykarbonylamino funkcia alebo (Ci~C6) -alkoxykarbonylamino- (Οι-Οε) -alkylová funkcia,
Z j e O a S.
Označením alkyl, alkanol, .alkoxy alebo alkylamino skupina pre zvyšky R, Rx, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 sa obyčajne mysli tak alkylové skupiny s „nerozvetveným reťazcom, ako aj „rozvetveným, kde „alkylové skupiny s nerozvetveným reťazcom môžu byť napríklad zvyšky ako je metyl, etyl, n-propyl, nbutyl, n-pentyl, n-hexyl a „rozvetvené alkylové skupiny označujú napríklad zvyšky ako je izopropyl alebo tercbutyl. Pod výrazom „cykloalkyl sa rozumejú zvyšky ako sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Označenie „halogén predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie „alkoxy skupina predstavuje zvyšky ako sú napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy. Označením acyl acylaminových zvyškov sa rozumie, že ide o skupiny formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl a izovaleryl. Označenie aroyl aroylaminových skupín predstavuje benzoyl, naftoyl, toluoyl, ftaloyl a heteroaroyl skupinu heteroaroylamínových zvyškov predstavujú nikotinoyl, izonikotinoyl, tenoyl a furoyl. Označením aryl arylosulfónamidové skupiny sa rozumie, že znamená fenyl, tolyl a naftyl.
Zlúčeniny sa môžu tiež použiť ako adičné soli kyselín, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli organických kyselín, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina glukónová, kyselina glukurónová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová (4,4'-metylén-
bis(3-hydroxy-2-naftoová) , kyselina metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina jantárová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónova, kyselina nikotínová a kyselina p-toluénsulfónova.
Ako zlúčeniny vzorca 1, tak ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny vzorca 1 sa môžu podávať vo volnej forme alebo ako soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Podávanie sa môže uskutočňovať orálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne alebo inhalačné.
Predmetom vynálezu sú okrem toho farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zo zlúčenín vzorca 1 alebo jej soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, a keď je to vhodné, farmaceutický využiteľné podporné látky a/alebo riedidlá alebo pomocné činidlá.
Vhodnými liekovými formami sú tablety, tobolky, roztoky pre náplasti, práškové prípravky, napríklad tablety, potiahnuté infúziu alebo ampule, čipky, ktoré sa môžu využiť ako inhalácie, suspenzie, krémy a masti.
Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa opisujú v nasledujúcich schémach 1 a 2 (stupne 1-3) a vo všeobecných postupoch. Všetky zlúčeniny sa môžu pripraviť podľa opisu alebo analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = 0, R = NO2 a NH2 a R2 = aryl, aralkyl a heteroaryl sa získajú podľa nasledujúcej schémy 1:
r r
Schéma 1
1. stupeň
2. stupeň
1. (COCI)2
-----------►
2. Η,Ν-^
3. stupeň
-----------►
H/Raneyov nikel
Prvý stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo monosubstituovaný alebo polysubstituovaný na C-2 alebo vo fenylovej štruktúre, sa rozpustí v protickom, dipólovom aprotnom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je
Í“ C napríklad izopropanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dioxán, toluén alebo metylénchlorid a pridáva sa po kvapkách do suspenzie báze pripravenej v banke s tromi hrdlami pod dusíkovou atmosférou s využitím molárneho množstva alebo prebytku tejto báze, ako je napríklad hydrid sodný, rozdrobený hydroxid draselný, terc-butoxid draselný, dimetylaminopyridín alebo amid sodný vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá napríklad halogén požadovaného alkylu, aralkylu alebo t ' heteroaralkylu, ak je potrebné, tak s katalyzátorom, ako je napríklad meď a zmes sa nechá reagovať po určitú dobu, napríklad od 30 minút do 12 hodín a teplota sa udržuje v rozmedzí od O °C do 120 °C, výhodne medzi 30 °C do 80 °C, zvlášť medzi 50 °C do 65 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes pridá do vody, roztok sa extrahuje, napr. dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc-butyléterom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa vždy suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa koncentruje vo vákuu, zvyšok sa kryštalizuje pomocou triturácie alebo olejovitý zvyšok sa čistí rekryštalizáciou, destiláciou alebo kolónovou alebo rýchlou chromatografiou na silikagéli alebo na oxide hlinitom. Použitým eluentom je napríklad zmes dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 8 : 2 (obj./obj.) alebo zmes dichlórmetánu a etanolu v pomeru 9 : 1 (obj./obj.)
Druhý stupeň
N-substituovaný indol získaný podlá predchádzajúceho postupu v prvom stupni sa rozpustí v dusíkovej atmosfére v aprotnom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle takom, ako napríklad dietyléter, metyl-terc-butyl-éter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, metylénchlorid, alebo chloroform a pridá sa do roztoku pripraveného pod .dusíkovou atmosférou monomolárneho až s 60 % prebytkom množstva oxalylchloridu v aprotnom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, metylterc-butyl-éter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, metylénchlorid, teplota sa pritom udržuje medzi -5 °C a 20 °C. Reakčný roztok sa potom zahrieva pri teplote medzi 10 °C do 130 °C, výhodne medzi 20 °C a 80 °C, zvlášť medzi 30 °C do 50 °C, po dobu od 30 minút do 5 hodín a rozpúšťadlo sa potom odparí. Zvyšok „chlorid indolyl-3-glyoxyloylu, ktorý sa týmto spôsobom vytvára, sa rozpustí v aprotnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, toluén alebo alternatívne v bipolárnom aprotnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid, chladenom na teplotu medzi -15 °C a 10 °C, výhodne medzi -5 °C a 0 °C a spracuje sa v prítomnosti činidla na zachytávanie kyseliny s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riedidle. Možnými riedidlami sú rozpúšťadlá, ktoré boli vyššie použité pre rozpustenie chloridu indolyl-3-glyoxyloylu. Použitými činidlami na zachytávanie kyselín sú trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, bázický ionomenič, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný a prebytok primárneho alebo sekundárneho amínu použitého pre reakciu. Reakcia prebieha pri teplote od O °C do 120 °C, výhodne 20 - 80 °C, zvlášť medzi 40 °C a 60 °C. Po reakčnom čase 1-3 hodiny a 24 hodinovom státiu pri laboratórnej teplote sa odfiltruje hydrochlorid činidla na zachytávanie kyseliny, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z organického rozpúšťadla alebo sa čistí chromatografiou na kolóne so silikagélom alebo oxidom hlinitým. Elučným činidlom je napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (95 : 5, obj./obj.)
Tretí stupeň
Vyššie, uvedeným.postupom (druhý stupeň) získaný N-nitrobenzylom substituovaný „indolglyoxylamid sa rozpustí v protickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol alebo v nepolárnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo glykoldimetyléter alebo v bipolárnom aprotnom rozpúšťadle, ako je napríklad diinetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo Nmetylpyrolidón a roztok sa spracuje s hydrogenačným katalyzátorom, ako je napríklad Raneyov nikel, paládium/uhlík alebo platina pod dusíkovou atmosférou a za miešania. Do suspenzie sa privádza vodík za mierneho potrepávania pri tlaku plynu 1-15 bar (1 bar = 100 kPa), výhodne 2-10 bar, zvlášť
4-6 bar a teplota sa zvýši na asi 20 - 80 °C, výhodne 30 - 60 °C, zvlášť 45 - 55 °C. Keď je to účelné, asi po hodine sa pridá ďalšie množstvo katalyzátora a hydrogenácia pokračuje. Hydrogenácia sa dokončí po reakčnom čase 4-10 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje pod dusíkovou atmosférou, rozpúšťadlo sa zahustí do sucha vo vákuu a bezfarebný až žltkavý zvyšok sa suší vo vákuu pri 40 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podlá tohoto všeobecného postupu pre stupne 1 - 3, na ktorom je schéma syntézy. 1 založené, sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú zrejmé z nasledujúceho zoznamu, ktorý tiež uvádza odpovedajúci podrobný chemický názov.
Príklad 1
N-(Pyridín-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68838)
Prvý stupeň
1- (4-nitrobenzyl)indol
Zmes 5,28 g hydridu sodného (0,22 mol,· suspenzia v minerálnom oleji) v 200 ml dimetylsulfoxidu sa spracuje s roztokom 23,4 g (0,2 mol) indolu vo 100 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa na 65
C ~ ' r r , , - ’ ·Ί r ·.· - r - ' Γ
Γ r / 1 · L f ’ Γ O C λ °C po dobu jednej hodiny, potom sa nechá ochladiť a po kvapkách sa pridáva 37rl g (0,22 mol) 4-nitrobenzylchloridu. Roztok sa zahreje na 60 °C, nechá sa pri laboratórnej teplote 14 hodín a potom sa za miešania naleje do 700 ml vody. Zmes sa extrahuje v dávkach s celkovým objemom 300 ml metylénchloridu, organická fáza sa suší za použitia bezvodého síranu sodného, filtruje sa a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí na silikagélovej kolóne (Silikagél 60, Merck AG, Darmstadt; eluent: metylénchlorid/etanol 9:1, obj./obj.) Výťažok: 43,9 g (87 % teoretických)
MS: m/e 253 (M+H)
Druhý stupeň
N-(Pyridín-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indôl-3-yl]-glyoxylamid (D68836)
Roztok 4,50 ml oxalyl chloridu v 50 ml éteru sa po kvapkách spracuje s roztokom 10,09 g (0,04 mol) 1-(4-nitrobenzyl)indolu v 50 ml éteru pri 0 °C a pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa zahrieva pri teplote spätnej kondenzácie pár po dve hodiny a rozpúšťadlo sa potom odparí. K zvyšku sa pridá 100 ml tetrahydrofuránu, zmes sa ochladí na -5 °C a po kvapkách sa pridáva 9,32 g (0, 099 mol) 4-aminopyridínu v 400 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po 3 hodiny a nechá sa stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Za podtlaku sa. odfiltruje hydrochlorid 4-aminopyridínu, zrazenina sa premyje tetrahydrofuránom, filtrát sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu.
Výťažok: 13,5 g (84 % teoretických)
MS: m/e 401 (M+H)
Tretí stupeň
N-(Pyridín-4-yl)-[1- (4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68838) r- r r ( t~ . .
r c r * r r e <· r r e r r ' r rs
Zmes 200 mg Raneyovho niklu v 50 ml dioxánu sa spracuje so suspenziou 320 mg (0,8 mmol) N- (pyridín-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamidu v zmesi rozpúšťadiel 150 ml dioxánu a 20 ml izopropanolu. Do tejto suspenzie sa púšťa vodík za potrepávania pri tlaku plynu 5 bar (1 bar = 100 kPa) a teplota sa drží na 30-35 °C. Po asi 3 hodinách sa pridá ďalších 400 mg Raneyovho niklu a hydrogenácia pokračuje pri 35 °C a 5 bar (1 bar = 100 kPa) po ďalších 8 hodín za silného potrepávania. Katalyzátor sa odfiltruje v dusíkovej atmosfére, filtrát sa koncentruje do sucha vo vákuu a zvyšok sa. suší vo vákuu pri 40 °C.
Výťažok: 273 mg (92 % teoretických)
MS: m/e 371 (M+H) . .
Okrem toho je možné tiež syntetizovať zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = 0, R = N02 a NH2 a R2 = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl a alylaminokarbonyl-2-metylprop-l-yl skupina, pomocou syntéznej cesty podľa schémy 2:
f e.
c · * r r e e r r <· r e r.
C -I r
Schéma 2
f) e
N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Prvý stupeň
N-(Pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid i
Roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru sa pridá po kvapkách pri 0 °C k roztoku 9 ml oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru. Zmes sa udržuje pod spätným chladičom po 3 hodiny. Suspenzia 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuránu sa potom pridáva po kvapkách pri -5 °C, reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom za miešania po 3 hodiny a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Filtruje sa, zrazenina sa premyje vodou a suchá zlúčenina sa čistí na silikagélovej kolóne (Silikagél 60, Merck AG, Darmstadt) použitím eluentu metylénchlorid/etanol (10 : 1, obj./obj.) Výťažok: 9,8 g (43,3 % teoretických)
MS: m/e 266 (M+H)
Druhý stupeň
N- (Pyridín-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid (D68836)
V prvom stupni získaný (schéma 2) N-(pyridín-4-yl)-(indol-3yl)glyoxylamid reaguje s 4-nitrobenzylchloridom podľa „benzylačného postupu (str. 9) a izoluje sa získaná zlúčenina: N(pyridín-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid.
Výťažok: 64 % teoretických
MS: m/e 401 (M+H)
N-(Pyridín-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
V druhom stupni získaný N- (pyridín-4-yl) -[1-(4-nitrobenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid (schéma 2) sa katalytický hydrogenuje podľa „hydrogenačného postupu (str. 11) a získaný
N- (pyridín-4-yl) - [1- (4-aininobenzyl) indol-3-yl] -glyoxylamid sa izoluje. Výťažok: 94 % teoretických. MS: m/e 371 (M+h).
Všeobecný postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa schémy 2
Prvý stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na C-2 alebo vo fenylovom kruhu, rozpustený v rozpúšťadle, ako bolo napríklad naznačené vyššie pre oxalylchlorid, sa pridáva po kvapkách pri teplote medzi -5 °C a +5 °C do roztoku pripraveného pod dusíkovou atmosférou monomolárneho až s 60 % prebytkom množstva oxalylchloridu v aprotnom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, metyl-terc-butyl-éter, tetrahydrofurán, dioxán alebo alternatívne dichlórmetán. Reakčný roztok sa potom zahrieva po 1 až 5 hodín pri teplote medzi 10 °C a 120 °C, výhodne medzi 20 °C do 80 °C, zvlášť medzi 30 °C a 60 °C a rozpúšťadlo sa potom odparí. Zvyšok (indol-3-yl) glyoxyloyl chlorid, ktorý zostane, sa rozpustí alebo suspenduje v aprotnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, toluén alebo alternatívne v bipolárnom aprotnom rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid, chladenom na teplotu medzi -10 °C a +10 °C, výhodne -5 °C a 0 °C a spracuje sa v prítomnosti činidla na zachytávanie kyseliny s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riedidle. Možné riedidlá sú rozpúšťadlá používané k rozpusteniu „chloridu indolyl-3-glyoxyloylu. Použitými činidlami pre zachytávanie kyselín sú trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, bázický ionomenič, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný a prebytok primárneho alebo sekundárneho amínu použitého pre reakciu.
Reakcia prebieha pri teplote od 0 °C do 120 °C, výhodne 20 - 80 e e e * * r r r r r ' r · f r r f r r < e r r í- - č .·<·.« f · '' Γ.
r f, . r ' rc ' - r °C, zvlášť medzi 40 °C a 60 °C. Po reakčnom čase 1-4 hodiny a hodinovom státiu pri laboratórnej teplote sa zmes filtruje, zrazenina sa digeruje vodou, odfiltruje za podtlaku a suší vo vákuu. Požadovaný produkt sa čistí rekryštalizáciou v organickom rozpúšťadle alebo pomocou chromatografie na kolóne so silikagélom alebo s oxidom hlinitým. Elučným činidlom je napríklad zmes dichlórmetánu a etano-lu (10 : 1, obj./obj.)
Druhý stupeň
Podlá vyššie uvedeného postupu v prvom stupni získaný „indol-3ylglyoxylamid sa rozpustí v protickom, bipolárnom aprotnom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle ako je napríklad izopropanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, . dioxán, toluén alebo metylénchlorid a pridáva sa po kvapkách do suspenzie báze pripravenej v banke s tromi hrdlami pod dusíkovou atmosférou s použitím molárneho množstva alebo prebytku tejto báze, ako je napríklad hydrid sodný, rozomletý hydroxid draselný, tercbutoxid draselný, dimetylaminopyridín alebo amid sodný vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá napríklad halogén požadovaného alkylu, a.ralkylu alebo heteroaralkylu, ktorý môže byť nerozpustený alebo rozpustený v rozpúšťadle použitom napríklad pre ·rozpúšťanie „indol-3-ylglyoxyamidu a ak je treba, tak s katalyzátorom, ako je napríklad meď a zmes sa nechá reagovať po určitý čas, napríklad od 30 minút do 12 hodín a teplota sa udržuje v rozmedzí od O °C do 120 °C, výhodne medzi 30 °C a 80 °C, zvlášť medzi 50 °C a 70 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes pridá do vody, roztok sa extrahuje, napr. dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc-butyléterom, tetrahydrofuránom alebo n-butanolom a získaná organická fáza sa vždy suší bezvodým síranom sodným.
Organická fáza sa koncentruje vo vákuu, zvyšok sa kryštalizuje pomocou triturácie alebo olejovitý zvyšok sa čistí destiláciou c r r r alebo kolónovou alebo rýchlou chromatografiou na silikagéli alebo na oxide hlinitom. Použitým eluentom je napríklad zmes metylénchloridu a dietyléteru v pomere 8:2 (obj./obj.) alebo zmes metylénchloridu a etanolu v pomere 9:1 (obj./obj.).
Tretí stupeň
Vyššie uvedeným postupom (druhý stupeň) získaný N-nitrobenzylom substituovaný „indolglyoxylamid sa rozpustí v protickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, propanol alebo butanol alebo v nepolárnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo glykoldimetyléter alebo v bipolárnom aprotnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo Nmetylpyrolidón a roztok sa spracuje s hydrogenačným katalyzátorom, ako je napríklad Raneyov nikel, paládium/uhlík alebo platina pod dusíkovou atmosférou a za miešania.
Do suspenzie sa privádza vodík za mierneho potrepávania pri tlaku plynu 1-15 bar (1 bar = 100 kPa) , výhodne 2-10 bar, zvlášť
4-6 bar a teplota sa zvýši na asi 20 - 80 °C, výhodne 30 - 60 °C,’ zvlášť 45 - 55 °C. Keď je to účelné sa asi po hodine pridá ďalšie množstvo katalyzátora a hydrogenácia pokračuje. Hydrogenácia sa dokončí po reakčnom čase 4-6 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje pod dusíkovou atmosférou, rozpúšťadlo sa zahustí do sucha a bezfarebný až žltkavý zvyšok sa suší vo vákuu pri 40 °C.
Podľa tohoto všeobecného postupu pre stupne 1-3, na ktorých je založené schéma syntézy 2, sa pripravili zlúčeniny D-68836 a D
68838, ktoré už boli tiež pripravené' podľa postupu syntézy uvedenom v reakčnej schéme 1.
Aktivita predložených zlúčenín sa skúšala polymerizáciou tabulínu. Skúška zvlášť ukázala, že D-68838 inhibuje r r r
r < e <· <' r
polymerizáciu tabulinu a teda uplatňuje destabilizačný účinok na mikrotubule alebo mitotické deliace vretienka.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 5SBSÉ Substituované deriváty kyseliny N-benzylindol-3ylglyoxylové majúce protinádorovú aktivitu so všeobecným vzorcom 1 (D kde skupiny R, Ri, R2, R3, R4, a Z majú nasledujúci význam:
    R sú skupiny: nitro, amino, mono- alebo di(Ci-C6)~ alkylamino, mono- alebo di(Ci-Cé)-cykloalkylamino, (Ci~ Οβ)-acylamino, fenyl(Ci~C6)-alkylamino, aroylamino, heteroaroylamino, (Ci—C6)-alkylsulfónamido, arylsulfónamido, maleinimido, sukcinimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamino (Z-amino), terc-butoxy-karbonylamino (Boc-amino), 9-fluorénylmetoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmetylamino (Tr-amino), '2-(4'-pyridyl)etoxykarbonylamino (Pyoc-amino), difenylmetylsilylamino (DPMS-amino), kde skupiny zastupujúce R môžu byť alternatívne na uhlíkových atómoch 2, 3 a 4 fenylového kruhu,
    R môžu byť ďalej v prípade, keď Ri = vodík, metylová alebo fenylmetylová skupina a benzyloxykarbonylový zvyšok (Z zvyšok), terc-butoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a acetylová skupina, nasledujúce skupiny:
    r e r r r e e r r r r '
    P e f r r r '· r · - ·r · < ·. ' '
    -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3) -COOH, (CH3) 2CH-CH2-CH2-CH(NH) COOH, H3C-CH2-CH(CH3) -CH(NH) -COOH, HOH2C-CH (NH)-COOH, fenyl-CH2-CH(NH)-COOH, (4-imidazoyl)-CH2-CH (NH) -COOH,
    HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH) -COOH, H2N- (CH2) 4-CH (NH) -COOH,
    H2N-CO-CH2-CH (NH)-COOH, HOOC- (CH2) 2~CH (NH) -COOH,
    Ri = vodík, (Ci~Ce) -alkyl, kde alkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná fenylovým kruhom a tento fenylový kruh môže byť sám o sebe mono- alebo polysubstituoyaný halogénom, (Ci-C6) -alkylom, (C3-C7)cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karbonylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci~ Cg-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxy skupinami, etoxy skupinami, benzyloxy skupinami a pomocou benzylovej skupiny, ktorá je mono- alebo polysubstituovaná na fenylovom podiele pomocou (Ci-Cg)-alkyl skupín, halogénových atómov alebo trifluórmetyl skupín,
    Ri je ďalej benzyloxykarbonylová skupina (Z skupina) a terc-butoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a ďalej acetylová skupina,
    R2 môže byť fenylový kruh, ktorý je mono- alebo polysubstituovaný (Οχ-Οβ) -alkylom, (Ci-Cô) -alkoxylom, kyanovou skupinou, halogénom, trifluorometylovou, hydroxylovou, benzyloxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (Ci~C6) -alkylamino, (Ci-C6) -alkoxykarbonýlamino a karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou esterifikovanou Ci-C6-alkanolmi alebo môže byť pyridínovou štruktúrou vzorca 2 a jej N-oxidmi, kde pyridinová štruktúra je alternatívne viazaná k uhlíkovým atómom kruhu 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R5 a R6z pričom zvyšky R5 a R6 môžu byť identické alebo rozdielne a značia (Ci-C6)-alkyl, .ďalej (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci— Ce)-alkoxy, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, halogén a trifluorometyl a ďalej sú etoxykarbonylamínovým zvyškom a karboxyalkyloxylovou skupinou, v ktorej alkylová skupina má 1-4 C atómy,
    R2 môže byť ďalej 2- alebo 4-pyrimidylový. heterocyklus, kde
  2. 2-pyrimidylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný metylovou skupinou, ďalej môže byť
    2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-chinolylovou štruktúrou substituovanou (Οχ-Οβ)-alkylom, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-Cé) -alkylamínovým zvyškom, ďalej môže byť 2-, 3- a 4-chinolylmetylovou skupinou, kde uhlíky kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované (Οχ-Οβ) -alkylom, (Οχ-Οβ) -alkoxylom, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-Ce) -alkoxykarbonylamínom,
    R2 v prípade, keď Ri = vodík, metyl alebo benzylová skupina a benzyloxykarbonylový zvyšok (Z zvyšok), tercbutoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok) a acetylová skupina, okrem toho môžu byť nasledujúce zvyšky: -CH2-COOH, -CH(CH3)-COOH, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(COOH)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH(COOH)-, [HO-H2C-CH(COOH)-, fenyl-CH2-
    CH(COOH)-, (4-imidazoyl)-CH2-CH(COOH)-, [HN: =C (NH2) —nh— (CH2) 3-ch (COOH)-, H2N-(CH2) 4-CH (COOH)-, H2N-CO-CH2- CH(COOH)-, HOOC-1 :ch2)2-ch(cooh) -, R2 okrem toho môže byť v prípade, keď Ri sú vodík, Z skupina, Boe zvyšok, acetylová alebo benzylová
    skupina, kyselinový zvyšok prírodných alebo umelých c r aminokyselín, napr. α-glycyl, a-sarkozyl, a-alanyl, aleucyl, a-izoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, ahistidyl, a-prolyl, a-arginyl, a-lyzyl, a-aspartyl a α-glutamyl, kde amino skupiny prípadných aminokyselín môžu byť prítomné ako nechránené alebo môžu byť chránené, keď možnou ochrannou skupinou aminofunkcie je karbobenzylový zvyšok (Z zvyšok) a tercbutoxykarbonylový zvyšok (Boe zvyšok), rovnako ako äcetylová skupina, pričom v prípade, že sa ako R2 požaduje aspartylový a glutamylový zvyšok, je druhá neviazaná karboxylová skupina prítomná ako volná alebo esterifikovaná Ci-.C6-alkanolmi, napr. ako metyl, etyl alebo terc-butyl ester a okrem toho R2 môže byť alylaminokarbonyl-2-metylprop-l-yl skupina a Ri a R2 môžu ďalej tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, piperazínový kruh vzorca 3 alebo homopiperazínový kruh za predpokladu, že R2 je aminoalkylénová skupina, v ktorej
    R7 je alkylový zvyšok alebo fenylový kruh, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný (Ci-Cg) -alkylom, (Ci-C6)~ alkoxylom, halogénom, nitroskupinou, amínovou funkciou a (Ci-C6)-alkylamino skupinou a R7 je okrem toho benzhydrylová skupina a bis-p-fluórbenzhydrylová skupina,
    R3 a R4 môžu byť identické alebo rozdielne a sú vodík, (CiC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci—C6) -alkanoyl, (Ci-C6)alkoxyl, halogén a benzyloxyl a okrem toho môžu R3 a R4 byť nitroskupina, aminoskupina, (Ci-C4)-mono- alebo dialkylom substituovaná aminoskupina a (Ci-Cô) -alkoxyr r karbonylamínová funkcia alebo (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino-(Ci-Cô)-alkylová funkcia,
    Z j e O a S .
    2. N-(Pyridín-4-yl)-[1-(4-aminobenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid (D-68838)
  3. 3. N-(Pyridín-4-yl)-[1-(4-nitrobenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid (D-68836)
  4. 4.
    Kyslé adičné soli nárokov 1 až 3 ako soli, minerálných sírovej, zvlášť kyseliny malónovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyselín, kyseliny fumárovej, zlúčenín všeobecného vzorca 1 podlá kyselín, napríklad fosforečnej, soli kyseliny organických mliečnej, kyseliny glukurónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny pamoovej ovej), kyseliny metánsulfónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny nikotínovej a octovej, kyseliny glukónovej, kyseliny kyseliny maleínovej, kyseliny askorbovej, (4,4'-metylén-bis(3-hydroxy-2-naftokyseliny trifluóroctovej, kyseliny 2-hydroxyetánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej.
  5. 5.
    Farmaceutické prípravky zlúčenín všeobecného vzorca 1 podlá nárokov 1 až 4 obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín vzorca 1 alebo ich soli podlá nároku 4 s fyziologicky prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, a keď je to vhodné, s farmaceutický využiteľnými vehikulami a/alebo riedidlami alebo pomocnými látkami.
  6. 6. Liekové formy zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až 4 obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín vzorca 1 alebo jej soli podľa nároku 4 vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, toboliek, roztokov pre infúziu alebo ampúl, čípkov, náplastí, práškových prípravkov, ktoré môžu byť použité pomocou inhalácie, suspenzií, krémov a mastí.
  7. 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až
    4 pre výrobu protinádorových prípravkov.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 1 až
    4 na liečenie všetkých stavov charakterizovaných rozvojom nádorov.
SK875-2002A 1999-12-23 2000-12-19 Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect SK8752002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962300A DE19962300A1 (de) 1999-12-23 1999-12-23 Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP2000/012947 WO2001047913A2 (de) 1999-12-23 2000-12-19 Substituierte n-benzyl-indol-3-yl- glyoxylsäure-derivate antitumorwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8752002A3 true SK8752002A3 (en) 2003-01-09

Family

ID=7934006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK875-2002A SK8752002A3 (en) 1999-12-23 2000-12-19 Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6432987B2 (sk)
EP (1) EP1240157B1 (sk)
JP (1) JP2003519137A (sk)
KR (1) KR100747425B1 (sk)
CN (1) CN1283637C (sk)
AR (1) AR027098A1 (sk)
AT (1) ATE259364T1 (sk)
AU (1) AU772745B2 (sk)
BG (1) BG106924A (sk)
BR (1) BR0016712A (sk)
CA (1) CA2395259A1 (sk)
CO (1) CO5251472A1 (sk)
CZ (1) CZ20022094A3 (sk)
DE (2) DE19962300A1 (sk)
DK (1) DK1240157T3 (sk)
ES (1) ES2215768T3 (sk)
HK (1) HK1054038B (sk)
HU (1) HUP0203716A3 (sk)
IL (1) IL150235A0 (sk)
MX (1) MXPA02006229A (sk)
NO (1) NO324750B1 (sk)
NZ (2) NZ533731A (sk)
PL (1) PL195014B1 (sk)
PT (1) PT1240157E (sk)
RU (1) RU2266280C2 (sk)
SK (1) SK8752002A3 (sk)
TR (1) TR200400601T4 (sk)
TW (1) TWI284128B (sk)
UA (1) UA75060C2 (sk)
WO (1) WO2001047913A2 (sk)
ZA (1) ZA200204896B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8242149B2 (en) * 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2660704A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
ES2122555T3 (es) * 1994-02-22 1998-12-16 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados indolicos utiles para tratar neoplasmas y trastornos relacionados con estrogenos.
CN1067054C (zh) * 1994-04-01 2001-06-13 伊莱利利公司 1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制剂
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
WO1998037069A1 (fr) * 1997-02-20 1998-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'acide indoldicarboxylique
US5972988A (en) * 1997-03-26 1999-10-26 Eli Lilly And Company Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
TW455581B (en) * 1997-06-26 2001-09-21 Lilly Co Eli Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
JP2001513555A (ja) * 1997-08-28 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非リウマチ様関節炎の処置方法
EP1007056A1 (en) * 1997-09-26 2000-06-14 Eli Lilly And Company Method for the treatment of cystic fibrosis
US6177426B1 (en) * 1997-10-27 2001-01-23 Eli Lilly And Company Morpholino-N-ethyl ester prodrugs of indole sPLA2 inhibitors
WO1999021546A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Eli Lilly And Company N,N-DIETHYLGLYCOLAMIDO ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS
AU1200799A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Eli Lilly And Company Isopropyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
CA2310249A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 August Masaru Watanabe Treatment for alzheimer's disease
CN1310706A (zh) * 1998-02-25 2001-08-29 遗传研究所有限公司 磷脂酶抑制剂
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DZ2770A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4.
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
EA003277B1 (ru) * 1998-05-01 2003-04-24 Эли Лилли Энд Компани СЛОЖНЫЙ ЭФИР-ИНГИБИТОР sPLA2
CZ20004052A3 (cs) * 1998-05-01 2002-05-15 Eli Lilly And Company Léčivo pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva a prostředek pro tuto léčbu obsahující 1H-indol-3-glyoxylamid
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action

Also Published As

Publication number Publication date
TR200400601T4 (tr) 2004-04-21
HUP0203716A2 (hu) 2003-03-28
JP2003519137A (ja) 2003-06-17
NZ519977A (en) 2004-08-27
WO2001047913A2 (de) 2001-07-05
TWI284128B (en) 2007-07-21
HK1054038A1 (en) 2003-11-14
AU2011901A (en) 2001-07-09
KR100747425B1 (ko) 2007-08-09
DE19962300A1 (de) 2001-06-28
EP1240157A2 (de) 2002-09-18
PL195014B1 (pl) 2007-07-31
CN1420880A (zh) 2003-05-28
CO5251472A1 (es) 2003-02-28
CA2395259A1 (en) 2001-07-05
IL150235A0 (en) 2002-12-01
ES2215768T3 (es) 2004-10-16
DK1240157T3 (da) 2004-06-14
CZ20022094A3 (cs) 2002-10-16
MXPA02006229A (es) 2003-01-28
NO20023039L (no) 2002-08-09
EP1240157B1 (de) 2004-02-11
US20010014690A1 (en) 2001-08-16
ATE259364T1 (de) 2004-02-15
NO324750B1 (no) 2007-12-03
HK1054038B (zh) 2007-04-13
HUP0203716A3 (en) 2004-05-28
WO2001047913A3 (de) 2002-04-25
ZA200204896B (en) 2002-12-20
PL355684A1 (en) 2004-05-17
RU2002120462A (ru) 2004-01-10
BR0016712A (pt) 2002-09-03
BG106924A (bg) 2003-04-30
NO20023039D0 (no) 2002-06-21
CN1283637C (zh) 2006-11-08
PT1240157E (pt) 2004-06-30
US6432987B2 (en) 2002-08-13
AU772745B2 (en) 2004-05-06
AR027098A1 (es) 2003-03-12
NZ533731A (en) 2005-03-24
UA75060C2 (en) 2006-03-15
DE50005284D1 (de) 2004-03-18
KR20020063245A (ko) 2002-08-01
RU2266280C2 (ru) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6232327B1 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having antitumor action
US6344467B1 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
SK8752002A3 (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure