JPH07224031A - 置換アリールウレア - Google Patents
置換アリールウレアInfo
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- JPH07224031A JPH07224031A JP7024605A JP2460595A JPH07224031A JP H07224031 A JPH07224031 A JP H07224031A JP 7024605 A JP7024605 A JP 7024605A JP 2460595 A JP2460595 A JP 2460595A JP H07224031 A JPH07224031 A JP H07224031A
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- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
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- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）の置換アリールウレアならびに
それらの塩、その製造法及び当該化合物またはその塩を
含む医薬品。 〔式中Ｒ1は基−ＣＨ2−Ａまたは基−Ｏ−ＣＨ2−Ｄで
あり、こゝにＡ，Ｄは水素もしくは５員〜７員の含窒素
複素環で、好ましいものは、Ａとして２−低級アルキル
−ベンズイミダゾール−１−イルあるいは１−メチル−
２−フェニル−インドール−３−イル、Ｄとしてはキノ
リン−２−イルメチルが挙げられ；Ｒ2はＣ3〜Ｃ7シク
ロアルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルキルであり；Ｒ3は水
素又はハロゲンであり；Ｒ4は基−ＣＯＯＣＨ3、基−Ｃ
Ｈ2−ＯＨなどである〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は平滑筋細胞の増殖を
阻害し、ために動脈硬化症や再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓ
ｉｓ）の処置のための医薬に利用できる。
それらの塩、その製造法及び当該化合物またはその塩を
含む医薬品。 〔式中Ｒ1は基−ＣＨ2−Ａまたは基−Ｏ−ＣＨ2−Ｄで
あり、こゝにＡ，Ｄは水素もしくは５員〜７員の含窒素
複素環で、好ましいものは、Ａとして２−低級アルキル
−ベンズイミダゾール−１−イルあるいは１−メチル−
２−フェニル−インドール−３−イル、Ｄとしてはキノ
リン−２−イルメチルが挙げられ；Ｒ2はＣ3〜Ｃ7シク
ロアルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルキルであり；Ｒ3は水
素又はハロゲンであり；Ｒ4は基−ＣＯＯＣＨ3、基−Ｃ
Ｈ2−ＯＨなどである〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は平滑筋細胞の増殖を
阻害し、ために動脈硬化症や再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓ
ｉｓ）の処置のための医薬に利用できる。
Description
【０００１】本発明は置換アリールウレア、それらの製
造法及び医薬品、特に動脈硬化症及び再狭窄（ｒｅｓｔ
ｅｎｏｓｉｓ）の処置のための医薬品におけるそれらの
利用に関する。
造法及び医薬品、特に動脈硬化症及び再狭窄（ｒｅｓｔ
ｅｎｏｓｉｓ）の処置のための医薬品におけるそれらの
利用に関する。
【０００２】本発明は一般式（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】［式中、Ｒ1は式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異な
り、水素、あるいは最高３つの窒素原子を有する５−〜
７−員の飽和又は不飽和の複素環を示し、それには場合
によりフェニル又はピリジル環が縮合していてもよく、
Ｎ−含有環の場合メチレン基への結合はまた窒素官能基
を介していることができ、環は場合により同一又は相異
なる、それぞれの場合において炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキ
シカルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェ
ニル、ヒドロキシル、カルボキシル又はハロゲンにより
最高３回置換されていることができ、Ｒ2は炭素数が３
〜７のシクロアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は水素又はハロゲ
ンを示し、Ｒ4はカルボキシル又は炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す］の置換
アリールウレアならびにそれらの塩に関する。
Ｈ2−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異な
り、水素、あるいは最高３つの窒素原子を有する５−〜
７−員の飽和又は不飽和の複素環を示し、それには場合
によりフェニル又はピリジル環が縮合していてもよく、
Ｎ−含有環の場合メチレン基への結合はまた窒素官能基
を介していることができ、環は場合により同一又は相異
なる、それぞれの場合において炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキ
シカルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェ
ニル、ヒドロキシル、カルボキシル又はハロゲンにより
最高３回置換されていることができ、Ｒ2は炭素数が３
〜７のシクロアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は水素又はハロゲ
ンを示し、Ｒ4はカルボキシル又は炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す］の置換
アリールウレアならびにそれらの塩に関する。
【０００５】本発明の置換アリールウレアはその塩の形
態でも存在することができる。この場合一般に有機又は
無機塩基又は酸との塩を挙げることができる。
態でも存在することができる。この場合一般に有機又は
無機塩基又は酸との塩を挙げることができる。
【０００６】本発明の範囲内では生理学的に許容し得る
塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容し得る
塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と本発明の物
質の塩であることができる。特に好ましい塩は例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安
息香酸との塩である。
塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容し得る
塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と本発明の物
質の塩であることができる。特に好ましい塩は例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安
息香酸との塩である。
【０００７】生理学的に許容し得る塩は遊離のカルボキ
シル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム
塩であることもできる。特に好ましい塩は例えばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、及び
又、アンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン
又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニ
ウム塩である。
シル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム
塩であることもできる。特に好ましい塩は例えばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、及び
又、アンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン
又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニ
ウム塩である。
【０００８】本発明の化合物は像と鏡像として挙動する
（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体としても存在すること
ができる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマ
ーの両方、又はそれらのそれぞれの混合物に関する。ジ
アステレオマーと同様にラセミ体も既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体としても存在すること
ができる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマ
ーの両方、又はそれらのそれぞれの混合物に関する。ジ
アステレオマーと同様にラセミ体も既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
【０００９】複素環は一般に５−〜７−員、好ましくは
５−〜６−員の飽和又は不飽和の環を示し、それは複素
原子として最高３つの窒素原子を含むことができ、場合
によりそれにフェニル又はピリジル環が縮合しているこ
ともできる。ベンゾ−縮合５−員複素環及びキノリンが
好ましい。挙げることができる例は：ピロリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジ
ル、１−インドリル、３−インドリル又は２−キノリニ
ルである。ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジ
ル、３−インドリル又は２−キノリニルが特に好まし
い。
５−〜６−員の飽和又は不飽和の環を示し、それは複素
原子として最高３つの窒素原子を含むことができ、場合
によりそれにフェニル又はピリジル環が縮合しているこ
ともできる。ベンゾ−縮合５−員複素環及びキノリンが
好ましい。挙げることができる例は：ピロリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジ
ル、１−インドリル、３−インドリル又は２−キノリニ
ルである。ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジ
ル、３−インドリル又は２−キノリニルが特に好まし
い。
【００１０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｄの基を示し、こ
こでＡ及びＤは同一又は相異なり、水素、ベンズイミダ
ゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、３−インドリル又は
２−キノリニルを示し、それらは場合によりフェニル及
び複素環基の両者において同一又は相異なる炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニル、カ
ルボキシル、フッ素、塩素あるいは臭素により最高２回
置換されていることができ、Ｒ2がシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示
すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭
素を示し、Ｒ4がカルボキシル又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す化合物及
びそれらの塩である。
1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｄの基を示し、こ
こでＡ及びＤは同一又は相異なり、水素、ベンズイミダ
ゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、３−インドリル又は
２−キノリニルを示し、それらは場合によりフェニル及
び複素環基の両者において同一又は相異なる炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニル、カ
ルボキシル、フッ素、塩素あるいは臭素により最高２回
置換されていることができ、Ｒ2がシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示
すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭
素を示し、Ｒ4がカルボキシル又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す化合物及
びそれらの塩である。
【００１１】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｄの基を示
し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、水素、ベンズ
イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、３−インドリ
ル又は２−キノリニルを示し、それらは場合によりフェ
ニル及び複素環基の両者において同一又は相異なる炭素
数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニル、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニ
ルあるいはカルボキシルにより最高２回置換されている
ことができ、Ｒ2がシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ4が
カルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルを示すか、あるいはヒドロ
キシルにより置換された炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ−Ｎ
Ｒ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は同一又は相異な
り、水素、あるいは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示す化合物及びそれらの塩である。
中Ｒ1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｄの基を示
し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、水素、ベンズ
イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、３−インドリ
ル又は２−キノリニルを示し、それらは場合によりフェ
ニル及び複素環基の両者において同一又は相異なる炭素
数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニル、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシル、フェニ
ルあるいはカルボキシルにより最高２回置換されている
ことができ、Ｒ2がシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ4が
カルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルを示すか、あるいはヒドロ
キシルにより置換された炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ−Ｎ
Ｒ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は同一又は相異な
り、水素、あるいは炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示す化合物及びそれらの塩である。
【００１２】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中Ｒ1が水素又は式
式中Ｒ1が水素又は式
【００１３】
【化６】
【００１４】の基を示す化合物である。
【００１５】さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ）
製造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化７】
【００１７】［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］の化
合物を最初に不活性溶媒中にて塩基の存在下で且つ保護
気体雰囲気下において一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｌはハロゲン、好ま
しくは臭素を示す］の化合物と反応させて一般式（Ｉ
Ｖ）
合物を最初に不活性溶媒中にて塩基の存在下で且つ保護
気体雰囲気下において一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｌはハロゲン、好ま
しくは臭素を示す］の化合物と反応させて一般式（Ｉ
Ｖ）
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有す
る］の化合物に変換し、第２段階で該化合物を不活性溶
媒中にて適宜塩基の存在下で且つ保護気体雰囲気下にお
いて一般式（Ｖ）
る］の化合物に変換し、第２段階で該化合物を不活性溶
媒中にて適宜塩基の存在下で且つ保護気体雰囲気下にお
いて一般式（Ｖ）
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｒ3は上記の意味を有し、Ｒ4’は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示す］の化合物と反応させ、酸Ｒ4＝ＣＯ2
Ｈの場合はエステルを加水分解し、アルキルヒドロキシ
化合物の場合はエステルを通常の条件に従って還元し、
アミドの場合はエステル又は酸を、適宜カルボン酸官能
基の活性化の後にアンモニア（Ｒ4＝ＣＯ−ＮＨ2）又は
アミンと反応させることを特徴とする。
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示す］の化合物と反応させ、酸Ｒ4＝ＣＯ2
Ｈの場合はエステルを加水分解し、アルキルヒドロキシ
化合物の場合はエステルを通常の条件に従って還元し、
アミドの場合はエステル又は酸を、適宜カルボン酸官能
基の活性化の後にアンモニア（Ｒ4＝ＣＯ−ＮＨ2）又は
アミンと反応させることを特徴とする。
【００２２】本発明の方法は以下の反応式を例として説
明することができる：
明することができる：
【００２３】
【化１０】
【００２４】一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を用
いた反応の場合、反応条件下で変化しない不活性溶媒が
一般に適している。好ましくはこれらにはエーテル類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエ
ーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トル
エン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、ジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリルが含まれる。溶媒の
混合物の使用も可能である。テトラヒドロフランが好ま
しい。
いた反応の場合、反応条件下で変化しない不活性溶媒が
一般に適している。好ましくはこれらにはエーテル類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエ
ーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トル
エン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、ジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリルが含まれる。溶媒の
混合物の使用も可能である。テトラヒドロフランが好ま
しい。
【００２５】これらの反応に適した塩基はアルカリ金属
又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化バリウ
ム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシ
ウム、あるいはアルキリ金属又はアルカリ土類金属アル
コキシドもしくはアミド、例えばナトリウムメトキシド
又はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカ
ルウムエトキシド、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、又
はｎ−ブチルリチウム、あるいは有機アミン（トリアル
キル（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、例えばトリエチルアミン、
あるいは複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、
メチルピペリジン又はモルホリンである。ナトリウムな
どのアルカリ金属又は水素化ナトリウムなどのその水素
化物を塩基として用いることもできる。トリエチルアミ
ン、水酸化リチウム、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン及びｎ−ブチルリチウムが好ましい。
又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化バリウ
ム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシ
ウム、あるいはアルキリ金属又はアルカリ土類金属アル
コキシドもしくはアミド、例えばナトリウムメトキシド
又はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカ
ルウムエトキシド、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、又
はｎ−ブチルリチウム、あるいは有機アミン（トリアル
キル（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、例えばトリエチルアミン、
あるいは複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、
メチルピペリジン又はモルホリンである。ナトリウムな
どのアルカリ金属又は水素化ナトリウムなどのその水素
化物を塩基として用いることもできる。トリエチルアミ
ン、水酸化リチウム、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン及びｎ−ブチルリチウムが好ましい。
【００２６】一般に塩基は式（ＩＩ）の化合物の１モル
に対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
２モルの量で用いる。
に対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
２モルの量で用いる。
【００２７】本発明の方法は一般に−３０℃〜＋１００
℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で行う。
℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で行う。
【００２８】本発明の方法は一般に常圧において行う。
しかし高圧又は減圧（例えば０．５〜５バールの範囲）
において方法を行うこともできる。
しかし高圧又は減圧（例えば０．５〜５バールの範囲）
において方法を行うこともできる。
【００２９】加水分解に適した塩基は通常の無機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、
あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム、あるいは
アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含
まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの使用が特に好ましい。
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、
あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム、あるいは
アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含
まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの使用が特に好ましい。
【００３０】加水分解に適した溶媒は水又は加水分解に
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。ジオキサン−水の混合物の使用が特に好
ましい。
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。ジオキサン−水の混合物の使用が特に好
ましい。
【００３１】加水分解は例えば三フッ化酢酸（ＴＦ
Ａ）、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸又は過塩素酸などの酸を用いても行うことができ、三
フッ化酢酸の使用が好ましい。
Ａ）、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫
酸又は過塩素酸などの酸を用いても行うことができ、三
フッ化酢酸の使用が好ましい。
【００３２】加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度で行う。
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度で行う。
【００３３】加水分解は一般に常圧で行う。しかし減圧
又は高圧（例えば０．５〜５バール）において行うこと
もできる。
又は高圧（例えば０．５〜５バール）において行うこと
もできる。
【００３４】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ルの１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５
モルの量で用いる。モル量の反応物の使用が特に好まし
い。
ルの１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５
モルの量で用いる。モル量の反応物の使用が特に好まし
い。
【００３５】反応を行う場合、第１段階で単離すること
のできる中間体として本発明のカルボキシレートが形成
される。本発明の酸はカルボキシレートを通常の無機酸
で処理することにより得られる。これらには好ましく
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸などの無
機酸が含まれる。このカルボン酸の製造と関連して、カ
ルボキシレートを単離せずに、第２段階における加水分
解からの塩基性反応混合物を酸性化するのが有利である
ことがわかった。続いて酸を通常の方法で単離すること
ができる。
のできる中間体として本発明のカルボキシレートが形成
される。本発明の酸はカルボキシレートを通常の無機酸
で処理することにより得られる。これらには好ましく
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸などの無
機酸が含まれる。このカルボン酸の製造と関連して、カ
ルボキシレートを単離せずに、第２段階における加水分
解からの塩基性反応混合物を酸性化するのが有利である
ことがわかった。続いて酸を通常の方法で単離すること
ができる。
【００３６】末端エステル（Ｒ4＝−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6）
のアミド化は一般に上記の溶媒の１つにおいて、好まし
くはメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプ
ロパノールなどのアルコール、又はテトラヒドロフラン
もしくはジオキサンなどのエーテル、あるいはこれらの
混合物において、適宜水を加えて行う。
のアミド化は一般に上記の溶媒の１つにおいて、好まし
くはメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプ
ロパノールなどのアルコール、又はテトラヒドロフラン
もしくはジオキサンなどのエーテル、あるいはこれらの
混合物において、適宜水を加えて行う。
【００３７】末端エステルのアミド化は場合により酸ハ
ライドの活性化段階を介して進行することができ、酸ハ
ライドはチオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、
三臭素化リン又はオキザリルクロリドとの反応により対
応する酸から製造することができる。
ライドの活性化段階を介して進行することができ、酸ハ
ライドはチオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、
三臭素化リン又はオキザリルクロリドとの反応により対
応する酸から製造することができる。
【００３８】末端エステルのアミド化は一般に−２０℃
〜＋８０℃、好ましくは−１０℃〜＋３０℃の温度範囲
で、及び常圧において行う。
〜＋８０℃、好ましくは−１０℃〜＋３０℃の温度範囲
で、及び常圧において行う。
【００３９】塩基は対応するカルボン酸又はエステルの
１モルに対して０．５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜５モルの量で用いる。
１モルに対して０．５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜５モルの量で用いる。
【００４０】アミド化の場合に用いることができる酸−
結合剤はアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン又は二環
状アミジン、例えば１，５−ジアゾビシクロ［４．３．
０］ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．
４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノ
ピリジン、ＤＡＢＣＯ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンである。炭酸カリウムが好ましい。
結合剤はアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン又は二環
状アミジン、例えば１，５−ジアゾビシクロ［４．３．
０］ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．
４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノ
ピリジン、ＤＡＢＣＯ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンである。炭酸カリウムが好ましい。
【００４１】適した脱水剤は、カーボジイミド、例えば
ジイソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシルカー
ボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカーボジイミドヒドロクロリド、あるいは
カルボニル化合物、例えばカルボニルイミダゾール、あ
るいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチ
ル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スル
ホネート、あるいはプロパンホスホン酸無水物又はイソ
ブチルクロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキシ
−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート又はジフェニルホスホルアミデート、
あるいは適宜トリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリ
ン、あるいはＮ−メチルピペリジン又はジシクロヘキシ
ルカーボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの塩基の存在下
におけるメタンスルホニルクロリドである。
ジイソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシルカー
ボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカーボジイミドヒドロクロリド、あるいは
カルボニル化合物、例えばカルボニルイミダゾール、あ
るいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチ
ル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スル
ホネート、あるいはプロパンホスホン酸無水物又はイソ
ブチルクロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキシ
−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート又はジフェニルホスホルアミデート、
あるいは適宜トリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリ
ン、あるいはＮ−メチルピペリジン又はジシクロヘキシ
ルカーボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどの塩基の存在下
におけるメタンスルホニルクロリドである。
【００４２】酸−結合剤及び脱水剤は一般に対応するカ
ルボン酸の１モルに対して０．５〜３モル、好ましくは
１〜１．５モルの量で用いる。
ルボン酸の１モルに対して０．５〜３モル、好ましくは
１〜１．５モルの量で用いる。
【００４３】アルコキシカルボニル化合物から対応する
アルコールへの還元は一般に水素化物を用いて、好まし
くはリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、エー
テル、炭化水素又はアルコール、あるいはそれらの混合
物、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン中で、−２０℃〜＋１
５０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で、常圧
において行う。
アルコールへの還元は一般に水素化物を用いて、好まし
くはリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、エー
テル、炭化水素又はアルコール、あるいはそれらの混合
物、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン中で、−２０℃〜＋１
５０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で、常圧
において行う。
【００４４】各誘導化段階は一般に−７８℃〜＋８０
℃、好ましくは−４０℃〜室温の温度範囲で行う。保護
気体雰囲気下で行うことが必要であり得る。
℃、好ましくは−４０℃〜室温の温度範囲で行う。保護
気体雰囲気下で行うことが必要であり得る。
【００４５】一般式（ＩＶ）の化合物の反応は一般に上
記の溶媒の１つ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド又はトルエン中で行う。テト
ラヒドロフランが特に好ましい。
記の溶媒の１つ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド又はトルエン中で行う。テト
ラヒドロフランが特に好ましい。
【００４６】この段階に適した塩基は上記の塩基の１
つ、好ましくはブチルリチウム、炭酸カリウム又はトリ
エチルアミンである。
つ、好ましくはブチルリチウム、炭酸カリウム又はトリ
エチルアミンである。
【００４７】一般に塩基は式（ＩＶ）の化合物の１モル
に対して０．０５〜１０モル、好ましくは１０モル〜２
モルの量で用いる。
に対して０．０５〜１０モル、好ましくは１０モル〜２
モルの量で用いる。
【００４８】本発明の方法は一般に−７８℃〜＋１００
℃、好ましくは−２０℃〜＋８０℃の温度で行う。
℃、好ましくは−２０℃〜＋８０℃の温度で行う。
【００４９】一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合
には既知であるか、あるいは新規であり、例えばメチル
エノキシ架橋生成物の場合、対応するハロゲノメチレン
化合物をｐ−ニトロフェノールと、又はメチレン−架橋
生成物の場合、対応する複素環状化合物をｐ−ブロモメ
チルニトロベンゼンと、上記の溶媒の１つ、好ましくは
ジメチルホルムアミド又はエタノール中で、−７８℃〜
＋１５０℃、好ましくは−２０℃〜＋１００℃の温度範
囲で反応させ、第２段階で同様に上記の溶媒の１つ、好
ましくはテトラヒドロフラン中における適した還元法に
従い、例えば接触水添により、又は０．１バールの圧力
下における適した還元剤の使用、例えば三塩化チタン溶
液の使用により還元することにより製造できる。
には既知であるか、あるいは新規であり、例えばメチル
エノキシ架橋生成物の場合、対応するハロゲノメチレン
化合物をｐ−ニトロフェノールと、又はメチレン−架橋
生成物の場合、対応する複素環状化合物をｐ−ブロモメ
チルニトロベンゼンと、上記の溶媒の１つ、好ましくは
ジメチルホルムアミド又はエタノール中で、−７８℃〜
＋１５０℃、好ましくは−２０℃〜＋１００℃の温度範
囲で反応させ、第２段階で同様に上記の溶媒の１つ、好
ましくはテトラヒドロフラン中における適した還元法に
従い、例えば接触水添により、又は０．１バールの圧力
下における適した還元剤の使用、例えば三塩化チタン溶
液の使用により還元することにより製造できる。
【００５０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予測でき
ない有用な薬理学的作用範囲を示す。
ない有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００５１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は平滑筋細
胞の増殖を阻害する。従って化合物は動脈硬化症及び再
狭窄の処置に用いることができる。
胞の増殖を阻害する。従って化合物は動脈硬化症及び再
狭窄の処置に用いることができる。
【００５２】本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の
阻害の研究 本発明の抗増殖作用を決定するために、中膜体外移植組
織法（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，
１７２，１９７１］によりラットの大動脈から得た平滑
筋細胞を用いる。細胞を適した培養皿、原則的に９６−
孔プレートに接種し、５％ＣＯ2中で、７．５％ＦＣＳ
及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１５
ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む培地１９９、ｐＨ７．４におい
て３７℃で２〜３日間培養する。続いて細胞を血清停止
（ｓｅｒｕｍ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）により２〜３日
間同調させ、続いて血清又は他の因子を用いて成長を刺
激する。同時に試験化合物を加える。１６〜２０時間
後、１μＣｉの3Ｈ−チミジンを加え、さらに４時間
後、細胞のＴＣＡ−沈澱可能な（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔ
ａｂｌｅ）ＤＮＡへのこの物質の挿入を測定する。ＩＣ
50値の決定のために、活性化合物を順次希釈した時に１
０％ＦＣＳによって与えられるチミジン挿入の最大阻害
の半分を引き起こす活性化合物濃度を算出する。
阻害の研究 本発明の抗増殖作用を決定するために、中膜体外移植組
織法（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，
１７２，１９７１］によりラットの大動脈から得た平滑
筋細胞を用いる。細胞を適した培養皿、原則的に９６−
孔プレートに接種し、５％ＣＯ2中で、７．５％ＦＣＳ
及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１５
ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む培地１９９、ｐＨ７．４におい
て３７℃で２〜３日間培養する。続いて細胞を血清停止
（ｓｅｒｕｍ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）により２〜３日
間同調させ、続いて血清又は他の因子を用いて成長を刺
激する。同時に試験化合物を加える。１６〜２０時間
後、１μＣｉの3Ｈ−チミジンを加え、さらに４時間
後、細胞のＴＣＡ−沈澱可能な（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔ
ａｂｌｅ）ＤＮＡへのこの物質の挿入を測定する。ＩＣ
50値の決定のために、活性化合物を順次希釈した時に１
０％ＦＣＳによって与えられるチミジン挿入の最大阻害
の半分を引き起こす活性化合物濃度を算出する。
【００５３】新規活性化合物は既知の方法で、不活性な
無毒性の製薬学的に許容し得る賦形剤又は溶剤を用いて
通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エア
ゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び水剤に変換するこ
とができる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞれ
の場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度、す
なわち指示された投薬量範囲を得るのに十分な量で存在
しなければならない。
無毒性の製薬学的に許容し得る賦形剤又は溶剤を用いて
通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エア
ゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び水剤に変換するこ
とができる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞれ
の場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度、す
なわち指示された投薬量範囲を得るのに十分な量で存在
しなければならない。
【００５４】調剤は例えば活性化合物を、適宜乳化剤及
び／又は分散剤を用いて溶剤及び／又は賦形剤で伸展す
ることにより調製し、例えば水を希釈剤として用いた
ら、場合により有機溶剤を補助溶剤として用いることが
できる。
び／又は分散剤を用いて溶剤及び／又は賦形剤で伸展す
ることにより調製し、例えば水を希釈剤として用いた
ら、場合により有機溶剤を補助溶剤として用いることが
できる。
【００５５】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行う。
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行う。
【００５６】非経口的投与の場合、適した液体賦形材料
を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
【００５７】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重１ｋｇ当たり約０．００１〜２０ｍｇ、好
ましくは約０．０１〜５ｍｇの量の投与が有利であり、
経口的投与の場合、投与される投薬量は体重１ｋｇ当た
り約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇであ
ることがわかった。
るために体重１ｋｇ当たり約０．００１〜２０ｍｇ、好
ましくは約０．０１〜５ｍｇの量の投与が有利であり、
経口的投与の場合、投与される投薬量は体重１ｋｇ当た
り約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇであ
ることがわかった。
【００５８】これにもかかわらずいくつかの場合には、
主に体重又は投与経路の種類、医薬品に対する患者の挙
動、その調製法及び投与を行う時間又は間隔に依存して
上記の量から逸脱することが必要であり得る。かくして
いくつかの場合には上記の最少量より少ない量を用いた
処置が十分であるが、他の場合には上記の上限を越えな
ければならない。比較的大量の投与の場合、１日をかけ
た数回の投薬にそれを分けるのが良い。
主に体重又は投与経路の種類、医薬品に対する患者の挙
動、その調製法及び投与を行う時間又は間隔に依存して
上記の量から逸脱することが必要であり得る。かくして
いくつかの場合には上記の最少量より少ない量を用いた
処置が十分であるが、他の場合には上記の上限を越えな
ければならない。比較的大量の投与の場合、１日をかけ
た数回の投薬にそれを分けるのが良い。
【００５９】溶媒混合物： Ａ＝石油エーテル／酢酸エチル １：１ Ｂ＝石油エーテル／酢酸エチル １：１．５ Ｃ＝トルエン／酢酸エチル １：３ Ｄ＝酢酸エチル Ｅ＝石油エーテル／酢酸エチル ３：７ Ｆ＝トルエン／酢酸エチル １：１ Ｇ＝石油エーテル／酢酸エチル １：３
【００６０】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−ｎ−ブチルベンズイミダゾール
【００６１】
【化１１】
【００６２】１０．８ｇ（０．１モル）のｏ−ジアミノ
ベンゼン、１０．９ｍｌ（０．１モル）の吉草酸及び１
００ｍｌのポリリン酸の混合物を１２０℃で７時間撹拌
する。続いてそれを１．２ｌの氷水に加え、ＮａＯＨ
（固体）を用いてｐＨ５に調節し、Ｎａ2ＣＯ3で気体の
発生が終わるまで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮
する。
ベンゼン、１０．９ｍｌ（０．１モル）の吉草酸及び１
００ｍｌのポリリン酸の混合物を１２０℃で７時間撹拌
する。続いてそれを１．２ｌの氷水に加え、ＮａＯＨ
（固体）を用いてｐＨ５に調節し、Ｎａ2ＣＯ3で気体の
発生が終わるまで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮
する。
【００６３】収量：１５．８ｇ（９１ミリモル）理論値
の９１％ Ｒf＝０．７７（酢酸エチル／メタノール＝１０：１）実施例ＩＩ ｐ−［２−（ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）
メチル］ニトロベンゼン
の９１％ Ｒf＝０．７７（酢酸エチル／メタノール＝１０：１）実施例ＩＩ ｐ−［２−（ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）
メチル］ニトロベンゼン
【００６４】
【化１２】
【００６５】２５０ｍｌのＤＭＦ中の３４．９ｇ（０．
２モル）の２−ｎ−ブチルベンズイミダゾールの溶液を
アルゴン下において０℃で２００ｍｌのＤＭＦ中の６．
０ｇ（０．２モル）のＮａＨ（８０％）の懸濁液にゆっ
くり滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、２５０ｍｌ
のＤＭＦ中の４７．５ｇ（０．２２モル）のｐ−ニトロ
ベンジルブロミドの溶液を滴下し、混合物を０℃でさら
に２時間、及び室温で１時間撹拌する。続いてそれを４
０℃で濃縮し、残留物をエーテル及び水で処理し、混合
物を振り、不溶性物質を濾過し、有機相を分離し、混合
物をエーテルでさらに２回抽出し、合わせた有機相をＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。
２モル）の２−ｎ−ブチルベンズイミダゾールの溶液を
アルゴン下において０℃で２００ｍｌのＤＭＦ中の６．
０ｇ（０．２モル）のＮａＨ（８０％）の懸濁液にゆっ
くり滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、２５０ｍｌ
のＤＭＦ中の４７．５ｇ（０．２２モル）のｐ−ニトロ
ベンジルブロミドの溶液を滴下し、混合物を０℃でさら
に２時間、及び室温で１時間撹拌する。続いてそれを４
０℃で濃縮し、残留物をエーテル及び水で処理し、混合
物を振り、不溶性物質を濾過し、有機相を分離し、混合
物をエーテルでさらに２回抽出し、合わせた有機相をＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。
【００６６】粗収量：７８ｇ Ｒf（生成物）：０．４７（トルエン／酢酸エチル＝
１：１） 生成物はさらに精製せずに反応させる。
１：１） 生成物はさらに精製せずに反応させる。
【００６７】実施例ＩＩＩ ｐ−［３−（２−フェニル−１Ｈ−インドリル）メチ
ル］ニトロベンゼン
ル］ニトロベンゼン
【００６８】
【化１３】
【００６９】４０ｍｌのＤＭＦ中の５．８ｇ（３０ミリ
モル）の２−フェニルインドールの溶液を−１０℃で３
０ｍｌのＤＭＦ中の０．８ｇ（３０ミリモル）のＮａＨ
（８０％）の懸濁液に滴下し、混合物を１５分間撹拌す
る。４０ｍｌのＤＭＦ中の７．１ｇ（３３ミリモル）の
ｐ−ニトロベンジルブロミドの溶液を滴下した後、混合
物を−１０℃で１時間、及び室温で４時間撹拌する。続
いてそれを２ｍｌの氷酢酸／１０ｍｌのＨ2Ｏで処理
し、４０℃で濃縮する。残留物をエーテル／水と共に撹
拌し、不溶性物質を濾過し、混合物を振り、分離する。
水相をエーテルでさらに２回抽出し、合わせた有機相を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル６
０上でクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／エ
ーテル＝７：３）。
モル）の２−フェニルインドールの溶液を−１０℃で３
０ｍｌのＤＭＦ中の０．８ｇ（３０ミリモル）のＮａＨ
（８０％）の懸濁液に滴下し、混合物を１５分間撹拌す
る。４０ｍｌのＤＭＦ中の７．１ｇ（３３ミリモル）の
ｐ−ニトロベンジルブロミドの溶液を滴下した後、混合
物を−１０℃で１時間、及び室温で４時間撹拌する。続
いてそれを２ｍｌの氷酢酸／１０ｍｌのＨ2Ｏで処理
し、４０℃で濃縮する。残留物をエーテル／水と共に撹
拌し、不溶性物質を濾過し、混合物を振り、分離する。
水相をエーテルでさらに２回抽出し、合わせた有機相を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル６
０上でクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／エ
ーテル＝７：３）。
【００７０】収量：１．１ｇ（３．３ミリモル）理論値
の１１％ Ｒf：０．４１（石油エーテル／エーテル＝７：３）実施例ＩＶ ｐ−［３−（２−フェニル−Ｎ−メチルインドリル）メ
チル］ニトロベンゼン
の１１％ Ｒf：０．４１（石油エーテル／エーテル＝７：３）実施例ＩＶ ｐ−［３−（２−フェニル−Ｎ−メチルインドリル）メ
チル］ニトロベンゼン
【００７１】
【化１４】
【００７２】１５ｍｌのＤＭＦ中の１．５３ｇ（４．７
ミリモル）のｐ−［３−（２−フェニル−１Ｈ−インド
リル）メチル］ニトロベンゼンの溶液を１．３ｇ（９．
３ミリモル）のＫ2ＣＯ3で処理し、１５分間撹拌する。
０．３ｍｌ（４．７ミリモル）のヨードメタンを滴下し
た後、混合物をさらに２日間撹拌する。続いて不溶性物
質を濾過し、混合物を濃縮し、シリカゲル６０上でクマ
ロトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル＝
１０：１）。
ミリモル）のｐ−［３−（２−フェニル−１Ｈ−インド
リル）メチル］ニトロベンゼンの溶液を１．３ｇ（９．
３ミリモル）のＫ2ＣＯ3で処理し、１５分間撹拌する。
０．３ｍｌ（４．７ミリモル）のヨードメタンを滴下し
た後、混合物をさらに２日間撹拌する。続いて不溶性物
質を濾過し、混合物を濃縮し、シリカゲル６０上でクマ
ロトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル＝
１０：１）。
【００７３】収量：１．３ｇ（３．７ミリモル）理論値
の７９％ Ｒf＝０．６４（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）実施例Ｖ ｐ−［２−（ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）
メチル］アニリン
の７９％ Ｒf＝０．６４（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）実施例Ｖ ｐ−［２−（ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）
メチル］アニリン
【００７４】
【化１５】
【００７５】５００ｍｌのＴＨＦ中の７２．８ｇの実施
例ＩＩからの粗生成物の溶液を４バッチに分けて合計１
ｌの１Ｎ（１モル）ＴｉＣｌ3水溶液で処理し、０．１
バールにおいて１時間振る。続いて０．８ｌのＣＨ2Ｃ
ｌ2を加える。半−濃度のアンモニアを用いて混合物を
ｐＨ９とし、不溶性物質を濾過する。沈澱を０．８ｌの
ＣＨ2Ｃｌ2と共に再度撹拌し、濾過する。合わせた有機
相を５００ｍｌに濃縮し、同体積の飽和Ｎａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、濾過し、濃縮する。
例ＩＩからの粗生成物の溶液を４バッチに分けて合計１
ｌの１Ｎ（１モル）ＴｉＣｌ3水溶液で処理し、０．１
バールにおいて１時間振る。続いて０．８ｌのＣＨ2Ｃ
ｌ2を加える。半−濃度のアンモニアを用いて混合物を
ｐＨ９とし、不溶性物質を濾過する。沈澱を０．８ｌの
ＣＨ2Ｃｌ2と共に再度撹拌し、濾過する。合わせた有機
相を５００ｍｌに濃縮し、同体積の飽和Ｎａ2ＳＯ4を用
いて乾燥し、濾過し、濃縮する。
【００７６】収量：４２ｇ（０．１５モル）２段階で理
論値の７５％ Ｒf＝０．３４（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５）実施例ＶＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−ニトロベンゼ
ン
論値の７５％ Ｒf＝０．３４（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５）実施例ＶＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−ニトロベンゼ
ン
【００７７】
【化１６】
【００７８】４００ｍｌのエタノール中の１３ｇ（０．
３３モル）のＮａＯＨの溶液を８０℃で撹拌しながら４
４ｇ（０．３２モル）のｐ−ニトロフェノールで処理
し、混合物を蒸発乾固する。残留物をＤＭＦ中に取り上
げ、５２ｇ（０．３モル）の２−クロロメチルキノリン
の溶液に加える。１２０℃で１時間撹拌した後、混合物
を７００ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、沈澱を濾過し、水で洗
浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。水と共に振ることにより
抽出した後、有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をシリカ
ゲル６０上でジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：
１．５を用いてクロマトグラフィーにかける。
３３モル）のＮａＯＨの溶液を８０℃で撹拌しながら４
４ｇ（０．３２モル）のｐ−ニトロフェノールで処理
し、混合物を蒸発乾固する。残留物をＤＭＦ中に取り上
げ、５２ｇ（０．３モル）の２−クロロメチルキノリン
の溶液に加える。１２０℃で１時間撹拌した後、混合物
を７００ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、沈澱を濾過し、水で洗
浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。水と共に振ることにより
抽出した後、有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をシリカ
ゲル６０上でジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：
１．５を用いてクロマトグラフィーにかける。
【００７９】収量：７４ｇ（０．２６モル）理論値の８
８％ 融点＝１４７℃ Ｒf＝０．４４（ＣＨ2Ｃｌ2）実施例ＶＩＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−アニリン
８％ 融点＝１４７℃ Ｒf＝０．４４（ＣＨ2Ｃｌ2）実施例ＶＩＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−アニリン
【００８０】
【化１７】
【００８１】１００ｍｌのメタノール及び１００ｍｌの
ＴＨＦ中の７９ｇ（０．２８モル）の実施例ＶＩからの
化合物の懸濁液に３０℃で撹拌しながら、最初に５ｇ
（０．１モル）のＮ2Ｈ2／Ｈ2Ｏ、続いてエタノール中
のラネイニッケルを少しづつ加える。温度の上昇が止ん
だ後に混合物を１時間還流する。続いてそれを濾過し、
濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、水と共に振
り、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、生成物をｉ−プ
ロピルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶する。
ＴＨＦ中の７９ｇ（０．２８モル）の実施例ＶＩからの
化合物の懸濁液に３０℃で撹拌しながら、最初に５ｇ
（０．１モル）のＮ2Ｈ2／Ｈ2Ｏ、続いてエタノール中
のラネイニッケルを少しづつ加える。温度の上昇が止ん
だ後に混合物を１時間還流する。続いてそれを濾過し、
濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、水と共に振
り、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、生成物をｉ−プ
ロピルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶する。
【００８２】収量：６９．２ｇ（０．２７６モル）理論
値の９８％ 融点：１３４℃ Ｒf＝０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル＝７：３）実施例ＶＩＩＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−Ｎ−シクロペ
ンチルアニリン
値の９８％ 融点：１３４℃ Ｒf＝０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル＝７：３）実施例ＶＩＩＩ ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）−Ｎ−シクロペ
ンチルアニリン
【００８３】
【化１８】
【００８４】１２．５ｇ（５０ミリモル）の実施例ＶＩ
Ｉからの化合物をアルゴン下において−７８℃で１２０
ｍｌのＴＨＦ中に導入する。ｎ−ヘキサン中の１．６Ｎ
（５０ミリモル）ｎ−ＢｕＬｉを３１．３ｍｌ滴下した
後、続いて混合物を１５分間撹拌し、７．５ｇのシクロ
ペンチルブロミドを加え、混合物を−７８℃で１５分
間、−２０℃で１時間、及び室温で２．５日間撹拌す
る。ＴＨＦで希釈した後、混合物をＮａＣｌ／Ｈ2Ｏと
共に３回振り、合わせた水相をＴＨＦで１回抽出する。
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮
し、生成物をクロマトグラフィーにより精製する（シリ
カゲル６０、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）。
Ｉからの化合物をアルゴン下において−７８℃で１２０
ｍｌのＴＨＦ中に導入する。ｎ−ヘキサン中の１．６Ｎ
（５０ミリモル）ｎ−ＢｕＬｉを３１．３ｍｌ滴下した
後、続いて混合物を１５分間撹拌し、７．５ｇのシクロ
ペンチルブロミドを加え、混合物を−７８℃で１５分
間、−２０℃で１時間、及び室温で２．５日間撹拌す
る。ＴＨＦで希釈した後、混合物をＮａＣｌ／Ｈ2Ｏと
共に３回振り、合わせた水相をＴＨＦで１回抽出する。
合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮
し、生成物をクロマトグラフィーにより精製する（シリ
カゲル６０、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）。
【００８５】収量：５．４ｇ（１７ミリモル）理論値の
３４％ ８Ｒf＝０．５３（石油エーテル／酢酸エチル＝７：
３）製造実施例 実施例１及び実施例２ Ｎ−［ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）フェニ
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（α−メトキ
シカルボニル）ベンジル］ウレア
３４％ ８Ｒf＝０．５３（石油エーテル／酢酸エチル＝７：
３）製造実施例 実施例１及び実施例２ Ｎ−［ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）フェニ
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（α−メトキ
シカルボニル）ベンジル］ウレア
【００８６】
【化１９】
【００８７】ｎ−ヘキサン中の１．６Ｎ（６．３ミリモ
ル）のｎ−ＢｕＬｉの３．９ｍｌをアルゴン下において
−７８℃で撹拌しながら２５ｍｌのＴＨＦ中の２．０ｇ
（６．３ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物の溶
液に滴下する。１５分後、−７８℃に冷却した滴下漏斗
を介して３．４ｇ（１７ミリモル）のＬ−（２−イソシ
アナート）フェニル酢酸メチル（標準的方法に従って製
造）の溶液を滴下する。混合物を−４０℃で３０分間、
−１５℃で次の３０分間、及び最後に室温で１．５時間
撹拌する。続いてそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に加え、酢
酸エチルで２回抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、濾過
し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかける（シ
リカゲル６０、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。
ル）のｎ−ＢｕＬｉの３．９ｍｌをアルゴン下において
−７８℃で撹拌しながら２５ｍｌのＴＨＦ中の２．０ｇ
（６．３ミリモル）の実施例ＶＩＩＩからの化合物の溶
液に滴下する。１５分後、−７８℃に冷却した滴下漏斗
を介して３．４ｇ（１７ミリモル）のＬ−（２−イソシ
アナート）フェニル酢酸メチル（標準的方法に従って製
造）の溶液を滴下する。混合物を−４０℃で３０分間、
−１５℃で次の３０分間、及び最後に室温で１．５時間
撹拌する。続いてそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に加え、酢
酸エチルで２回抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、濾過
し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかける（シ
リカゲル６０、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）。
【００８８】収量：１．８ｇ（３．５ミリモル）理論値
の５６％（実施例１） Ｒf＝０．６８（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
（実施例１） Ｒf＝０．６８（Ａ）（実施例２） 表１に示す化合物を実施例１及び２の方法と同様にして
製造する：
の５６％（実施例１） Ｒf＝０．６８（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）
（実施例１） Ｒf＝０．６８（Ａ）（実施例２） 表１に示す化合物を実施例１及び２の方法と同様にして
製造する：
【００８９】
【表１】
【００９０】実施例８及び実施例９ Ｎ−［ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）フェニ
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（α−ヒドロ
キシメチル）ベンジル］ウレア
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（α−ヒドロ
キシメチル）ベンジル］ウレア
【００９１】
【化２０】
【００９２】６ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇ（０．９８ミ
リモル）の実施例１からの化合物の溶液をアルゴン下に
おいて室温で４ｍｌのＴＨＦ中の２．６ｍｌの１Ｎ（Ｔ
ＨＦ中２．６ミリモル）のＬｉＡｌＨ4の溶液に加え、
混合物を１時間撹拌する。続いてそれを６０ｍｌの氷水
中にゆっくり加え、酢酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチル
を用いて３回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲル６０上
で精製する（トルエン／酢酸エチル＝１：２）。
リモル）の実施例１からの化合物の溶液をアルゴン下に
おいて室温で４ｍｌのＴＨＦ中の２．６ｍｌの１Ｎ（Ｔ
ＨＦ中２．６ミリモル）のＬｉＡｌＨ4の溶液に加え、
混合物を１時間撹拌する。続いてそれを６０ｍｌの氷水
中にゆっくり加え、酢酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチル
を用いて３回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲル６０上
で精製する（トルエン／酢酸エチル＝１：２）。
【００９３】収量：１２０ｍｇ（２５ミリモル）理論値
の２５％（実施例８） Ｒf＝０．４９（トルエン／酢酸エチル＝１：３）（実
施例８） Ｒf＝０．４９（Ｃ）（実施例９） 表２に示す化合物を実施例８及び９の方法と同様にして
製造する：
の２５％（実施例８） Ｒf＝０．４９（トルエン／酢酸エチル＝１：３）（実
施例８） Ｒf＝０．４９（Ｃ）（実施例９） 表２に示す化合物を実施例８及び９の方法と同様にして
製造する：
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】実施例２１ Ｎ−［ｐ−（２−キノリニルメチルエノキシ）フェニ
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（２−フェニ
ル）アセトアミド］ウレア
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−［Ｓ−（２−フェニ
ル）アセトアミド］ウレア
【００９８】
【化２１】
【００９９】２５ｍｌのメタノール中のアンモニアの飽
和溶液を６ｍｌのメタノール中の０．５ｇ（０．９８ミ
リモル）の実施例１からの化合物の溶液に加え、混合物
を室温で２日間撹拌する。濃縮の後、生成物をシリカゲ
ル６０上で精製する（酢酸エチル／石油エーテル＝７：
３）。
和溶液を６ｍｌのメタノール中の０．５ｇ（０．９８ミ
リモル）の実施例１からの化合物の溶液に加え、混合物
を室温で２日間撹拌する。濃縮の後、生成物をシリカゲ
ル６０上で精製する（酢酸エチル／石油エーテル＝７：
３）。
【０１００】収量：０．３ｇ（０．６１ミリモル）理論
値の６２％ Ｒf＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル＝３：７） 表３に示す化合物を実施例２１の方法と同様にして製造
する：
値の６２％ Ｒf＝０．３５（石油エーテル／酢酸エチル＝３：７） 表３に示す化合物を実施例２１の方法と同様にして製造
する：
【０１０１】
【表５】
【０１０２】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【０１０３】１．一般式（Ｉ）
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】［式中、Ｒ1は式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異な
り、水素、あるいは最高３つの窒素原子を有する５−〜
７−員の飽和又は不飽和の複素環を示し、それには場合
によりフェニル又はピリジル環が縮合していてもよく、
Ｎ−含有環の場合メチレン基への結合はまた窒素官能基
を介していることができ、環は場合により同一又は相異
なる、それぞれの場合において炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキ
シカルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェ
ニル、ヒドロキシル、カルボキシル又はハロゲンにより
最高３回置換されていることができ、Ｒ2は炭素数が３
〜７のシクロアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は水素又はハロゲ
ンを示し、Ｒ4はカルボキシル又は炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の置換ア
リールウレアならびにそれらの塩。
Ｈ2−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異な
り、水素、あるいは最高３つの窒素原子を有する５−〜
７−員の飽和又は不飽和の複素環を示し、それには場合
によりフェニル又はピリジル環が縮合していてもよく、
Ｎ−含有環の場合メチレン基への結合はまた窒素官能基
を介していることができ、環は場合により同一又は相異
なる、それぞれの場合において炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキ
シカルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェ
ニル、ヒドロキシル、カルボキシル又はハロゲンにより
最高３回置換されていることができ、Ｒ2は炭素数が３
〜７のシクロアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は水素又はハロゲ
ンを示し、Ｒ4はカルボキシル又は炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及び
Ｒ6は同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の置換ア
リールウレアならびにそれらの塩。
【０１０６】２．Ｒ1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2
−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、
水素、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、
３−インドリル又は２−キノリニルを示し、それらは場
合によりフェニル及び複素環基の両者において同一又は
相異なる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキ
シル、フェニル、カルボキシル、フッ素、塩素あるいは
臭素により最高２回置換されていることができ、Ｒ2が
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
シクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が水素、
フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ4がカルボキシル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示すか、あるいはヒドロキシルにより置換
された炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、あるいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示
し、ここでＲ5及びＲ6は同一又は相異なり、水素、ある
いは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示す上記１項に記載の置換アリールウレア及びそれら
の塩。
−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、
水素、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、
３−インドリル又は２−キノリニルを示し、それらは場
合によりフェニル及び複素環基の両者において同一又は
相異なる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキ
シル、フェニル、カルボキシル、フッ素、塩素あるいは
臭素により最高２回置換されていることができ、Ｒ2が
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
シクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が水素、
フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ4がカルボキシル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示すか、あるいはヒドロキシルにより置換
された炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、あるいは式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示
し、ここでＲ5及びＲ6は同一又は相異なり、水素、ある
いは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示す上記１項に記載の置換アリールウレア及びそれら
の塩。
【０１０７】３．Ｒ1が式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2
−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、
水素、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、
３−インドリル又は２−キノリニルを示し、それらは場
合によりフェニル及び複素環基の両者において同一又は
相異なる炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキ
シル、フェニルあるいはカルボキシルにより最高２回置
換されていることができ、Ｒ2がシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭素
を示し、Ｒ4がカルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示すか、
あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるい
は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は
同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高３の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す上記１項に記載
の置換アリールウレア及びそれらの塩。
−Ｄの基を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、
水素、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾピリジル、
３−インドリル又は２−キノリニルを示し、それらは場
合によりフェニル及び複素環基の両者において同一又は
相異なる炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキ
シル、フェニルあるいはカルボキシルにより最高２回置
換されていることができ、Ｒ2がシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、Ｒ3が水素、フッ素、塩素又は臭素
を示し、Ｒ4がカルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示すか、
あるいはヒドロキシルにより置換された炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるい
は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は
同一又は相異なり、水素、あるいは炭素数が最高３の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す上記１項に記載
の置換アリールウレア及びそれらの塩。
【０１０８】４．Ｒ1が水素又は式
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】の基を示す上記１項に記載の置換アリール
ウレア。
ウレア。
【０１１１】５．治療的用途のための上記１〜４のいず
れかに記載の置換アリールウレア。
れかに記載の置換アリールウレア。
【０１１２】６．一般式（ＩＩ）
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］の化
合物を最初に不活性溶媒中にて塩基の存在下で且つ保護
気体雰囲気下において一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｌはハロゲン、好ま
しくは臭素を示す］の化合物と反応させて一般式（Ｉ
Ｖ）
合物を最初に不活性溶媒中にて塩基の存在下で且つ保護
気体雰囲気下において一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有し、Ｌはハロゲン、好ま
しくは臭素を示す］の化合物と反応させて一般式（Ｉ
Ｖ）
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有す
る］の化合物に変換し、第２段階で後者を不活性溶媒中
にて適宜塩基の存在下で且つ保護気体雰囲気下において
一般式（Ｖ）
る］の化合物に変換し、第２段階で後者を不活性溶媒中
にて適宜塩基の存在下で且つ保護気体雰囲気下において
一般式（Ｖ）
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】［式中、Ｒ3は上記の意味を有し、Ｒ4’は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示す］の化合物と反応させ、酸Ｒ4＝ＣＯ2
Ｈの場合はエステルを加水分解し、アルキルヒドロキシ
化合物の場合はエステルを通常の条件に従って還元し、
アミドの場合はエステル又は酸を、適宜カルボン酸官能
基の活性化の後にアンモニア（Ｒ4＝ＣＯ−ＮＨ2）又は
アミンと反応させることを特徴とする上記１〜４項のい
ずれかに記載の置換アリールウレアの製造法。
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニルを示す］の化合物と反応させ、酸Ｒ4＝ＣＯ2
Ｈの場合はエステルを加水分解し、アルキルヒドロキシ
化合物の場合はエステルを通常の条件に従って還元し、
アミドの場合はエステル又は酸を、適宜カルボン酸官能
基の活性化の後にアンモニア（Ｒ4＝ＣＯ−ＮＨ2）又は
アミンと反応させることを特徴とする上記１〜４項のい
ずれかに記載の置換アリールウレアの製造法。
【０１１９】７．上記１〜４項のいずれかに記載の置換
アリールウレアを少なくとも１種含む医薬品。
アリールウレアを少なくとも１種含む医薬品。
【０１２０】８．平滑筋細胞の増殖を阻害するための上
記７項に記載の医薬品。
記７項に記載の医薬品。
【０１２１】９．動脈硬化症及び再狭窄の処置のための
上記７項に記載の医薬品。
上記７項に記載の医薬品。
【０１２２】１０．医薬品の製造のための、上記１〜４
項のいずれかに記載の置換アリールウレアの利用。
項のいずれかに記載の置換アリールウレアの利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/08 235/18 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06516ウエ ストヘブン・モーガンレイン400・マイル スインコーポレーテツド内 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は式−ＣＨ2−Ａ又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｄの基
を示し、ここでＡ及びＤは同一又は相異なり、水素、あ
るいは最高３つの窒素原子を有する５−〜７−員の飽和
又は不飽和の複素環を示し、それには場合によりフェニ
ル又はピリジル環が縮合していてもよく、Ｎ−含有環の
場合メチレン基への結合はまた窒素官能基を介している
ことができ、環は場合により同一又は相異なる、それぞ
れの場合において炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニ
ル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェニル、ヒド
ロキシル、カルボキシル又はハロゲンにより最高３回置
換されていることができ、Ｒ2は炭素数が３〜７のシク
ロアルキル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ3は水素又はハロゲンを示し、
Ｒ4はカルボキシル又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示すか、あるいは
ヒドロキシルにより置換された炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいは式−Ｃ
Ｏ−ＮＲ5Ｒ6の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は同一又は
相異なり、水素、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示す］の置換アリールウレアな
らびにそれらの塩。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1は請求項１に記載の意味を有する］の化合
物を最初に不活性溶媒中にて塩基の存在下で且つ保護気
体雰囲気下において一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有し、Ｌはハロ
ゲン、好ましくは臭素を示す］の化合物と反応させて一
般式（ＩＶ） 【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する］の化合物に
変換し、第２段階で該化合物を不活性溶媒中にて適宜塩
基の存在下で且つ保護気体雰囲気下において一般式
（Ｖ） 【化４】 ［式中、Ｒ3は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ4’は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニルを示す］の化合物と反応させ、酸Ｒ4＝ＣＯ2Ｈ
の場合はエステルを加水分解し、アルキルヒドロキシ化
合物の場合はエステルを通常の条件に従って還元し、ア
ミドの場合はエステル又は酸を、適宜カルボン酸官能基
を予め活性化した後にアンモニア（Ｒ4＝ＣＯ−ＮＨ2）
又はアミンと反応させることを特徴とする請求項１に記
載の置換アリールウレアの製造法。 - 【請求項３】 請求の範囲１に記載の置換アリールウレ
アを少なくとも１種含む医薬品。 - 【請求項４】 医薬品の製造のための、請求項１に記載
の置換アリールウレアの利用。
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|---|---|---|---|
| DE4401893A DE4401893A1 (de) | 1994-01-24 | 1994-01-24 | Substituierte Arylharnstoffe |
| DE4401893.2 | 1994-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07224031A true JPH07224031A (ja) | 1995-08-22 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH07224031A (ja) |
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| DE (1) | DE4401893A1 (ja) |
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| IE61716B1 (en) * | 1987-06-02 | 1994-11-30 | Warner Lambert Co | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds |
| US4868210A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| PT93158A (pt) * | 1989-02-17 | 1990-08-31 | Warner Lambert Co | Processo para a preparacao de compostos de ureia trissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
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| MX22406A (es) * | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
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| FR2674522B1 (fr) * | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
-
1994
- 1994-01-24 DE DE4401893A patent/DE4401893A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-11 EP EP95100310A patent/EP0667342A1/de not_active Withdrawn
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- 1995-01-20 JP JP7024605A patent/JPH07224031A/ja active Pending
Also Published As
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|---|---|
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