KR20150041650A

KR20150041650A - (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정

Info

Publication number: KR20150041650A
Application number: KR20157006015A
Authority: KR
Inventors: 존 에프. 트래버스; 쳉민 장; 그레그 비. 페이겔슨; 벤자민 엠. 코헨; 윌리암 더블유. 레옹
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2012-08-09
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2015-04-16
Also published as: ES2914876T3; IN2015DN00845A; ECSP15004585A; RU2015108057A; CA2879151A1; BR112015002183A2; US9309220B2; CN104718202B; MX2015001633A; PH12015500214A1; SG11201500984QA; EP3466942B1; US9975872B2; CA3108974C; EP2882736B1; AU2013299559B2; CR20150051A; IL236925A0; CA2879151C; EP2882736A1

Abstract

거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정이 제공된다.

Description

(Ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S)-3-4-((4-(MORPHOLINOMETHYL) BENZYL)OXY)-1-OXOISOINDOLIN-2-YL) PIPERIDINE-2,6-DIONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE FORMS THEREOF}

1. 우선권 주장

본원은 2012년 8월 9일자로 제출된, "(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정"으로 명칭된, 미국 가출원 번호 제61/681,477호를 우선권으로 주장한다. 상기 언급된 출원은 본원에 전체가 참조로서 포함된다.

2. 기술분야

다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는데 유용한, 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched) 또는 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure) 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정이 본원에서 제공된다.

3. 배경기술

많은 유형의 암이 혈관신생(angiogenesis)으로 알려진, 신규 혈관 형성과 관련된다. 종양-유발성 혈관신생에 관련된 몇몇 매커니즘은 밝혀져 있다. 이들 매커니즘 중 가장 직접적인 메카니즘은 종양 괴사 인자 α (TNF-α)를 포함하는, 혈관신생 특성을 가지는 사이토카인의 분비이다.

다양한 기타 질환 및 장애가 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 향상된 또는 비조절된 혈관신생이 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부 조홍 (전방각 혈관신생), 바이러스성 질환, 유전자 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면성성 질환을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다수의 질환 및 의학적 상태에 연루되었다. 이러한 질환 또는 상태의 예에는 당뇨망막병증, 미숙아의 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 관절염, 및 증식성 유리체망막병증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 포함하는, 특정 4'-아릴메톡시 이소인돌린 화합물가 TNF-α를 포함하는 특정 사이토카인의 생성을 억제 또는 혈관신생을 조절할 수 있고 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용함이 보고되었다. 전체가 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허공개번호 제2011/0196150호를 참조하라.

라세미 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성 방법은 미국 특허공개 번호 제2011/0196150호에서 이전에 기술되었다. 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 효율적이고 확장가능한(scalable) 공정에 대한 요구가 여전히 존재한다.

거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제공하기 위한 일반적인 접근법 중에서, 자연적으로 또는 상업적으로 이용가능한 광학순수 출발물질을 이용하는 것이 가장 간단한 접근법이고, 사업 규모의 공정을 위해 종종 선호된다. 이 접근법에 의해 종종 부딪치는 도전들 중 하나는 물질의 거울상 이성질체 과잉률 (enantiomeric excess; ee)의 감소를 야기하는 합성 공정 동안의 완전한 또는 부분적인 라세미화이다. 라세미화의 가능성을 최소화하기 위하여, 가혹한 반응 조건들이 가능한 어디든 종종 회피된다.

거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 제조를 위한 합성 공정에 대한 요구 이외에, 공정이 높은 ee를 가지는 화합물을 제공할 수 있음에도 불구하고 공정 일탈 (process deviation)이 더 낮은 ee를 야기할 수 있기 때문에, 화합물의 광학순도 (enantiopurity)를 증가시킬 수 있는 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 산물 ee를 증가시킬 수 있는 방법의 개발이 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 대한 대안적인 합성 경로를 허용하여, 제품의 더 낮은 비용 및 더 능률적인 제조 공정을 야기한다.

라세미 혼합물 및 광학순수 종들 사이의 열역학적 관계에 기초한 결정화에 의한 ee 향상을 위한 일반적인 방법이 보고되었다 (Wang 외, Org. Proc. Res. Dev., 2005, 9, 670; Wang 외, Org. Proc. Res. Dev., 2008, 12, 282; Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S.H. Enatniomers, Racemates and Resolution; John Wiley & Sons: New York, 1981). 직접적인 ee 향상을 위한 결정화 방법의 개발은 전형적으로 세 단계를 포함한다: (1) 관심의 온도에서 라세미화합물(체) (racemate) {고체 라세미 혼합물 (conglomerate), 라세미 화합물, 또는 유사라세미체 (pseudoracemate)}의 열역학적으로 안정한 상의 결정, (2) 핵심 용해도 데이터 (key solubility data)의 수득, 및 (3) 결정화 공정의 디자인.

다수의 라세미 혼합물은 우선적으로 라세미 화합물을 형성한다 (Jacques book 참조). 용매의 존재 하에 라세미 화합물 및 순수한 거울상 이성질체의 포화 용해도는 공융점 (eutectic point)으로 알려진다. 용해도의 비율, 즉, "공융 거울상 이성질체 과잉률" (ee_eu)는, 주어진 시스템에 대한 카이랄 향상 능력(chiral upgrade capability)을 평가하는데 유용한 파라미터이다. ee_eu는 R- 및 S-거울상 이성질체의 상대적인 용해도로부터 계산된다: ee _eu = ([주요(major)] - [소수(minor)]) / ([주요] + [소수]), 여기서 [주요]는 공융에서 주요 거울상 이성질체의 용해도이고, [소수]는 공융에서 소수 거울상 이성질체의 용해도이다. 희석된 용액에서, 라세미 화합물 및 단일 거울상 이성질체의 가장 안정한 결정 형태(결정형)이 사용된다면, 하나 또는 둘 모두의 형태가 용매화물이고/이거나 연구하의 용매가 카이랄이 아닌 한, ee_eu는 용매 선택으로부터 독립되어야 한다. ee_eu는 모든 경우에서 온도에 의존적일 수 있다.

라세미 화합물의 경우에 있어서, 낮은 ee_eu는 고체에 있어서 화합물의 ee를 증가 시키기 위해 희망된다. 라세미 화합물이 단일 거울상 이성질체에 비해 상대적으로 높은 용해도를 가질 때, 이것이 발생한다. 낮은 ee_eu의 경우에는, 손쉬운 정제가 특정 용매 내 미정제 혼합물의 재결정화 또는 마쇄 (분쇄; 연화처리; trituration), 이어서 여과에 의해 일어날 수 있고, 이는 여과액 내 용해된 둘 모두의 거울상 이성질체의 혼합물과 함께 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 고체를 수득할 것이다.

낮은 ee_eu 조건을 확인하는 것은 종종 결정 형태, 용매 및 조건의 범위의 대규모의 용해도 스크리닝를 필요로 하고, 많은 경우에 여전히 달성될 수 없다.

4. 요약

화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(I)

또는 이의 약학적으로 허용하능한 형태가 본원에서 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 화학 명칭을 가진다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염이고, 이는 또한 (3S)-3-(4-{[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 (1:1), 또는 2,6-피페리딘디온, 3-[1,3-디하이드로-4-[[4-(4-모르폴린일메틸)페닐]메톡시]-1-옥소-2H-이소인돌린-2-일]-, (3S)-, 염산염 (1:1)로도 알려진다.

일 구현예에서, (단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(II)

또는 이의 염을, 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY;

여기서, R 및 Y는 본원에서 다른 곳에서 정의된 바와 같음,

화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 산 전환을 위한 에스테르에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계:

(III), 여기서,

(i) Z³은 NHY, 및 Z⁴는 OH; 또는

(ii) Z³은 OH, 및 Z⁴는 NHY임;

(단계 1.2) 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화에 적합한 조건 하에서 고리화 시키는 단계:

(I-a);

(단계 1.3) Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호화 시키는 단계; 및

(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능항 형태의 제조를 공정이 본원에서 제공된다.

화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 광학순도를 증가시키기 위한 방법이 본원에서 또한 제공된다. 일 구현예에서, 임의의 특정 이론에 제한됨이 없이, 이러한 방법은 (S)- 및 라세미 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물 사이의 열역학적 관계를 기초로 한다.

5. 도면의 간단한 설명
도 1은 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염의 시차주사열량분석 (differential scanning calorimetric; DSC) 열분석도(thermogram)를 도시한다.
도 2는 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염의 X-선 분말 회절도(X-ray powder diffractogram; XRD)를 도시한다.
도 3은 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염의 열중량 (thermogravimetric; TGA) 열분석도 (thermogram)를 도시한다.
도 4는 IPA/물 내 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 HCl 염의 공융 용해도 (eutectic solubility)를 도시한다.
도 5는 다양한 용매 시스템에서 온도의 함수로서 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 HCl 염의 공융 용해도를 도시한다.

6. 상세한 설명

6.1 정의

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 제공된 용어 "공정(들) {process(es)}"은 본원에서 제공되는 화합물을 제조하는데 유용한 본원에서 개시된 방법을 지칭한다. 본원에서 개시된 방법에 대한 변형 (예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응시간, 정제)는 또한 본원의 개시에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "첨가하는 (adding)", "반응시키는 (reacting)", "처리하는 (treating)" 또는 그밖에 유사한 것은 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 또는 그밖에 유사한 것을 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 또는 그밖에 유사한 것과 접촉시키는 것을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응기 또는 그밖에 유사한 것은 개별적으로, 동시에, 별도로 첨가될 수 있고 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 그들은 열의 존재 또는 부재 하에서 첨가될 수 있고 불활성 분위기 하에서 선택적으로 첨가될 수 있다. "반응하는 (Reacting)"은 제자리(in situ) 형성 또는 분자내 반응을, 여기서 반응기가 동일한 분자 내에 있음, 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "전환시키는 (transformating)"은 주어진 화합물을 주어진 원하는 화합물의 형성을 가져오는데 적합한 반응 조건을 받도록하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "일-용기 (one-pot)" 공정은 원하는 산물을 제조하는 공정을 의미하며, 여기서 모든 반응물은 동시에 또는 연속적으로 첨가되고, 여기서 원하는 산물의 형성이 실질적으로 완료되기 전에 형성된 임의의 중간체 (intermediate)"를 분리(separtion), 분리(isolation), 및/또는 정제를 수행하지 않는다. "일-용기" 공정은 되도록이면 단일 용기에서 수행되나, 하나 초과의 용기에서 수행될 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "실질적으로 완료 (substantially complete)"되거나 "실질적 완료 (substantial completion)"로 만들어지는 반응은 원하는 산물의 약 50 초과의 % 백분율 수율, 일 구현예에서 약 60 초과의 % 백분율 수율, 일 구현예에서 백분율 수율로 약 70 초과의 % 백분율 수율, 일 구현예에서 약 80 초과의 % 백분율 수율, 일 구현예에서 약 90 초과의 % 백분율 수율, 다른 구현예에서 약 95 초과의 % 백분율 수율, 또 다른 구현예에서 약 97 초과의 % 백분율 수율을 함유한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "약학적으로 허용가능한 형태"는 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 또는 전구약물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "염"은, 본원에 개시된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 자연에서 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 폭넓은 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 여기성 화합물의 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 아세테이트 (acetate), 벤젠설포네이트 (benzenesulfonate), 벤조에이트 (benzoate), 비카보네이트 (bicarbonate), 비타르트레이트 (bitartrate), 브로마이드 (bromide), 칼슘 에데테이트 (calcium edetate), 캄실레이트 (camsylate),카보네이트 (carbonate), 클로라이드 (chloride), 브로마이드 (bromide), 아이오다이드 (iodide), 시트레이트 (citrate), 디하이드로클로라이드 (dihydrochloride), 에데테이트 (edetate), 에디실레이트 (edisylate), 에스토레이트 (estolate), 에실레이트 (esylate), 푸마레이트 (fumarate), 글루셉테이트 (gluceptate), 글루코네이트 (gluconate), 글루타메이트 (glutamate), 글리콜릴라르사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헥실레소시네이트 (hexylresorcinate), 하이드라바민 (hydrabamine), 히드록시나프토에이트 (hydroxynaphthoate), 이세티오네이트 (isethionate), 락테이트 (lactate), 락토비오네이트 (lactobionate), 말레이트 (malate), 말리에이트 (maleate), 만델레이트 (mandelate), 메실레이트 (mesylate), 메틸설페이트 (methylsulfate), 무스케이트 (muscate), 납실레이트 (napsylate), 니트레이트 (nitrate), 판토테네이트 (panthothenate), 포스페이트 (phosphate)/디포스페이트 (diphosphate), 폴리갈락투로네이트 (polygalacturonate), 살리실레이트 (salicylate), 스테아레이트 (stearate), 숙시네이트 (succinate), 설페이트 (sulfate), 탄네이트 (tannate), 타르트레이트 (tartrate), 테오클레이트 (teoclate), 트리에티오다이드 (triethiodide), 및 파모에이트 (pamoate)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노기를 포함하는 화합물은 또한 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 화합물은 다양한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염을 포함하고, 일부 구현예에서, 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘, 및 철 염을 포함한다. 자연에서 산성인 화합물은 또한 아미노기를 포함하는 화합물과 염기성 염을 형성할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물 (solvate)"은 비공유 분자 간 힘에 의해 결합된 용매의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 더 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "전구약물 (prodrug)"은 가수분해, 산화 또는 그렇지 않으면 생물학적 조건 (시험관내 (in vitro) 또는 생체내 (in vivo)}에서 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생체분해가능한 모이어티, 예컨대 생체분해가능한 아마이드, 생체분해가능한 에스테르, 생체분해가능한 카바메이트, 생체분해가능한 카보네이트, 생체분해가능한 우레이드, 및 생체분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂ 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 잘 알려진 방법, 예컨대, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5판, 1995), 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)에 기술된 것들을 이용하여 전형적으로 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "생체분해가능한 카바메이트", "생체분해가능한 카보네이트", "생체분해가능한 우레이드", 및 "생체분해가능한 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으나, 그 화합물에 생체내 (in vivo)에서 유리한 특성, 예컨대, 흡수 (uptake), 작용의 지속, 작용의 시작을 줄 수 있는; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나, 생체내 (in vivo)에서 생물학적으로 활성이 화합물로 전환되는 것 중 하나인 화합물의 각각의 카바메이트, 카보네이트, 우레이드, 및 포스페이트를 의미한다. 생체분해가능한 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로아로마틱 아민, 및 폴리에테르 아민 모이어티를 포함하는 카바메이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 순수한 본원에 제공된 화합물 및 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물을 포함한다.

구조 또는 구조 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타나 있지 않은 경우, 화합물의 거울상 이성질체적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 풍부한, 부분입체 이성질체적으로 순수한, 부분입체 이성질체적으로 풍부한, 및 라세미 혼합물로서 해석되어야 한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 교체할 수 있게 사용되는 바와 같은 용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한" 및 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 라세미 조성물의 컨트롤 혼합물 (control mixture) 내에서 하나의 거울상 이성질체의 중량 백분율이 하나의 거울상 이성칠체의 양 보다 훨씬 더 큰 (예를 들어 중량으로 1:1 보다 훨씬 더 큰) 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 풍부한 (S)-거울상 이성질체의 제조는, (R)-거울상 이성질체에 비해 50 초과의 중량 %의, 예컨대 적어도 75 중량 %의, 예컨대 적어도 85 중량 %조차도의, (S)-거울상 이성질체를 가지는 화합물의 제조를 의미한다. 일부 구현예에서, 다른 거울상 이성질체에 비해 적어도 85 중량 %의, 예컨대 적어도 90 중량 %의, 및 예컨대 적어도 95 중량 %의 하나의 거울질체를 가지는 조성물의 제제를 지칭하는, "실질적으로 광학적으로 풍부한 (substantially optically enriched)", "실질적으로 거울상 이성질체적으로 풍부한 ", "실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "실질적으로 비-라세미 (substantially non-racemic)" 제제 (preparation)라면, 풍부화 (enrichment)는 80 훨씬 초과의 중량 %일 수 있다. 일부 구현예에서, 거울상 이성질체적으로 풍부한 조성물은 그 조성물의 라세미 혼합물 보다 단위 질량 (unit mass) 당 치료적 유용성에 관한 더 높은 효능 (potency)을 가진다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "다형체 (polymorph)"는 하나 초과의 결정 형태/구조로 존재되는 결정 화합물을 지칭한다. 다형 (polymorphism)이 결정 패킹 (crystal packing)에 있어서의 차이의 결과로 존재할 때, 이는 소위 패킹 다형으로 불린다. 다형은 또한 입체 배좌 다형 (conformational polymorphism)에 있어서 동일한 분자의 서로 다른 입체형태 이성질체 (conformer)의 존재로부터 야기될 수 있다. 의사결정다형(pseudopolymorphism)에서, 서로 다른 결정 유형은 수화 또는 용매화의 결과이다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로 (halo)" "할로겐 (halogen)" 또는 그밖에 유사한 것은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 본원에 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 6, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의, 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, N, S, O 및 Si (그러나 이에 제한되지 않음)에 의해 교체되고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자가 선택적으로 4급화 (quaternize)될 수 있는, 알킬을 지칭한다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -Si(CH₃)₃, 및 -CH₂-CH=N-OCH₃을 포함한다. 2까지의 헤테로원자가 연속적, 예컨대, 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃일 수 있다. 앞에 붙는 것 (prefix), 예컨대, C_2-6는 탄소 수 (이 예에서 2-6)가 헤테로 원자는 물론 포함하는 것을 의미하는, 헤테로알킬기를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, C_2-6 헤테로알킬기는 예를 들어, -CH₂OH (하나의 탄소원자 및 하나의 탄소 원자를 대체하는 하나의 헤테로원자), 및 -CH₂SH를 포함하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 헤테로알킬기는 2 내지 15, 2 내지 10, 2 내지 6, 또는 2 내지 3개의 탄소 및 헤테로 원자를 가진다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은, 시클릭이고, 3 내지 15, 3 내지 9, 3 내지 6, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 원자들 사이에 교호 또는 공명 이중 결합이 없는 알킬의 종을 의미한다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 시클로알킬일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의, 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, S 및 O (그러나 이에 제한되지 않음)에 의해 치환된 시클로알킬을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 15, 3 내지 9, 3 내지 6, 또는 3 내지 5개의 탄소 및 헤테로 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 헤테로시클로알킬일 수 있다. 앞에 붙는 것 (prefix), 예컨대, C_3-6는 탄소 수 (이 예에서 3-6)가 헤테로 원자는 물론 포함하는 것을 의미하는, 헤테로시클로알킬기를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, C_3-6 헤테로시클로알킬기는 예를 들어, 테트라하이드로피라닐(5개의 탄소 원자 및 하나의 탄소 원자를 대체하는 하나의 헤테로 원자)를 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 카보시클릭 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조는 1개 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예컨대 모노-, 비(바이)- 또는 트리시클릭 화합물, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카보시클릭 모이어티, 예컨대, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등을 포함한다. 특히, 아릴기는 모노-, 비(바이)-, 또는 트리시클릭 고리일 수 있다. 대표적인 아릴기는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 특정 구현예에서, 약 5 내지 약 15원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭(다중시클릭) 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상, 일 구현예에서, 1 내지 3개는, 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 비롯한, 그러나 이에 제한되지는 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 선택적으로 벤젠 고리로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개가 아릴기에 의해 대체된 알킬기를 지칭한다.

임의의 주어진 치환기의 수가 명시되지 않은 경우에 (예를 들어, "할로알킬"), 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "알콜"은 -OH 기로 치환된 임의의 화합물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "아미노" 또는 "아미노기"는 화학식 -NH₂, -NH(아킬), -NH(아릴), -N(알킬)₂, -N(아릴)₂ 또는 -N(알킬)(아릴)의 1가의 (monovalent)의 기를 의미한다.

달리 표시되지 않는 한, 반응성 작용기 (예컨대, 제한 없이, 카복시, 히드록시, 및 아미노 모이어티)를 함유하는, 본원에서 제공되는 화합물의 제조에 유용한 중간체를 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물은 또한 이의 보호된 유도체를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응성 위치 또는 반응성 위치들이 하나 이상의 보호기 (차단기(blocking group)로 또한 알려진)로 차단되어 있는 화합물이다. 적합한 보호기는 이 분야의 당업자에 잘 알려져있다. 보호기를 자리잡게 하고 제거하기 위한 반응 조건 및 반응기의 선택 및 사용이 전체가 참조로서 포함되는 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (3판, Wiley, New York, 1999)에 기술된다.

아미노 보호기가 이 분야에 잘 알려져 있고 . W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis에 자세히 기술된 것을 포함한다. 아미노 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬기), C_2-10 알케닐, C_2-10 알킨일, C_3-10 카보시클릴(carbocyclyl), 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; 여기서,

R^aa의 각각의 경우는, 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알킨일, C_3-10 카보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

R^bb의 각각의 경우는, 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P (=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알킨일, C_3-10 카보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 N 원자에 부착된 두 개의 R^cc기는 결합되어 3-14원 헤테로시클릴, 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 치환된다.

R^cc의 각각의 경우는, 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알킨일, C_3-10 카보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는 N 원자에 부착된 두 개의 R^cc기는 결합되어 3-14원 헤테로시클릴, 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 기로 치환된다.

R^dd의 각각의 경우는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^- -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알킨일, C_3-10 카보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 치환되거나, 또는 두 개의 같은 자리 (geminal) R^dd 치환체는 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있다.

R^ee의 각각의 경우는, 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알킨일, C_3-10 카보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

R^ff의 각각의 경우는, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알킨일, C_3-10 카보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 N 원자에 부착된 두 개의 R^ff기는 결합되어 3-14원 헤테로시클릴, 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알킨일, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고; 및

R^gg의 각각의 경우는, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃X, -NH(C_1-6 알킬)₂X, -NH₂(C_1-6 알킬)X, -NH₃X, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)₂(C_1-6 알킬), -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알킨일, C_3-10 카보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 두 개의 같은 자리 R^gg 치환체는 결합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;

여기서 X^-는 반대이온(counterion)이다.

본원에 사용된 바와 같이, "반대이온"은 전자 중성 (electronic neutrality)을 유지하기 위하여 양전하로 하전된 4급 아민과 관련된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, 설포네이트 이온 (예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨로엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등) 및 카복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.

예를 들어, 아미노 보호기, 예컨대 아마이드기 (예를 들어, -C(=O)R^aa)는 포름아마이드, 아세트아마이드, 클로로아세트아마이드, 트리클로로아세트아마이드, 트리플루오로아세트아마이드, 페닐아세트아마이드, 3-페닐아세트아마이드, 피콜린아마이드, 3-피리딜카복스아마이드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아마이드, p-페닐벤즈아마이드, o-니트로페닐아세트아마이드, o-니트로페녹시아세트아마이드, 아세토아세트아마이드, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세트아마이드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아마이드, 3-(o-니트로페닐)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아마이드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아마이드, 4-클로로부탄아마이드, 3-메틸-3-니트로부탄아마이드, o-니트로신나마이드(o-nitrocinnamide), N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아마이드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아마이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

아미노 보호기, 예컨대 카바메이트기 (예를 들어, -C(=O)OR^aa)는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모메틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀일 카바메이트, N-히드록시피페리딘일 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸일메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 시클로부틸 카바메이트, 시클로헥실 카바메이트, 시클로펜틸 카바메이트, 시클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시카보닐비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로핀일 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸란일메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보닐(isoborynl) 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸시클로부틸 카바메이트, 1-메틸시클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모니움)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

아미노 보호기, 예컨대 설폰아마이드기 (예를 들어, -S(=O)₂R^aa)는 p-톨루엔설폰아마이드 (Ts), 벤젠설폰아마이드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아마이드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아마이드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아마이드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아마이드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아마이드 (Pmc), 메탄설폰아마이드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아마이드 (SES), 9-안트라센설폰아마이드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아마이드(DNMBS), 벤질설폰아마이드, 트리플루오로메틸설폰아마이드, 및 페나실설폰아마이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

기타 아미노 보호기는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카보닐 유도체, N-벤조페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실일아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모니움 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜일아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N',N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥센일)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보리닉 산 유도체, N-[페닐(페타카보닐크롬- 또는 텅스텐)카보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아마이드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아마이드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아마이드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠술펜아마이드, o-니트로벤젠술펜아마이드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아마이드, 펜타클로로벤젠술펜아마이드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아마이드, 트리페닐메틸술펜아마이드 및 3-니트로피리딘술펜아마이드 (Npys)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 기 또는 시약에 대한 두문자어 또는 기호는 다음 정의를 갖는다: HPLC = 고성능액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography); TFA = 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid); TFE = 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2,2,2-trifluoroethanol), THF = 테트라하이드로푸란 (tetrahydrofuran); CH₃CN = 아세토니트릴 (acetonitrile); HOAc = 아세트산 (acetic acid); DCM = 디클로로메탄 (dichloromethane).

본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 화학적 구조 또는 화학적 모이어티를 기술하는데 사용되는 용어 "치환된" 또는 "치환"은 그 구조 또는 모이어티의 유도체를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 이의 수소 원자가 치환체로, 예컨대, 다음에 제한되지 않음: 알킬, 알케닐, 알킨일, 및 시클로알킬; 알콕시알킬; 아로일; 할로; 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸); 헤테로시클로알킬; 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시); 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시; 헤테로시클로옥시; 옥소; 알카노일; 아릴; 헤테로아릴 (예를 들어, 인돌일, 이미다졸일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 피롤리딜, 피리딜, 및 피리미딜); 아릴알킬; 알킬아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 알킬헤테로아릴; 헤테로시클로; 헤테로시클로알킬-알킬; 아릴옥시, 알카노일옥시; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 아릴알킬아미노; 시클로알킬아미노; 헤테로시클로아미노; 모노- 및 디-치환된 아미노; 알카노일아미노; 아로일아미노; 아랄카노일아미노; 아미노알킬; 카바밀 (예를 들어, CONH₂); 치환된 카바밀 (예를 들어, CONH-알킬, CONH-아릴, CONH-아릴알킬 또는 질소 상에 두 개의 치환체가 있는 경우들; 카보닐; 알콕시카보닐; 카복시; 시아노; 에스테르; 에테르; 구아니디노; 니트로; 설포닐; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐; 설포아미도 (예를 들어, SO₂NH₂); 치환된 설폰아미도; 티올; 알킬티오; 아릴티오; 아릴알킬티오; 시클로알킬티오; 헤테로시클로티오; 알킬티오노; 아릴티오노; 및 아릴알킬티오노로 대체된다. 일부 구현예에서, 치환체 그 자체는 하나 이상의 화학적 모이어티로, 예컨대, 본원에 기술된 것에 제한되지 않음, 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 주어진 값이 근사치인 것을 특정하는데 사용된다. 예를 들어, 반응 온도와 관련되어 사용되는 용어 "약"은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이내의 온도 편차가 지시된 온도에 의해 포함됨을 나타낸다. 유사하게 반응 시간과 관련되어 사용되는 용어 "약"은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이내의 시간 기간 편차가 지시된 시간 기간에 의해 포함됨을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "적합한 이탈기 (suitable leaving group)"은 이것이 부착된 탄소 원자를 이탈할 수 있는 임의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 특히, 적합한 이탈기는 접근하는 친핵체에 의해 대체(치환)될 수 있는 것이다. 이 분야의 당업자는 어떤 원자 또는 원자들의 군이 적합한 이탈기로서 역할을 할 수 있는 지 결정할 수 있다. 또한 일상적인 실험이 임의의 특정 원자 또는 원자들의 군이 적합한 이탈기로서 역할을 할 수 있는 지 여부를 확인할 수 있다. 바람직한 적합한 이탈기는, 2차인 이탈기가 또한 사용될 수 있음에도 불구하고, 1차 (예를 들어, 1차 할로)인 것을 포함한다. 적합한 이탈기의 예로는 할로겐 및 설포네이트 에스테르를 포함한다. 할로겐 중에서는, 브로모, 클로로, 아이오도, 및 플루오로가 바람직하며, 브로모 및 클로로가 특히 바람직한 할로겐-유형 이탈기이다. 설포네이트 에스테르와 관련하여, 이 분야의 당업자에게 알려진 다른 설포네이트 에스테르 및 유사하게 구성된 이탈기가 또한 사용될 수 있음에도 불구하고, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 트리클로로메탄설포네이트, 2,2,2-트리플루오로에탄설포네이트, 2,2,2-트리클로로에탄설포네이트, 및 파라-톨루엔설포네이트가 특히 바람직하다.

도시된 구조와 그 구조에 주어진 이름 간에 불일치가 있으면, 도시된 구조가 비중있게 부여된다. 또한, 구조 또는 구조의 부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은선(bold line) 또는 점선(dashed line)으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 이의 부분은 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

6.2 공정

6.2.1 화합물 (I)의 제조

스킴 1에 도시된 바와 같이, (단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; (단계 1.2) 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화 시키는 단계; (단계 1.3) Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 탈보호화 시키는 단계; 및 (단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정이 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 내의 글루타르이미드 (glutarimide) 고리의 형성은 카이랄 중심의 배좌 (configuration)의 높은 보존과 함께 일어난다. 일 구현예에서, 상기 공정은 효율적이고 확장가능하다.

스킴 1

R은 메틸, tert-부틸, 벤질 등을 포함하는 적합한 카복시 보호기일 수 있다. 기타 적합한 보호기는 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. Y는 적합한 아미노 보호기일 수 있다. 보호기를 자리잡게 하고 제거하기 위한 반응 조건 및 반응기의 선택 및 사용이 전체가 참조로서 포함되는 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (3판, Wiley, New York, 1999)에 기술된다.

일 구현예에서, (단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을, 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,

R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 또는 카복시기의 적합한 보호기이고; 및

Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,

화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 산 전환을 위한 에스테르에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계, 여기서,

(i) Z³은 NHY, 및 Z⁴는 OH; 또는

(ii) Z³은 OH, 및 Z⁴는 NHY임;

(단계 1.2) 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화에 적합한 조건 하에서 고리화 시키는 단계;

(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온이고, 이는 또한 (3S)-3-(4-{[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]옥시}-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 2,6-피페리딘디온, 3-[1,3-디하이드로-4-[[4-(4-모르폴린일메틸)페닐]메톡시]-1-옥소-2H-이소인돌린-2-일]-, (3S)-로도 알려진다.

일 구현예에서, R은 C_1-6 알킬; C_3-6 시클로알킬; C_1-6 할로알킬; C_2-10 헤테로알킬; C_3-6 헤테로시클로알킬; 1 내지 3개의 아릴로 치환된 C_1-6 알킬 또는 C_2-10 헤테로알킬; 또는 -SiR^a ₃이고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_5-14 아릴이다.

일 구현예에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 테트라히드록시피란일 (THP), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸아민 (SEM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에틸 (TMSE), 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 또는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)이다. 일 구현예에서, R은 메틸, tert-부틸, 또는 벤질이다. 일 구현예에서, R은 메틸이다. 다른 구현예에서, R은 tert-부틸이다. 또 다른 구현예에서, R은 벤질이다.

일 구현예에서, Y는 수소이다.

일 구현예에서, Y는 적합한 아미노 보호기이다. 일 구현예에서, Y는 알릴, t-부틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, t-부틸디메틸실록시메틸, 피발론일옥시메틸 (pivaloyloxymethyl), 시아노메틸, 피롤리디노메틸, 메톡시, 벤질옥시, 메틸티오, 트리페닐메틸티오, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 4-메톡시페닐, 4-(메톡시메톡시)페닐 (4-(methyoxymethoxy)phenyl), 2-메톡시-1-나프틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-아세톡시-4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 비스(4-메톡시페닐)메틸 (DAM), 비스(4-메톡시페닐)페닐메틸, 비스(4-메틸설피닐페닐)메틸, 트리페닐메틸 (Tr), 9-페닐플루오레닐 (Pf), 비스(트리메틸실릴)메틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, p-톨루엔설포닐 (Ts), 부텐일, (E)-2-(메톡시카보닐)비닐, 디에톡시메틸, 1-메톡시-2,2-디메틸프로필, 또는 2-(4-메틸페닐설포닐)에틸이다. 일 구현예에서, Y는 벤질, 4-메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐이다. 일 구현예에서, Y는 벤질이다.

에스테르를 산으로 전환시키기 위한 방법 (단계 1.1)은 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (3판, Wiley, New York, 1999)를 참조하라.

일 구현예에서, 단계 1.1은 산의 존재 하에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 유기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 R^bCOOH의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 R^bSO₃H의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어난다. 다른 구현예에서, 단계 1.1은 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1은 캄포르설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1은 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 무기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 염산, 황산, 질산, 또는 인산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 염산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 염기의 존재 하에서 일어난다. 일부 구현예에서, 염기는 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 알칼리 금속 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 소듐 t-부톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 질소 함유 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1은 NH₄OH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; DBU)의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1은 수소화에 의해 일어난다.

화학식 (III)의 화합물의 고리화 (단계 1.2)는 이 분야의 당업자에 따라 임의의 탈수제 또는 탈수제의 임의의 조합과 함께 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 탈수제 (또는 탈수제의 임의의 조합)는 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 탈수제 (또는 탈수제의 임의의 조합)는 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 포스겐 (phosgene), 디포스겐 (diphosgene), 트리포스겐 (triphosgene), 옥살일 클로라이드 (oxalyl chloride), 카보디이미드, 무수물 (anhydride) 또는 혼합 무수물 (mixed anhydride), 페놀, 또는 화학식 (A)의 화합물 이고 (을 함유한다):

(A)

여기서, 각각의 A¹ 및 A²는 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴기이다. 일부 구현예에서, 탈수제 (또는 탈수제의 임의의 조합)는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오로포스페이트 (BOP), N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethyllaminopropyl)carbodiimide; EDCI), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트 (2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate; TBTU), O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트 (TDBTU), 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (DIC), 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 이다 (을 함유한다). 일부 구현예에서, 탈수제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트 (TBTU)이다. 다른 구현예에서, 탈수제는 분자체 (molecular sieve)이다.

물이 반응 혼합물로부터 제거될 때, 화학식 (III)의 화합물의 고리화 (단계 1.2)이 일어날 수 있다. 단계 1.2의 일 구현예에서, 물이 공비 증류 (azeotropic distillation)에 의해 제거된다. 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 기타 기술은 이 분야의 당업자에 잘 알려져 있다.

화학식 (III)의 화합물의 고리화 (단계 1.2)는 또한 탈수제의 부존재 하 또는 물의 제거 없이 일어날 수 있다.

일 구현예에서, Y가 수소인, 화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 단계 1.3은 필요하지 않다.

일 구현예에서, Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이 아니고, 단계 1.3이 필요하다. 적합한 아미노 보호기를 자리잡게 하고 제거하기 위한 반응 조건은 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (3판, Wiley, New York, 1999)에 기술된 것을 포함하는, 이 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 일 구현예에서, Y는 벤질이고, 단계 1.3은 수소화에 의해 일어난다.

선택적으로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염은, 산과 반응시킴에 의해 서로 다른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다 (단계 1.4). 일 구현예에서, 단계 1.4는 화학식 (I)의 유리 염기 (free base)를 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 단계 1.4는 화학식 (I)의 염을 유리 염기로 전환시키는 단계, 및 유리 염기를 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.4는 화학식 (I)의 염을 이의 서로 다른 약학적으로 허용가능한 염으로 직접적으로 전환시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다.

일 구현예에서, 하기 스킴 1a에 도시된 바와 같이, 단계 1.1 및 단계 1.2는, 화학식 (III)의 화합물의 분리 없이, 일-용기 (one-pot) 내에서 일어난다.

스킴 1a

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,

Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,

(i) Z³은 NHY, 및 Z⁴는 OH; 또는

(ii) Z³은 OH, 및 Z⁴는 NHY임;

(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하고;

상기 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나는 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온이다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 C_1-6 알킬; C_3-6 시클로알킬; C_1-6 할로알킬; C_2-10 헤테로알킬; C_3-6 헤테로시클로알킬; 1 내지 3개의 아릴로 치환된 C_1-6 알킬 또는 C_2-10 헤테로알킬; 또는 -SiR^a ₃이고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_5-14 아릴이다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 테트라히드록시피란일 (THP), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸아민 (SEM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에틸 (TMSE), 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 또는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 메틸, tert-부틸, 또는 벤질이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 메틸이다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 tert-부틸이다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; R은 벤질이다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; Y는 수소이다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; Y는 적합한 아미노 보호기이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; Y는 알릴, t-부틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, t-부틸디메틸실록시메틸, 피발론일옥시메틸 (pivaloyloxymethyl), 시아노메틸, 피롤리디노메틸, 메톡시, 벤질옥시, 메틸티오, 트리페닐메틸티오, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 4-메톡시페닐, 4-(메톡시메톡시)페닐 (4-(methyoxymethoxy)phenyl), 2-메톡시-1-나프틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-아세톡시-4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 비스(4-메톡시페닐)메틸 (DAM), 비스(4-메톡시페닐)페닐메틸, 비스(4-메틸설피닐페닐)메틸, 트리페닐메틸 (Tr), 9-페닐플루오레닐 (Pf), 비스(트리메틸실릴)메틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, p-톨루엔설포닐 (Ts), 부텐일, (E)-2-(메톡시카보닐)비닐, 디에톡시메틸, 1-메톡시-2,2-디메틸프로필, 또는 2-(4-메틸페닐설포닐)에틸이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; Y는 벤질, 4-메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; Y는 벤질이다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 수소화에 의해 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 벤질이고 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 수소화/고리화에 의해 일-용기 내에서 일어나고, 여기서 고리화는 산 또는 염기에 의해 촉진된다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 염기의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 NaOH 또는 KOH의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 소듐 t-부톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 유기산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 R^bCOOH의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 브뢴스테스산 또는 루이스산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 R^bSO₃H의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 메탄설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 다른 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 캄포르설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 메탄설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 무기산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 염산, 황산, 질산, 또는 인산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 염산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 염산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어난다.

단계 1.1 및 단계 1.2는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 임의의 용매, 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임 (glyme), 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.

단계 1.1 및 단계 1.2는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 임의의 반응 온도에서, 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 85 ℃ 내지 약 95 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 90 ℃이다.

단계 1.1 및 단계 1.2는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 임의의 반응 시간에서, 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 48 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 3 시간 내지 약 12 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이다.

일 예시적 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나고, 여기서 용매는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 약 90 ℃이고, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이다.

일 예시적 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나고, 여기서 용매는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 약 90 ℃이고, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이고, 물은 공비 증류에 의해 제거된다.

단계 1.3 및 1.4는 상기 및 본원에서 기술된 바와 같다.

다른 구현예에서, 하기 스킴 1b에 도시된 바와 같이, 임의의 중간체 또는 임의의 이론에 제한됨이 없이, 화학식 (I-a)의 화합물은 일 단계로 화학식 (II)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

스킴 1b

일 구현예에서, (단계 1.i) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을, 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,

Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,

화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 고리화에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계;

일 구현예에서, Y는 수소이다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 수소화에 의해 일어난다. 일 구현예에서, R은 벤질이고, 단계 1.i는 수소화에 의해 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.i는 NaOH 또는 KOH의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.i는 소듐 t-부톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 산의 존재 하에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 유기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 R^bCOOH의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.i는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 브뢴스테스산 또는 루이스산의 존재 하에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 R^bSO₃H의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어난다. 다른 구현예에서, 단계 1.i는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.i는 캄포르설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.i는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.i는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.i는 무기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 염산, 황산, 질산, 또는 인산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.i는 염산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.i는 염산의 존재 하에서 일어난다.

단계 1.i는 임의의 용매, 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.

단계 1.i는 임의의 반응 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 85 ℃ 내지 약 95 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 90 ℃이다.

단계 1.i는 임의의 반응 시간에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 48 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 3 시간 내지 약 12 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이다.

일 예시적 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.i는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어나고, 여기서 용매는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 약 90 ℃이고, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이다.

일 예시적 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.i는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어나고, 여기서 용매는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 약 90 ℃이고, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이고, 물은 공비 증류에 의해 제거된다.

일 예시적 구현예에서, Y는 벤질이고, R은 메틸이고, 단계 1.i는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 예시적 구현예에서, Y는 벤질이고, R은 메틸이고, 단계 1.i는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일어나고, 여기서 용매는 아세트산이고, 반응 온도는 약 100 ℃이고, 반응 시간은 약 8 시간이다.

단계 1.3 및 1.4는 상기 및 본원에서 기술된 바와 같다.

다른 구현예에서, Y의 탈보호화는 글루타르이미드 고리의 형성과 동시에 일어날 수 있다. 하기 스킴 1c에 도시된 바와 같이, 임의의 중간체 또는 임의의 이론에 제한됨이 없이, 화학식 (I)의 화합물은 일 단계로 화학식 (II)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

스킴 1c

일 구현예에서, (단계 1.a) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을, 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,

Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,

화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 고리화 및 탈보호화에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계; 및

일 구현예에서, Y는 수소이다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 수소화에 의해 일어난다. 일 구현예에서, R은 벤질이고, 단계 1.a는 수소화에 의해 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.a는 NaOH 또는 KOH의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 메틸이고, 단계 1.a는 소듐 t-부톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 산의 존재 하에서 일어난다. 일부 구현예에서, 산은 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 유기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 R^bCOOH의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.a는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 R^bSO₃H의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴이다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어난다. 다른 구현예에서, 단계 1.a는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.a는 캄포르설폰산의 존재 하에서 일어난다. 또 다른 구현예에서, 단계 1.a는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.a는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 1.a는 무기산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 염산, 황산, 질산, 또는 인산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 1.a는 염산의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, R은 tert-부틸이고, 단계 1.a는 염산의 존재 하에서 일어난다.

단계 1.a는 임의의 용매, 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다.

단계 1.a는 임의의 반응 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 85 ℃ 내지 약 95 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 90 ℃이다.

단계 1.a는 임의의 반응 시간에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 48 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 3 시간 내지 약 12 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 8 시간 내지 약 9 시간이다.

단계 1.4는 상기 및 본원에서 기술된 바와 같다.

6.2.2 화합물 (II)의 제조

일 구현예에서, 하기 스킴 2에 도시된 바와 같이, (단계 2) 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염과, 치환 (displacement)에 적합한 조건 하에서, 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서,

Z¹ 및 Z²는 상기 및 본원에서 기술된 바와 같고; 및

L은 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, -OSO₂C₆H₄-p-Me (파라-톨루엔설포네이트), 또는 적합한 이탈기인, 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

스킴 2

L은 이 분야의 당업자에 알려진 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 일 구현예에서, L은 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, 또는 -OSO₂C₆H₄-p-Me (파라-톨루엔설포네이트)이다. 일 구현예에서, L은 할로겐이다. 일 구현예에서, L은 플루오로이다. 다른 구현예에서, L은 클로로이다. 또 다른 구현예에서, L은 브로모이다. 또 다른 구현예에서, L은 아이오도이다.

Z¹, Z², R, 및 Y는 상기 및 본원에서 정의된 바와 같다. R기의 선택은 단계 2에서 중요하다. 입체 장애 (sterically hindered) R기, 예컨대, tert-부틸은, 일반적으로 비-입체장애 R기, 예컨대, 메틸 보다 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (II)의 화합물로의 더 높은 전환을 야기한다.

화학식 (IV) 의 화합물 내의 페놀기로 이탈기 L의 치환 (단계 2)은 염기의 존재 하에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 2는 알칼리 금속 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 2는 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 2는 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 2는 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 2는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 2는 질소 함유 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 2는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 존재 하에서 일어난다.

단계 2는 임의의 용매, 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 다른 구현예에서, 용매는 디메틸포름아마이드이다.

단계 2는 임의의 반응 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃이다.

단계 2는 임의의 반응 시간에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 48 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 12 시간 내지 약 24 시간이다.

단계 2는 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 임의의 몰비율에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율 (화학식 (VI)의 화합물 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비율)은 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 5:1 내지 약 1:5이다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1.5:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1.1:1 내지 약 1:1.1이다. 일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1:1다.

일 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, L은 클로로이다. 일 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, L은 클로로이고, 여기서 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어난다. 일 예시적 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, L은 클로로이고, 여기서 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어나고, 용매는 디메틸포름아마이드이고, 반응 온도는 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃이고, 반응 시간은 약 12 시간 내지 약 24 시간이고, 화학식 (V)의 화합물에 대한 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1:1이다.

화학식 (II)의 화합물 내의 에테르 결합의 형성은 이 분야의 당업자에 알려진 다른 화학적 전환에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) 및 PPh₃의 존재 하에서, 이의 라세미형 화학식 (IV)의 화합물, 및 화학식 (B)의 알콜 사이의 미츠노부 반응(Mitsnobu reaction)은 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에서 보고되었다.

(B)

실리카 겔 크로마토그래피가 종종 미츠노부 반응의 커플링 산물의 정제를 위해 요구된다. 스킴 2에 도시된 바와 같은 염기성 치환 공정 (basic displacement process)은 보고된 미츠노부 반응 보다 다음 이점을 가진다: (1) 효율적이고 확장가능한; (2) 높은 전환; 및 (3) 실리카 겔 크로마토그래피의 필요 없는 간단한 정제.

6.2.3 화합물 (V)의 제조

일 구현예에서, 하기 스킴 3에 도시된 바와 같이, (단계 3.1) 화학식 (VI)의 화합물을, 여기서,

각각의 L은 독립적으로 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, -OSO₂C₆H₄-p-Me (파라-톨루엔설포네이트), 또는 적합한 이탈기임,

모르폴린 (morpholin), 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시는 단계; 및

(단계 3.2) 선택적인 추출 (extraction)에 의해, 화학식 (V)의 화합물을 선택적으로 정제시키는 단계를 포함하는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

스킴 3

각각의 L은 독립적으로 이 분야의 당업자에게 알려진 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 일 구현예에서, 각각의 L은 독립적으로 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, 또는 -OSO₂C₆H₄-p-Me (파라-톨루엔설포네이트)이다. 일 구현예에서, 각각의 L은 독립적으로 할로겐이다. 일 구현예에서, 둘 모두의 L은 클로로이다. 다른 구현예에서, 하나의 L은 클로로이고, 다른 L은 -OSO₂CH₃이다.

모르폴린으로 이탈기 L의 치환 (단계 3.1)은 염기의 존재 하에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 제자리 (in situ)에서 생성된다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 알칼리 금속 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로젠카보네이트, 포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 또는 디하이드로젠포스페이트의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 LiOH, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, Na₃PO₄, K₃PO₄, Na₂HPO₄, K₂HPO₄, NaH₂PO₄, 또는 KH₂PO₄의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 3.1은 M-R^c 또는 M-OR^c의 존재 하에서 일어나며, 여기서 M은 알칼리 금속이고; 및 R^c는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-10 알킬이다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 단계 3.1은 질소 함유 염기의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 존재 하에서 일어난다. 일 구현예에서, 단계 3.1은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 일어난다. 다른 구현예에서, 모르폴린 자체는 염기로서 역할을 한다.

단계 3.1은 임의의 용매, 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 다른 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 이소프로필 아세테이트이다.

반응 온도, 반응 시간 및 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율 (화학식 (VI)의 화합물 대 모르폴린의 몰비율)이 화학식 (V)의 화합물의 최적의 전환을 달성하는데 중요하다. 특정 경우에, 상승된 반응 온도, 연장된 방응 시간, 및/또는 과량의 모르폴린이 다량의 부산물 1,4-비스(모르폴리노메틸)벤젠 또는 이의 염의 형성을 야기할 수 있다.

단계 3.1은 임의의 반응 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 실온이다.

단계 3.1은 임의의 반응 시간에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 5 분 내지 약 48 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 24 시간이다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 20 시간 내지 24 이하의 시간이다.

단계 3.1은 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 임의의 몰비율에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 5:1 내지 약 1:5이다. 일부 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 1.5:1 내지 약 1:1.5이다. 일 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 1:1.5이다. 다른 구현예에서, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 1:1이다.

단계 3.1은 대개 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염, 및 부산물 1,4-비스(모르폴리노메틸)벤젠, 또는 이의 염의 혼합물을 야기한다. 혼합물은 적합한 용매 또는 적합한 용매의 조합 내에서, 선택적인 추출에 의해, 선택적으로 분리될 수 있다 (단계 3.2). 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일 구현예에서, 용매는 메탄올이다.

일 예시적인 구현예에서, 둘 모두의 L은 클로로이고, 여기서 단계 3.1은 이소프로필 아세테이트의 용매 내에서 일어나고, 반응 온도는 약 실온이고, 반응 시간은 약 20 시간 내지 24 이하의 시간이고, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 1:1.5이고; 화합식 (V)의 화합물은 메탄올 내에서 선택적인 추출에 의해, 선택적으로 정제된다.

다른 예시적 구현예에서, 하나의 L은 클로로이고, 다른 L은 -OSO₂CH₃이고, 여기서 단계 3.1은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 일어나고, 용매는 아세토니트릴이다.

6.2.4 화합물 (IV)의 제조

화합식 (IV)의 화합물은 이 분야의 당업자에 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물의 제조가, 여기서 R이 메틸이고, 상기 화합물이 이의 라세미형인, 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에 보고되었다.

일 구현예에서, (단계 4) 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을:

(VII), 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY이고; 및

R¹은 적합한 페놀 보호기임,

탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호 시키는 단계를 포함하는 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

적합한 페놀 보호기는 이 분야의 당업자에 잘 알려져있다. 보호기를 자리잡게 하고 제거하기 위한 반응 조건 및 반응기의 선택 및 사용이 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (3판, Wiley, New York, 1999)에 기술된다. 일 구현예에서, R¹은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 프로파르길 (propargyl), 시아노메틸, 2-브로모에틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸아민 (SEM), 테트라하이드로피라닐 (THP), 벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 또는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 메틸 카보네이트, t-부틸 카보네이트 (BOC), 벤질 카보네이트, 디메틸포스피닐, 메탄설포네이트, 또는 톨루엔설포네이트이다.

일 예시적인 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고, 여기서, 반응은 테트라부틸암모니움 플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride; TBAF)의 존재 하에서 메탄올 내에서 일어난다.

6.2.5 화합물 (VII)의 제조

화학식 (VII)의 화합물은 이 분야의 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VII)의 화합물의 제조가, 여기서 R이 메틸이고, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고, 상기 화합물이 이의 라세미형인, 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에 보고되었다.

일 구현예에서, (단계 5) 화학식 (VIII)의 화합물을:

(VIII), 여기서,

R¹은 적합한 페놀 보호기이고; L¹ 및 L²는, 독립적으로, 할로겐, OR², OCOR², OSO₂R², OPO₃R², 또는 적합한 이탈기이고;

여기서, R²는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 포화, 부분적 포화, 또는 불포화 C_1-10 알킬; 또는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴임,

화학식 (IX)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염과:

(IX), 여기서,

(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는

(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY임,

고리화에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

L¹ 및 L²는, 독립적으로, 이 분야의 당업자에 알려진 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 일 구현예에서, L¹ 및 L²는, 독립적으로, 할로겐, 메톡시, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, 또는 -OSO₂C₆H₄-p-Me (파라-톨루엔설포네이트)이다. 일 구현예에서, L¹은 메톡시이고, L²는 브로모이다.

일 예시적인 구현예에서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고, L¹은 메톡시이고, L²는 브로모이고, 여기서, 반응은 KH₂PO₄의 존재 하에서 아세토니트릴 내에서 일어난다.

다른 예시적인 구현예에서, Y는 수소이고, R은 메틸이고, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고, L¹은 메톡시이고, L²는 브로모이고, 여기서 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 아세토니트릴 내에서 일어난다.

6.2.6 화합물 (VIII)의 제조

화학식 (VIII)의 화합물은 이 분야의 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물의 제조가, 여기서 R¹은 t-부틸디메틸실릴이고, L¹은 메톡시이고, L²는 브로모인, 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에 보고되었다.

일 구현예에서, (단계 6) 화학식 (X)의 화합물을 이의 벤질 위치에서 할로겐화에 적합한 조건 하에서 할로겐화 시키는 단계:

(X)

를 포함하는 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

일 구현예에서, 할로겐화 반응은 유리 라디칼 브롬화이다. 유리 라디칼 브롬화는 라디칼 개시제 (raidcal initiator)의 존재 하에서 자외선, 일광, 또는 가열에 의해 개시될 수 있다. 브롬화 시약 및 유리 라디칼 브롬화를 위한 조건은 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 일 예시적인 구현예에서, 브롬화 시약은 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS)이고, 라디칼 개시제는 2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴) (AIBN)이고, 용매는 이소프로필 아세테이트이다.

6.2.7 화합물 (X)의 제조

화학식 (X)의 화합물은 이 분야의 당업자에 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물의 제조가, 여기서 R¹은 t-부틸디메틸실릴이고, L¹은 메톡시인, 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에 보고되었다.

일 구현예에서, (단계 7) 화학식 (XI)의 화합물을 보호기와 보호화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계:

(XI)

를 포함하는 상기 화학식 (X)의 화합물을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

일 예시적인 구현예에서, L¹은 메톡시이고, 여기서 보호화는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아마이드의 용매 내에서 일어난다.

6.2.8 화합물 (XI)의 제조

화학식 (XI)의 화합물은 이 분야의 당업자에 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XI)의 화합물의 제조가, 여기서 L¹은 메톡시인, 미국 특허공개번호 제2011/0196150호에 보고되었다.

일 구현예에서, (단계 8) 3-히드록시-2-메틸벤조산을 알콜과 에스테르화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (XI)의 화합물을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

산으로부터 에스테르를 제조하기 위한 방법은 이 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 에스테르화는 산성 조건 하에서 산을 알콜과 반응 시킴에 의해 일어난다. 일 예시적인 구현예에서, 알콜은 메탄올이고, 반응은 황산의 존재 하에서 일어난다.

6.2.9 추가적인 구현예

일 구현예에서, 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공되며, 여기서 Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나고; L은 클로로이고, 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어난다.

일 구현예에서, 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공되며, 여기서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나고; L은 클로로이고, 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어나고; 여기서 단계 3.1은 이소프로필 아세테이트의 용매 내에서 일어나고, 반응 온도는 약 실온이고, 반응 시간은 약 20 시간 내지 24 이하의 시간이고, 모르폴린에 대한 화학식 (VI)의 화합물의 몰비율은 약 1:1.5이고; 및 화학식 (V)의 화합물은 메탄올 내에서 선택적인 추출에 의해 선택적으로 정제된다.

일 구현예에서, 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공되며, 여기서, Y는 수소이고, R은 tert-부틸이고, 단계 1.1 및 단계 1.2는 벤젠설폰산의 존재 하에서 일-용기 내에서 일어나고; L은 클로로이고, 단계 2는 K₂CO₃의 존재 하에서 일어나고; 여기서, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고, 단계 4는 테트라부틸암모니움 플루오라이드(TBAF)의 존재 하에서 메탄올 내에서 일어난다.

일 구현예에서, (단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 산 전환을 위한 에스테르에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계;

여기서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; 및

여기서, 상기 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,

(단계 2) 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며;

여기서, 화학식 (V)의 화합물은,

(단계 3.1) 화학식 (VI)의 화합물을 모르폴린, 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계, 및

(단계 3.2) 선택적인 추출에 의해, 화학식 (V)의 화합물을 선택적으로 정제시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며;

여기서, 상기 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,

(단계 4) 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;

여기서, 상기 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,

(단계 5) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염과, 고리화에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;

여기서, 화학식 (VIII)의 화합물은,

(단계 6) 화학식 (X)의 화합물을 이의 벤질 위치에서 할로겐화에 적합한 조건 하에서 할로겐화 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;

여기서, 상기 화학식 (X)의 화합물은,

(단계 7) 화학식 (XI)의 화합물을 보호기와 보호화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;

여기서, 상기 화학식 (XI)의 화합물은,

(단계 8) 3-히드록시-2-메틸벤조산을 알콜과 에스테르화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;

여기서, R, R¹, R², Y, L, L¹, 및 L²는 상기 및 본원에서 정의된 바와 같은, 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

상기 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 포함된다.

본 발명의 공정은 또한 화학식 (IX)의 화합물을 이의 상응하는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체로 치환함을 통해, 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체의 제조에 적합하다는 것으로 이해된다. 추가적으로, 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 라세미체는 이 분야에 알려진 방법 및 본원에서 제공되는 방법에 따라 합성 경로로 임의의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 라세미화에 의해 합성될 수 있다.

6.3 광학순도의 향상

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 광학순도를 증가 시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일반적으로, 광학순도는 최적의 ee_eu를 야기하는 조건 하에서 재결정화 또는 마쇄 (trituration)에 의해 증가될 수 있다.

일 구현예에서, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제1 시료를, 용매 또는 용매들의 혼합물 내에서 재결정화 또는 마쇄 (trituration)시켜, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제2 시료를 야기하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 제2 시료가 상기 제1 시료 보다 더 높은 ee를 가지는 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 광학순도를 증가시키거나 향상시키기 위한 공정이 본원에서 제공된다.

일 구현예에서, 광학순도는 재결정화에 의해 증가된다. 다른 구현예에서, 광학순도는 마쇄 (trituration)에 의해 증가된다.

일 구현예에서, 광학순도는 재결정화 또는 마쇄 (trituration) 전 광학순도에 비해 재결정화 또는 마쇄 (trituration) 후 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 그 초과만큼 증가될 수 있다.

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제1 시료 (즉, 광학순도가 증가될 시료)는 무수 형태 (anhydrous form), 유리염기 형태 (freebase form), 수화물 형태 (hydrate form), 용매화물 형태 (solvate form), 염 형태 (salt form), 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일 구현예에서, 제1 시료는 무수 유리염기 형태이다. 다른 구현예에서, 제1 시료는 유리염기 수화물 형태이다. 또 다른 구현예에서, 제1 시료는 유리염기 THF 용매화물 형태이다. 또 다른 구현예에서, 제1 시료는 HCl 염 형태이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 제1 시료는 무수 염산 HCl 염 형태이다.

제1 사료의 ee는 0% 내지 약 95%일 수 있다. 일 구현예에서, 제1 시료의 ee는 약 25% 내지 약 90%이다. 일 구현예에서, 제1 시료의 ee는 약 50% 내지 약 80%이다. 일 구현예에서, 제1 시료의 ee는 약 75%이다.

재결정화 또는 마쇄 (trituration)는 임의의 용매 또는 용매의 임의의 조합 내에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 물, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나 용매의 조합은 물, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 다른 구현예에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다.

일 구현예에서, 용매는 알콜이다. 일 구현예에서, 용매는 메탄올이다.

일 구현예에서, 용매는 알콜 및 물의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물의 혼합물이다. 일 구현예에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물의 90:10 혼합물이다. 다른 구현예에서, 용매는 이소프로필 알콜 및 물의 95:5의 혼합물이다.

재결정화 또는 마쇄 (trituration)는 임의의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 10 ℃ 내지 약 80 ℃이다. 일 구현예에서, 온도는 약 22 ℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 55 ℃이다.

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제2 시료 (즉, 광학순도의 증가 후의 화합물)는 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제1 시료와 동일한 형태이거나 서로 다른 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 제2 시료는 제1 시료와 서로 다른 형태이다. 다른 구현예에서, 제2 시료는 제1 시료와 동일한 형태이다. 일 구현예에서, 제1 시료와 제2 시료 모두는 HCl 염 형태이다.

제2 시료의 ee는 제1 시료의 ee 보다 더 높다. 일 구현예에서, 제2 시료의 ee는 약 50 이상의 %, 약 60 이상의 %, 약 70 이상의 %, 약 80 이상의 %, 약 85 이상의 %, 약 90 이상의 %, 약 91 이상의 %, 약 92 이상의 %, 약 93 이상의 %, 약 94 이상의 %, 약 95 이상의 %, 약 96 이상의 %, 약 97 이상의 %, 약 98 이상의 %, 약 99 이상의 %, 약 99.5 이상의 %, 약 99.9 이상의 %, 약 99.95 이상의 %, 약 99.99 이상의 %, 또는 약 100%이다.

일 구현예에서, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제1 시료는 75%의 ee를 가지는 HCl 염 형태이고, 마쇄 (trituration)는 55 ℃에서 메탄올 내에서 일어나서, 97.5%의 ee를 가지는 HCl 염 형태인 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제2 시료를 야기한다.

상기 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 포함된다.

7. 실시예

본원에서 사용된 바와 같이, 이들 공정, 스킴 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관습은, 특정 약어가 특별하게 정의됨에도 불구하고, 동시대의 과학 논문, 예를 들어, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에 사용된 것과 일치된다. 특별하게, 그러나 제한없이, 다음 약어는 본 명세서의 도처에 및 실시예 내에서 사용될 수 있다: g (그램; grams); mg (밀리그램; milligrams); mL (밀리리터; milliliters); μL (마이크로리터; microliters); M (몰의; molar); mM (밀리몰의; millimolar); μM (마이크로몰의; micromolar); eq. (당량; equivalent); mmol (밀리몰; millimoles); Hz (헤르츠; Hertz); MHz (메가헤르츠; megahertz); hr 또는 hrs (시간 또는 시간들; hour 또는 hours); min (분; minutes); 및 MS (질량분석; mass spectrometry). 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 제공되는 화합물 내의 물 함량은 칼 피셔 (Karl Fisher; KF) 방법에 의해 결정된다.

다음 모든 실시예에 대하여, 달리 명시되지 않는 한, 본 기술 분야의 당업자 에게 알려진 표준 반응 마무리 (work-up) 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨온도)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 수행되었다. 본원에서 예시된 합성 방법론은 특정 실시예의 사용을 통하여 응용 화학(applicable chemistry)을 예시하기 위한 의도이며, 본 개시의 범위를 가르키는 것은 아니다.

실시예 1

메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트 {methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzoate}의 합성

단계 1:

3-히드록시-2-메틸벤조산 (3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid) {250 g, 1.32 몰(mole)}을 질소 하에 자켓식 보텀 드롭 3구 플라스크 (jacketed bottom drop three neck flask) 내 메탄올 (2500 mL, 10X)에 첨가되었다. 황산 (48.3 g, 0.49 몰)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 8 시간 내지 17 시간 동안 교반하였다. 전환(conversion)이 >98% 이었을 때, 상기 혼합물은 3X 부피로 상압 증류되었다(atmospherically distilled). 잔류물 (residue)을 20 ℃로 식혔고 적어도 30분에 걸쳐 물에 첨가하였다 (500 mL, 2X). 시드 (Seed) (2 g, 0.01X)가 첨가되었고 혼합물은 적어도 1시간 동안 20 ℃에서 교반되었다. 물(1500 mL, 6X)이 적어도 3시간에 걸쳐 20 ℃에서 첨가되었고 혼합물은 적어도 1 추가적인 시간 동안 20 ℃에서 교반되었다. 고체가 여과되었고, pH ≥3일 때까지 9:1 물:메탄올 (500 mL, 2X 각각)로 세 번 세척되었다. KF ≤ 0.1%일 때까지 고체는 35 내지 45 ℃에서 진공 하에 건조되어 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (methyl 3-hydroxy-2-methylbenzoate)를 수득하였다 (235.3 g, 86% 수율); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm.

단계 2:

메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (110 g, 662 mmol)가 3 리터 자켓식 보텀 드롭 반응기 (3 liter jacketed bottom drop reactor) 내의 DMF (660 mL, 6X)에 첨가되었다. 혼합물을 5 ℃로 식혔고, 이미다졸 (113 g, 1655 mmol, 1.03X)을 상기 용액에 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (tert-Butyldimethylsilyl chloride) (110 g, 728 mmol, 1X)가 첨가되었고, 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 20℃ 까지 데웠고 0.2 이하의 %의 출발 페놀이 남을 때까지, 적어도 2 시간 동안 교반하였다. 30℃ 미만의 온도를 유지하면서, 이소프로필 아세테이트 (770 mL, 7X)가 첨가되었고, 그리고나서 물 (1100mL, 10X)가 천천히 첨가되었다. 혼합물이 교반되었고, 정치되었고, 분할되었다(split). 유기층은 물(770mL, 7X 각각)로 3 추가적 횟수로 세척되었고, KF가 0.05 이하의 %일 때까지, 6X 부피로 40 내지 55 ℃에서 진공하에 증류되었다. 메틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트 산물이 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되는 이소프로필 아세테이트로서 보관되었다 (기대 (expected) 168 g, 90% 수율); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) ppm.

단계 3:

메틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트의 이소프로필 아세테이트의 용액 (157 g, 560 mmol, 단계 2로부터, 잔류물 없는 페놀 (residue free phenol) ≤ 0.2%의 양과 함께)을 3 리터 자켓식 보텀 드롭 반응기에 첨가되었다. 필요하다면 추가적인 이소프로필 아세테이트가 첨가되고 혼합물이 40 내지 55℃에서 진공 하에 증류되어 총부피가 약 9X (1410 mL, KF ≤ 0.05%)로 야기되었다. 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1-Bromopyrrolidine-2,5-dione) (NBS, 103.6 g, 580 mmol, 0.66X) 및 2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴) {2,2'-(diazene-1,2-diyl)bis(2-methylpropanenitrile)} (AIBN, 1.9 g, 11 mmol, 0.012X)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 적어도 2시간에 걸쳐 70℃로 가열되었고, 2시간 동안 70℃에서 교반되었다. 색깔이 오렌지에서 노랑으로 변화했다. 전환 (conversion)이 95 미만의 %이었을때, 추가적인 0.05 몰당량(molar equivalent)의 NBS가 첨가되었고 혼합물이 1시간 동안 70℃에서 교반되었다. 전환이 95%에 도달될 때까지, 필요하다면, 공정이 반복되었다. 혼합물을 20 ℃로 식히고 적어도 1 시간동안 20℃로 유지했다. 고체 {숙신이미드(succinimide)}가 여과되었고 이소프로필 아세테이트로 세척되었다 (75 mL, 0.5X). 여과액 (filtrate)이 물 (1413 mL, 9X) 내의 아황산 나트륨의 용액 (157 g, 1X), 이어서 물 (315 mL, 2X)로 세척되었다. 유기층이 ~2X 부피로 30 내지 40 ℃에서 진공 하에 증류되었다. KF가 0.1 이하의 %일 때까지, 필요하다면, 추가적인 이소프로필 아세테이트 (315 mL, 2X)가 첨가되었고 2X 부피로 다시 증류되었다. 그리고 나서, 유기층이 30 내지 40 ℃에서 증류되어 오일로서 메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트을 수득하였다 (기대 (expected) 180 g, 90% 수율); NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.47 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.30 (s, 6H) ppm.

실시예 2

(S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-tert-butyl 5-amino-4-(4-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate}의 합성

단계 1:

메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트 (250 g, 696 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 염산염 (183 g, 765 mmol)이 질소 하에 오버헤드 교반기(overhead agitation)를 가지는 5 리터 자켓식 보텀 드롭 용기 (5 liter jacketed bottom drop vessel) 내 아세토니트릴 (2150 mL, 8.6X)에 첨가되었다. 디이소프로틸에틸아민 (Diisopropylethylamine; DIEA, 303 mL, 1.74 mmol, 1.2X)이 첨가되었고, 혼합물이 24 내지 45 시간동안 45 내지 50℃에서 가열되었다. 전환이 ≥ 97%이었을 때, 상기 혼합물은 4X 부피로 50 미만의 ℃에서 진공 하에 증류되었다. 물 (2500 mL, 10X) 내 KH₂PO₄ (190 g, 1.32 mmol, 0.75X)의 수성 세척 용액이 별도의 용기(separate vessel)에서 제조되었다. 반응 혼합물이 20 내지 25 ℃로 식혀졌고, 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE, 1500 mL, 6X)가 첨가되었다. 혼합물이 절반의 인산염 용액으로 2번 그리고 물 (500 mL, 2X)로 2번 세척되었다. 혼합물은 4X 부피 (1000 mL)로 상압 증류되었다. KF ≤ 0.2%일 때까지, 필요하다면 추가적인 MTBE가 첨가되고 혼합물이 다시 4X 부피로 증류되었다. 메탄올 (1500 mL, 6X)이 그리고 나서 첨가되었고, 혼합물이 4X 부피로 25 내지 35℃에서 진공 하에 증류되었다. MTBE가 몰 (mole)로 메탄올에 대해 5 이하의 %일 때까지, 필요하다면 추가적인 메탄올이 첨가되고 혼합물이 다시 4X 부피로 증류되었다. 미정제(crude) (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트가 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 2:

메탄올 (1500 mL, 6X)이 단계 1로부터의 미정제 (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 첨가되었다. 테트라부틸암모니움 플루오라이드 3수화물 (Tetrabutylammonium fluoride trihydrate) (35 g, 0.14X)가 첨가되었다. 혼합물이 12 내지 24 시간동안 15 내지 25 ℃에서 교반 되었다. 전환이 99.5%에 도달할 때까지, 필요하다면, 교반이 연장되었다. 혼합물이 3.5 내지 4X 부피 (875 내지 1000 mL)로 45 미만의 ℃에서 진공 하에 증류되었다. 칸막이 (Baffle)가 반응기 내로 삽입되었고, 온도가 15 내지 25 ℃로 조정되었고, 시드(1.25 g, 0.005X)가 첨가되었다. 물 (1750 mL, 7X) 이 7 시간에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 12 내지 24 시간 동안 교반되었다. 고체가 여과 되었고, 물 (500 mL, 2X)로 세척되었고, KF ≤ 0.5%일 때까지 40 ℃에서 질소 블리드(nitrogen bleed)와 함께, 감압 하에 건조되었다. 미정제 (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-tert-butyl 5-amino-4-(4-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate}가 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 3:

단계 2로부터의 미정제 (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트가 오버헤드 교반기(overhead agitation), 열전대(thermocouple) 및 질소 대기(nitrogen atmosphere)를 가지는 2 리터 플라스크 내 아세토니트릴 (750 mL, 3X)에 첨가되었다. 혼합물이 60 내지 70 ℃로 가열되었고 4 내지 5 시간동안 이 범위에서 교반되었다. 혼합물은 4 내지 5 시간에 걸쳐 15 내지 25 ℃로 식혀졌고 12 내지 24 시간 동안 이 범위에서 교반되었다. 고체가 여과되었고, 아세토니트릴 (250 mL, 1X)로 세척되었고, LOD (Loss On Drying) ≤ 1%일 때까지, 35 내지 45 ℃에서 질소 스위프 (nitrogen sweep)와 함께 감압 하에서 건조되어 (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다 (182 g, 78% 수율); MS m/z: 335.1 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10.03 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.21 - 1.93 (m, 4H), 1.34 (s, 9H) ppm.

실시예 3

4-(4-(클로로메틸)벤질)모르폴린 염산염 {4-(4-(chloromethyl)benzyl)morpholine hydrochloride}의 합성

1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (50 g, 286 mmol)이 반응 용기 (reaction vessel) 내 이소프로필 아세테이트 (500 mL, 10X)에 첨가되었다. 고체가 용해될 때, 모르폴린 (37.5 mL, 428 mmol)가 단일 부분 (single portion)에 첨가되었다. 혼합물이 20 내지 24 이하의 시간 동안 실온에서 교반되었다. 고체 (모르폴린-HCl 및 비스-모르폴린 부산물)이 여과되었고 이소프로필 아세테이트 (50 mL)로 세척되었다. 여과액이 물 (125 mL)로 2번, 5% 소금물 (brine) (100 mL)로 1번 세척되었다. 유기상은 공비혼합물을 이용하여 (azeotropically) 또는 MgSO₄로 건조되었다. 2-프로판올 (IPA, 50 mL, 5 - 6 N) 내 HCl이 건조된 유기상에 첨가되었다. 먼저 20 mL가 천천히 첨가되어 좋은 시드 베드 (seed bed)를 자리잡게했다. 결과물인 백색 고체는 여과되었고, 이소프로필 아세테이트 (100 mL)로 세척되었고, 여과기 (filter) 상에서 일정한 중량 (constant weight)으로 건조되어 미정제 산물 (crude product)을 수득하였다 (39.4 g, 80.3% 스트렝스 산물 (strength product) 및 19.7% 비스-모르폴린 부산물을 포함, 56.4% 수율).

미정제 산물 (2.0 g, 80.3% 스트렝스, 48.8 mmol)이 메탄올 (20 mL, 10X)에 첨가되었고, 혼합물이 3 시간 동안 실온에서 교반되었다. 고체 (비스-모르폴린 부산물)이 여과되었고 린스되지 않았다. 이소프로필 아세테이트 (20 mL)가 여과액에 첨가되었고, 메탄올이 대기압에서 증류되어 제거되었다. 헤드 온도가 메탄올의 끓는 온도 (64 - 65 ℃)로부터 빠르게 떨어졌을 때, 메탄올 제거가 충분이 완료되었다고 간주되었다. 혼합물은 실온으로 식혀졌고 하룻밤 교반되었다. 결과물인 고체는 빠른 진공 여과(rapid vacuum filtration)에 의해 여과되었고, 이소프로필 아세테이트 (1 - 2 mL)로 세척되었고, 깔때기 오버 진공(funnel over vacuum)에서 일정한 중량으로 건조되어 백색 결정 산물로서 4-(4-(클로로메틸)벤질)모르폴린 염산염을 수득하였다(1.3 g, 81% 수율); MS m/z: 226.1, 228.0 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.56 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.00 (m, 4H) ppm; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 138.9, 131.8, 129.3, 129.1, 63.0, 58.4, 50.6, 45.5 ppm.

실시예 4

(S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-tert-butyl 5-amino-4-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate}의 합성

(S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (160 g), 4-(4-(클로로메틸)벤질)모르폴린 염산염 (138 g, 0.87X) 및 포타슘 카보네이트 (165 g, 1.04X)가 5 리터 자켓식 용기 내 DMF (960 mL, 6X)에 첨가되었다. 혼합물이 40 내지 50 ℃로 가열되었고 12 내지 24 시간 동안 교반되었다. 혼합물이 25 내지 35 ℃로 식혀졌고, 그리고 나서 에틸 아세테이트 (1600 mL, 10X) 및 물 (1600 mL, 10X)이 첨가되었다. 혼합물이 25 내지 35 ℃로 교반되었고, 정치되었고, 분할되었다. 추가적인 에틸 아세테이트 (800 mL, 5X) 및 물 (800 mL, 5X)이 첨가되었다. 혼합물이 25 내지 35 ℃로 교반되었고, 정치되었고, 분할되었다. 복합 유기층(combined organic phase)이 물 (400 mL, 2.5X)로 4번 세척되었다. 유기층은 6X 부피로 50 미만의 ℃에서 진공 하에 증류되었다. 추가적인 에틸 아세테이트 (2880 mL, 18X)가 연속적으로 추가되었고, 약 6X 부피가 유지되도록 증류를 계속하였다. 온도가 40 내지 45 ℃로 조정되었고, 그리고 나서 시드 (0.8 g, 0.005X)가 첨가되었다. 혼합물이 약 30분 동안 유지되어 시드 베드를 만들었고, 그리고나서 헵탄 (960 mL, 6X)이 약 1.5 시간에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물이 약 1 내지 1.5 시간에 걸쳐 15 내지 25 ℃로 식혀졌고, 적어도 1 시간 동안 15 내지 25 ℃로 교반되었고, 16 시간 동안 유지되었다. 고체가 여과되었고, 헵탄: 에틸 아세테이트 (총 5X, 2.5X 헵탄, 2.5X 에틸아세테이트)로 세척되었고, LOD (Loss On Drying) ≤ 1%일 때까지, 35 내지 45 ℃에서 질소 스위프 (nitrogen sweep)와 함께 감압 하에서 건조되어 백색 고체로서 (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다 (215.3 g, 86% 수율); MS m/z: 524.3 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.57 (br s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.34 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 9H) ppm; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 171.8, 171.3, 167.8, 153.4, 137.7, 135.3, 133.3, 130.2, 129.5, 129.0, 127.6, 115.1, 114.6, 79.7, 69.4, 66.2, 62.1, 53.5, 53.1, 44.8, 31.8, 27.6, 24.8 ppm.

실시예 5

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 베실레이트 {(S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione besylate}의 합성

벤젠설폰산 (68.7 g, 0.39X)이, 오버헤드 교반기(overhead agitation), 열전대(thermocouple), 추가적인 깔때기(funnel), 및 콘덴서(condenser)를 갖는 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)이 장착된 5 리터 자켓식 보텀 드롭 용기 (5 liter jacketed bottom drop vessel) 내에, 반응에 걸쳐 추가적인 깔때기로부터 콘덴서로 나가는 질소의 흐름과 함께, 아세토니트릴 (1400 mL, 8X)에 첨가되었다. KF ≤ 0.1%일 때까지, 필요하다면, 혼합물이 아세토니트릴과 함께 대기적으로 연속적으로 증류되었다. (S)-tert-부틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (175 g, 1X)가 그리고 나서 첨가되었다. 혼합물은 4시간 동안 시간 당 1 내지 3X 부피의 아세토니트릴의 비율로 90℃에서 증류되었다. 시드 (1.75 g, 0.01X, 17.5 mL의 아세토니트릴 내 슬러리 (slurry)로서)가 첨가되었다. 혼합물은 4 내지 5 추가적인 시간 (총 8 내지 9 시간)동안 시간 당 1 내지 3X 부피의 아세토니트릴의 비율로 연속적으로 증류되었다. 혼합물은 약 1 내지 4 시간에 걸쳐 15 내지 25 ℃로 식혀졌고, 적어도 1 시간 동안 15 내지 25 ℃에서 교반되었다. 고체가 여과되었고, 아세토니트릴 (350 mL, 2X)로 세척되었고, 질소 블리드(nitrogen bleed)와 함께, 35 내지 50 ℃에서, 감압 하에서 건조되어 백색 고체로서 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 베실레이트를 수득하였다 (169.1 g, 83% 수율); MS m/z: 450.3 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10.98 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.61 (br dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.26 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 17.4, 13.2, 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H) ppm; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 172.9, 171.0, 168.0, 153.3, 148.2, 138.3, 133.4, 131.5, 130.0, 129.9, 128.8, 128.5, 127.9, 127.7, 125.5, 115.4, 115.0, 69.0, 63.2, 59.0, 51.6, 50.9, 45.1, 31.2, 22.4 ppm.

실시예 6

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 {(S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride}의 합성

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 베실레이트 (75 g, 1X) 및 중탄산나트륨 (소듐 비카보네이트; sodium bicarbonate) (11.4 g, 0.15X)가 오버헤드 교반기 및 질소 블랭킷(blanket)을 가지는 3 리터 자켓식 보텀 드롭 용기 내 메틸 아세테이트 (1350 mL, 18X) 및 물 (300 mL, 4X)에 첨가되었다. 고체가 용해될 때까지, 혼합물이 15 내지 25 ℃에서 교반되었다. 혼합물이 정치되었고, 분할되었다. 물 (75 mL, 1X)이 유기상에 첨가되었고, 15 내지 25℃에서 5분 동안 교반되었고, 정치되었고, 분할되었다. 6M HCl (24.7 mL, 0.33X)이 좋은 교반과 함께 별도의 용기 내 이소프로판올 (IPA, 300 mL, 4X)에 첨가되었다. 시드 (1.5 g, 0.02X)가 HCl/IPA 용액에 첨가되었고, 온도가 35 내지 45℃로 조정되었다. 메틸 아세테이트 용액이 그리고 나서 4 내지 5 시간에 걸쳐 HCl/IPA 용액에 첨가되었다. 첨가 후, 혼합물이 0.5 시간 동안 40℃에서 교반되었고, 0.5 시간에 걸쳐 22℃로 식혀졌고, 하룻밤 (~16 시간) 22 ℃에서 정치되었다. 고체가 여과되었고, 메틸 아세테이트 (225 mL, 3X, 매회)로 2번 세척되었고, 40℃에서, 질소 블리드(nitrogen bleed)와 함께, 감압 하에서 건조되어 백색 고체로서 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 수득하였다 (48.1 g, 80% 수율, 99.55% 순도 (HPLC), 98.3% ee); 계산된 C₂₅H₂₈ClN₃O₅에 대한 분석: C 61.79, H 5.81, N 8.65, Cl 7.30; found C 61.70, H 5.71, N 8.58, Cl 7.46; MS m/z: 450.2 (M+1); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11.56 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.19 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 17.4, 13.2, 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H) ppm; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 172.8, 171.0, 168.0, 153.4, 138.0, 133.4, 131.7, 130.0, 129.8, 128.9, 127.8, 115.4, 115.0, 69.0, 63.0, 58.6, 51.6, 50.6, 45.1, 31.2, 22.4 ppm; 시차주사열량분석 (DSC) 열분석도가 도 1에 도시되었다; X-선 분말 회절도 (XRD)가 도 2에 도시되었다; 열중량 (TGA) 열분석도가 도 3에 도시되었다.

실시예 7

(S)-메틸 5-(벤질아미노)-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-methyl 5-(benzylamino)-4-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate}의 합성

(S)-메틸 5-(벤질아미노)-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트가 (S)-tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 염산염을 (S)-메틸 4-아미노-5-(벤질아미노)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-methyl 4-amino-5-(benzylamino)-5-oxopentanoate}로 교체함으로써, 실시예 2 및 4와 동일한 조건 하에서 제조되었다.

실시예 8

(S)-1-벤질-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 {(S)-1-benzyl-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione}의 합성

아르곤 하, 톨루엔 내 (S)-메틸 5-(벤질아미노)-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 {(S)-methyl 5-(benzylamino)-4-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate} (2.5 mmol) 및 p-TsOH1수화물 (1.25 mmol)의 혼합물이 8 시간동안 교반되었다. 용매가 증발된다. 미정제물이 에테르 (50 mL) 내에서 취해졌고, 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 20 mL)로 세척되었다. 유기상이 건조되고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-1-벤질-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 수득하였다

실시예 9

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 {(S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione}의 합성

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온이 2일 동안 Pd/C의 존재 하에서 아세트산 내에서 수소화(hydrogenation)함으로써 (S)-1-벤질-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온으로부터 제조된다.

실시예 10

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 {(S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione}의 광학순도의 향상을 위한 조건의 스크리닝

처음에 ee_eu가 22℃에서 아세토니트릴 내 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유리염기 (freebase) 및 이의 상응하는 무수의 유리염기 라세미 화합물을 이용하여 측정되었고 불리하게 높았음 (94.7%)이 밝혀졌다. (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유리염기의 수화된 형태 (hydrated form)가 이어서 수득되었고, 22 ℃에서 이의 상응하는 수화물 라세미 화합물을 가지는 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 수화물의 ee_eu가 불리하게 남았다 (89.2%). (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 THF 용매화물이 또한 수득되었고, 22 ℃에서 이의 상응하는 무수물 라세미 화합물(anhydrate racemic compound)를 가지는 상기 용매화물의 ee_eu가 개선되었다 (68.5%). 그런데, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 THF 용매화물은 THF의 독성때문에 적합한 약물 물질이 아니며, 따라서 대안적인 접근이 요구되었다.

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 HCl 염 및 상응하는 라세미 화합물의 HCl 염의 ee_eu가 연구되었고 22 ℃에서 물:공-용매 (이소프로판올이 공-용매로서 사용되었다)의 비율에 의존적임이 밝혀졌고, 이는 (S)-거울상 이성질체 또는 라세미 화합물 중 어느 하나 또는 둘 모두의 수화물의 존재를 암시했다 (도 4). 물리적 특징화 (Physical characterization)는 라세미 화합물의 HCl 염이 열역학적으로 안정한 결정 형태로 판명된 수화물이었다는 것을 확인했다. 단일 거울상 이성질체의 HCl 염이 열역학적으로 안정한 무수 형태로서 남았다. 낮은 물 분획 (low water fraction) (~5%)에서 ee_eu가 유리하게 낮았으나 (~70%), 절대 용해도(absolute solubility)가 꽤 낮았다. 카이랄 향상(chiral upgrade)을 제공하는데 필요한 용매 및 장치 용량 (equipment capacity)의 양은 비현실적이고 비경제적일 것이다. 예를 들어, 90% ee로부터 98% ee로 향상시키기 위해, kg 출발물질 당 200 L 용매가 필요한 것으로 계산되었다.

라세미 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 HCl 염의 메탄올 용매화물이 이어서 제조되었고 상응하는 수화물로부터 약간 변형된 XRPD 패턴을 보여주었다. 메탄올의 존재 하에서, 주위 온도 (22℃)에서, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 HCl 염 및 상응하는 라세미 화합물 사이의 유리한 ee_eu가 달성되었다 (72.4%). 이 ee_eu로부터, 90% ee로부터 98% ee로 향상을 달성하는데 kg 출발물질 당 46 L 용매가 요구될 것으로 계산되었으며, 이는 개선이지만 여전히 바람직하지 않다.

용매화된 결정 형태는 종종 그들의 무수 상응물 보다 더 낮은 녹는점을 가지며, 더 나아가 상응하는 무수물(anhydrate)에 비해, 온도가 증가될 때 상대적으로 더 큰 용해도를 가진다. 이 현상은 개선된 ee_eu를 수득하는데 사용되었다. HCl 염의 공융 용해도 (eutectic solubility)를 아무것도 타지 않은 메탄올(neat methanol), 90/10 이소프로판올/물 및 95/5 이소프로판올/물에 대한 온도의 함수로서 결정되었다 (도 5). 모든 세 시스템에서, 일반적인 용매화물/무수물 열역학적 관계로부터 예상된 바와 같이, 온도가 증가되었을 때 ee_eu가 감소했다. 메탄올 시스템은 온도에 대한 가장 강력한 민감도를 보여주었고 일반적으로 낮은 ee_eu를 보여주었다. (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 모든 결정 형태, 용매 및 온도를 가로질러 수득된 가장 낮은 ee_eu가, 55 ℃에서, ee_eu = 8%를 가지는, 메탄올 내 HCl 염으로 발생되었다. 이 결과를 기초로, 메탄올 내 55℃에서 90% ee로부터 98% ee로 향상을 달성하는데 kg 출발물질 당 2.1 L 용매가 요구되는 것으로 계산되었으며, 이는 다른 조건에 비해 큰 개선이다.

실시예 11

(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 {(S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride}의 광학순도의 향상을 위한 시행(trial run)

75% ee를 가지는 미정제 (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 혼합물 (4 g)을 약 1.5 시간 동안 55 ℃에서 28 mL 메탄올 내에서 마쇄 (trituration)되었고, 그리고 나서 55 ℃에서 여과되었다. 습식 산물 (wet product)이 그리고 나서 메탄올로 세척되었고 진공 오븐에서 건조되었다. 건조된 산물의 결과적인 광학순도가 97.5% ee {2.5 g, (S)-거울상 이성질체의 70% 회수율 (recovery yield)}로 밝혀졌다.

Claims

화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(I)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정으로서,
(단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(II)
또는 이의 염을, 여기서,
(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는
(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 또는 카복시기의 적합한 보호기이고; 및
Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,
화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 산 전환을 위한 에스테르에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계:

(III), 여기서,
(i) Z³은 NHY, 및 Z⁴는 OH; 또는
(ii) Z³은 OH, 및 Z⁴는 NHY임;
(단계 1.2) 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화에 적합한 조건 하에서 고리화 시키는 단계:

(I-a);
(단계 1.3) Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호화 시키는 단계; 및
(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 R^bCOOH의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴인 공정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 벤조산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 R^bSO₃H의 존재 하에서 일어나며, 여기서 R^b는 수소, 치환되거나 비치환된 C_1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C_1-10 할로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C_5-14아릴인 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 메탄설폰산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1은 벤젠설폰산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.2는 탈수제의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.2는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트 (TBTU)의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.2는 공비 증류에 의해 일어나는 공정.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈의 용매, 또는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는, 용매의 조합 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 아세토니트릴의 용매 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2에 대한 반응 온도는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃인 공정.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2에 대한 반응 온도는, 별도로 또는 일-용기 내에서, 약 90 ℃인 공정.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2에 대한 반응 시간은, 별도로 또는 일-용기 내에서, 약 1 분 내지 약 14 일인 공정.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1.1 및 단계 1.2에 대한 반응 시간은, 별도로 또는 일-용기 내에서, 약 8 시간 내지 약 9 시간인 공정.
화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(I)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정으로서,
(단계 1.i) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(II)
또는 이의 염을, 여기서,
(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는
(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 또는 카복시기의 적합한 보호기이고; 및
Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,
화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화에 적합한 조건 하에서 전환시키는 단계:

(I-a);
(단계 1.3) Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호화 시키는 단계; 및
(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정.
화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(I)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제조하기 위한 공정으로서,
(단계 1.a) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(II)
또는 이의 염을, 여기서,
(i) Z¹은 NHY, 및 Z²는 OR; 또는
(ii) Z¹은 OR, 및 Z²는 NHY; 여기서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 또는 카복시기의 적합한 보호기이고; 및
Y는 수소, 또는 적합한 아미노 보호기임,
화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 고리화 및 탈보호화에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계; 및
(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R은 C_1-6 알킬; C_3-6 시클로알킬; C_1-6 할로알킬; C_2-10 헤테로알킬; C_3-6 헤테로시클로알킬; 1 내지 3개의 아릴로 치환된 C_1-6 알킬 또는 C_2-10 헤테로알킬; 또는 -SiR^a ₃이고, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_5-14 아릴인 공정.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 테트라히드록시피란일 (THP), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸아민 (SEM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에틸 (TMSE), 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 또는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)인 공정.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸, tert-부틸, 또는 벤질인 공정.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 tert-부틸인 공정.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 적합한 아미노 보호기인 공정.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 벤질, 4-메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부톡시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐인 공정.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 수소인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 2) 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을:

(IV),
화학식 (V)의 화합물:

(V)
또는 이의 염과, 여기서, L은 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, -OSO₂C₆H₄-p-Me, 또는 적합한 이탈기임, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L은 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, 또는 -OSO₂C₆H₄-p-Me인 공정.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, L은 할로겐인 공정.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L은 클로로인 공정.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2는 염기의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2는 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈의 용매, 또는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는, 용매의 조합 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2는 디메틸포름아마이드의 용매 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에 대한 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃인 공정.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에 대한 반응 온도는 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃인 공정.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에 대한 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일인 공정.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에 대한 반응 시간은 약 12 시간 내지 약 24 시간인 공정.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물에 대한 상기 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 10:1 내지 약 1:10인 공정.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물에 대한 상기 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1.1:1 내지 약 1:1.1인 공정.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염은,
(단계 3.1) 화학식 (VI)의 화합물을:

(VI)
여기서, 각각의 L은 독립적으로 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, -OSO₂C₆H₄-p-Me, 또는 적합한 이탈기임,
모르폴린, 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시는 단계; 및
(단계 3.2) 선택적인 추출에 의해, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염을 선택적으로 정제시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L은 독립적으로 할로겐, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, -OSO₂CCl₃, -OSO₂CH₂CF₃, -OSO₂CH₂CCl₃, 또는 -OSO₂C₆H₄-p-Me인 공정.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 모두의 L은 클로로인 공정.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1은 염기의 존재 하에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1은 염기의 존재 하에서 일어나고 모르폴린 그 자체가 염기로서 역할을 하는 공정.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1은 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈의 용매, 또는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아마이드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는, 용매의 조합 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1은 이소프로필 아세테이트의 용매 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1에 대한 반응 온도는 약 -100 ℃ 내지 약 200 ℃인 공정.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1에 대한 반응 온도는 약 실온인 공정.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1에 대한 반응 시간은 약 1 분 내지 약 14 일인 공정.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.1에 대한 반응 시간은 약 20 시간 내지 24 이하의 시간인 공정.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 모르폴린에 대한 상기 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 10:1 내지 약 1:10인 공정.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 모르폴린에 대한 상기 화학식 (IV)의 화합물의 몰비율은 약 1:1.5인 공정.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3.2는 메탄올의 용매 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 4) 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을:

(VII)
여기서, R¹은 적합한 페놀 보호기임,
탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, tert-부틸, 시클로헥실, 알릴, 프로파르길, 시아노메틸, 2-브로모에틸, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸아민 (SEM), 테트라하이드로피라닐 (THP), 벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 또는 t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 메틸 카보네이트, t-부틸 카보네이트 (BOC), 벤질 카보네이트, 디메틸포스피닐, 메탄설포네이트, 또는 톨루엔설포네이트인 공정.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이고 단계 4는 테트라부틸암모니움 플루오라이드 (TBAF)의 존재 하에서 메탄올 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 5) 화학식 (VIII)의 화합물을:

(VIII), 여기서,
L¹ 및 L²는 독립적으로, 할로겐, OR², OCOR², OSO₂R², OPO₃R², 또는 적합한 이탈기이고;
여기서, R²는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 포화, 부분적 포화, 또는 불포화 C_1-10 알킬; 또는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴임,
화학식 (IX)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물:

(IX), 또는 이의 염과, 고리화에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 메틸이고, X는 브로모이고, 단계 5는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 아세토니트릴 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물은,
(단계 6) 화학식 (X)의 화합물을 이의 벤질 위치에서 할로겐화에 적합한 조건 하에서 할로겐화 시키는 단계:

(X)
를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 6은 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 및 2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴) (AIBN)의 존재 하에서 이소프로필 아세테이트 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물은,
(단계 7) 화학식 (XI)의 화합물을 보호기와 보호화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계:

(XI)
를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 7은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아마이드 내에서 일어나는 공정.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (XI)의 화합물은,
(단계 8) 3-히드록시-2-메틸벤조산을 알콜과 에스테르화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 8은 3-히드록시-2-메틸벤조산을 황산의 존재 하에서 반응 시킴에 의해 일어나는 공정.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태는,
(단계 1.1) 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염을 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염으로, 산 전환을 위한 에스테르에 적합한 조건 하에서, 전환시키는 단계;
(단계 1.2) 화학식 (III)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 고리화에 적합한 조건 하에서 고리화 시키는 단계;
(단계 1.3) Y가 수소가 아닌, 화학식 (I-a)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호화 시키는 단계; 및
(단계 1.4) 화학식 (I)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 염 형성에 적합한 조건 하에서 선택적으로 전환시키는 단계를 포함하고;
여기서, 단계 1.1 및 단계 1.2는 일-용기 내에서 일어나고; 및
여기서, 상기 화학식 (II)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 2) 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 화학식 (V), 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며;
여기서, 화학식 (V)의 화합물은,
(단계 3.1) 화학식 (VI)의 화합물을 모르폴린; 또는 이의 염과, 치환에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계, 및
(단계 3.2) 선택적인 추출에 의해, 화학식 (V)의 화합물을 선택적으로 정제시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며;
여기서, 상기 화학식 (IV)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 4) 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 탈보호에 적합한 조건 하에서 탈보호 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;
여기서, 상기 화학식 (VII)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은,
(단계 5) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 거울상 이성질체적으로 풍부한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 이의 염과, 고리화에 적합한 조건 하에서, 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;
여기서, 화학식 (VIII)의 화합물은,
(단계 6) 화학식 (X)의 화합물을 이의 벤질 위치에서 할로겐화에 적합한 조건 하에서 할로겐화 시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;
여기서, 상기 화학식 (X)의 화합물은,
(단계 7) 화학식 (XI)의 화합물을 보호기와 보호화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되고;
여기서, 상기 화학식 (XI)의 화합물은,
(단계 8) 3-히드록시-2-메틸벤조산을 알콜과 에스테르화에 적합한 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 광학순도를 높이기 위한 공정으로서,
(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제1 시료를, 용매 또는 용매들의 혼합물 내에서 재결정화 또는 마쇄 (trituration)시켜, (S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 제2 시료를 야기하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 제2 시료가 상기 제1 시료 보다 더 높은 ee를 가지는, 공정.
제68항에 있어서, 상기 용매는 메탄올인 공정.
제68항 내지 69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 시료 모두 HCl 염 형태인 공정.