JP2012512861A5

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Publication number: JP2012512861A5
Application number: JP2011541614A
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Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2013-01-17
Anticipated expiration: 2029-12-18

Description

ピペラジン化合物およびその塩酸塩の調製プロセス

本発明は一般式（Ｉ）のトランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−カルバミド化合物およびその塩酸塩および／またはその水和物および／またはその溶媒和物の調製のための新規プロセスに関するものであり、

ここで、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ_１−６アルキル、または
‐ Ｒ_１およびＲ_２は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
‐ １−３個の二重結合を含むＣ_２−７のアルケニル、または
‐ 任意に１つまたはそれ以上のＣ_１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、アリール、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ基またはハロゲン原子で置換された単環、二環または三環アリール基
‐ 任意に置換された単環、二環または三環Ｃ_３−１４シクロアルキル基
を表す。

一般式（Ｉ）の化合物の基本形はハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書に最初に開示された。明細書には式（Ｉ）の化合物の基本形の調製について３つの経路（Ａ、Ｂ、Ｃ法）が与えられている。“Ａ”法では一般式（Ｉ）の最終生成物を与えるように適切なアミンを（チオ）カルバモイルクロリドと反応させる。ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書のＡ法によれば“Ａ”法は生成物の収量はたった６５％で非常に長い反応時間を伴う。Ｂ法によればイソ（チオ）シアネートをアミン化合物と反応させる。“Ｂ”プロセスの難点は、この方法を使うと一般式（Ｉ）でＲ_１およびＲ_２基の１つが水素を表す化合物のみが調製されることである。ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書のＣ法によれば、適切なアミンがイソ（チオ）シアネート誘導体に変換され、ついでこのイソ（チオ）シアネート誘導体が式（Ｉ）の望ましい最終生成物を与えるようにアミンと反応される。Ｃ法の全収率は非常に低く、たった５２％である。

“Ａ”および“Ｃ”法の難点は、反応時間が長く（４８および２０時間）また収率が低い（６５％および５２％）ことである。その上、“Ａ”および“Ｃ”法では得られる最終生成物は適切な品質を与えるようにさらなる精製（再結晶）ステップで精製しなければならない。

ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書

我々の目的は一般式（Ｉ）の非置換または一および二置換カルバミド化合物を極めて高い収率で与えるプロセスを開発することであった。

驚くべきことに我々は式（ＩＩＩ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン

あるいはその塩および／または水和物および／または溶媒和物をＲがＣ_１−６の直鎖または分岐アルキルまたはすべてハロゲン化されたＣ_１−２アルキル、ＺがＲは上述の通りでＸはハロゲンである−Ｏ−Ｒまたは−Ｘである一般式（ＶＩ）の炭酸誘導体と反応させ、

ついで得られたＲが上述の通りである一般式（ＩＶ）の化合物を

一般式（Ｖ）のアミン誘導体

ここで、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ_１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ_２−７のアルケニル、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ_１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、アリール、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環Ｃ_３−１４シクロアルキル基、または
‐ Ｒ_１およびＲ_２は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す、
と反応させることによって、Ｒ_１およびＲ_２が上述の通りである一般式（Ｉ）の化合物が非常に高い収率で得られることを見出した。

本発明は一般式（Ｉ）の化合物およびその塩酸塩および／またはその水和物および／または溶媒和物の調製のための新規プロセスに関するものであり、

ここで、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したＣ_１−６アルキル、または
‐ １−３個の二重結合を含むＣ_２−７のアルケニル、または
‐ 任意に１またはそれ以上のＣ_１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、アリール、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環Ｃ_３−１４シクロアルキル基、または
‐ Ｒ_１およびＲ_２は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
である。

Ｒ_１およびＲ_２の意味において、アリール基は例えばフェニル、トリル、ナフチルまたはフェナントリル基を表す。

本発明によるプロセスの実施において、式（ＩＩＩ）のトランス４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン

あるいはその塩または水和物または溶媒和物を塩基の存在下で不活性溶媒中に溶解または分散し、ＲがＣ_１−６の直鎖または分岐アルキルまたはすべてハロゲン化されたＣ_１−２アルキル、ＺがＲは上述の通りでＸはハロゲンである−Ｏ−ＲまたはＸである一般式（ＶＩ）の炭酸誘導体と

ＲがＣ_１−６のアルキルまたはすべてハロゲン化されたＣ_１−２アルキルである一般式（ＩＶ）の化合物を与えるように反応する。

ついで得られた一般式（ＩＶ）の化合物をＲ_１およびＲ_２が上述の通りである一般式（Ｖ）のアミンと一般式（Ｉ）の化合物を与えるように反応する。

上記の反応は不活性溶媒中インサイツであるいは一般式（ＩＶ）の化合物を単離してから行ってもよい。

本発明によるプロセスで使用できる適切な溶媒は、不活性で水と混ざらない溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼンあるいはキシレンを含む。本発明の好ましい実施例では溶媒はジクロロメタンである。

本発明によるプロセスで使用できる適切な塩基は、有機塩基、好ましくは３級アミン、例えばトリエチルアミンを含む。

一般式（ＶＩ）の炭酸誘導体の意味での置換基は、Ｒが完全に塩素化されたアルキル基を表す場合、アルキル基は例えばトリクロロメチルまたはペンタクロロエチル基でよい。本発明の好ましい実施例では炭酸誘導体はクロロギ酸エステルあるいは炭酸ビス−トリクロロメチルである。

本発明によるプロセスの実施において、一般式（ＩＶ）と（Ｖ）間の反応は、単離ステップの後に一般式（ＩＶ）のウレタン化合物を一般式（Ｖ）のアミンと反応させるようなやり方で行うことができる。しかしながら、一般式（ＩＶ）の化合物の単離が難しいことにより、上記反応は好ましくは不活性溶媒中インサイツで一般式（Ｖ）の適切なアミンを式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の反応混合物に添加するようなやり方で行ってもよい。後者の場合、式（ＩＩＩ）の化合物からはじめて単離しない一般式（ＩＶ）の化合物を経て、一般式（Ｉ）の化合物が９０％を超える高収率で得られる。

技術文献を踏まえると本発明によるプロセスの利点は以下のようである：収率が５２−６５％から９５％に増加し、本法を用いることにより式（Ｉ）のＮ−一置換化合物に加えてＮ−二置換化合物もまた得ることができる。

本発明は一般式（Ｉ）のトランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−カルバミド塩基およびその塩酸塩の調製のためのプロセスに関する。

本発明の実施例では一般式（Ｉ）のトランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−カルバミド塩基を与えるように、水で稀釈後、反応混合物を有機溶媒で抽出し、式（Ｉ）の塩基化合物を既知の方法、好ましくは溶媒を除去することによって単離するようなやり方で、反応混合物の仕上げが行われる。

本発明の好ましい実施例では塩基は単離されないが、水で希釈した後反応混合物は塩酸でｐＨ２−４まで酸性化され、ついで反応混合物は蒸留によって水懸濁物に転換され、一般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が高純度で、収率９０％以上で単離される。

本発明はこれに限るものではないが以下の例で説明される。

〔実施例１〕
トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。そのようにして得られた懸濁液をクロロギ酸メチル２．３ｍｌ（０．０３ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２５ｍｌに５−１０℃の間の温度で加えた。得られた反応混合物を２０−２５℃の間の温度で３時間撹拌し、ついで３×１５０ｍｌ（１５０ｇ）の蒸留水で抽出した。有機相を真空で蒸発して残渣をメタノールから再結晶した。

このようにして標記化合物４．５ｇを得た。
収率：７２％
融点：１４３−１４７℃

〔実施例２〕
トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液をクロロギ酸イソプロピル３．７ｇ（０．０３ｍｏｌ）のトルエン溶液３０ｍｌに５−１０℃の間の温度で加えた。反応混合物を２０−２５℃の間の温度で３時間撹拌し、ついで３×１５０ｍｌ（１５０ｇ）の蒸留水で抽出した。有機相を真空で蒸発して得られた残渣をイソプロパノールから再結晶した。

このようにして標記化合物４．４ｇを得た。
収率：６７％
融点：１２８−１３１℃

〔実施例３〕
トランス−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン１３ｇの０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液１００ｍｌ（４０ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−（−５）℃の間の温度で３０分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水１００ｍｌを加えた。ついで水相のｐＨを濃塩酸の添加により７−８に調整し、反応混合物の容積を真空下で１３０ｍｌに濃縮した。得られた反応混合物にさらに蒸留水７０ｍｌを加え、混合物を真空下で１７０ｍｌに濃縮した。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物６．６ｇを得た。
収率：９５％
融点：２０８−２１１℃

〔実施例４〕
塩酸トランス−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式（ＩＩＩ）の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン１３ｇの０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液１００ｍｌ（４０ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−（−５）℃の間の温度で３０分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水１００ｍｌを加えた。ついで水相のｐＨを濃塩酸の添加により２−３に調整し、反応混合物を１３０ｍｌに濃縮し、さらに蒸留水７０ｍｌを加え、混合物を１７０ｍｌに濃縮した。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物６．７ｇを得た。
収率：９６％
融点：２２１−２２４℃

〔実施例５〕
塩酸トランス−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸一水和物６．７２ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン１３ｇの０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液１００ｍｌ（４０ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−（−５）℃の間の温度で３０分撹拌した後、反応混合物に蒸留水１００ｍｌを加え、水相のｐＨを濃塩酸の添加により２−３に調整した。反応混合物を真空下で１３０ｍｌに濃縮し、ついで、さらに蒸留水７０ｍｌを加え、混合物を１７０ｍｌに濃縮した。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

〔実施例６〕
１−トランス−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミド
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１６０ｍｌとトリエチルアミン１２．８ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液７５ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をアンモニアの０−（−１０）℃に冷却したメタノール溶液（１１０ｍｌ、１７ｇ／１００ｍｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−（−５）℃の間の温度で３０分撹拌した後、反応混合物を真空下で１００ｍｌに濃縮し、ついで蒸留水８００ｍｌを加えた。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物５．６ｇを得た。
収率：９４％
融点：２２１−２２４℃

〔実施例７〕
塩酸トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−Ｎ′−メチルカルバミド
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をメチルアミンの０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液（６０ｍｌ，１２．５ｇ／１００ｍｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−（−５）℃の間の温度で３０分撹拌した後、反応混合物に蒸留水１３０ｍｌを加え、ついで水相のｐＨを濃塩酸の添加により２−３に調整した。反応混合物を真空下で１２０ｍｌに濃縮し、さらに蒸留水７０ｍｌを加えた。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物６．６ｇを得た。
収率：９５％
融点：２３０−２５５℃

〔実施例８〕
塩酸トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバミド
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１６０ｍｌとトリエチルアミン１２．８ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液７５ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をアンモニアの０−（−１０）℃に冷却したメタノール溶液（１１０ｍｌ、１７ｇ／１００ｍｌ）に加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−１０℃で３０分撹拌した後、反応混合物を真空下で２０ｍｌに濃縮し、ついで蒸留水１４０ｍｌを加えた。水相のｐＨを濃塩酸の添加により２−３に調整した。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物５．８６ｇを得た。
収率：９０％
融点：２５０−２５３℃（分解）

〔実施例９〕
トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−炭酸アミド
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。そのようにして得られた反応混合物をモルホリン１０．４４ｇ（０．１２ｍｏｌ）の０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液７０ｍｌに加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−１０℃で３０分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水１００ｍｌを加え、水相のｐＨを濃塩酸の添加により７−８に調整した。反応混合物を真空下で１３０ｍｌに濃縮し、さらに蒸留水１００ｍｌを加えた。反応混合物の容積を真空で１５０ｍｌに減じた。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物６．５５ｇを得た。
収率：９３％
融点：２０４−２０６℃（分解）

〔実施例１０〕
塩酸トランスＮ−｛４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−炭酸アミド
式（ＩＩＩ）の化合物の二塩酸６．４５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌとトリエチルアミン１２．２５ｍｌの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を２０−２５℃の間の温度で１時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス（トリクロロメチル）４．９ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌに−５−（−１０）℃の間の温度で、１時間で加えた。得られた反応混合物をモルホリン１０．４４ｇ（０．１２ｍｏｌ）の０−（−１０）℃に冷却したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液７０ｍｌに加え、その間、反応混合物の温度を０℃以下に保った。０−１０℃で３０分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水１００ｍｌを加え、ついで水相のｐＨを２−３に調整した。反応混合物を真空下で１３０ｍｌに濃縮し、さらに蒸留水１００ｍｌを加えた。ついで反応混合物の容積を真空下で１５０ｍｌに減じた。懸濁液を２０−２５℃で１時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。

このようにして標記化合物７．１ｇを得た。
収率：９４％
融点：１９７℃（分解）