JPH08509005A - クロニジン誘導体の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 従来の公知の方法より、短い時間で、より費用がかからずそしてより安全である、クロニジン誘導体の新規な製造方法が見い出された。直接に環化されて対応する複素環生成物を生成することが出来る、式（Ｉ） （式中、Ａｒは置換されていないかあるいはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシからなる群から選ばれた１つまたはそれ以上の部分によって置換された、フェニルまたはナフチルであり、ＮＯ₂はパラまたはオルトの位置にあり、そしてｎは１〜４である）の新規なチオ尿素複合体がまた見い出された。

Description

【発明の詳細な説明】 クロニジン誘導体の新規な製造方法発明の背景 本発明はクロニジン誘導体の新規な製造方法に関する。特に、本発明は従来の 方法よりも短い時間で、より安価でそしてより安全な、クロニジン誘導体類を製 造する方法に関する。本発明はまたクロニジン誘導体を製造する新規な方法にお ける中間体として見い出された新規なチオ尿素複合体に関しそしてこれらの新規 なチオ尿素複合体が直接環化されることが出来ることの発見に関する。 クロニジン誘導体は多年にわたって知られていた。Recueil des Travaux Chim iques des Pays-Bas，第９７巻第５１頁（１９７８）にてTimmermans等は４−ニ トロクロニジンの合成を最初に報告した。その後で、Bulletin de la Societe C himique de France第５２０頁（１９７９）にてLeclercは４−ニトロクロニジン を合成するために同じ方法論を用いそしてＦｅ／ＨＣｌを用いてこの化合物を４ −アミノクロニジン（アプラクロニジン）に還元することを報告した。Journal of Medicinal Chemistry第３０巻第１２１４頁（１９８７）にてCounsellはまた 同じルートによる４−アミノクロニジンの合成を報告した。 Timmermans等およびLeclercの方法は大規模な合成のためには実施不可能であ ることが分かって、別の方法が開発された。これらの方法は米国特許第４，５１ ５，８００号（Cavero等）および米国特許第４，５１７，１９９号（York）に詳 細に記載されている。これらの特許において記載された方法は、保護、脱保護お よび精製の数工程を包含し、長い時間かかり且つ複雑である。また、これらの合 成において使用される化学剤は、危険であり、包含する装置に対して極度に腐食 性でありそして処分の問題を示す。発明の概要 従来の公知の方法より短時間で、より費用がかからずそしてより安全である或 る種のクロニジン誘導体の新規な製造方法が、今や予期せずに見い出された。 さらに特定的には、クロニジン誘導体を製造するための本新規な方法は直接環 化反応をうけてニトロアリールイミノ複素環を生成する新規なチオ尿素複合体の 発見を包含する。以前の文献は、非活性化チオ尿素についての置換反応が例え不 可能でなくとも困難であることを教示して来た。したがって、以前の文献は３つ の別々の方法、即ち、（ａ）ｓ−アルキル化；（ｂ）アミジノスルフィン酸また はスルホン酸への硫黄での酸化；または（ｃ）重金属触媒（鉛、銅または水銀塩 ）により、チオ尿素のチオカルボニル基の活性化を提供した。例えばCounsellに よるJournal of Medicinal Chemistry第３０巻第１２４１頁（１９８７）および ベルギー特許第８７２ ５８１号（１９７９）参照。本発明は、そのようなチオ 尿素の活性化の必要性を避けそしてニトロアリールイミノ複素環への新規なチオ 尿素複合体の直接環化が得られる一層簡単な方法を提供する。 特に本発明は還流下溶媒中で塩基、好ましくはアルキル−α，ω−ジアミンま たは金属水酸化物を添加することによるニトロアリール−ω−アミノチオ尿素の 直接環化のための新規な方法を提供する。 発明の詳細な記載 本発明の新規な方法は下に概略される６工程からなる： （式中、Ａｒは置換されていないかあるいはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシのような、１つ またはそれ以上の基で置換されているアリール基、好ましくはフェニルまたはナ フチルであり、ＮＯ₂はパラまたはオルトの位置にありそしてｎは１〜４である ）。 工程１において、置換されたまたは置換されていないｏ−またはｐ−ニトロア リールアミンは、還流下、トルエンまたは水のような溶媒中でチオホスゲンの添 加により対応するニトロアリールイソチオシアネートに転換される。 工程２は、該ニトロアリールイソチオシアネートを対応するω−アミノアルキ ルニトロアリールチオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物に転換するこ とを包含する。この転換は室温でまたは室温以下で溶媒中のアルキル−α，ω− ジアミンに該イソチオシアネートをゆっくり添加することにより行われる。工程 ２の生成物であるω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素，アルキルーα， ω−ジアミン溶媒和物（II）は新しく発見された複合体である： 工程３において、工程２の新規な生成物である複合体（II）は還流下溶媒中で 該複合体を加熱することにより直接環化されて対応する複素環生成物を生成する 。 次にこのニトロアリール生成物（III）は工程４において、アルコール性溶媒 中でラネーニッケルにより触媒作用で水素と反応されそして次にＨＣｌの添加に より、対応するアミノアリール二塩酸塩（IV）に転換される。次にその二塩酸塩 は工程５において一塩酸塩に転換されそしてその生成物は工程６において水から 再結晶化される。鉄／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水素のような 他の還元反応がまた使用されることが出来る。 別法において非複合化ω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素（VII）は 還流下溶媒中で塩基（例えば、ジアミノアルカン、イミダゾール類、金属水酸化 物、金属アルコキシド、金属炭酸塩）の添加により環化されることが出来る（工 程３．１） 加えられる塩基の不存在下の非複合化チオ尿素（VII）の加熱によっては所望の 複素環生成物を提供しないことを認識することは重要である。この別法の合成ル ートの、ニトロアリールイミノ複素環生成物（III）は次に上記工程４、５およ び６におけるとおりにして、アミン（IV）に還元され、中和されそして再結晶化 される。 工程３．１を達成させるために下に例示されるとおりにしてアルキルα，ω− ジアミン溶媒和物（II）から先ずニトロアリールチオ尿素遊離塩基（VII）が単 離される。 工程Ｉにおいて、複合体（II）の溶解はニトロアリールチオ尿素のＨＣｌ塩（ VI）を形成することにより得られる。これはメタノール中に複合体（II）を懸濁 させ、混合物が約１〜２のｐＨに達するまでＨＣｌガスを添加しそして次に得ら れた塩を濾過することにより行われる。 濾過されたＨＣｌ塩（VI）は工程ＩＩにおいてジクロロメタンおよびトリエチ ルアミン中にその（VI）を懸濁させることによりニトロフェニルチオ尿素遊離塩 基（VII）に転換される。その混合物は約４時間周囲温度でかき混ぜて遊離塩基 （VII）を生ずる。 好ましい方法において、工程Iの後であるがしかし同時の中和と環化が次に（V I）に水酸化ナトリウムと水を加えることにより得られて、（III）を生成する。 本発明の新規な方法は、ｐ−アミノクロニジン（アプラクロニジン(apracloni dine)）の製造において特に有用である。図式１Ａはｐ−アミノクロニジンの合 成のための一般的な新規な方法を記載する。 工程１ａにおいて、英国特許第１，１３１，７８０（Beck等）において記載さ れた方法にしたがってトルエンのような溶媒中においてチオホスゲンを加えるこ とにより２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンが２，６−ジクロロ−４−ニト ロフェニル−イソチオシアネート（１）に転換される。 工程２ａは、１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニト ロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物への（１）の転換を包含する 。 この転換は室温でまたは室温以下の温度で溶媒中のエチレンジアミンに該イソチ オシアネートをゆっくり加えることにより行われる。工程２ａの生成物である１ −（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ 尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）は新しく発見された複合体である。 生成物（２）は乾燥非結晶質固体として単離される。この固体のＮＭＲ分析によ り、１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル ）−チオ尿素とエチレンジアミンとが一緒に観察され、一方では、１−（２−ア ミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩 基（７）（図式２Ａ参照）の分析は該遊離塩基だけを示す。 さらに、該イソチオシアネートの、該チオ尿素への完全な転換のためには、２ モル当量の該エチレンジアミンを、１モル当量の該イソチオシアネートと反応さ せることが必要であることが観察された。１：１モル比の２，６−ジクロロ−４ −ニトロフェニル−イソチオシアネート：エチレンジアミンのそれだけでは、１ ／２モル当量の複合体（２）と１／２モル当量の未反応イソチオシアネートとを 生成する。 工程３ａにおいて、工程２ａの新規な生成物複合体（２）は還流下の溶媒中で その複合体を加熱することによりニトロクロニジン生成物に直接環化される。 次に、工程４ａにおいて、アルコール性溶媒中ラネーニッケルでの触媒作用で 水素と反応させそして次にＨＣｌの添加により、このニトロクロニジン（３）は ４−アミノクロニジン二塩酸塩（４）に転換される。その二塩酸塩は次に工程５ ａにおいて一塩酸塩（５）に転換されそしてその生成物は工程６ａにおいて水か ら再結晶化される。鉄／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水素のよう な他の還元反応がまた使用されることが出来る。 別法において、非複合化１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ −４−ニトロフェニル）チオ尿素（７）は、還流下溶媒中の塩基（例えば、ジア ミノアルカン、イミダゾール類、金属水酸化物、金属アルコキシドまたは金属炭 酸塩）の添加により環化されることが出来る（工程３．１ａ） 加えられる塩基の不存在下での非複合化チオ尿素（７）の加熱は所望の複素環生 成物を提供しないことを認識することは重要である。この別法の合成ルートのニ トロクロニジン生成物（３）は次に、上記工程４ａ、５ａおよび６ａにおけると おりにしてアミン（４）に還元され、中和されそして再結晶化されることが出来 る。 工程３．１ａを達成させるために、１−（２−アミノエチル）−３−（２，６ −ジクロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素遊離塩基（７）は下の図式２Ａに おいて例示されるとおりにして、エチレンジアミン溶媒和物からまず単離される 。 工程Ｉａにおいて、複合体（２）の溶解は１−（２−アミノエチル）−３−（ ２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素のＨＣｌ塩（６）を形成す ることにより得られる。これはメタノール中に複合体（２）を懸濁させ、混合物 が約１〜２のｐＨに達するまでＨＣｌガスを加えそして次に得られた塩を濾過す ることにより行われる。 濾過されたＨＣｌ塩（６）は、工程ＩＩａにおいてジクロロメタンおよびトリ エチルアミン中に（６）を懸濁させることにより１−（２−アミノエチル）−３ −（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素遊離塩基に転換される 。その混合物は約４時間周囲の温度でかき混ぜて、遊離塩基（７）を生ずる。 好ましい方法において工程Ｉａの後であるがしかし同時の中和と環化とが次に （６）に水酸化ナトリウムと水との添加により得られ、（３）を生成する。 以下の例において次の標準の略語が使用される：ｅｑ＝モル当量；ｇ＝グラム （ｍｇ＝ミリグラム）；Ｌ＝リットル；Ｍ＝molar（溶液１リットル中のグラム 分子数）；Ｎ＝規定（normal）；モル＝モル（ｍモル＝ミリモル）；ｍＬ＝ミリ リットル；ｍｍＨｇ＝水銀のミリメートル；ｍｐ＝融点；およびｐｓｉ＝ポンド ／ 平方インチ。さらに“ＮＭＲ”は核磁気共鳴分光法について言い、“ＩＲ”は赤 外分光法を言い。“ＭＳ”は質量分光法を言い、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラ フィを言いそして“Ｒ_f”は、溶媒フロントに対して薄層クロマトグラフィプレ ートまで移動する化合物の距離を言う。例１ ：ｐ−アミノクロニジン（アプラクロニジン（Apraclonidine）の合成 Ａ：２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル−イソチオシアネート（１）への２ ，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンの転換 機械的かき混ぜ機、温度計、および６Ｌ水トラップに接続されたコンデンサー を備えた１２Ｌの３つ首丸底フラスコに順次２，６−ジクロロ−４−ニトロアニ リン（５００ｇ、２．４２モル）、トルエン（５Ｌ）、チオホスゲン（５００ｇ 、４．３５モル）、およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６５モル）を 装入した。その混合物を１時間にわたって加熱還流させそして４時間還流下に維 持した。得られた黒色溶液を１５時間にわたって２３℃に冷却した。溶媒を回転 蒸発により除去しそして残留する黒色油状物をヘキサン（２Ｌ）で粉砕して結晶 化を起こさせた。１時間にわたって冷却後、さび色の固体を濾過により集め、ヘ キサン（１Ｌ）で洗浄しそして周囲の温度で空気乾燥して（１）の恒量４３７ｇ （７３％）を得た。（この物質は次の反応において使用されるのに適当な純度の ものであった：しかしながら（１）はまたヘキサンから高い収率で再結晶化され ることが出来る）。ヘキサン濾液を蒸発させそして残留物を１５時間高い真空下 に乾燥させて部分結晶化を生じさせた。その物質をヘキサン（１Ｌ）で粉砕しそ して濾過により集めた。ヘキサンからの再結晶化により８８．５ｇ重量の（１） の第２の収穫を得た。合計収量は５２５．５ｇ（８７％）であった。 シリカ上のフラッシュクロマトグラフィおよび次のヘキサンからの再結晶化に より精製されたサンプルは黄色針状結晶を提供し、次の物理的特性を有した： ｍｐ：７４−７７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．２３（Ｓ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２０００，１５５０，１３００ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１） Ｃ₇Ｈ₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 理論値：Ｃ，３３．７５；Ｈ，０．８１；Ｎ，１１．２５；Ｓ，１２．８７ 実測値：Ｃ，３３．８４；Ｈ，０．７９；Ｎ，１１．２５；Ｓ，１２．９６ Ｂ：１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル ）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）への２，６−ジクロロ−４−ニト ロフェニル−イソチオシアネート（１）の転換 窒素雰囲気下、機械的かき混ぜ機、温度計および１Ｌの添加漏斗を備えた１２ Ｌの３つ首丸底フラスコにトルエン（４Ｌ）及びエチレンジアミン（２４４ｍＬ 、３．６６モル、２．１ｅｑ）を装入した。氷／２−プロパノール浴を用いて溶 液を０℃に冷却しそしてトルエン（２Ｌ）中の（１）（４３２ｇ、１．７３モル ）の溶液を２時間にわたって滴下して加えた。２−プロパノール（１Ｌ）を加え そして５分後に固体を濾過により集め、２０％２−プロパノール／トルエンで洗 浄しそして周囲の温度で空気乾燥して生成物複合体（２）の６０２ｇ（該チオ尿 素対エチレンジアミンの化学量論的比に基づいて９４％そして３６９の分子量） の恒量を得た。この生成物は吸湿性でありそして乾燥および貯蔵中に空気から保 護されるべきである。 この複合体の熱感受性の性質の理由から、次の特性データは周囲の温度および 周囲の圧力で乾燥された物質についてのデータである。 ｍｐ：１２０℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．０７（ｓ，２Ｈ），４． ２６（ｂｓ，８Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，ｊ＝６Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ ，ｊ＝６Ｈｚ），２．６３（ｓ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１４９０，１３００，１１４０，１２００ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１），２７５，２０７，１０３ Ｃ₉Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０．６Ｃ₂Ｈ₈Ｎ₂として 理論値：Ｃ，３５．４８；Ｈ，４．３２；Ｎ，２１．１０；Ｓ，９．２９ 実測値：Ｃ，３５．３２；Ｈ，４．４９；Ｎ，２１．１３；Ｓ，９．０７。Ｃ：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジン （３）への１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフ ェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）の転換 底部排水管、機械的かき混ぜ機、温度計及びコンデンサーを備えた１２Ｌの３ つ首丸底フラスコに（２）（５００ｇ、１．３５モル）およびトルエン（４Ｌ） を装入しそして懸濁液を１５時間還流加熱した。この時間の間に懸濁液の色はさ び色から明るい黄色に変化した。混合物を２３℃に冷却しそして１Ｍの水性塩酸 （４Ｌ）を加えた。１０分間かき混ぜた後に二相（biphasic）混合物をセライト^R （Celite^R）中に通過させて濾過して粘い不溶性の物質を除去した。酢酸エチル （２Ｌ）と１Ｍ水性塩酸（１Ｌ）とを用いて同時にフラスコを洗浄して残留不溶 性物質を除去しそしてその洗浄液をろ過して元のトルエン／水性混合物に加えた 。相を分割しそして５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウムを用いて水性相をｐＨ７ ．０に中和した。１時間かき混ぜた後、黄色固体を濾過により集め、水（４Ｌ） およびｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で洗浄しそして周囲の温度で空気中で 乾燥して一定重量の１９５ｇ（５２％）の（３）を得た。 サンプル（１．０ｇ）をエタノールから再結晶化して次の物理的特性を示す黄 色結晶の０．９ｇを得た。 ｍｐ：２８９−２９２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１３（ｓ，２Ｈ），６． ７０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０，１６３３，１５５６，１４４７，１３１１，１２６ ７，１１４４ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋１） Ｃ₉Ｈ₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂として 理論値：Ｃ，３９．２９；Ｈ，２．９３；Ｎ，２０．３７ 実測値：Ｃ，３９．３７；Ｈ，２．９２；Ｎ，２０．４０Ｄ：２−〔（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン 二塩酸塩（４）への２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕 イミダゾリジン（３）の転換 ガラス内張りされた２ガロンのステンレススチール圧力反応器に、（３）（１ ５０ｇ、０．５５モル）、メタノール（１．５Ｌ）およびラネーニッケル触媒（ ３０ｇ）を装入した。ラネーニッケルはｐＨ１０での水中懸濁液として得られ た；しかしながら使用前に、その物質は水（５ｘ３００ｍＬ）及びメタノール（ ３ｘ３００ｍＬ）で洗浄された。最終の洗浄水のｐＨは７．０であった。 容器を密封しそして５０ｐｓｉになるまで水素を装入しそして２２時間２３℃ でかき混ぜた。得られた懸濁液をセライト^R（Celite^R）に通して触媒を除去しそ してパッド（pad）をメタノールで十分に洗浄した。合併した濾液及び洗浄液を １０Ｌの回転蒸発フラスコ中に入れそして反応混合物のｐＨが１．０になるまで 溶液中に塩化水素ガスを泡立てて吹き込んだ。８０ｇ（２．２モル）の塩化水素 がタンクから排出された。溶媒を回転蒸発により除去しそして残留する固体を２ −プロパノール（１Ｌ）と共にスラリー化した。溶媒を再び回転蒸発により除去 しそしてクリーム色固体を２−プロパノール（６００ｍＬ）で粉砕した。１時間 熟成（aging）の後に固体を濾過により集め、２−プロパノールおよびｔ−ブチ ルメチルエーテルで洗浄しそして６０℃及び２０ｍｍＨｇで１５時間乾燥させて 、１６７ｇ（９６％）の（４）を得た。 ｍｐ：２６０℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．２２（ｂｓ，１Ｈ，交 換可能），８．３９（ｂｓ，２Ｈ，交換可能），７．５８（ｂｓ，３Ｈ，交換可 能），６．８１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３０，２８８０，１６４４，１５８９ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）Ｅ：２−〔（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン 塩酸塩（５）への２−〔（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）イミノ〕イ ミダゾリジン二塩酸塩（４）の転換 機械的かき混ぜ機および温度計を備えた５Ｌの３つ首丸底フラスコに（４）（ １５０ｇ、０．４７モル）および水（５Ｌ）を装入した。５Ｍ水性水酸化ナトリ ウムを滴下して加えることにより懸濁液のｐＨを６．５に調節しそして得られた 懸濁液を２時間５℃に冷却した。灰白色の固体を濾過により集め、水（２Ｌ）お よびｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）で洗浄しそして６０℃および２０ｍｍＨ ｇで２４時間乾燥して１１５ｇ（８７％）の（５）を得た。Ｆ：再結晶化 （５）の１０ｇサンプルを水から再結晶化しそして８０℃および１ｍｍＨｇで ２４時間乾燥して５．６ｇの白色の結晶物質を得た。 その再結晶化物質は次の物理的特性を有した： ｍｐ：３００℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ，交換 可能），８．３５（ｂｓ，２Ｈ，交換可能），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．０２ （ｓ，２Ｈ，交換可能），３．６２（ｂｓ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０２，３３０４，３２００，３１３０，１６５２，１６１ ４，１５９２，１５００，１４７０ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１） Ｃ₉Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₄ＨＣｌとして 理論値：Ｃ，３８．３９；Ｈ，３．９４；Ｎ，１９．９０；Ｃｌ，３７．７８ 実測値：Ｃ，３８．３６；Ｈ，３．９１；Ｎ，１９．８３；Ｃｌ，３７．７７。例２：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕ヘキサヒドロ ピリミジンの合成 トルエン（１０ｍＬ）中の１，３−ジアミノプロパンの１．６５ｍＬ（０．０ ２モル）の溶液を、氷／メタノール浴を用いて−１０℃に冷却した。この溶液に 、トルエン（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシ アネート（２．４５ｇ、０．０１モル）を３０分にわたって滴下して加え、これ らは反応して赤色油状物を形成した。反応混合物を追加の２時間かき混ぜ、次に ４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、次に１Ｍ ＨＣｌの３０ｍＬで処 理した。若干の不溶性物質の濾過後、２相（biphasic）混合物を分離しそして水 性相を、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ９に塩基性にした。得られた黄色の沈殿物 を濾過により集め、水で洗浄し、次にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥させて０ ．６ｇ（２１％）の生成物を得た。 ｍｐ：２６５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１（Ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｂｓ，２Ｈ ）；３．１９（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋１）例３：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕ヘキサヒドロ −１，３−ジアゼピンの合成 トルエンの１０ｍＬ中の１，４−ジアミノブタンの１．７６ｇ（０．０２モル ）の溶液を−１０℃に冷却しそしてトルエンの１０ｍＬ中の２，６−ジクロロ− ４−ニトロフェニルイソチオシアネート（２．４５ｇ、０．０１モル）を３０分 にわたって滴下して加えた。得られた混合物を追加の１時間かき混ぜ、次に一夜 還流加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして３０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌで処理 した。１Ｍ ＮａＯＨを用い水性相をｐＨ９にしそして得られた黄色の沈殿物を 濾過し、水で洗浄し、次にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥して０．９２ｇ（３ ０％）の生成物を得た。 ｍｐ：２３３℃（分解）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．１５（Ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｂｓ，２ Ｈ）；３．０３（ｂｓ，４Ｈ）；１．５２（ｂｓ，４Ｈ） ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１） 以下の例はニトロクロニジンの別法の合成（工程３¹及び図式２）の例示であ る。例４はチオ尿素遊離塩基（７）の単離を示す。例５〜９は別の塩基（イミダ ゾール、金属アルコキシド、金属水酸化物又は金属炭酸塩）の使用による（７） からニトロクロニジン（３）の合成を例示する。例９は上記工程Ｂを行うことな しにニトロフェニルチオ尿素塩酸塩（６）の同時の中和及び環化を行ってニトロ クロニジン（３）を得ることをさらに例示する。ニトロクロニジン生成物は次に 工程４〜６によりアミノクロニジンＨＣｌに転換されることが出来る。例４：１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ ル）チオ尿素遊離塩基（７）の単離 Ａ：１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル ）−チオ尿素塩酸塩（６）への１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジク ロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）の転 換 チオ尿素複合体（２）（１０６．７ｇ、０．２８モル）を１Ｌのメタノール中 に懸濁させそして混合物のｐＨが約１〜２になるまでＨＣｌガスを加えて該複合 体の溶解を生じさせそして固体の沈殿を生じさせた。固体を濾過により除去しそ して濾液を回転蒸発器上で溶媒ストリッピングさせた。得られた黄色の固体残留 物を２−プロパノールで粉砕しそして濾過により集めた。固体生成物を２−プロ パノールで洗浄しそして空気乾燥して９５．３ｇ（９２％）のチオ尿素塩酸塩（６ ）を得た。ｍｐ：２１５℃ 理論値：％Ｃ，３１．２７％；％Ｈ，３．２１％；％Ｎ，１６．２１％ 実測値：％Ｃ，３１．１８％；％Ｈ，３．２９％；％Ｎ，１６．２５％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．９８ｐｐｍ，（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；３．７ｐ ｐｍ，（ｑ，２Ｈ），８．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）．Ｂ：１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル ）チオ尿素遊離塩基（７）への１−（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジク ロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素塩酸塩（６）の転換 チオ尿素塩酸塩（６）（５．０ｇ、１４．４７ミリモル）を１０ｍＬのジクロ ロメタン中に懸濁させそしてトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．９３ミリモル） を一回で加えた。混合物を周囲の温度で４時間かき混ぜそして得られた黄色の固 体を濾過により集めた。生成物を周囲の温度で真空乾燥して、黄色の固体として ３．６ｇ（８０％）のチオ尿素（７）を得た。 ｍｐ：２０５℃ Ｃ₉Ｈ₁₀Ｃ₁₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして 理論値：％Ｃ，３４．９６％；％Ｈ，３．２６％；％Ｎ，１８．１２％； ％Ｓ，１２．７３％ 実測値：％Ｃ，３３．９７％；％Ｈ，３．４９％；％Ｎ，１７．６１％； ％Ｓ，１０．０８％。 ＭＳ；ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ＋）． ＮＭＲ；２．９５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），３．４ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），８．４ｐｐ ｍ（ｓ，１Ｈ）．例５：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ ン（３）の合成 チオ尿素（７）（０．５０ｇ、１．６ミリモル）を１０ｍＬのｎ−プロパノー ルに懸濁させそして炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ミリモル）を加えた。黄 色懸濁液を約３０分間周囲の温度でかき混ぜ、そのとき黄色からオレンジ色に色 が変化した。混合物を約２４時間還流加熱しそして次に溶媒を回転蒸発器上で除 去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとに分配しそして１Ｎ ＮａＯＨで 水性相を８〜９のｐＨにした。得られた黄色固体を濾過によりあつめ、水および ヘキサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して０．１０ｇ（２３％）のニトロク ロニジン（３）を得た。例６：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ ン（３）の合成 チオ尿素（７）（０．２８ｇ、０．９１ミリモル）を１０ｍＬのｔ−ブタノー ル中に懸濁させそしてカリウムｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．９１ミリモル ）を次に加えた。黄色の混合物を還流加熱し、この場合に色はオレンジ色に変化 し、次にゆっくりと黄色に戻りそして固体沈殿を伴った。約２４時間加熱を続け そして次に回転蒸発器上で溶媒を除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチル とに分配しそして水性相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８〜９にした。得られた黄色の 固体を濾過により集め、水およびヘキサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥させ てＴＬＣにより高いＲ_f不純物の痕跡量により汚染された０．１０ｇ（４０％） のニトロクロニジンを得た。例７：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ ン（３）の合成 チオ尿素（７）（０．５０ｇ、１．６ミリモル）を１０ｍＬのトルエン中に懸 濁させそして次にイミダゾール（０．１６ｇ、１．６ミリモル）を加えた。黄色 の混合物を約２４時間還流加熱し次に周囲の温度に冷却しそして１Ｍ ＨＣｌで 処理した。水性相を分離し、トルエン相を１Ｍ ＨＣｌで抽出しそして合併した 水性相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８〜９にした。得られた黄色固体を濾過により集 め、水およびヘキサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して、ＴＬＣにより高い Ｒ_f不純物の痕跡量により汚染されたニトロクロニジンの０．３０ｇ（６８％） を得た。例８：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリ ジン（３）の合成 チオ尿素（７）（０．３６ｇ、１．１ミリモル）を１０ｍＬのトルエン中に懸 濁させそして次に過剰のベンジルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を約４時間 還流加熱しそして次に溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌと 酢酸エチルとに分配した。水性相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８〜９にした。得られ た黄色固体を濾過により集め、水及びヘキサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥 して０．０５ｇ（１５％）のニトロクロニジンを得た。例９：２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ ン（３）の合成 チオ尿素複合体（２）（２．０ｇ、５．５ミリモル）を５０ｍＬのメタノール 中に懸濁させそして固体のすべてが溶解してしまう（ｐＨ１〜２）まで室温でＨ Ｃｌガスを加えた。溶液を氷浴中で約０℃に冷却させそして得られた沈殿物を濾 過により除去した。濾液を回転蒸発器上で溶媒ストリッピングさせ、残留物を２ ５ｍＬの水中に懸濁させそして次に固体の水酸化ナトリウム（０．８８ｇ、２２ ．０ミリモル）を次に加えた。黄色の懸濁液を約４８時間還流加熱させ、その時 間の後でＴＬＣ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は環化されていないチオ尿素を 示さずそしてニトロクロニジン（３）に相当する単一種の生成物の存在を示した 。反応混合物を周囲の温度に冷却し、固体生成物を濾過により集め、水及びヘキ サンで順次洗浄しそして次に６０℃で真空オーブン中で約１６時間乾燥させ、こ れは黄色固体として１．０ｇ（６８％）のニトロクロニジンを提供した。 本発明はある好ましい態様に言及することにより記載された；しかしながら本 発明の精神またはその本質的な特徴から離れることなしに他の特定の形態または その変更において本発明は具体化されることが出来ることが理解されるべきであ る。したがって、上記態様はあらゆる点において例示であると考えられそして限 定されるものではなく、本発明の範囲は上記記載によるよりもむしろ特許請求の 範囲により示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デーソン，マイクル イー. アメリカ合衆国 92064 カリフォルニア 州ポウェイ，フレーム ロード 13826

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中、Ａｒは置換されていないかあるいはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシからなる群から 選ばれた１つまたはそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナフチルであ り、 ＮＯ₂はパラまたはオルトの位置にあり、そして ｎは１〜４である）の新規な複合体。 ２．ＮＯ₂がパラの位置にある、請求項１の複合体。 ３．Ａｒが２，６−ジクロロフェニルである、請求項２の複合体。 ４．ｎが２である、請求項３の複合体。 ５．還流下溶媒中で請求項１の複合体（Ｉ）を反応させることを特徴とする式 （式中、Ａｒは、置換されていないかあるいはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシからなる群か ら選ばれた１つまたはそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナフチルで あり， ＮＯ₂はパラまたはオルトの位置にありそして ｎは１〜４である）の化合物を製造する方法。 ６．反応温度が約７５℃〜約１３０℃である、請求項５の方法。 ７．溶媒が酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ｏ −ジクロロベンゼン、ｎ−プロパノールおよび水からなる群から選ばれる、請求 項５の方法。 ８．溶媒がトルエンからなる、請求項７の方法。 ９．式 （式中、Ａｒは置換されていないかあるいはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシからなる群から 選ばれた１つまたはそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナフチルであ り、 ＮＯ₂はパラまたはオルトの位置にあり、そして ｎは１〜４である）の化合物を高温で、ジアミノアルカン、イミダゾール 類、金属水酸化物、金属アルコキシドまたは金属炭酸塩からなる群から選ばれた 塩基と反応させることを特徴とする、式 （式中、Ａｒ、ＮＯ₂およびｎは上に定義されたとおりである）の化合物の製造 方法。 10．塩基が水酸化ナトリウムである、請求項９の方法。 11．反応温度が約７５℃〜約１３０℃である、請求項９の方法。 12．溶媒が酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ｏ −ジクロロベンゼン、ｎ−プロパノールおよび水からなる群から選ばれる、請求 項９の方法。 13．溶媒がトルエンからなる、請求項１１の方法。 14．（ａ）脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中の下記ニトロアニリンにチオホ スゲンを添加し、ジメチルホルムアミドまたは金属炭酸塩を加えそして混合物を 加熱還流させることにより、置換されたまたは置換されていないｏ−またはｐ− ニトロアニリンを対応するニトロフェニルイソチオシアネートに転換させ、 （ｂ）室温でまたはそれ以下の温度で脂肪族または芳香族溶媒中のアルキル −α，ω−ジアミンに該ニトロフェニルイソチオシアネートをゆっくり加えるこ とにより、工程（ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネートを対応する複 合体であるω−アミノアルキルニトロフェニルチオ尿素，アルキル−α，ω−ジ アミン溶媒和物に転換し、 （ｃ）溶媒中の該複合体を加熱還流させることにより、該ω−アミノアルキ ルニトロフェニルチオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物を直接環化し て対応する複素環生成物にし、そして （ｄ）水素およびアルコール性溶媒中のラネーニッケル触媒と反応させ、次 にＨＣｌ処理工程を行うことにより、工程（ｃ）のニトロフェニル生成物を対応 するアミノフェニル二塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、クロニジン誘導体の製造方法。 15．該二塩酸塩を、一塩酸塩に転換する工程をさらに含む、請求項１４の方法 。 16．水から生成物を再結晶化する工程をさらに含む、請求項１５の方法。 17．工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において使用される溶媒がトルエンから なる、請求項１４の方法。 18．工程（ｄ）において使用される溶媒がメタノールからなる、請求項１４の 方法。 19．（ａ）脂肪族または芳香族溶媒中の２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリ ンにチオホスゲンを加え、ジメチルホルムアミドを加えそして混合物を加熱還流 させることにより該２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンを２，６−ジクロロ −４−ニトロフェニルイソチオシアネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で非ヒドロキシル系溶媒中のエチレンジ アミンに該ニトロフェニルイソチオシアネートをゆっくり加えることにより工程 （ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネートを１，（２−アミノエチル） −３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミン 溶媒和物に転換し、 （ｃ）還流下の溶媒中の該複合体を加熱することにより、該１，（２−アミ ノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレ ンジアミン溶媒和物を直接環化して２−〔（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェ ニル）イミノ〕イミダゾリジンにし、 （ｄ）メタノール中のラネーニッケルと反応させ、次に塩化水素で処理する ことにより、工程（ｃ）のニトロフェニル生成物を２−〔（２，６−ジクロロ− ４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン二塩酸塩に転換し、そして （ｅ）該二塩酸塩を一塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、４−アミノクロニジンの製造方法。 20．水から生成物を再結晶化する工程をさらに含む、請求項１９の方法。 21．工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）において使用される溶媒がトルエンから なる、請求項１９の方法。 22．（ａ）脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中の下記ニトロアニリンにチオホ スゲンを加え、ジメチルホルムアミドまたは金属炭酸塩を加えそして混合物を加 熱還流させることにより、置換されたまたは置換されていないｏ−またはｐ−ニ トロアニリンを対応するニトロフェニルイソチオシアネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で、脂肪族または芳香族溶媒中のアルキ ル−α，ω−ジアミンに該ニトロフェニルイソチオシアネートをゆっくり加える ことにより、工程（ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネートを対応する 複合体である、ω−アミノアルキルニトロフエニルチオ尿素，アルキル−α，ω −ジアミン溶媒和物に転換し、 （ｃ）混合物が約１〜２のｐＨに達するまで該ω−アミノアルキルニトロフ ェニルチオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物を含有するメタノールに ＨＣｌガスを加えることにより、該ω−アミノアルキルニトロフェニルチオ尿素 ，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物を対応するω−アミノアルキルニトロフ ェニルチオ尿素塩酸塩に転換しそしてメタノールから該ω−アミノアルキルニト ロフェニルチオ尿素塩酸塩を濾過し、 （ｄ）還流下水酸化ナトリウムを含有する水中の該ω−アミノアルキルニト ロフェニルチオ尿素塩酸塩を加熱することにより該ω−アミノアルキルニトロフ ェニルチオ尿素塩酸塩を直接環化して対応する複素環にし、そして （ｅ）水素およびアルコール性溶媒中のラネーニッケル触媒と反応させ、次 にＨＣｌ処理することにより、工程（ｄ）のニトロフェニル生成物を対応するア ミノフェニル二塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、クロニジン誘導体の製造方法。 23．該二塩酸塩を、一塩酸塩に転換する工程をさらに含む、請求項２２の方法 。 24．水から生成物を再結晶化する工程をさらに含む、請求項２３の方法。 25．（ａ）脂肪族または芳香族溶媒中の２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリ ンにチオホスゲンを加え、ジメチルホルムアミドを加えそして混合物を加熱還流 させることにより、該２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンを２，６−ジクロ ロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で非ヒドロキシル系溶媒中のエチレンジ アミンに該ニトロフェニルイソチオシアネートをゆっくり加えることにより、工 程（ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネートを１，（２−アミノエチル ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミ ン溶媒和物に転換し、 （ｃ）混合物が約１〜２のｐＨに達するまで該ニトロフェニルチオ尿素，エ チレンジアミン溶媒和物を含有するメタノールにＨＣｌガスを添加することによ り、該１，（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ ル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物を１，（２−アミノエチル）−３−（ ２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素塩酸塩に転換しそしてメタノ ールから該１，（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフ ェニル）チオ尿素塩酸塩を濾過し、 （ｄ）還流下水酸化ナトリウムを含有する水中の該ニトロフェニルチオ尿素 塩酸塩を加熱することにより該１，（２−アミノエチル）−３−（２，６−ジク ロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素塩酸塩を直接環化して２−〔（２，６−ジ クロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジンにし、 （ｅ）メタノール中のラネーニッケルと反応させ、次に塩化水素で処理する ことにより、工程（ｄ）のニトロフェニル生成物を２−〔（２，６−ジクロロ− ４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン二塩酸塩に転換し、そして （ｆ）該二塩酸塩を一塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、４−アミノクロニジンを製造する方法。 26．水から生成物を再結晶化する工程をさらに含む、請求項２５の方法。 27．工程（ａ）および（ｂ）において使用される溶媒がトルエンからなる、請 求項２５の方法。